مضادات مستقبلات Orexin1 في السلوك القهري والقلق: الاستخدام العلاجي المحتمل (2014)

انتقل إلى:

ملخص

المُقدّمة

Hypocretin / orexin هو نيوروببتيد تحت المهاد يتكون من شكلين ، A و B ، يحتويان على 33 و 28 amino acids على التوالي ، وملزم لمستقبلين من البروتين G-pair ، OX1 (أو hcrt-1) و OX2 (أو hcrt-2) ( de Lecea et al.، 1998. ساكوراي وآخرون ، 1998).

يتم إنتاج الببتيد hypocretin / orexin في مجموعة صغيرة من الخلايا العصبية الموجودة في المنطقة الظهرية المغنطيسية الظهرية (DMH / PeF) وفي نواة المهاد الجانبي (LH). يمكن العثور على الألياف العصبية والأطراف الإيجابية في عدة مناطق من الجهاز العصبي المركزي والمحيطي ، بما في ذلك العصب المبهم والحبل الشوكي ودماغ الدماغ وما تحت المهاد والمهاد والجهاز الحوفي وبعض المناطق القشرية (Peyron et al.، 1998. Heinonen وآخرون ، 2008). تظهر مستقبلات OX / hcrt توزيعًا موسعًا مماثلًا (Marcus et al.، 2001) ، مما يوحي بدور محتمل ذات الصلة من hypocretins / orexins باعتبارها ببتيدات تنظيمية للعديد من وظائف التحكم في النظام التكيفية والحابضية (Johnson et al.، 2012a,b. ماهلر وآخرون ، 2012. بوتيل وآخرون ، 2013. تسوجينو وساكوراي ، 2013).

يحتوي مستقبل OX1 على أحماض أمينية 425 بينما يحتوي مستقبل OX2 على أحماض أمينية 444 مع تشابه متسلسل بين مستقبلات 68٪ (Sakurai et al.، 1998). في حين يقترن كلا المستقبلين ببروتين Gq ، إلا أن مستقبل OX1 مقترن ببروتين Gs. تنشيط المستقبلة يزيد من مستويات الكالسيوم داخل الخلايا عن طريق زيادة معزولة Gq –dependent phospholipase C (PLC) من inositol-1,4,5-triphosphate (Lund et al.، 2000) و diacylglycerol ، مما أدى إلى تفعيل شكل of من البروتين كيناز C ، في نهاية المطاف إشراك مسار الفسف ERK (Ekholm وآخرون ، 2007).

يتم توزيع مستقبلات OX1 و OX2 بشكل تفاضلي في جميع أنحاء دماغ الثدييات (Marcus et al.، 2001) ، مطابقة توزيع محطات hypocretin / orexin. تم الحصول مؤخرا على أدلة لفصل وظيفي من المستقبلات باستخدام التصوير بالرنين المغناطيسي الدوائي (فمري) في الجرذان. تم تخفيف التأثيرات التنشيطية للأمفيتامين بشكل تفاضلي عن طريق المعالجة المسبقة مع مضاد مستقبل O2 الانتقائي JNJ-1037049 أو مع مضيف مستقبل OX1 الجديد GSK1059865: JNJ-1037049 خفف من تأثيرات الأمفيتامين في القشرة الأمامية والمهاد ، والمناطق التي تدخل في الإثارة ، بينما GSK1059865 خفض التنشيط في اللوزة الممتدة ، BNST والطبقة البطنية ؛ جميع مناطق الدماغ المشاركة في الضغط والتحفيز (Gozzi وآخرون ، 2011). هذه الاختلافات في الخرائط الوظيفية ، جنبا إلى جنب مع الاختلافات في الملامح السلوكية تدعم الأساس المنطقي لاستكشاف مؤشرات مختلفة عن العلاجات الجديدة التي تستهدف بشكل انتقائي إما OX1 أو OX2 المستقبلات. ومع ذلك ، في حين أن دور مستقبل OX2 في النوم والإثارة مدعوم بقوة بالأدلة التجريبية المتاحة (Gatfield et al. ، 2010) ، ما زالت القدرة العلاجية للتناقض الانتقائي لمستقبل OX1 قيد التقييم (جوتير وآخرون ، 2012).

أدى الفهم الأفضل لبيولوجيا نظام hypocretin / orexin إلى ترويج برامج اكتشاف الأدوية في العديد من شركات الأدوية ، مما أدى إلى سلسلة من براءات الاختراع والمركبات مع انتقائية مختلفة و المختبر الخصائص (Faedo et al.، 2012. ليبولد وآخرون ، 2013). كما هو موضح أعلاه ، تم استخدام بعض المركبات كأدوات دوائية لاستكشاف O neNSNUMX و OWSNUMX العصبية المعتمدة. في الجسم الحي. تم إحراز بعض المركبات بنجاح في البشر ، ولا سيما المضاعف المزدوج لمستقبلات OX1-OX2 (DORA) almorexant (Hoever et al.، 2012) ، SB-649868 (Bettica et al.، 2012) ، وسوفوركسانت (هيرينج وآخرون ، 2012). ذهب فقط suvorexant بنجاح من خلال تطوير المرحلة 3 وقدم في الولايات المتحدة الأمريكية كعلاج جديد للأرق في 2013.

كانت أول أداة دوائية استُخدمت كمضاد مستقبلات OX1 SB-334867 (Jones et al.، 2001. سمارت وآخرون ، 2001). في الآونة الأخيرة ، تم اقتراح مركبات أخرى: GSK1059865 (Alvaro et al.، 2009. جوزي وآخرون ، 2011)، 2,5 di-substituted piperidines (Jiang et al.، 2012) و ACT-335827 (Steiner et al.، 2013).

في هذا الاستعراض نتناول الأدلة ، التي تم جمعها في الغالب بالأدوات الدوائية ، لدور تفضيلي في نقل الأعصاب بوساطة OX1 في السلوك القهري ، خاصة فيما يتعلق بالإدمان والشراهة عند تناول الطعام ، وفي القلق.

Hypocretin / orexin ومستقبل OX1 في سلوكيات الأكل مثل إدمان المخدرات والسلوك القهري

أشارت العديد من النتائج قبل السريرية إلى مشاركة نظام hypocretin / orexin في السلوك القهري والمتكرر وكذلك في السيطرة على السلوك الموجه نحو الهدف. تلخص المراجعات الممتازة الحديثة الأدلة التي تم جمعها في أكثر من مائة مقالة تُدل على أن نظام hypocretin / orexin في الوطاء الوحشي (Harris et al.، 2005) تشارك في خلل تشبه إدمان السلوك المرتبطة بالتعرض للكوكايين والأمفيتامين والمورفين والهيروين والنيكوتين والإيثانول والقنب في القوارض (Espana et al.، 2011. ماهلر وآخرون ، 2012. بوتيل وآخرون ، 2013. فلوريس وآخرون ، 2013) ، وكذلك في الإفراط في تناول الطعام المستساغ المرتبط بأكل الشراهة (تسوجينو وساكوراي ، 2013).

تم في البداية الحصول على البيانات الداعمة لتفاعل hypocretin / orexin في تأثيرات العقاقير المسببة للإدمان في الفئران التي تحمل طفرة خالية (KO) من الببتيد hypocretin / orexin ، مما يدل على انخفاض علامات الانسحاب من المورفين (Georgescu et al.، 2003). بعد ذلك ، ضعف تفضيل المكان المشروط للمورفين (Narita et al.، 2006) والنيكوتين (Plaza-Zabala et al. ، 2012) أظهر في القوارض. وفي الآونة الأخيرة ، أظهرت الدراسات التي أجريت على فئران KO مع حذف مستقبل OX1 انخفاض في تناول الكوكايين والإدارة الذاتية للقنب ، وحظر إعادة تعاطي المخدرات بعد الامتناع عن ممارسة الجنس (Hollander et al.، 2012. فلوريس وآخرون ، 2013) ، مما يشير إلى دور حاسم لمستقبلات OX1 في التوسط في إعادة البحث عن عقار.

في القوارض SB-334867 ، وهو مضاد مستقبلات OX1 تفضيليًا ، قلل من الحساسية وسلوك البحث عن المخدرات ومتلازمة الانسحاب في القوارض المعرضة للإيثانول والنيكوتين والمورفين والكوكايين. تم وصف هذه النتائج وغيرها على نطاق واسع في المراجعات الحديثة (Mahler et al.، 2012. بوتيل وآخرون ، 2013). ومما له أهمية خاصة حقيقة أن SB-334867 قد خففت بشكل مستمر من السلوك القهري المرتبط بإعادة البحث عن المخدرات ، أو بسبب الإجهاد الحاد أو الإشارات المرتبطة سابقاً بتعاطي المخدرات ، وهي ظاهرة لوحظت في الإيثانول والنيكوتين والكوكايين والقنب والمولفين.

في الآونة الأخيرة ، فإن مضيف مستقبل OX1 الانتقائي للغاية GSK1059865 (5-bromo-N - [(2S، 5S) -1- (3-fluoro-2-methoxybenzoyl) -5-methylpiperidin-2-yl] methyl-pyridin-2-amine ) تميزت ضمن مجموعة GSK (ألفارو وآخرون ، 2009). GSK1059865 عند جرعة 25 mg / kg ip (المقدرة للاحتلال الكامل لمستقبلات OX1 في دماغ الفأر) قام فقط بتغيير هامشي للنوم الفسيولوجي للفئران ، مما يشير إلى تأثير ضعيف المنومة (Gozzi et al.، 2011. Piccoli وآخرون ، 2012) وتأكيد الفرق مقابل حاجز مستقبل OX2 (Mieda et al.، 2011). على العكس ، في 10 و 30 mg / kg ip بجرعات ، GSK1059865 معاكسًا بشكل كبير لتأثير الكوكايين في نموذج تفضيل مكان مشروط (Gozzi et al.، 2011). هذه النتائج تتماشى مع الدور المقترح لمضاد مستقبلات OX1 الانتقائية في منع الانتكاس إلى البحث عن عقار ولكن لا يحفز النوم.

كانت مستقبلات OX1 أيضًا مؤخرًا تتوسط في نوبات الإفراط في تناول الطعام القهري (Avena و Bocarsly ، 2012) ، والمعروف أيضًا باسم "إدمان الغذاء" ، وهو سلوك قهري آخر شائع بشكل متزايد بين الأفراد الذين يعانون من السمنة المفرطة (Volkow and Wise ، 2005. بيدرام وآخرون ، 2013). على الرغم من أنه تم إثباته في البداية أن الإدارة المركزية الحادة لـ orexin-A تحفز سلوك التغذية من خلال العمل على دارات ما تحت المهاد (Friederich et al.، 2013) ، يبدو أن تناول الطعام الذي يسببه hypocretin / orexin يتأثر بالعديد من العوامل الأخرى ، بما في ذلك استساغة الطعام وتوازن الطاقة ومستوى الإثارة والحالة العاطفية (Yamanaka et al.، 2003. زينج وآخرون ، 2007. تشوي وآخرون ، 2010. تسوجينو وساكوراي ، 2013). هذا يشير إلى أن نظام hypocretin / orexin يمكنه تنشيط أنماط سلوكية أكثر تعقيدًا من الزيادة الوحيدة في كمية الطعام (Mahler et al.، 2012). في الواقع ، تشير الدراسات الحديثة إلى احتمال تورط dysregulation hypocretin / orexin في المدخول القهري للطعام المستساغ (Smith and Robbins ، 2013).

يمكن الحصول على الأكل القهري في القوارض بتناوب فترات من الوصول المنتظم إلى الطعام مع فترات من تقييد الطعام على مدى بضعة أسابيع ، وهي حالة عصبية مزمنة معينة يمكن أن تحدث نوبات طارئة عندما يصبح مقدار كبير من الطعام المستساغ فجأة. تم التحقق من صحة هذا النموذج في الفئران ، وأظهر تأثيرًا مثبطًا من التوبيراميت على تناول الطعام القهري (Cifani et al. ، 2009) مماثلة لتلك التي لوحظت في آكلي الشراهة الإنسان (McElroy وآخرون ، 2003). على الرغم من أن البيانات المتعلقة بمشاركة مسار hypocretin / orexin في هذا الإجراء التجريبي من الإفراط في الأكل لم تكن متاحة ، فقد درسنا تأثير GSK1059865 كأداة لتقييم مدى ملاءمة مستقبلات OX1 (Piccoli et al. ، 2012). ومن المثير للاهتمام ، أن GSK1059865 ، عند جرعات 10 و 30 mg / kg ، لم تكن قادرة على تثبيط تناول الطعام المستساغ للغاية في حيوانات التحكم (غير معرضة لقيود الغذاء الدورية) ، مما يؤكد التأثير الثانوي لحصار مستقبل OX1 على المكافأة الطبيعية عندما يحدث تحت الظروف الفسيولوجية. على العكس من ذلك ، فإن GSK1059865 يثبط بفعالية سلوك الأكل القهري في الجرذان المعرضة لحدوث الإجهاد / الطعام المزمن (Piccoli et al. ، 2012). ومن المثير للاهتمام ، أن مثبطات الطعام العادية قد تم تثبيطها أيضًا من قبل مضادات OX1 SB-334867 في الجرذان المعرضة للبدانة الوراثية ولكن ليس في الجرذان المسيطرة (White et al.، 2005). أكدت هذه النتائج دور انتقال بوساطة المستقبل OX1 في تخفيف محرك الأقراص المفرط التي تنتج عن شغف المرتبطة الضيق الذي لوحظ أيضا مع المخدرات الإدمان.

كما أن DORA SB-649868 قد تم تثبيط الأكل بشكل مثير للاهتمام ، ولكن ليس من خلال مضادات مستقبل OX2 الانتقائية JNJ-10397049 ، مما يشير إلى أن تأثيرات SB-649868 ربما يرجع إلى مكون OX1 في آلية عملها (Piccoli et al. ، 2012). ومما يثير الاهتمام أن قلة تأثير مادة الموريكسانت في الحيوانات المعرضة فقط للإجهاد الحاد تشير إلى أن إجراء فترات متناوبة من التقييد الغذائي أمر بالغ الأهمية لإشراك نظام hypocretin / orexin في تعزيز الإكراه القهري للأغذية شديدة الاستساغة (فوناباشي وآخرون). 2009. بانكفيتش وآخرون ، 2010). تشير هذه الملاحظة إلى أنه في هذا النموذج لا تعمل مضادات DORA و OX1 في المقام الأول عبر تأثير مضاد للتوتر. هذا ليس من المستغرب ، نظرا للدور المعقد من hypocretin / orexin في الحفاظ على توازن الطاقة وحساسية الخلايا العصبية hypocretin / orexin للاستجابة مباشرة للتغيرات في مستويات الجلوكوز المتداولة وإشارات الغدد الصماء (Tsujino و Sakurai ، 2013).

بشكل عام ، تؤكد النتائج التي تم الحصول عليها من خلال GSK1059865 أن عداء مستقبلات OX1 الانتقائية لا يؤثر بشكل مباشر على مسارات المكافأة التي ينطوي عليها تناول الطعام ، بل يدعم دورًا في الجانب القهري من تناول الطعام ، والذي ربما يفسر تطور وإستمرار تناول الطعام بشكل غير طبيعي السلوكيات في أكلة الشراهة ، وربما ، في المرضى النهامي. بالإضافة إلى ذلك ، تسلط هذه البيانات الضوء على الحاجة إلى إعادة تقييم مظهر مضادات مستقبل OX1 المفترض ، والذي يعتمد في الغالب على SB-334867 (Haynes et al.، 2000) ، المركب الذي كانت الانتقائية عند الجرعة العالية والاستقرار قيد المناقشة (Hollander et al.، 2012. McElhinny وآخرون ، 2012).

حتى الآن ، هناك عدد محدود من دراسات المرقم الحيوي البشري تدعم دور نظام hypocretin / orexin في خلل السلوكيات السلوكية التي تميز الإدمان ، ولم يستخدم أي منها العوامل الدوائية. لوحظت تغييرات في مستويات hypocretin / orexin في الدم في مدمني الكحول أثناء سحب الكحول ، مما يدل على ارتباط إيجابي مع عشرات الاستغاثة (von der Goltz et al.، 2011) ، بينما لوحظ ارتباط سلبي مع درجات حنين لدى المدخنين الممتنعين (von der Goltze et al.، 2010). تم العثور على زيادة التعبير عن مستويات hypocretin / orexin في الدم المحيطي لمدخني السجائر ومُعاطي القنّب (Rotter et al.، 2012). في حين أن تفسير هذه النتائج لا يزال غير واضح ، تم دراسة الموضوعات المتضررة من الخدار لمسؤوليتها عن الإدمان مع الأمل في الحصول على مزيد من النتائج بالمعلومات. وفقا لذلك ، يرتبط الخدار عادة بالطفرات في جين hypocretin / orexin (Peyron et al.، 1998) ، مما أدى إلى نقص بنيوي من الببتيد ، مماثلة لتلك التي تم الحصول عليها في الفئران KO hypocretin / orexin. تم الإبلاغ عن اختلافات طفيفة في معالجة المكافآت وسلوك المخاطرة في موضوعات الخدار ، ولكن انتشار تدخين التبغ في هؤلاء المرضى لم يكن مختلفًا عن تلك الخاصة بالسكان العاديين (Bayard و Dauvilliers ، 2013). هناك نتائج يمكن رؤيتها بالتعارض مع دليل على انخفاض تأثير الأدوية المسببة للإدمان في الفئران KO hypocretin / orexin (للمراجعة انظر Mahler et al.، 2012. بوتيل وآخرون ، 2013). ومن المثير للاهتمام ، أن الموضوعات الخاطئة أعلنت استخدام تدخين السجائر وبقع النيكوتين كدواء ذاتي لتقليل النعاس وزيادة الإثارة (Ebben and Krieger ، 2012). وإجمالًا ، تشير النتائج إلى التعقيد في العلاقة بين السلوكيات الإدمانية ونظام hypocretin / orexin المختل وظيفيًا في البشر ، مما يدعم الحاجة إلى دراسات متعدية إضافية وأكثر تركيزًا.

Hypocretin / orexin ومستقبل OX1 في القلق

تصف كتب علم وظائف الأعضاء المناطق الخلفية والخاصة بالفيك في منطقة ما تحت المهاد بأنها جزء من الدائرة الحوفية التي تتحكم في ردود الفعل "للقتال أو الهروب" استجابة لتهديد وشيك (هيس وأكرت ، 1955). كما ذكرنا أعلاه ، توجد الخلايا العصبية التي تنتج عقار hypocretin / oirexin في المنطقة المحيطة بها (Peyron et al. ، 1998) والمشروع إلى غالبية هياكل الدماغ الحوفي تشارك في دائرة الخوف والتوتر والقلق (شين و Liberzon ، 2009) ، مما يوحي بدور محتمل لل hypocretin / orexin في السيطرة ليس فقط على اليقظة والإثارة ، ولكن أيضا الخوف والقلق والاستجابات الإجهاد (Johnson et al.، 2012a. سيرز وآخرون ، 2013).

تم استكشاف هذه الفرضية على مدار السنوات وتلخيصها في المقالات والمراجعات الأخيرة (Bisetti et al.، 2006. ماثيو وآخرون ، 2008. جونسون وآخرون ، 2010, 2012a). في هذه المساهمات ، يمكن للقراء المهتمين العثور على الأدلة الداعمة لدور الخلايا العصبية (hypoxretin / orexin) في تنظيم الاستجابات الذاتية ، والجهاز التنفسي ، والقلب والأوعية الدموية والسلوكية للمؤثرات المجهدة والمثبطة للذعر.

تشير فرضية العمل إلى أن المثيرات العصبية (أو المستويات الذاتية العالية للوسطاء المسببة للتشنج) من شأنها زيادة النشاط على الخلايا العصبية hypocretin / orexin ، والتي بدورها ستطلق المزيد من hypocretin / orexin في حقولها الطرفية الموجودة في المناطق الحوفية الدماغية التي تنظم الانفعال والاستجابة للضغط النفسي. . ثم سيؤدي hypocretin / orexin إلى تحويل مستوى تنشيط دائرة الخوف والإجهاد والقلق إلى مستوى أعلى من الإثارة ، والذي يشمل الظواهر الغضائية والغدد الصماء والسلوكية النموذجية لحالات القلق والذعر. يمكن النظر إلى استمرار غير طبيعي للإفراط في الإفراز من hypocretin / orexin كعامل حاسم في الحفاظ على الإثارة العالية والقلق ، وكذلك المسؤولية عن الانتكاس في نوبات الذعر في الأفراد الموهوبين ، مما يوحي بدور فيزيولوجي حاسم محتمل للقلق.

أظهرت البيانات في البشر زيادة في إفراز ال hypocretin / orexin خارج الخلية مدفوعا بمحفزات عاطفية في اللوزة المخية من الأشخاص الذين يعانون من الصرع الفص الصدغي المقاوم للعلاج والتي تم زرعها مع تحقيقات microdialysis (Blouin et al.، 2013). في هذه الدراسة زادت مستويات hypocretin / orexin أثناء الاستيقاظ و انخفضت أثناء النوم ، ولكن لوحظت أعلى قمم خلال التنشيط العاطفي الحاد لكل من التكافؤ الإيجابي والسلبي. تعتبر اللوزة الدماغية هي بنية أساسية لمعالجة البراعة والعاطفة السلبية التي ترتبط بالقلق المرضي. في القوارض ، يؤدي microinjection من hypocretin / orexin إلى اللوزة إلى زيادة السلوك الشبيه بالقلق (Avolio et al.، 2011). ومن المثير للاهتمام ، تم العثور على مستويات عالية غير طبيعية من hypocretin / orexin في السائل الدماغي الشوكي (CSF) من المرضى الذين يعانون من اضطرابات القلق الذعر ، مما يشير إلى حالة فرط النشاط المحتملة (جونسون وآخرون ، 2010). في دراسة أخرى تم قياس مستويات مرتفعة من hypocretin / orexin في الدم المحيطي للمرضى الذين يعانون من اضطراب انسداد رئوي مزمن (COPD) ، وهي حالة مرتبطة مع فرط ثنائي أكسيد الكربون والحماض و 10-fold زيادة خطر نوبات الذعر (Zhu et al.، 2011).

تشير النتائج المتقاربة إلى أن الخواص المضادة للتكوُّن الخاصة بـ hypocretin / orexin يتم توسطها أساسًا من خلال تفاعل مستقبلات OX1. في القوارض تم تخفيف الاستجابات اللاإرادية والسلوكية للتوتر بواسطة المعالجات المسبقة مع مضادات مستقبلات OX1 ، مثل SB-334867 (Johnson et al.، 2010, 2012b) ، GSK 1034865 (Gozzi et al.، 2011) و ACT-335827 (Steiner et al.، 2013) ، أو مع DORA ، مثل almorexant (شتاينر وآخرون ، 2012). لوحظ توهين ملحوظ لاستجابات تشبه القلق في النماذج بما في ذلك تكييف الخوف (Sears et al.، 2013. شتاينر وآخرون ، 2013) ، ضخ لاكتات panicogenic (جونسون وآخرون ، 2010) ، hypercapnia (لي وآخرون ، 2010. جونسون وآخرون ، 2012b) ، وإدارة FG-7142 (Johnson et al. ، 2012a) ، جرعة عالية من النيكوتين (Plaza-Zabala et al.، 2010) ، و yohimbine (ريتشاردز وآخرون ، 2008). أظهرت الأدلة الحديثة باستخدام OX1 و OX2 KO دورًا مهمًا لمستقبلات OX1 الموجودة في موضع coeruleus في التوسط في تعلُّم التكييف المختبئ وتكوين ذاكرة التهديد (Sears et al.، 2013. صويا وآخرون ، 2013).

دليل على أن الخلايا العصبية المحتوية على hypocretin / orexin تتلقى مدخلات من خلايا عصبية أخرى تنتج عامل إبطال مفعول الببتيد القشري المضاد للتكوّن (CRF) وأن مشاريع الخلايا العصبية hypocretin / orexin إلى مناطق الدماغ الغنية بالبروتين CRF تقترح إمكانية أن تكون هذه المنظومات الببتيدية متشابكة وظيفيًا في التحكم استجابة الإجهاد (إيدا وآخرون ، 2000. بانيدا وآخرون ، 2005). ومع ذلك ، إذا كانت هذه الفرضية صحيحة ، فإن خصائص مزيل القلق لمضادات CRF-1 (Zorrilla و Koob ، 2004) وتداخلات مع مضادات OX1 ، مع عرض ملفات تعريف مشابهة. ومن المثير للاهتمام ، أن دراسة حديثة باستخدام الـ phMRI في الجرذان تشير إلى أن مشاركة CRF-1 و OX1 في استجابات الإجهاد يمكن فصلها وظيفياً. في هذه التجربة تم رسم خريطة دماغ تنشيط PHMRI في الفئران باستخدام يوهيمبيني عند جرعات معروفة بإنتاج تأثيرات مسببة للتكوُّن. علاجات مسبقة مع CP-154,526 ، مضاد CRF-1 انتقائي (Seymour et al.، 2003) ، أو خصم مستقبل OX1 الانتقائي GSK1059865 (Gozzi et al. ، 2011) أجريت. تم تخفيف خارطة الدماغ لتنشيط اليوهمبين بواسطة CP-154,526 في المحرك ، القشرة الحزامية ، قشرة الفص الجبهي الظهرية ، الأجزاء الظهرية من بوتيتين المذنبات ، وفي اللوزة. بشكل مختلف ، خفّفت GSK1059865 خريطة تنشيط اليوهمبين في النواة المتكئة ، الحاجز ، المهاد الظهري ، اللوزة ، الحصين البطني ، الميلان الأمامي ، الفص الجبهي ، المنعزل ، الحزامي الحزامي ، وقشرة الكمير (Gozzi et al.، 2013). بشكل عام ، قام مضاد مستقبلات OX1 بتأثير أكثر شمولاً على دائرة الخوف والتوتر والقلق من مضادات CRF1 ، مما يخفف من عمليات تنشيط مناطق نظام الدوبامين الدوباميني. تمشيا مع الملاحظة الأخيرة ، تم العثور على تفكك بين آثار OX1 ومضادات CRF-1 على نظام الدوبامين mesolimbic الفئران في الكوكايين الناجم عن الإجهاد (وانغ وآخرون ، 2009) والنيكوتين تسعى (بلازا زبالا وآخرون ، 2012).

ومن المثير للاهتمام ، في بعض الدراسات أن مضادات OX1 و DORA لم تظهر تأثيرات مزيل القلق في اختبارات سلوكية محددة (على سبيل المثال ، متاهة مرتفعة مرتفعة) (Steiner et al.، 2012. رودجرز وآخرون ، 2013). تتوافق هذه البيانات مع الفرضية القائلة بأن مضادات مستقبلات hypocretin / orexin لا تغير مستويات القلق القاعدية في القوارض ، ولكنها تمارس خواص شبيهة بمزيل القلق عندما تتفاقم مستويات القلق عابرًا بمحفزات قوية مثل الحماض / hypercapnia.

التقييدات والاستنتاجات

تم استعراض الأساس المنطقي للنظر في مستقبلات OX1 كهدف محتمل في حالات مثل اضطرابات القلق ، وإدمان المخدرات ، والشراهة عند تناول الطعام. استنادًا إلى المعرفة الحالية حول آلية العمل ، يجب أن يكون لدى مضادات مستقبلات OX1 مخاطر تطوير أقل من DORAs. كما أبرزها سكاميل وينرو (2011) و Boutrel et al. (2013) بالنسبة لـ DORAs ، فإن الحصار المتزامن المزمن لكل من مستقبلات hypocretin / orexin يمكن أن يحتمل: (1) يحرض أعراض شبيهة بالخدار ، بما في ذلك عقديات ؛ (2) يضعف اتخاذ القرارات الموجهة نحو الأهداف ؛ (3) يقلل من المتعة المرتبطة بالأنشطة المكافئة ؛ (4) يحرض على التهدئة ، النعاس وضعف استجابات التكيف في ظل حالة الطوارئ أو الإجهاد الحاد ؛ (5) تأثير على التمثيل الغذائي الأساسي مع زيادة وزن الجسم. ومع ذلك ، حتى الآن ، فإن التجربة البشرية مع دوورس سورفوركسانت ، إس بي - زنومكس والموركسانت مشجعة للغاية ، وتبين الحد الأدنى من الأحداث السلبية المذكورة أعلاه ، وعلى وجه الخصوص ، لا تحريض من يويسود الخدار أو ضعف أداء صنع القرار عند اختباره داخل نطاق الجرعة المقترحة حاليا. ومع ذلك ، هناك حاجة إلى مزيد من البيانات حول المجموعات السكانية الكبيرة والجرعات الأعلى للوصول إلى نتيجة نهائية.

من المثير للاهتمام ، لا يتوقع من العلاجات مع مضادات OX1 الانتقائية أن تشارك نفس مخاطر DORAs نظرًا لأن مستقبل OX2 مرتبط بشكل أساسي بحالات الخدار التي تم إثباتها للكلاب التي تحمل طفرة جينية مدمرة لهذا المستقبل (Wu et al.، 2011). تتضمن الفوائد الإضافية المحتملة لمضاد OX1 ما يلي: (1) ملف تعريف مزيل للقلق قبل الإكلينيكي يميزه عن البنزوديازيبينات ومثبطات امتصاص السيروتونين ومضادات CRF-1. (2) القدرة على تقليل حالات الإثارة المفرطة المرتبطة بنوبات القلق الحادة والشديدة مع الأعراض الجسدية ذات الصلة ، مثل نوبات الهلع أو الانسحاب من المخدرات المسببة للإدمان ؛ (3) توهين السلوكيات القهرية والمتكررة المرتبطة بالتوعية أو تخفيف التوتر أو البحث عن المخدرات ؛ (4) عدم وجود آثار على الرغبة في المكافآت الطبيعية ، و (5) عدم وجود آثار تحفز النوم.

وتستند هذه الاعتبارات إلى مجموعة محدودة من الدراسات قبل السريرية ، أجريت مؤخرا فقط مع الجيل الجديد من المركبات الانتقائية. دراسات الجرعات المزمنة مفقودة وبالتالي لا تتوفر معلومات عن مخاطر وفوائد طويلة الأجل حتى الآن. بالإضافة إلى ذلك ، لم يتم اختبار أي مضادات مستقبلات OX1 انتقائية في البشر حتى الآن ، ولا يزال الحاجز التحويلي غير واضح. ومع ذلك ، فإن القدرة العلاجية الواعدة في تعديل القلق والسلوكيات القهرية تحفز المزيد من البحوث الأساسية وتشجع الاستثمارات النشطة لشركات الأدوية.

مراجع حسابات