نات ميد. مخطوطة المؤلف المتاحة في PMC 2011 مارس 16.
نشر في الصيغة النهائية المعدلة على النحو التالي:
PMCID: PMC3058782
NIHMSID: NIHMS277755
يعرض الإله الروماني يانوس وجهين ، واحد ينظر إلى الخلف والآخر نحو ما ينتظرنا. مثل يانوس ، يمكننا أن ننظر إلى الوراء على مدى السنوات القليلة الماضية ونقدر مدى تعلمنا عن أدوار nuropeptides orexin في تنظيم اليقظة والنوم ، والسيطرة على وزن الجسم والتمثيل الغذائي ، وتنظيم الدافع والإدمان1. بالنظر إلى المستقبل ، قد نرى قريبا تطبيق هذه الاكتشافات على الممارسة السريرية.
في هذه القضية ، Brisbare-Roch وآخرون. وصف الرواية ، الدواء الذي يتم تناوله عن طريق الفم والذي ينتج النعاس من خلال الحصار الانتقائي لإشارات orexin2. من المحتمل جدا ، قد يكون هذا الدواء مفيدًا سريريًا لتعزيز النوم ، ومن خلال تعديل دوائر المكافأة ، قد يصبح علاجًا جديدًا لإدمان المخدرات.
يتم إنتاج Orexin-A و orexin-B (المعروف أيضًا باسم hypocretin-1 و hypocretin-2) بواسطة مجموعة من الخلايا العصبية في المهاد الجانبي الخلفي (التين 1). تساعد عصبونات الأوركسن في تعزيز واستدامة اليقظة من خلال توفير حملة استثنائية إلى مجموعة متنوعة من مناطق الدماغ التي تحكم الإثارة واليقظة. بالإضافة إلى ذلك ، orexins هي منظمات أساسية لنوم حركة العين السريعة ، مرحلة النوم تتميز بأحلام حية وشلل كل العضلات تقريبًا.
أهمية orexin واضحة بشكل خاص في الأشخاص الذين يعانون من الخدار. هؤلاء الأفراد لديهم خسارة مكتسبة من الخلايا العصبية المنتجة للأوريكسين ، مما يؤدي إلى النعاس المزمن والتدخل في ظهارة الظواهر المشابهة للنوم الريمي ، بما في ذلك الهلوسة التي تشبه الحلم والجمرة (نوبات مثيرة للعواطف من ضعف العضلات مشابهة لشلل نوم الريم)3-5).
Brisbare روش وآخرون. وجدت أن أحد مضادات الأوريكسين الجديدة (ACT-078573) حجب بشكل انتقائي مستقبلات الأويكسين (OX)1 و OX2) في تركيزات nanomolar ، ولكن كان لديه القليل من الانجذاب لمستقبلات أخرى G البروتين - مقرونة2. كان الدواء ينشط عن طريق الفم وسرعان ما دخلت الدماغ. عندما أعطيت للجرذان خلال فترة نشاطها ، زادت من نوم الريم والنوم غير الريم للساعات 12 على الأقل ، وأمضت الكلاب التي عولجت بها المزيد من الوقت في وضع النوم كما هو موضح في تحليل الفيديو. في عدد قليل من الأشخاص الذين عولجوا بالمخدرات خلال النهار ، شعر الكثيرون بالنعاس ، وعندما سُمح لهم بالقيلولة ، غرقوا بسرعة. يمكن أن ينتج عن العديد من المهدئات إحساس بالسكر أو عدم الثبات ، ولكن هذه الآثار الجانبية الأخرى كانت غير شائعة مع مضاد الأوريكسين هذا.
يؤكد النعاس الناتج عن هذا الدواء أن orexins يشجع على الاستيقاظ لدى الناس ، تمامًا كما اقترحه الكثير من الأبحاث حول الحيوانات. الأهم من ذلك ، قد يكون هذا الدواء عدة تطبيقات سريرية مفيدة.
للوهلة الأولى قد يعتقد المرء أن أحد مضادات الأوريكسين يمكن أن يكون إضافة مفيدة للاختيار الحالي للعقاقير للأرق. العديد من الأدوية المستخدمة الآن لتعزيز النوم ، مثل البنزوديازيبينات والوكلاء الجدد مثل الزولبيديم ، تعزز التشوير عبر GABAA مستقبلات. وتشمل الخيارات الأخرى GABAB ناهضات ، مضادات الهيستامين ومضادات الميلاتونين ، ولكن المرضى في بعض الأحيان يجدون الأدوية الحالية غير فعالة أو الآثار الجانبية لا تطاق.
تظهر النتائج المبكرة مع هذا المضاد في orexin أنه يمكن أن يعزز النوم ، ولكن ليس كل شخص لديه مشاكل في النوم من المرجح أن يجد أنه فعال. ويظهر المؤلفون أن هذا المركب كان فعالاً بشكل معتدل في تعزيز النوم عند إعطائه للفئران والكلاب خلال الفترة النشطة ، ولكن في تناقض صارخ مع المهدئات التقليدية ، لم يكن له أي تأثير عند إعطاءه خلال فترات الراحة. يتم تحرير Orexins أثناء اليقظة النشطة ولكن ليس خلال فترة النوم6-8، لذلك قد لا يستفيد هذا الدواء معظم الناس مع الأرق. من ناحية أخرى ، قد يكون فعالا جدا في عمال المناوبة أو الأشخاص الذين يعانون من اضطراب الرحلات الجوية أثناء النوم عندما تكون ساعتهم البيولوجية تشير إلى الاستيقاظ.
في الفئران والجرذان والكلاب والناس ، والتشويش إشارة orexin يسبب الخدار مع cataplexy3-5,9-11. على الرغم من أن مضادات الأوريكسين الجديدة تمنع تأشير الأويكسين بشكل كامل وتنتج النعاس ، إلا أنه من المدهش أنه لا يبدو أنه ينتج الجمدة. في جزء منه ، قد يكون هذا نتيجة لتعريف المؤلفين للقطاب الذي يختلف عن الدراسات السابقة في القوارض الخانقة (التي يشبه فيها نمط تخطيط الدماغ أثناء الجمدة التي تشاهد في نوم حركة العين السريعة ؛ انظر refs. 10,12). ولكن حتى عندما تم إعطاء هذا الدواء للناس ، لم يحدث أي خلل واضح.
هذا النقص في الجمدة قد يرجع إلى الظروف التجريبية: فغالباً ما ينشأ الجمس في الناس عن طريق الضحك ، ومن الصعب جداً الحصول على الطعم القاسي في المختبر. ومن الممكن أيضًا أن تتطور الجمدة فقط بفقدان مزمن لإشارات الأويكسين ، لذا سيكون من المهم تقييم ما إذا كانت الجمدة تنمو بعد أسابيع من المعالجة مع المضاد.
يقترح استخدام آخر محتمل لمضاد orexin هذا من خلال عمل جديد يشير إلى أن الخلايا العصبية orexin تلعب دورًا أساسيًا في تعديل مسارات المكافآت13. المكافآت المثير مثل الكوكايين والمورفين والأغذية إطلاق الزناد من الدوبامين من إسقاطات الدوبامين mesolimbic ، والنشاط المفرط في هذا المسار يمكن أن يسبب الإدمان. تعزز Orexins التشوير في هذه الشبكة مكافأة ، والفئران التي تفتقر إلى orexins لا يأكل أقل فحسب ، بل أيضا تظهر أقل بكثير من السلوك الإدماني مع المورفين أو الأمفيتامينات14,15. وبالتالي ، من خلال الحد من النشاط في مسارات المكافأة ، قد يكون أحد مضادات أوريكسين مفيدًا في علاج السمنة أو إدمان المخدرات عن طريق الحد من الرغبة في الطعام أو المخدرات وخطر الانتكاس. ومع ذلك ، قد لا يكون الأمر بهذه البساطة كما يبدو: فالفئران والكلاب التي عولجت بمضاد الأوريكسين كانت بطيئة وتحركت أقل حول أقفاصها. ومن غير الواضح ما إذا كانوا قد تحركوا أقل لأنهم كانوا نعسان أو لأن مسارات مكافأتهم كانت معطلة (تقليل دوافعهم للتحرك).
وبالتالي ، قد يساعد أحد مضادات الأوريكسين الأشخاص الذين يعانون من تعاطي المخدرات فقط إذا كان يمكن إعطاؤه بجرعة تخمد النشاط في مسارات المكافأة دون إنتاج الكثير من التخدير أو النقص العام في الحافز.
أثبتت ثروة من البحوث الحيوانية أهمية orexins في تعزيز الإثارة ، وتنظيم المكافأة والقيادة الشهية ، وهذا الخصم الجديد يوفر فرصة لفهم وظائف orexins في السلوك البشري بشكل أفضل. النتائج المبكرة مع هذا الدواء مشجعة ، ولكن هناك الكثير الذي يجب عمله قبل أن يتم إحضاره إلى العيادة. أولا ، سيكون من الضروري تحديد أي المرضى هم الأكثر عرضة للاستفادة من الإجراءات المسكنة لهذا الدواء. بعد ذلك ، يجب فحص تسجيلات النوم بالتفصيل للتأكد من أن الاستخدام الحاد والمزمن للمضاد ينتج نومًا جيدًا دون تحريك الجمدة عندما يكون المريض مستيقظًا. قد يكون من المفيد أيضًا اختبار هذا العداء كعلاج جديد لعلاج تعاطي المخدرات.
ومع ذلك ، مثل وجهي يانوس ، سيكون من المهم عند تقييم خصوم الأويكسين أن يكونوا حذرين من الآثار المترتبة على وجههم الآخر: الحد من الدافع الذي هو ذروة الحياة.
مراجع حسابات
;