Annu Rev Pharmacol Toxicol. مخطوطة المؤلف المتاحة في PMC 2012 فبراير 10.
نشر في الصيغة النهائية المعدلة على النحو التالي:
PMCID: PMC3058259
NIHMSID: NIHMS277744
تتوفر النسخة النهائية المعدلة للناشر من هذه المقالة على Annu Rev Pharmacol Toxicol
انظر المواد الأخرى في PMC ذلك استشهد المادة المنشورة.
ملخص
Orexin-A و -B (المعروف أيضا باسم hypocretin-1 و -2) هي neuropeptides التي تنتج في الوطاء الجانبي التي تعزز العديد من جوانب الإثارة من خلال مستقبلات OX1 و OX2. في الواقع ، فهي ضرورية للاستيقاظ الطبيعي ، حيث يؤدي فقدان الخلايا العصبية المنتجة للأوريكسين إلى التغفيق في البشر والقوارض. هذا ولدت اهتماما كبيرا في تطوير مضادات مستقبلات جزيء orexin صغيرة كعلاج جديد لعلاج الأرق. إن مضادات Orexin ، خاصة تلك التي تحجب OX2 أو كلا مستقبلات OX1 و OX2 ، تعزز بوضوح النوم في الحيوانات ، والنتائج السريرية مشجعة: توجد عدة مركبات في تجارب المرحلة الثالثة. بما أن نظام أوريكسين يعزز الاستثارة بشكل رئيسي ، فإن هذه المركبات الجديدة ستحسن الأرق على الأرجح دون تكبد العديد من الآثار الجانبية التي تواجهها الأدوية الحالية.
مقدمة
في 1998 ، اكتشفت مجموعتان تبحثان عن جزيئات إشارات جديدة بشكل مستقل أوربيبتيدات أوركسين ومستقبلاتها. ساكوراي ، ياناجيساوا ، وزملاؤه (1) سميت هذه الببتيدات orexin-A و -B لأنه كان يعتقد في الأصل أنها تشجع على التغذية (مصطلح orexin يأتي من orexis، الكلمة اليونانية للشهية). الفريق بقيادة دي ليكيا وساتكليف (2) سميت الببتيدات hypocretin-1 و- 2 لأنها تنتج في الوطاء ولديها بعض أوجه التشابه مع عائلة الببتيدات incretin. على مدى العقد الماضي ، أصبح من الواضح أنه على الرغم من أن ببتيدات الأويكسين ليس لها سوى تأثير متواضع على التغذية والشهية ، فإن تأثيراتها على الإثارة والنوم عميقة. في الواقع ، سبب الخدار ، وهو أحد أكثر أسباب النعاس شيوعًا ، هو فقدان الخلايا العصبية المنتجة للأوركسين ، وقد أثار هذا اهتمامًا قويًا بتطوير مضادات الأوريكسين كنهج جديد لتعزيز النوم ومعالجة الأرق.
تقريبًا جميع المنومات المستخدمة في العيادة تزيد من احتمالية γ-aminobutyric acid (GABA) التي تشير أو تغير إشارة أحادي الأمين ، ولكن هذه الناقلات العصبية تؤثر على العديد من وظائف الدماغ ، والتي يمكن أن تؤدي إلى تأثيرات جانبية مثل المشي غير المستقر والارتباك. في المقابل ، من المتوقع أن تعزز مضادات أوريكسين النوم مع آثار جانبية أقل ، وتبدو الدراسات السريرية الحديثة الكبيرة واعدة. في هذه المقالة ، نستعرض علم البيولوجيا العصبية لإشارة orexin ، الدراسات السريرية قبل السريرية الحديثة مع مضادات orexin ، والتطبيقات المحتملة لهذه المركبات لعلاج الأرق والاضطرابات الأخرى.
نظرة عامة على OREXIN SIGNALING
Orexin الببتيدات
مشتق Orexin-A و -B من انشطار prepro-orexin (1, 2). يتكون Orexin-A من الأحماض الأمينية 33 مع اثنين من الجسور disulfide ، و orexin-B هو الببتيد الخطي للأحماض الأمينية 28 التي من المحتمل أن تشكل اثنين من helha alpha (3). يتم وضع كل من الببتيد وسطًا في المحلول C ، ويتم أيضًا تحريك طرف N من orexin-A مع بقايا pyroglutamyl. يتم تجميع الببتيدات في الحويصلات النواة الكثيفة وعلى الأرجح يتم إطلاقها بشكل متزامن (2). لا يعرف الكثير عن حركية الأوروتينات ، ولكن يبدو أن orexin-A يحفز تأثيرات سلوكية تدوم لفترة أطول ، ربما بسبب التعديلات ما بعد الترجمة (1, 4). يتم حفظ ببتيدات الأويكسين بشكل كبير بين البشر والفئران ، مع تسلسلات أويكسين-أ متطابقة واستبدال بدائل حمض أميني فقط في orexin-B (1). العديد من الفقاريات الأخرى بما في ذلك الزرد تنتج أيضا الأوروتينات ، ولكن يبدو أن اللافقاريات تفتقر إلى الببتيدات الشبيهة بالبويضات.
يتم إنتاج ببتيدات الأوركسين عن طريق مجموعة من الخلايا العصبية في منطقة ما تحت المهاد التي تطوق فورنيكس وتمتد عبر المهاد الجانبي. يحتوي الدماغ البشري على الخلايا العصبية المنتجة لـ 50,000-80,000 orexin (5, 6) ، وهذه الخلايا لديها توقعات واسعة للعديد من مناطق الدماغ (7). بعض من أثقل الإسقاطات هي النوى التي تنظم الاستثارة والحافز ، بما في ذلك الخلايا العصبية النورأدرينية في الرحم المجاور ، والخلايا العصبية الهيستامينية من النواة الدرنية (TMN) ، والخلايا العصبية السيروتونينية لنواة الرا rapه ، والخلايا العصبية الدوبامينية في الجذع البطني. المساحة (VTA) (الشكل 1). الخلايا العصبية اوريكسين أيضا يعصب الخلايا العصبية الكولينية وغير الكولين في الدماغ المقدم القاعدي ومشروع مباشرة إلى القشرة. من خلال هذه التوقعات ، فإن نظام orexin في وضع جيد لتنسيق تفعيل العديد من الأنظمة العصبية المشاركة في مختلف جوانب الإثارة.
الخلايا العصبية الأوركسن هي أيضا في موقع جيد للاستجابة لمجموعة متنوعة من الإشارات العصبية (8, 9). يتلقون مدخلات قوية من مناطق الدماغ التي تتوسط الاستجابة للإجهاد والنبرة اللاإرادية مثل اللوزة والقشرة الخلوية ، وكذلك من النوى التي تنظم المكافأة والحافز مثل النواة المتكئة و VTA. قد تؤثر المعلومات المتعلقة بالإيقاعات اليومية وتوقيت الاستيقاظ على الخلايا العصبية الأوركسينية عبر النواة الظهارية الظرفية في منطقة ما تحت المهاد (DMH) (10). من خلال دمج المعلومات من هذه المدخلات المتنوعة ، يمكن للخلايا العصبية (orexin) أن تشجّع بشكل مناسب على الاستثارة عبر مجموعة متنوعة من الحالات. على الرغم من عدم إثباتها بعد ، قد يساهم التنشيط غير السليم لعصبات الأوركسين في الليل في الأرق لأن الأشخاص الذين يعانون من الأرق كثيرًا ما تظهر عليهم علامات فرط الضوء مثل زيادة معدل الأيض والنغمة المتعاطفة (11, 12).
Orexin Receptors
يرتبط الببتيدات أوريكسين بشكل انتقائي بمستقبلات OX1 و OX2 (OX1R و OX2R ، والمعروف أيضًا باسم HCRTR1 و HCRTR2) (1). هذه مستقبلات G مقترنة بالبروتينات التي تحتوي على نطاقات غشاء 7 وبعض التشابه مع مستقبلات neuropeptide أخرى. يتم حفظ OX1R و OX2R بشدة عبر الثدييات ، مع هوية 94٪ في سلاسل الأحماض الأمينية بين البشر والجرذان (1).
يقوم OX1R بربط orexin-A بتقارب عالي (IC50 20 nM في اختبار ربط تنافسي) ، ولكن لديه تقارب أقل بشكل ملحوظ لـ orexin-B (IC50 420 nM) (الشكل 2). هذه الانتقائية لـ orexin-A أكثر وضوحا في قياس عوارض الكالسيوم في خلايا CHO المُعدية مع OX1R (EC50 30 nM لـ orexin-A مقابل 2,500 nM لـ orexin-B) (1). يشارك OX2R 64٪ homo acid homology مع OX1R ، ولكنه أقل انتقائية وملزمة كل من orexin-A و -B مع تقارب عالي (IC50 38 nM و 36 nM ، على التوالي) (1). على الرغم من أن لديهم بعض التشابه الهيكلي لمستقبلات الببتيدات العصبية الأخرى ، لا يمتلك أي من OX1R أو OX2R أي تقارب معنوي لـ Neuropeptide Y أو secretin أو ببتيدات مشابهة (1, 13).
يتم التعبير عن OX1R و OX2R mRNA على نطاق واسع في الدماغ في نمط مشابه لمطاريف الأعصاب في orexin (14). بعض النوى مثل locus coeruleus لا تعبر إلا عن OSSNUMXR mRNA ، وبعضها مثل TMN تعبر فقط OX1R mRNA. العديد من المناطق مثل نوى raphe ، VTA ، اللوزة ، والقشرة تنتج كلا المستقبلين ، ولكن ما إذا كان OX2R و OX1R يعبر عن نفس العصبونات غير معروف. وقد درست الدراسات الأكثر موثوقية رسم خرائط مستقبلات orexin توزيع مرنا. يجب أن ينظر إلى الدراسات باستخدام immunostaining للكشف عن البروتينات مستقبلات orexin بحذر لأن العديد من antisera الحالية يمكن أن تنتج تلطيخ غير محدد.
ركزت معظم الأبحاث على الدماغ ، ولكن قد يتم إنتاج كميات صغيرة من الأوروتينات ومستقبلاتها في مكان آخر. تحتوي الخصيتان على كميات معتدلة من mRNA prepro-orexin ، لكن التعبير عن المستقبل يبدو منخفضًا (1, 15). تم اكتشاف Orexin و OX2R mRNA في قشرة الغدة الكظرية (15, 16). كما تم وصف الخلايا العصبية المنتجة لل Orexin في الضفيرة تحت المخاطية والضفيرة المعوية في المعدة والأمعاء الدقيقة (17) ، ولكن هذا الادعاء مثير للجدل لأنه قد يمثل ببتيد يشبه orexin يتفاعل بشكل متصالب مع orexin antisera (18). كما يبدو أن التعبير عن الببتيد الأوريكسين خارج الدماغ منخفض ، فمن غير المرجح أن ينتج مضادات الأويكسين تأثيرات محيطية كبيرة.
Orexin Receptor Signaling Mechanisms
وقد أظهرت العديد من الدراسات أن orexins depolarize الخلايا العصبية وزيادة معدل excitability وإطلاق النار لعدة دقائق (19-22). بشكل عام ، يُعتقد أن OX1R يتزاوج مع G.qويمكن لـ OX2R الإشارة عبر G.q أو زايi/Go، ولكن يبدو أن آليات الاقتران تختلف حسب نوع الخلية ولم يتم فحصها بدقة في الخلايا العصبية (16, 23).
تتوسط الآثار الحادة لل orexins من قبل العديد من الآليات الأيونية. قد تصبح بعض العصبونات أكثر قابلية للإثارة من خلال تثبيط قنوات البوتاسيوم ، بما في ذلك قنوات GIRK (المقوم الداخل إلى البروتين G)24). بالإضافة إلى ذلك ، يمكن أن يؤدي التشوير عبر مستقبلات الأوركسين إلى زيادة سريعة ومستمرة في الكالسيوم داخل الخلايا من خلال قنوات الكالسيوم ذات البوابات الفلطية ، من خلال القنوات المحتملة لمستقبلات عابرة ، أو من المخازن داخل الخلايا (1, 25-27). وأخيرًا ، يمكن أن يساهم تنشيط مبادل الصوديوم / الكالسيوم في إثارة الخلايا العصبية المستهدفة (28, 29). بالإضافة إلى هذه الآثار بعد المشبكي ، يمكن أن يتصرف الأوريكسين بشكل متجانس على المحطات العصبية للحث على إطلاق GABA أو الغلوتامات ، وبالتالي توليد تأثيرات أكثر تعقيدا على الخلايا العصبية في اتجاه مجرى النهر (21, 25). يمكن أيضًا أن ينتج عن إشارات Orexin زيادات طويلة الأمد في استثارة الخلايا العصبية: في VTA ، يزيد orexins من عدد NميثيلD-مستقبلات (NMDA) في الغشاء الخلوي ، مما يجعل الخلايا العصبية أكثر استجابة للتأثيرات المثيرة للغلوتامات لعدة ساعات (30, 31). من خلال هذه الآليات ، يعتقد أن الأوروتينات تثير بشكل عام الخلايا العصبية التي تعزز العديد من جوانب الإثارة.
كما تنتج الخلايا العصبية المنتجة للأوركسين الغلوتامات ، والدينورفين ، وربما من الببتيدات العصبية الأخرى المشتقة من prepro-dynorphin (32, 33). أقل بكثير هو معروف عن دور هذه الناقلات العصبية المشتركة أو الظروف التي يتم إطلاق سراحها ، لكنها قد تكون مهمة من الناحية الفسيولوجية. على سبيل المثال ، تقوم orexins بإثارة الخلايا العصبية TMN ، وكذلك التداخل المتزامن مع dynorphin ، مما يقلل من إمكانات ما بعد المشبعية المثبطة ، مما يعزز تآثر الخلايا العصبية TMN (34). بالإضافة إلى ذلك ، بالمقارنة مع الفئران التي تفتقر إلى الببتيدات الأويكسين فقط ، فإن الفئران التي تفتقر إلى الخلايا العصبية (orexin) لها اتجاهات أقوى نحو السمنة و dysregulation لحركة العين السريعة (REM).35, 36). وبالتالي قد تمنع مضادات الأويكسين تأثيرات الأوركسينات ، لكن الناقلات العصبية المنقوشة قد تكون لها تأثيرات فسيولوجية.
وظائف من نظام OREXIN
Orexins والتحكم في النوم والاستيقاظ
تمارس Orexins بعض من التأثيرات السلوكية القوية على الإثارة والنوم (الشكل 1). يؤدي حقن orexin-A أو -B في أدمغة القوارض إلى زيادة اليقظة بشكل ملحوظ لعدة ساعات ، ربما من خلال الإثارة المباشرة للخلايا العصبية الموجودة في موضع الورم ، TMN ، نواة raphe ، الدماغ الأمامي القاعدي ، والقشرة الدماغية (4, 20, 37-40). الخلايا العصبية الأوركسينية نشطة من الناحية الفسيولوجية أثناء الاستيقاظ - خاصة اليقظة مع النشاط الحركي - ثم تسقط أثناء النوم غير الريم و REM (41-43). وبالتالي ، فإن مستويات خارج الخلية من orexin-A مرتفعة خلال فترة الاستيقاظ النشط في الجرذان وتنخفض إلى ما يقرب من نصف مستويات الذروة أثناء النوم (44). وينظر إلى نمط مماثل في القردة السنجاب. أعلى المستويات تحدث في نهاية اليوم وتبقى عالية إذا بقي القرد مستيقظًا في الليل (45). لذا ، من المرجح أن تكون هذه الأوروتينات قد شجعت على الاستثارة خلال الفترة النشطة العادية في كل من القوارض والرئيسيات. في البشر ، يبدو الاختلاف النهاري في مستويات السائل المخي الشوكي (CSF) أوميكسين أصغر بكثير (46, 47) ، ولكن هذا على الأرجح لأن CSF يتم تجميعه عمومًا من منطقة أسفل الظهر ، بعيدًا عن المواقع الرئيسية للإصدار.
ضرورة orexins في تنظيم الاستيقاظ الطبيعي واضح في الناس والفئران التي تفتقر إلى إشارة orexin. يعاني الأفراد المصابون بالخدار من النعاس المزمن والخطيرة في كثير من الأحيان ، والذين يعانون من النمط الظاهري للغشاء الكامل لديهم نقص بنسبة 90٪ تقريبًا في الخلايا العصبية المنتجة للأوريكسين بالإضافة إلى انخفاض ملحوظ في مستويات CSF من orexin-A (5, 33, 48, 49). كما يبدو أن فئران أوريكسين الببتيد القاضية لديها النعاس الشديد ، مع عدم القدرة على الحفاظ على نوبات طويلة من اليقظة خلال فترة نشاطها (50, 51). من المثير للاهتمام ، أن هذه الفئران لديها ما يقرب من مجموع الكميات المعتادة من اليقظة ، ولكن نوبات اليقضة هي أقصر بكثير من المعتاد ، وأنها تنتقل بسرعة من اليقظة إلى النوم (52). كما أن الجرذان والكلاب التي تعاني من إشارات الأويكسين المعطلة لها سلوك مماثل ، مع انقطاع قصير من اليقظة بسبب فترات قصيرة من النوم (53, 54). هذه الملاحظات توفر دليلا مقنعا على أن الببتيدات أوريكسين ضرورية للصيانة العادية واستقرار اليقظة.
بالإضافة إلى النعاس أثناء النهار المزمن ، ينتج الخدار أعراضًا ربما تعكس عدم تنظيم النوم الريمي. عادة ، يحدث نوم الريم فقط خلال فترة النوم المعتادة ، ولكن في الأشخاص والحيوانات مع التغفيق ، يمكن أن يحدث نوم الريم في أي وقت من اليوم (الشكل 3()36, 55, 56). بالإضافة إلى ذلك ، غالبًا ما يكون لدى الأشخاص المصابين بالخدار هلاوسين حيويين أو شلل النوم لمدة دقيقة أو دقيقتين عند التجريف أو عند الاستيقاظ ، على الرغم من أن هذه الأعراض يمكن أن تحدث أيضًا لدى الأفراد الطبيعيين الذين تم حرمانهم من النوم. والأكثر لفتا للانتباه هو أن الأشخاص الذين يعانون من الخدار غالباً ما يكون لديهم نوبات قصيرة من الشلل المعروف باسم الجماد التي تنجم عن المشاعر القوية والإيجابية مثل تلك المرتبطة بالضحك أو سماع نكتة. قد تظهر الحلقات الخفيفة كضعف دقيق في الوجه أو الرقبة يستمر لبضع ثوان فقط ، ولكن في الفترات الحادة ، قد ينهار فرد على الأرض ويبقى متحركًا على الرغم من وعيه الكامل لمدة تصل إلى دقيقة أو دقيقتين (57). الفئران والكلاب التي تحتوي على إشارات الأويكسين المعطلة وراثيا لها أيضا نوبات مفاجئة من الجمدة في وسط اليقظة (50, 51, 54). ما يقرب من نصف جميع الناس الذين يعانون من الخدار يفتقرون إلى الجمدة ، وغالبا ما يكون لديهم هلاوسات أقل شدة من hypnagogic وشلل النوم. معظم هؤلاء الأفراد الأقل تأثراً لديهم مستويات CSF طبيعية من orexin ، مما يشير إلى أنها قد تكون أقل إصابة واسعة للعصبونات المنتجة للأوريكسين (49, 58). هناك حاجة إلى مزيد من الأبحاث السريرية لتحديد ما إذا كان مضادات الأويكسين يمكن أن تسبب الهلوسة ، أو الشلل ، أو غيرها من علامات عدم انتظام النوم الريمي ، لأن الحصار الحاد لإشارات الأويكسين قد يكون له تأثيرات مختلفة عن تلك التي تنشأ عن الفقد المزمن ل pتيدات الأوريكسين.
أقل ما هو معروف عن أدوار محددة من OX1R و OX2R في السيطرة على الإثارة والنوم. الحذف الجيني ل OX1R في الفئران ليس له تأثير واضح على اليقظة والنوم (59) ، ولكن اضطراب OX2R ينتج النعاس المعتدل دون الجمدة (60). الفئران التي تفتقر إلى كل من المستقبلات تعاني من النعاس الشديد مماثلة لتلك التي شوهدت في الفئران بالضربة القاضية الببتيد أوريكسين ، كما أنها تظهر بعض الجمسدة (61). بالنظر إلى هذه الملاحظات مجتمعة ، يجب أن تكون العقاقير التي تمنع OX2R فعالة بدرجة معتدلة في تعزيز النوم ، ويجب أن تكون الأدوية التي تحظر كل من OX1R و OX2R فعالة للغاية.
Orexins والتحكم في الشهية والمكافأة والسلوكيات الأخرى
كما يوحي اسمها ، ويعتقد أيضا أن ببتيدات الأوركسين تلعب دورا في السيطرة على الشهية. عند إعطاء الدواء خلال فترة الضوء ، يزيد الأكسجين من تناول الطعام في الجرذان ، على الرغم من أن الاستجابة أقل بكثير من تلك التي شوهدت مع الببتيدات المشحِّية للشهية الكلاسيكية مثل نيوروببتيد Y (1, 62). ومع ذلك ، عندما يتم إعطاء orexin-A في الفترة المظلمة عندما تأكل الجرذان عادة ، فإنه لا يزيد من تناول الطعام ، مما يشير إلى أن الزيادة في التغذية خلال فترة الضوء قد تنشأ عن زيادة في الإثارة (63). ومع ذلك ، فإن الخلايا العصبية الأوركسينية تستجيب بوضوح لإشارات الشهية: أظهرت العديد من الدراسات أن أيام الصيام 1-2 تنشط الخلايا العصبية الأوركسينية وتتضاعف تقريباً الحمض الريبوزي prepro-orexin (1, 64). في جزء منها ، قد يتم بوساطة هذه الإشارات الشهية بواسطة مدخلات عصبية من نواة arcuate و ventromedial of the hypothalamus (8, 9). بالإضافة إلى ذلك ، تستجيب العصبونات الأوريكسينية مباشرة إلى الإشارات الأيضية: فهي متحمسة من قبل جريلين أو مستويات منخفضة من الجلوكوز (تدل على الجوع) وتثبط بواسطة اللبتين (وهو مؤشر لمتاجر الطاقة الوفيرة) (65-67). عند الحرمان من الطعام لأكثر من 12 h ، يكون لدى الفئران قدر أكبر من اليقظة والنشاط الحركي ، والذي قد يكون استجابة للجوع الذي يحفز البحث عن الطعام. ومع ذلك ، تظهر الفئران التي تفتقر إلى الخلايا العصبية orexin الاستجابات أصغر بكثير عند الحرمان من الطعام ، مما يشير إلى أن الإشارات المتعلقة بالجوع تعمل من خلال الخلايا العصبية orexin لدفع الإثارة ، والبحث عن الطعام ، والسلوكيات التكيفية الأخرى (66).
قد يكون إثارة الاستجابة للجوع جزءًا من دور أكبر في نظام أوريكسين في الاستجابة للمنبهات البارزة والمجزية. الخلايا العصبية الدوبامينية من VTA تعصب بقوة الخلايا العصبية من النواة المتكئة ، وهذا المسار mesolimbic يلعب دورا مركزيا في الإدمان على معظم تعاطي المخدرات. قد يساهم هذا المسار أيضًا في الجوانب المحببة والمحفزة للمحفزات اليومية مثل الطعام والسلوك الجنسي. يتم تنشيط الخلايا العصبية orexin عن طريق المكافآت مثل الغذاء أو المورفين (64, 68) ، و orexins تثير مباشرة الخلايا العصبية من VTA والنواة المتكئة عبر OX1R و OX2R (69, 70). كما تجعل Orexins الخلايا العصبية VTA أكثر قابلية للتأثر من خلال زيادة التعبير عن مستقبلات NMDA على سطح الخلية لعدة ساعات (30, 31). هذا النوع من التحفيز على المدى الطويل قد يكمن وراء التحسس الحركي في الفئران المعالجة بشكل متكرر مع الكوكايين ، حيث يمكن سد كلا الاستجابات بواسطة المعالجة المسبقة بمضاد OX1R (30, 71). وهكذا قد تعزز الأوروتينات بشكل حاد ومزمن النشاط في المسارات التي تحفز الحيوانات على البحث عن الأدوية ، أو الغذاء ، أو غيرها من المكافآت.
قد تساهم عصبونات الأوركسين أيضًا في الاستجابات السلوكية والاستقلالية لبعض أشكال الإجهاد (72). المثيرات المجهدة مثل صدمة القدم تنشط الخلايا العصبية الأوركسينية ، على الأرجح عن طريق عامل إطلاق الكورتيكوتروبين (73). عند مواجهة ضغوط وجود فأر دخيل في القفص ، يكون لدى الفئران المضبوطة في البويضات الأوريكسينية زيادات أصغر في ضغط الدم والحركة من الفئران من النوع البري (WT)74). بالإضافة إلى ذلك ، يقلل مضادات OX1R / OX2R المضادة للاستجابات الذاتية للإجهادات المختلفة ، خاصة تلك التي تتطلب درجة عالية من اليقظة (75). ومع ذلك ، هناك القليل من الأدلة على أن مضادات الأويكسين تقلل من القلق ، وتبقى مسألة مفتوحة ما إذا كانت orexins تنظم الاستجابات للتوتر بشكل مستقل عن آثارها على الإثارة.
كما يؤثر ببتيد الأوريكسين على التحكم الأوتوماتي والأيض. تثير Orexins مباشرة الخلايا العصبية التي تنظم لهجة اللااستيالات (76, 77) ، و orexins زيادة ضغط الدم ، ومعدل ضربات القلب ، لهجة متعاطفة ، و norepinephrine البلازما (78). في الظروف العادية ، قد يكون للأكسجين تأثير ضئيل على النبرة اللاإرادية الأساسية ومعدل الأيض لأن فئران البوتيد المضبوطة في الأويكسين لديها ضغط دم منخفض ، والفئران التي تفتقر إلى الخلايا العصبية (orexin) لديها إنفاق أقل للطاقة خلال فترة الراحة ، وأقل ما يقال من البدانة (35, 79, 80). في الواقع ، كثير من الأشخاص المصابين بالخدار يعانون من زيادة الوزن بشكل معتدل على الرغم من تناولهم أقل من المعتاد (81, 82). هذا يمكن أن ينتج من انخفاض معدل الأيض أو ربما أقل النشاط البدني ، حيث أن الفئران بالضربة القاضية على البويضات الأوريكسين لها نشاط حركي أقل بكثير من المعتاد (51, 83).
تعتبر هذه التأثيرات السلوكية والفسيولوجية معًا أنها توحي بأن أوربيبتيد النيوروبين ينسق العديد من جوانب الإثارة. تعزز Orexins استقرار اليقظة وتثبطها وتثبط وتنظم نوم حركة العين السريعة وتزيد من الحركة والنغمة المتعاطفة. على الأرجح ، يعمل نظام orexin طوال فترة الاستيقاظ ، وقد يكون نشطًا بشكل خاص عند تحريكه بواسطة إشارات داخلية مثل الإجهاد أو الإشارات الخارجية مثل احتمال المكافأة. هذه الملاحظات إلى جانب القيود المفروضة على العلاجات الحالية توفر الأساس المنطقي الرئيسي لتطوير مضادات الأويكسين كنهج جديد وانتقائي للحد من الإثارة وتحسين الأرق.
الأرق
نظرة عامة على الأرق
الأرق هو مشكلة سريرية شائعة لها تأثيرات عديدة على الأفراد والمجتمع. يعاني الأشخاص المصابون بالأرق في كثير من الأحيان من صعوبة في بدء النوم أو الحفاظ عليه ، وتشمل العواقب النهارية الإرهاق وعدم الانتباه والصعوبة في المدرسة أو العمل. يعاني معظم الأشخاص من أرق عابر مرتبط بالإجهاد أو المرض أو تغيرات في الجدول الزمني ، ولكن 10 – 20٪ من الأشخاص يعانون من أرق مزمن ، أي مشكلة مستمرة في النوم أكثر من ليالي 3 كل أسبوع (84, 85). الأفراد الذين يعانون من الأرق غالبًا ما يعانون من الإرهاق أثناء النهار ، والمزاج السيئ ، وضعف جودة الحياة إلى حد يمكن مقارنته بالأفراد الذين يعانون من قصور القلب الاحتقاني أو الاكتئاب (86). الأشخاص الذين يعانون من الأرق لديهم أيضًا انخفاض في الإنتاجية ، ومعدلات أعلى للعمل المفقود ، وزيادة خطر الإصابة بالاكتئاب أو تعاطي المخدرات (87, 88). في 1995 ، تم تقدير التكاليف المباشرة التي تعزى إلى الأرق في الولايات المتحدة بمبلغ 14 مليار دولار سنويًا ، مع إنفاق 2 مليار دولار على الأدوية (89) ، والتكاليف الآن هي بالتأكيد أعلى من ذلك بكثير.
الأرق هو اضطراب يكون فيه الفرد عرضة للاضطراب في النوم ، ويمكن أن تؤدي مجموعة متنوعة من العوامل إلى تفاقم النوم (90). الأرق هو أكثر انتشارا في النساء وكبار السن ، ويشيع في الأشخاص الذين يعانون من الاكتئاب والقلق والخرف وتعاطي المخدرات ، وغيرها من الاضطرابات النفسية. السلوكيات المؤدية إلى التكيف مثل عدم انتظام أوقات النوم ، واستخدام مادة الكافيين الثقيلة ، والتبعية للكحوليات تساهم في كثير من الأحيان. يحدث الأرق أيضا مع اضطرابات تعطل النوم مثل الألم ، وتوقف التنفس أثناء النوم ، ومتلازمة تململ الساقين ، واضطرابات إيقاع الساعة البيولوجية حيث تكون ساعة الجسم الداخلية خارج التزامن مع وقت النوم المطلوب. من حين لآخر ، ليس لدى الأرق سبب طبي أو نفسي واضح ، ويعتبر الأرق الأولي. لذلك ، يركز الكثير من الأطباء أولاً على علاج الاكتئاب لدى المريض ، أو السلوكيات العكسيّة ، أو عوامل مشددة أخرى (91) ، ولكن هذه الطرق تكون أحيانًا غير كافية أو غير عملية ، ويستفيد الكثير من المرضى من الأدوية التي تعزز النوم.
العلاجات الحالية للأرق
وكثيراً ما يعالج الأطباء الأرق بمُنشّطات مستقبلات البنزوديازيبين (BzRAs) ، وهي عبارة عن مُشَكِّلات موجبة إيجابية من GABAA الإشارات التي تمنع على نطاق واسع النشاط العصبي. يختلف ثنائي بنزبين ديازيبينات (مثل الزولبيديم والزاليبلون) في التركيب من البنزوديازيبينات التقليدية (مثل لورازيبام والديازيبام) ، وبعض الروابط التفضيلية بشكل α1 الوحيدات من GABAA مستقبل. إن الطريقة التي يروجون بها للنوم غير معروفة ، ولكنها قد تزيد من تثبيط GABAergic للعصبونات التي تشجع على الاستيقاظ وتقليل النشاط القشري على مستوى العالم. غالبًا ما تعجل BzRAs بداية النوم ، وتقلل من عدد مرات الاستنشاق من النوم ، ويمكن أن تزيد من إجمالي كمية النوم. أظهرت بعض الدراسات أيضًا تحسنًا في اليقظة والرفاهية أثناء النهار (92). التسامح مع BzRAs غير شائع ، وأظهرت دراستان من nonbenzodiazepines فعالية جيدة لمدة تصل إلى 6 أشهر (92, 93).
تهدئة مضادات الاكتئاب مثل trazodone ، amitriptyline ، و doxepin هي أيضا شعبية لعلاج الأرق ، ربما لأنها قد تحسن الاكتئاب المصاحب وقد تكون أقل عرضة للتسبب في التسامح والتبعية. لا تُفهم كيفية تعزيز هذه الأدوية للنوم ، لكنها قد تفعل ذلك عن طريق منع تأثيرات الناقلات العصبية المعززة للناتج مثل السيروتونين ، والهستامين ، والنوربينيفرين ، والأسيتيل كولين. على الرغم من أن مضادات الاكتئاب هي من بين المنومات الأكثر شعبية ، إلا أن هناك القليل من الأبحاث السريرية حول فعاليتها وسلامة الأرق (94).
مجموعة متنوعة من الأدوية الأخرى تستخدم لعلاج الأرق. الميلاتونين ومكافئ الميلاتونين هو نفع معتدل في تحسين بداية النوم وله آثار جانبية قليلة إلى جانب الصداع العرضي (95). لم يكن Ramelteon كما وصفت على نطاق واسع كما هو متوقع ، ربما لأن التحسينات في النوم متواضعة والمرضى يعانون قليلا من التخدير التي تقدمها BzRAs. مضادات الذهان مثل olanzapine يمكن أن تكون مسكنة جدا ، ولكن لديها نسبة عالية نسبيا من الآثار الجانبية. إن مضادات الهيستامين ديفينهيدرامين شائعة في مساعدات النوم بدون وصفة طبية ، ولكن كما هو الحال مع مضادات الاكتئاب ، فقد تناولت بعض الدراسات الفعالية السريرية وسلامة هذا الدواء وغيره من الأدوية القديمة.
حدود المنوميات الحالية
معظم العقاقير المستخدمة لعلاج الأرق يغير الناقل العصبي في أنظمة GABA و monoaminergic و cholinergic ذات التأثير الواسع ، لذا فإن حقيقة أن هذه الأدوية يمكن أن تنتج مجموعة متنوعة من التأثيرات الضائرة ليست مفاجئة (الجدول 1). GABA هو الناقل العصبي الأساسي المثبط في الدماغ ، ويؤثر على كل نظام سلوكي تقريبًا ، بما في ذلك تلك التي تحكم الإدراك والمشي والتوازن والمزاج. بشكل عام ، فإن البيزرا مقبولة جيدًا ، ولكن التخدير والاضطراب العقلي في الصباح يمكن أن يكون مزعجًا ، خاصةً مع العوامل ذات التأثير الأطول. من حين لآخر ، قد يعاني المرضى من فقدان الذاكرة للأحداث حول وقت الجرعات ، وبشكل غير متكرر ، يمكن أن تؤدي BzRAs إلى المشي أثناء النوم والسلوكيات المشابهة. بعد أن يتم إيقاف BzRA ، يمكن أن يحدث ارتداد للأرق لمدة ليلة أو ليلتين ، بشكل رئيسي مع أدوية قصيرة المفعول. الاكتئاب التنفسي ليس شاغلا شائعا مع الجرعات العادية ، ولكن هذه المهدئات يمكن أن تفاقم توقف التنفس أثناء النوم. في البالغين الأكبر سنا ، الشلالات ، والإصابات ، والارتباك أكثر شيوعا مع كل من BzRAs ومضادات الاكتئاب (96, 97). يمكن أن يكون الاعتماد على BzRAs وإساءة استعمالها مصدر قلق ، لا سيما في المرضى الذين لديهم تاريخ من تعاطي المخدرات (98, 99).
يرى بعض الأطباء أن مضادات الاكتئاب تكون أكثر أمانًا من مرضى البازرا ، لكن بشكل عام ، الآثار الجانبية أكثر شيوعًا مع الأعراض السابقة. كما هو الحال مع BzRAs ، يمكن أن تشمل الآثار الجانبية التخدير والارتباك في النهار. مضادات الاكتئاب ذات خصائص مضادة للكولين يمكن أن تسبب جفاف الفم أو احتباس البول ، وأولئك الذين يوقفون الإشارات النورأدرينية يسببون أحيانا انخفاض ضغط انتصابي. زيادة الوزن وعدم انتظام ضربات القلب هي أيضا مخاوف. يمكن أن تؤدي مضادات الذهان إلى انخفاض ضغط الدم ، وزيادة الوزن ، والتفاعلات خارج الهرمية ، ويمكن أن تسبب مضادات الهيستامين تهدئة طويلة ، وإعاقة في الإدراك ، وزيادة الوزن.
لأن نظام orexin يعزز بشكل رئيسي الإثارة ، يمكن لمضادات الأوريكسين أن تعزز النوم بشكل انتقائي وتسبب آثار جانبية أقل. يجب أن يكون الاعتماد والإساءة أقل أهمية ، حيث أظهرت الدراسات على الحيوانات أن مضادات الأويكسين تقلل فعليًا من السعي وراء المخدرات (69, 100-102). لا ينبغي أن يكون عدم التوازن والسقوط مشكلة ، لأنه لا يوجد دليل على أن نظام orexin يؤثر على التوازن أو المشي مباشرة. لا ينبغي أن تكون العواقب المترتبة على جرعة زائدة مثيرة للقلق للغاية ، لأن مضادات الأويكسين لا ينبغي أن تخفض كثيرا من التنفس أو تؤثر على ضغط الدم. الآثار الجانبية المحتملة لمضادات الأوريكسين ، بما في ذلك تثبيط نوم الريم ، يتم مناقشتها أدناه ، ولكن بشكل عام ، يتوقع العديد من الباحثين أن هذه الأدوية يجب أن تعزز النوم دون العديد من الآثار الجانبية المصادفة مع الأدوية الحالية. أيضا ، لأن مضادات أوريكسين لديها آلية عمل جديدة ، لديهم القدرة على تحسين الأرق في المرضى الذين وجدوا عوامل أخرى غير فعالة. يجب على الدراسات السريرية الجارية الآن أن تحدد بشكل أفضل فوائد وقيود مضادات مستقبلات الأوركسين.
الصيدلة من مضادات الأكسدة
وقد تطورت بسرعة عدة مجموعات وتميز مضادات الأويكسين جزيء صغير (للمراجعات ، انظر المراجع 103-106). العديد من هذه المركبات تزيد من النوم في القوارض والكلاب ، و OX1R / OX2R antagonists almorexant و MK-4305 يعززان من النوم عند البشر (107, 107a).
علم الصيدلة قبل السريرية
فقط بعد اكتشاف الأوروتينات ، بدأ GlaxoSmithKline (GSK) في تطوير الخصوم ، بما في ذلك سلسلة من مركبات اليوريا غير المتجانسة (108-110). من بين هؤلاء ، تمت دراسة مضادات OX1R SB-334867 على نطاق واسع لأنها تحتوي على الدوائية قبل السريرية وتكون متاحة بسهولة (الجدول 2). تقاربها لـ OX1R أعلى بحوالي 50 ضعفًا من OX2R ، ولكن يجب النظر بحذر إلى بعض الدراسات في الجسم الحي التي تستخدم جرعات عالية لأن هذه الجرعات قد تمنع كلا المستقبلين. بالإضافة إلى ذلك ، وصفت GSK مضادات انتقائية أخرى ، بما في ذلك SB-408124 و SB-410220 ، والتي لها انتقائية تصل إلى 50 ضعفًا لـ OX1R البشري في دراسات الربط ، و SB-674042 ، والتي تعد انتقائية بمقدار 100 ضعف (108, 109, 111, 112). في 2009 ، أعلنت GSK أن SB-649868 ، وهو مضاد OX1R / OX2R ثنائي ، روج للنوم REM وغير REM في الجرذان و marmosets (113). لم يتم نشر بيانات علم الصيدلة قبل السريرية المتعمقة في هذا الجزيء ، لكن SB-649868 قد دخلت في المرحلة الثانية من الدراسات السريرية (114).
في 2007 ، نشر Actelion وصفًا مفصلاً لـ almorexant (ACT-078573) ، وهو مضاد مستقبلات قوية orexin ثنائي ، مع IC50 قيم 13 nM و 8 nM في التجارب القائمة على الخلية للبشر OX1R و OX2R ، على التوالي (103, 107). يبدو أن المرابكسانت منافس منافس لـ OX1R ومضاد غير تنافسي لـ OX2R (115). إنه انتقائي للغاية مع القليل من الانجذاب لأكثر من 90 من الأهداف المحتملة الأخرى ؛ هو ~ 99٪ بروتين مقيّد بالفئران والبشر ؛ لها تواجد حيوي منخفض إلى معتدل مع الجرعات الفموية في الجرذان (8-34٪) والكلاب (18 – 49٪) ؛ وهو يخترق الدماغ جيداً. المروريكانت لديه امتصاص جيد في الكلاب (Tماكس = 0.5 – 2 h) مع عمر نصفي للتخلص من 8 – 9 h. الإدارة الفموية لموركسنتس في الجرذان تزيد بشكل متزايد على نوم غير حركة العين السريعة وحركة العين السريعة عند إعطائها أثناء الفترة النشطة ، مع عدم فقدان الفعالية خلال الليالي 5 للعلاج (107, 116). وعلى النقيض من ذلك ، فإن الفئران التي عولجت بالزولبيديم كانت تنام أكثر من مرحلة حركة العين السريعة ولكنها كانت أقل من نوم الريم وتطورت على مدى بضعة ليال من الجرعات (107). ومع ذلك ، عندما أعطيت مادة الموركسانت خلال فترة الراحة ، كان تأثيرها أقل على النوم ، مما يشير إلى أن الدواء يكون أكثر فعالية عندما تكون لهجة orexin ومحرك الإيقاظ عالية (107, 117) (ولكن أيضًا راجع المرجع 112). تأثيرات almorexant على نغمة اللاإرادية صغيرة نسبيا. في الفئران المسموح لها باستكشافها ، قللت من معدل ضربات القلب وضغط الدم بشكل طفيف ، ولكن كان لها تأثير ضئيل في فترة الراحة (75). في الكلاب ، قلل نشاط الحركي دون آثار كبيرة على درجة حرارة الجسم ، وضغط الدم ، أو معدل ضربات القلب (107). مع هذا الصيدلة المواتية وآثار تعزيز النوم القوية في الحيوانات ، تابعت Actelion بعد ذلك الدراسات السريرية لموركسانت ، والتي هي موضحة أدناه.
طورت شركة ميرك مجموعة من مضادات مستقبلات الأوريكسين في العديد من الطبقات الهيكلية المتميزة (104, 105, 118, 119). DORA-1 هو مستقبلات مستقبلية قوية وثنائية الأكسجين من سلسلة pro-amide proline120). لها خصائص دوائية مواتية في الحيوانات ، ولديها تقارب كبير لكل من OX1R و OX2R ، لديها اختراق جيد للدماغ ، ومتوفر بيولوجيا معتدل في الفئران. في الجسم الحي ، تحجب DORA-1 الزيادة في الحركة التي يسببها orexin وتعزز الجرعة بشكلٍ مستمرٍ النوم في الجرذان (121). آخر مستقبلة مستقبلية orexin شفوفة بيولوجيًا ثانيًا ، DORA-5 ، تنبع من N، N-Disubstituted-1,4-diazepane scaffold (118, 122). هذا المركب هو قوي في المقايسات المستندة إلى الخلية ويقاوم orenin-A-induced nuronal firing في الخلايا العصبية raphe الظهرية الفئران. كما خفضت DORA-5 نشاط جرذان الجرذان وخفضت الفعالية النشطة بشكل فعال مع زيادة نوم الريم والنوم غير الريمي (REM)122). MK-4305 هو مستقبل المستقبلات القوية والانتقائية المزدوجة من سلسلة الديازيبان ، مما يدل على التناقض النانوي في التجارب القائمة على الخلية (OX1R IC50 = 50 nM، OX2R IC50 = 56 نانومتر) وانتقائية> 6,000 ضعف مقابل لوحة من 170 مستقبلًا وإنزيمًا. هذا المركب متوفر بيولوجيًا عن طريق الفم ، وله نفاذ جيد في الدماغ ، ويظهر شغل مستقبلات الأوركسين في دماغ الفئران. في دراسات نوم القوارض ، قلل MK-4305 اعتمادًا على الجرعة من الاستيقاظ النشط وزاد من نوم حركة العين السريعة وغير حركة العين السريعة عند تناوله عن طريق الفم عند 10 و 30 و 100 مجم / كجم.1. بدعم من هذه النتائج ما قبل السريرية المشجعة ، انتقلت MK-4305 إلى التطوير السريري (123).
طورت Hoffmann – La Roche مضادًا قويًا لـ OX2R يُعرف باسم EMPA يعرض انتقائية تزيد عن 900 ضعف في الارتباط بـ OX2R على OX1R (124). يقلل هذا المركب من الحركة العفوية ويمنع الزيادة في الحركة التي يسببها جزء orexin-B ، ولكن لم يتم الكشف عن آثاره المعززة للنوم.
وصف الباحثون في Johnson & Johnson 4-phenyl- [1,3،800] dioxanes المستبدلة القوية مع> 2 ضعف انتقائية لمقاومة OXXNUMXR (125). ذكرت هذه المجموعة مؤخرا أن JNJ-10397049 (أحد OX2R antagonist) و almorexant يزيدان بشكل ملحوظ من حركة العين السريعة والنوم غير الريمي ويقلان النشاط النشط (112). وعلى النقيض من ذلك ، لم يكن لمضاد أكسكسنوماكس SB-1 أي تأثيرات كبيرة على النوم في الجرذان ، مما يدعم الملاحظة العامة بأن تأثيرات تعزيز الأورام (OexNUMXR) تتوسط أساسًا بواسطة OX408124R أو مزيج من OX2R و OX1R.
وقد حددت شركات أخرى مضادات أوريكسين ، ولكن البيانات المتاحة محدودة بشكل رئيسي في توصيف المختبر (انظر المراجع 105 و 106 للمراجعات). وصف معهد بانيو تسوكوبا للأبحاث سلسلة من مركبات رباعي هيدرو إيزوكينولين أميد مع انتقائية 45 إلى 250 ضعف لـ OX2R على OX1R ، مع قابلية جيدة للذوبان والانتقائية مقابل لوحة من> 50 مستقبلًا وإنزيمات (126). قدمت شركة Sanofi-Aventis براءات اختراع لعدد من الخصوم ذوي انتقائية تتراوح من 20 إلى 600-fold لـ OX1R ، بالإضافة إلى مضادات أكثر توازناً مع 5- إلى 20-fold selectivity لـ OX1R على OX2R. أبلغ Biovitrum عن مركبات ذات قوى تتراوح من 30 nM إلى 2 mM لـ OX1R.
الصيدلة السريرية
لم يتم تقديم أي مضادات مستقبلات orexin للموافقة عليها من قبل الهيئات التنظيمية ، ولكن كل من Actelion و GlaxoSmithKline و Merck قاموا بالإبلاغ عن التطوير السريري النشط لمضادات مستقبلات الأوريكسين للأرق.
قدمت Actelion مشجعة بيانات المرحلة الأولى حول تأثيرات تعزيز النوم من مادة الموريكسانت في 2007 (107). في صحة جيدة ، الرجال ، تم تحمّل الموريكسنت بشكل جيد حتى 1000 mg دون أي أحداث سلبية خطيرة (107). أظهر المجمع امتصاص سريع (T.ماكس = 1.0 to 2.3 hours) والزيادات التناسبية في التعرض بناءً على قياسات البلازما لـ AUC عند الجرعات من 100 mg إلى 1000 mg. كان لدى Almorexant حركية للتخلص ثنائي الطور ، مع عمر نصف من 6.1 إلى 19.0 hours. جرعات من 200 إلى 1000 mg تقلل بشكل كبير من الكمون لدخول نوم غير حركة العين السريعة ، وزيادة كمية النوم ، وزيادة الشعور الذاتي بالنعاس (107).
في المرحلة الثانية ، فإن الدراسة المزدوجة التعمية لمرضى 147 الذين يعانون من الأرق الأولي ، 200 أو 400 mg almorexant المعطاة قبل جرعة فترة النوم بشكل مباشر ، تزيد من كفاءة النوم بشكل ثابت من خط الأساس من ~ 75٪ إلى ~ 85٪ من الليل (127). كما كان للجرعات نفسها ميل إلى تحسين الاستيقاظ بعد بدء النوم بدقائق 35 – 55 واختصار زمن الانتقال إلى النوم المستمر. مالت أيضا الانطباعات الذاتية عن الكمون أثناء النوم وكمية النوم للتحسن. وكما هو متوقع ، اختصر زمن الوصول إلى مرحلة حركة العين السريعة بشكل طفيف ، وزاد قليلاً من نوم حركة العين السريعة. منذ 2008 ، كان Actelion يجري دراسات المرحلة الثالثة مع Almorexant في جرعات من 100 ملغ و 200 ملغ.
أبلغت شركة جلاكسو سميث كلاين أن جرعة O1 / OX2R المضاد لـ SB-649868 قد أدت إلى زيادة النوم على 10 و 30 mg في نموذج من الأرق حيث تعطّل نوم المتطوعين الأصحاء بسبب الضوضاء (113). ويبدو أن هذا المركب يفتقر إلى أي تخدير في الصباح. أظهرت الدراسات التي أجريت على مرضى الأرق أن SB-649868 قد قلل من الكمون إلى النوم المستمر والإيقاظ بعد بداية النوم وزيادة وقت النوم الكلي (114). بسبب السمية قبل السريرية غير الموصوفة ، تم وضع تطوير SB-649868 في أواخر 2007 ولكن تم إدراجه حاليًا على أنه في المرحلة الثانية من التطوير (128). شراكة GSK مع Actelion في 2008 لتطوير almorexant للأرق.
MK-4305 هو أحد مضادات OX1R / OX2R التي طورتها شركة ميرك لعلاج الأرق. هذا المركب له خصائص دوائية مفضلة وفعالية قبل السريرية الجيدة (123). في 2009 ، أجرت شركة ميرك دراسات المرحلة الثانية مع MK-4305 في مرضى الأرق ، وفي 2010 ، أعلنوا أن MK-4305 قد دخلت في تطوير المرحلة الثالثة.
هذه التحسينات في بدء والحفاظ على النوم مع مضادات أوريكسين توفر دعما هاما لتطوير مضادات أوريكسين كعلاج جديد للأرق. العديد من المركبات المطورة بشكل مستقل تظهر تأثيرات مشابهة ، مع زيادات في نوم غير حركة العين السريعة و REM التي تختلف عن النمط الذي يشاهد مع المنومات التقليدية.
الآثار السلبية المحتملة
حتى الآن ، لا تتوفر سوى القليل من المعلومات للجمهور عن الآثار الضارة لمضادات الأوريكسين ، ولكن على أساس الأدلة المتوفرة والتأثيرات المتوقعة لحصار الأوركسين ، قد يتوقع المرء أن مضادات أوريكسين سيكون لها ملف تعريف حدث سلبي أفضل من العديد من المنومات المتاحة حاليا (الجدول 1). قد يكون لدى مضادات أوريكسين مجموعة فريدة من المخاوف الخاصة بهم ، وهناك حاجة إلى بيانات سريرية إضافية. ومع ذلك ، خلافا ل BzRAs ، ينبغي أن يكون لديهم إمكانات ضئيلة للإساءة أو مشية غير مستقرة ، وخلافا لتهدئة مضادات الاكتئاب ، فمن غير المحتمل أن يتسببوا في آثار جانبية ذاتية مثل استئصال الأورام.
الصباح أو النعاس خلال النهار قد يكون مصدر قلق للعقاقير التي تستمر في حجب الإشارات التي تظهر عند الاستيقاظ. من المحتمل أن يكون هذا النعاس مختلفًا عن كيفية ظهوره مع BzRAs لأن الأشخاص المصابين بالخدار غالباً ما يشعرون باليقظة عند الاستيقاظ ثم النوم في وقت لاحق من اليوم. وبالتالي ، في التجارب السريرية ، سيكون من المهم مراقبة النعاس طوال اليوم ، ليس فقط في الصباح.
خلافا لغيرها من المنومات ، قد يسبب مضادات أوريكسين بعض عدم انتظام النوم الريمي كما هو مصادف في الخدار. يمكن أن تحدث هلوسات hypnagogic وشلل النوم حول بداية النوم أو عند الصحوة ، على الرغم من أنها لم يتم الإبلاغ عنها. بشكل عام ، هذه الأعراض مزعجة ولكنها عابرة ، ويجب أن تكون قابلة للتسيير مع تعليم المريض وتقليل الجرعة. إن احتمال حدوث الجمدة هو مصدر قلق أكبر لأن السقوط المفاجئ يمكن أن يؤدي إلى الإصابة ، ومع ذلك فإن الأشخاص المصابين بالخدار نادراً ما يعانون من الجمدة خلال فترة نومهم ، ولم يلاحظ وجود أي قشور مع الموريكسنت في الفئران والكلاب والبشر على الرغم من المستويات العالية لحصار المستقبلات (107). ومع ذلك ، قد أغفلت هذه الدراسات ميلًا نحو الجمدة لأنها عادة ما تنطلق من المشاعر القوية والإيجابية (على سبيل المثال ، الضحك على نكتة كبيرة) ومن الصعب الاستنباط في المختبر (57, 129). بالإضافة إلى ذلك ، تم السماح للحيوانات والمواضيع بالنوم في معظم الدراسات ، والتي يمكن أن تحجب أي ميل نحو الجمدة. على الأرجح ، سوف تكون الجمسدة مصدر قلق فقط في ظروف غير معتادة تتعارض مع الاستخدام السريري المقصود ، مثل إذا كان المريض مستيقظًا على نطاق واسع ويتفاعل مع الآخرين بعد تناول جرعة كبيرة من مضاد الأوريكسين.
وبالنظر إلى أن orexins تعزيز اليقظة وقمع النوم REM ، قد يجد المرء أنه من الغريب والمفاجئ أن بعض الأشخاص الذين يعانون من الخدار يمكن أن يكون لديهم نوم مجزأ معتدل ، أثناء النوم أثناء نوم غير حركة العين السريعة ، والحركات أثناء نوم حركة العين السريعة المعروفة باسم اضطراب سلوك حركة العين السريعة (130). ربما ، هذه الأعراض هي نتيجة لنقص orexin المزمنة أو إصابة الخلايا العصبية غير تلك المنتجة orexins. بما أن هذه الأعراض يصعب تفسيرها مع النماذج الحالية ، فإن التنبؤ بما إذا كانت تحدث مع مضادات أوريكسين أمر صعب. ومع ذلك ، في الكلاب ، زادت almorexant الوخز من الأجزاء البعيدة من الأطراف أثناء النوم (107) ، وينبغي أن الدراسات السريرية لرصد للحركات أو غيرها من اضطرابات النوم.
يبدو أن إشارات Orexin تعزز النشاط في المسارات الليمفاوية التي تنظم المكافأة والحافز ، ويمكن أن يؤدي النشاط المخفض في هذا النظام إلى تفاقم المزاج أو التحفيز. قد يكون لدى الأشخاص المصابين بالخدار انتشار أعلى للاكتئاب (131) ، على الرغم من أنه من غير المعروف ما إذا كان هذا نتيجة مباشرة لتقليل إشارات orexin أو استجابة لتحدي الإصابة بمرض مزمن. بدلا من ذلك ، يمكن للنوم أفضل في المرضى الذين يعانون من الاكتئاب تحسين المزاج. بما أن العديد من المرضى الذين يعانون من الأرق يعانون من الاكتئاب ، فيجب على الأطباء مراقبة أي تغييرات في الحالة المزاجية.
يمكن أن تقلل BzRAs التنفس وتزيد من تفاقم توقف التنفس أثناء النوم أو أمراض الرئة الحادة ، وقد تكون الجرعات الزائدة قاتلة ، خاصة إذا تم استخدامها مع الكحول أو المهدئات الأخرى. كما الفئران خروج المغلوب orexin لديها التهوية خط الأساس الطبيعي نسبيا132) ، يبدو من غير المحتمل أن مضادات الأويكسين تقلل بشكل كبير من تأثير الجهاز التنفسي. ومع ذلك ، فقد يقلل من الاستجابة ل hypercarbia. مستويات عالية من CO2 زيادة معدل التنفس وحجم المد والجزر ، ويمكن لمضادات orexin حادة هذه الاستجابة ، وخاصة أثناء اليقظة (132, 133). وبالتالي قد يكون من الحكمة إجراء تقييم عن كثب لمضادات الأويكسين في المرضى الذين يعانون من فرط كروتين ، مثل الأفراد المصابين بمرض الانسداد الرئوي المزمن (COPD) أو ضعف عضلات الجهاز التنفسي.
ما إذا كان تأثير oretin على الشهية أو الأيض في البشر يبقى غير واضح ، لكن الأشخاص والفئران الذين يعانون من الخدار يميلون إلى زيادة الوزن بشكل طفيف على الرغم من تناولهم على ما يبدو أقل من المعدل الطبيعي (35, 80, 81). وهكذا قد نقص orexin انخفاض معدل الأيض ، ويمكن لمضادات orexin تعزيز زيادة الوزن خفيفة إذا تدار بشكل مزمن. في الممارسة العملية ، سوف يتم إعطاء مضادات أوريكسين بشكل أساسي في الليل ، ويجب أن تعادل الإشارة الطبيعية لأوركسين خلال النهار أي تخفيضات في عملية الأيض أو الجوع في الليل.
يمكن للمضادات الاكتئابية ومضادات الاكتئاب الباسكية أن تنتج مشية غير ثابتة ودوخة وسقوط ، ولكن من غير المحتمل أن تكون هذه المخاوف مع مضادات الأويكسين حيث أن المخيخ والنواة الدهليزية يفتقران أساسًا إلى ألياف ومستقبلات الأويكسين (7, 14). تشغيل الفئران بالضربة القاضية Orexin بسرعة عادية (51, 83) ، والجرذان تعامل مع EMPA أو ميزان almorexant جيدا على قضيب الدورية (124, 134). أظهرت الدراسات التجريبية للموركسنت في البشر زيادات صغيرة في سطوة الجسم 1-3 h بعد الجرعات (135) ، لذلك يبدو من غير المرجح أن مضادات orexin ستزيد بشكل كبير من مخاطر السقوط.
ربما ينبغي تجنب مضادات أوريكسين في المرضى الذين يعانون من الخدار لأنها يمكن أن تفاقم بعض أعراض المرضى. قد يكون لهذه المركبات أيضًا خطرًا أكبر لإنتاج تأثيرات شبيهة بالخدار خلال اليوم في اضطرابات أخرى تتعرض فيها الخلايا العصبية المنتجة للأوروتين للجروح ، مثل مرض باركنسون وإصابة الدماغ المؤلمة الحادة (136-138). وهكذا ، قد يفكر الأطباء في هؤلاء المرضى في بدء العلاج بجرعات منخفضة.
شكك بعض الباحثين فيما إذا كانت هناك قيمة في إنتاج تأثيرات سلوكية شبيهة بالخدار.139) ، ولكن عموما ، يبدو أن مضادات أوريكسين يجب أن تعزز النوم مع آثار جانبية أقل وأقل ضررًا من العديد من المنومات الحالية. تراقب التجارب السريرية الجارية عن كثب أية أعراض تتعلق بتنظيم النوم من حركة العين السريعة ، كما أن مشاهدة النوم الممزق والحركات أثناء النوم وتفاقم الحالة المزاجية ستكون مهمة أيضًا. لا ينبغي أن يكون التخدير خلال النهار قلقًا كبيرًا للمركبات ذات الحركات الإيجابية التي تسمح بالإشارات الطبيعية خلال اليوم.
التطورات المستقبلية
التي قد تستفيد المرضى الأرق أكثر من مضاد orexin؟ نحن لا نعرف أي دليل على أن الأشخاص الذين يعانون من الأرق لديهم درجة عالية غير طبيعية من الأومينية (49) ، ولكن في ظل معظم الظروف ، فإن أي انخفاض في إشارات orexin يجب أن يجعل من السهل النوم وتعود إلى النوم. قد تكون هذه العقاقير فعالة بشكل خاص في عمال المناوبة أو الأفراد الذين يعانون من اضطراب الرحلات الجوية الطويلة (Jet Lag) الذين يحاولون النوم أثناء فترة نشاطهم البيولوجي عندما تكون نغمة orexin عالية. قد تكون مفيدة أيضًا في العديد من مرضى الأرق الذين لديهم درجة عالية من التعاطف (11لأن اللحن المتعاطف العالي يؤخر بدء النوم (140) والتنشيط التعاطفي قد يعزز الإثارة من خلال إثارة الخلايا العصبية الأوركسين. خاصة في الموضوعات المسنة ، يمكن أن تسبب BzRAs اختلالًا وارتباكًا (141) ، لذلك قد تكون مضادات orexin خيارًا جيدًا لبعض المرضى كبار السن لأنهم قد يكونون أقل عرضة للتسبب في هذه الآثار الجانبية. من ناحية أخرى ، قد تكون الأدوية التي تمنع إشارة أوتيكسين أقل فعالية في الأشخاص الذين يعانون من الأرق الناجم عن القلق أو الألم ؛ لا يوجد دليل على أن مضادات الأويكسين تقلل من القلق أو ترفع عتبات حسية كما تفعل البنزوديازيبينات.
وقد توفر مضادات أوريكسين أيضًا طريقة جديدة لمعالجة إساءة استخدام المواد الغذائية واضطرابات الأكل مثل الشره المرضي وتناول الطعام الليلي لأنها يمكن أن تقلل من النشاط في نظام المكافأة المتوسطة. في الفئران ، يتم تخفيض الإدارة الذاتية للكوكايين أو الكحول أو النيكوتين بواسطة مضادات OX1R SB-334867 (100-102). يتم تقليل تفضيل المكان المشروط (الانتقال إلى موقع إدارة الدواء) إلى المورفين إلى حد كبير في الفئران التي تفتقر إلى الخلايا العصبية الأوركسين وفي الفئران التي عولجت ب SB-334867 (69). تشير الأبحاث الحديثة أيضًا إلى أن SB-334867 تقلل من الحافز للعمل من أجل المكافآت البارزة ، مثل الكوكايين أو الطعام عالي الدهون (142). قد تساعد مضادات Orexin أيضًا في انسحاب الأدوية ومع الإبقاء على الامتناع عن التدخين لأن أعراض انسحاب المورفين تنخفض في الفئران التي تعالج بـ SB-334867 وفي فئران البوتيد (orexin) القاضية الفئران.143, 144). في الحيوانات التي تم إخمادها البحث عن المخدرات ، يتم تخفيض استعادة البحث عن المخدرات عن طريق الضغط أو الإشارات الأخرى من قبل خصم OX1R (68, 145). يقلل SB-334867 أيضًا من تناول الطعام العادي والدهون في الجرذان ، ربما عن طريق سد نفس مسارات المكافأة (146, 147). قد يزيد أيضًا من الشعور بالشبع ويزيد من فقدان الوزن في القوارض (148). إذا كان OX1R يلعب دوراً مماثلاً في البشر ، فعندئذ قد يقلل مضادات OX1R الانتقائية من الرغبة الشديدة في تناول الأدوية أو الطعام دون الكثير من التخدير.
على العكس من ذلك ، يمكن أن يكون تطوير ناهضات أوريكسين مفيدًا للغاية للأفراد الذين يعانون من النعاس أثناء النهار ، خاصة أولئك الذين يعانون من الخدار. قد يكون تطوير ناهض orexin جزيء صغير أمرًا صعبًا ، ولكن قد يكون من الممكن إنتاج مُشَكِّلات Allosteric التي تُحسِّن بشكل انتقائي إشارات orexin. إذا كان OX2R يساهم قليلا في النشاط mesolimbic ، فإن المركب الذي يعزز بشكل انتقائي إشارة OX2R قد يشجع الاستيقاظ مع احتمال ضئيل للإدمان.
وقد قدم اكتشاف نظام orexin العديد من التبصرات في البيولوجيا العصبية من الإثارة والنوم ، والدراسات الأخيرة من مضادات الأوريكسين في الحيوانات والبشر مشجعة. في السنوات القليلة المقبلة ، نتوقع معرفة المزيد حول فعالية هذه المركبات وسلامة المرضى ، وأي المرضى الذين يعانون من الأرق سيستفيدون أكثر.
شكر وتقدير
تم دعم كتابة هذه المراجعة من قبل المعاهد الوطنية للصحة المنح NS055367 و HL095491. ويقدر المؤلفون التعليقات المدروسة لكل من T. Mochizuki و JK Walsh و JJ Renger على النص.
قاموس المصطلحات
- TMN
- نواة tuberomammillary
- VTA
- منطقة tegmental بطني
- DMH
- نواة ظهريّة من تحت المهاد
- قناة GIRK
- ق قناة المعدل الداخلي بالبروتين
- NMDA
- NميثيلD-aspartate
- حركة العين السريعة (REM)
- مرحلة من النوم تتميز بأحلام حية ، تنشيط القشرة الدماغية ، حركات العين المتقطعة ، والشلل العام للعضلات الهيكلية
- نوم غير الريم
- مرحلة من النوم مع أفكار أقل حيوية أو فقدان كامل للوعي ، ونشاط قشري بطيء
- CSF
- السائل النخاعي
- هلوسات hypnogogic
- هلوسات كالحلم حول بداية أو نهاية النوم
- شلل النوم
- عدم القدرة على التحرك عند الاستيقاظ أو عند الغفوة
- الجمدة
- الشلل الجزئي أو الكامل مع الوعي المحفوظ الذي يستمر لبضع ثوان حتى دقائق قليلة ؛ غالبًا ما تنجم عن مشاعر إيجابية قوية مثل الضحك
- التحسس الحركي
- زيادة كميات الحركة استجابة لنفس جرعة الدواء
- الأرق الأساسي
- الأرق الذي لا ينتج عن سبب نفسي أو طبي واضح
- BzRAs
- منشطات مستقبلات البنزوديازيبين
- كفاءة النوم
- النسبة المئوية من الوقت في السرير يقضون نائمين
- استيقظ بعد بداية النوم
- مقدار الوقت المستغرق في الاستيقاظ بعد بدء النوم
الحواشي
بيان الإفصاح عن المعلومات
استشار TES في موضوع مضادات الأوركسين لشركة Merck & Co. و GlaxoSmithKline (GSK) و Hoffmann-La Roche و Actelion. CJW موظف في شركة Merck Sharp & Dohme Corp. ويمتلك أسهمًا ويمتلك خيارات أسهم في الشركة.
الأدب Cited