يتم تجنيد النواة غير الببائية للمهاد عن طريق المكافآت الطبيعية ومخدرات سوء الاستخدام: دليل حديث على الدور المحوري للإشارة إلى orexin / hypocretin في هذه النواة المهادية في سلوك البحث عن الدواء (2014)

الجبهة Behav Neurosci. 2014. 8: 117.

نشرت على الانترنت 2014 أبريل 3. دوى:  10.3389 / fnbeh.2014.00117

PMCID: PMC3982054

هذه المقالة كانت استشهد بها مقالات أخرى في PMC.

انتقل إلى:

ملخص

إن التحدي الرئيسي لنجاح العلاج من إدمان المخدرات هو القابلية طويلة الأمد للانتكاس والعمليات المتعددة التي تورطت في الإكراه لاستئناف تناول الدواء أثناء الامتناع عن ممارسة الجنس. في الآونة الأخيرة ، تبين أن نظام orexin / hypocretin (Orx / Hcrt) يلعب دوراً في سلوك البحث عن المخدرات. ينظم نظام Orx / Hcrt مجموعة واسعة من العمليات الفسيولوجية ، بما في ذلك التغذية واستقلاب الطاقة والإثارة. وقد تبين أيضا أن يتم تجنيدهم من قبل تعاطي المخدرات. توجد الخلايا العصبية Orx / Hcrt في الغالب في الوطاء الجانبي الذي يوجه إلى نواة بارافينتريكولار في المهاد (PVT) ، وهي منطقة تم تحديدها على أنها "محطة طريق" تقوم بمعالجة المعلومات ثم تقوم بتحوير نظم المكافأة المتوسطة والجذابة. . على الرغم من أنه لا يُعتقد أنها جزء من "دائرة إدمان المخدرات" ، فإن الأدلة الحديثة تشير إلى أن PVT تشارك في تعديل وظيفة المكافئ بشكل عام والسلوك الموجه للمخدرات بشكل خاص. تشير الأدلة إلى الدور الذي يؤديه انتقال الأوركس / Hcrt في PVT في تعديل وظيفة المكافئ بشكل عام والسلوك الموجه للمخدرات بشكل خاص. تتمثل إحدى الفرضيات في أنه بعد التعرض المتكرر للعقاقير ، يكتسب نظام Orx / Hcrt دوراً تفضيلياً في التوسط في آثار المخدرات. vs. المكافآت الطبيعية. تناقش هذه المراجعة النتائج التي توصلت إليها مؤخراً والتي تشير إلى توظيف غير مؤهل للـ PVT من خلال تعاطي المخدرات ، وبالتحديد أوركس / Hcrt-PVT neurotransmissionmission.

: الكلمات المفتاحية نواة بارافينتريكولار من المهاد ، أوريكسين / hypocretin ، إدمان المخدرات ، سلوك تسعى المخدرات ، المكافأة الطبيعية

المُقدّمة

الإدمان على المخدرات هو اضطراب مزمن في الانتكاس يتسم بالسلوكيات الدؤوبة عن المخدرات وتعاطي المخدرات (O'Brien and McLellan ، 1996. Leshner، 1997. أوبراين وآخرون ، 1998. McLellan وآخرون ، 2000). برز توضيح الآليات العصبية الحيوية التي تكمن وراء طبيعة الانتكاس المزمن للإدمان وتحديد أهداف العلاج الدوائي للوقاية من الانتكاس كمسألة مركزية في أبحاث الإدمان.

سعت عدة دراسات لتوضيح ركائز الخلايا العصبية التي تنظم الخصائص السلوكية القهرية للإدمان. تشمل مناطق الدماغ التي تم تحديدها للمشاركة في السلوك المضاد للانتكاس (مثل المخدرات) القشرة الفص الجبهي الإنسي ، اللوزة الأمينية الأساسية ، النواة المركزية للاللوزة ، نواة السرير في حطام ستريا ، الحصين ، النواة المتكئة ، والمخطط الظهري (إيفريت) وآخرون.، 2001. مكفارلاند وكاليفاس ، 2001. الكاردينال وآخرون ، 2002. غولدشتاين وفولكوف ، 2002. إيتو وآخرون ، 2002. نرى، 2002. كاليفاس و فولكوف ، 2005. فايس، 2005. بيلين وإيفريت ، 2008. Steketee و Kalivas ، 2011). في الآونة الأخيرة ، اقترحت أدلة ناشئة أن المهاد يمكن أيضا أن تدرج في دائرة neurocircuitry من الإدمان. في الواقع ، يعتبر هذا التتابع مهمًا رئيسيًا بين المخططات المخططة البطنية والمخطط الظهري وربما يساهم في تطوير سلوك البحث عن المخدرات القهري (Pierce و Vanderschuren ، 2010).

من بين نوى المهاد ، توجد نواة بارافينتريكولار في المهاد (PVT) في مركز نيوروميطريومي محوري ، وبالتالي تؤثر في البنى التي تورطت في سلوك البحث عن المخدرات (Moga et al.، 1995. Bubser و Deutch ، 1998. فان دير ورف وآخرون ، 2002). من ملاءمة ملحوظة لهذا الاستعراض هو تعويضية الممرات / orxin / hypocretin (Orx / Hcrt) تعصيب PVT. تم العثور على ببتيدات Orx / Hcrt في ألياف موجودة في جميع مناطق هذه النواة المهادية ، في حين توجد كثافة ألياف متواضعة نسبياً في النوى المهادية الوسطى والنواة المهادية المجاورة (Kirouac et al. ، 2005). على الرغم من أن الأدلة المقنعة تظهر دورًا لـ Orx / Hcrt في الإثارة والحفاظ على حالة اليقظة (de Lecea ، 2012) ، هناك أدلة إضافية تدعم دورًا مهمًا ومحدّدًا في معالجة المكافآت العامة وتعاطي المخدرات على وجه الخصوص (للمراجعة ، انظر Mahler et al. ، 2012).

من الاعتبارات الهامة عند الإشارة إلى معالجة المكافآت العامة هو ما يميز الإشارات العصبية المتعلقة بسلوكيات "طبيعية" vs. السلوك الموجه للمخدرات. أحد الاحتمالات هو أن الدوائر العصبية التي تتوسط التحكم في سلوكيات البحث عن المخدرات وتعاطي المخدرات هي ركائز عصبية تحفيزية شائعة يتم تنشيطها بشكل أقوى من قبل الأدوية وهي غير محددة لعمليات ذات صلة بالإدمان. إن التنشيط العصبي الناجم عن المخدرات والذي "يتحكم بشكل طبيعي" بالاستجابة للمكافآت الطبيعية يمكن أن يخلق حالات تحفيزية جديدة أو يعيد توجيه الإشارات التي تتحكم عادة في الاستجابات للمكافأة الطبيعية تجاه السلوك الموجه للمخدرات (كيلي وبيريدج ، 2002). الهدف من هذه المراجعة هو تلخيص النتائج الحديثة التي تشير إلى التوظيف غير الملائم للـ PVT من خلال تعاطي المخدرات ، وبالتحديد نقل Orx / Hcrt-PVT ، كنظام عصبي جديد في مسببات البحث عن الدواء القهري.

و PVT

يقع PVT بجوار الجانب الظهري للبطين الثالث. PVT هو جزء من نواة المهاد الظهرية الظهرية ويلعب دورا هاما في الوظائف المتعلقة بالاستثارة والانتباه والوعي (Bentivoglio et al.، 1991. جروينويجن وبيرندس ، 1994. فان دير ورف وآخرون ، 2002). على الرغم من أن النوى المهادية خط الوسط و intralaminar تم الافتراض الأول للمشاركة في معالجة مدخلات nociceptive غير تمييزي (Berendse و Groenewegen ، 1991) ، من المسلم به الآن أن كل عضو من هذه النوى يعصب مناطق متميزة وظيفيا من القشرة والمخطط (Groenewegen و Berendse ، 1994. فان دير ورف وآخرون ، 2002. سميث وآخرون ، 2004).

وقد أظهرت الدراسات التشريح العصبي أن PVT يتلقى إسقاطات من مناطق الدماغ المرتبطة وظيفة الإثارة والاستقلالية الجهاز العصبي (كورنوال و Phillipson ، 1988b. تشن وسو ، 1990. روجيرو وآخرون ، 1998. كروت ولوي ، 2000. كروت وآخرون ، 2002. هسو والسعر ، 2009). علاوة على ذلك ، فإن PVT ، من خلال إسقاطاته على القشرة الأمامية الجبهية والنواة المتكئة (Berendse و Groenewegen ، 1990. سو وبنتيفوجليو ، 1990. بروغ وآخرون ، 1993. فريدمان وكاسيل ، 1994. موغا وآخرون ، 1995. Bubser و Deutch ، 1998. اوتاكي ونكامورا ، 1998. بارسونز وآخرون ، 2007. لي و كيرواك ، 2008. فيرتس وهوفر ، 2008. هسو والسعر ، 2009) ، يضع هذا الهيكل المهادي في موقف فريد من نوعه للتأثير على الآليات القشرية-المخططة المشاركة في المكافأة والتحفيز (Pennartz et al.، 1994. الكاردينال وآخرون ، 2002. ووكر وآخرون ، 2003).

يستقبل الـ PVT مدخلات كبيرة ومتميزة من مناطق عديدة من الوطاء ، بما في ذلك النواة فوق الترقوة ، المقوسة ، الظهارية الثنائية ، والنتوءات الاندروفومية ، ومناطق ما قبل المبتدئين والجانبية (كورنوال و Phillipson ، 1988a. تشن وسو ، 1990. نوفاك وآخرون ، 2000a. بينج وبينتيفوجليو ، 2004. كيرواك وآخرون ، 2005, 2006. Otake، 2005. هسو والسعر ، 2009) ، الهياكل الحرجة للتعبير عن السلوك الدافع (سوانسون ، 2000). من اللافت للنظر أن PVT هو الهدف من الخلايا العصبية المخططة Orx / Hcrt (Kirouac et al.، 2005وقد ثبت أنها تعمل كواجهة بين توقعات الوطاء وتخطيط القشرية التي تعتبر ضرورية لتكامل توازن الطاقة ، الإثارة ، ومكافأة الطعام (على سبيل المثال ، كيلي وآخرون ، 2005).

وقد أظهرت التجارب التي حققت في التنشيط العصبي للـ PVT باستمرار أن منطقة الدماغ هذه يتم تجنيدها خلال فترات الاستثارة أو الإجهاد (Peng et al.، 1995. باتناغار ودالمان ، 1998. نوفاك ونونيز ، 1998. Bubser و Deutch ، 1999. نوفاك وآخرون ، 2000b. Otake وآخرون ، 2002). وقد تورط PVT أيضا في تنظيم تناول الغذاء والنشاط الغدة النخامية - الغدة النخامية استجابة لضغط مزمن ، واستهلاك المواد الغذائية ، وتوازن الطاقة (Bhatnagar و Dallman ، 1998, 1999. جافيري وآخرون ، 2003). على الرغم من عدم إدراجها في البداية في الدوائر العصبية للإدمان ، فإن الأدلة الحديثة تشير إلى وجود PVT في تعديل السلوك الموجه للمخدرات. في الواقع ، مشاريع PVT إلى مناطق الدماغ المتورطة في التحكم في سلوك البحث عن المخدرات ، مثل النواة المتكئة ، اللوزة ، نواة الفراش في حطام ستريا ، وقشرة الفص الجبهي (موغا وآخرون ، 1995. Bubser و Deutch ، 1998. فان دير ورف وآخرون ، 2002). الأهم من ذلك ، أظهرت النتائج السابقة التنشيط الانتقائي لل PVT خلال البحث عن الإيثانول (Dayas et al.، 2008. هاملين وآخرون ، 2009) ، وأظهرت الأدلة الأخيرة التنشيط الفعال والانتقائي لـ PVT أثناء البحث عن الكوكايين الذي لا يحدث أثناء المكافأة الطبيعية (على سبيل المثال ، المعزز التقليدي المستساغ للغاية) الذي يسعى (Martin-Fardon et al.، 2013). من بين العديد من الوظائف المذكورة أعلاه ، تناقش هذه المراجعة مشاركة الـ PVT في الأدوية vs. سلوك البحث عن المكافأة الطبيعية (عنصر تحكم غير حضري). تستخدم هذه المراجعة المصطلحات "المعزز التقليدي" أو "المكافأة الطبيعية" لتعريف حالة غير متجانسة (عادةً محلول حلو شديد الاستساغة) والتي ستخدم كوسيلة للتحكم في المقارنة للدواء.

نظام Orx / Hcrt

إن الببتيدات Orx / Hcrt ، orexin A و B (Orx-A و Orx-B) ، والمعروفة أيضًا باسم hypocretins (Hcrt-1 و Hcrt-2) ، هي نيوروببتيدات مُعبر عنها حصريًا في الخلايا العصبية من نواة المهاد الظهرية الدروية: المهاد الجانبي ، النواة في نفق كاليفورنيا و myoromedial hypothalamus (de Lecea et al.، 1998. ساكوراي وآخرون ، 1998b). Orx-A / Hcrt-1 و Orx-B / Hcrt-2 عبارة عن نواتج مشتركة من بولى ببتيد واحد سلف ، prepro-orexin ، من خلال المعالجة البروتينية المعتادة (de Lecea et al.، 1998). تشترك هذه الببتيدات في تشابه السلسلة وهي بروابط لمستقبلين: Hcrt-r1 و Hcrt-r2. يقوم Hcrt-r1 بربط Orx-A مع 20-30 nM affinity ولكن له تقارب أقل (10- إلى 1000-fold lower) لـ Orx-B ، في حين يقوم Hcrt-r2 بربط كل من الببتيدات مع تقارب مماثل (في نطاق 40 nM ؛ Sakurai وآخرون.، 1998a. أمون وآخرون ، 2003. سكاميل و وينرو ، 2011). وقد اقترحت العديد من الدراسات أن مستقبلات Orx / Hcrt تقترن بـ G-proteins. ومع ذلك ، فإن اقتران G من هذه المستقبلات أبعد ما يكون عن الوضوح ولكن استنادًا إلى العديد من النتائج ، من المرجح أن يربط كل من Hcrt-r1 و Hcrt-r2ط / س، Gs وزq عائلة G-proteins (جوتير وآخرون ، 2012. Kukkonen، 2013).

تتلقى الخلايا العصبية Orx / Hcrt مدخلات من العديد من مناطق الدماغ والمشروع إلى الدماغ بأكمله ، وبالتالي التأثير على دارات عصبية متعددة (Peyron et al.، 1998. التاريخ وآخرون ، 1999. نامبو وآخرون ، 1999). يمكن العثور على محطات أوركس / إتش سي آر الكثيفة في القشرة الدماغية ، اللمبة الشمية ، الحصين ، اللوزة ، الدماغ الأمامي القاعدي ، المهاد ، نواة الدرنات ، PVT ، النواة المقوسة للوطين ، ودماغ الدماغ (Peyron et al.، 1998. التاريخ وآخرون ، 1999. نامبو وآخرون ، 1999). تتلقي الخلايا العصبية Orx / Hcrt إسقاطات من قشرة الفص الجبهي الإنسي ، ونواة المتكئة النواة ، و amygdala ، ونواة السرير من حطام ستريا ، ونواة مقوسة من الوطاء ، ومنطقة ما قبل الجراحة (Sakurai et al.، 2005). بالنسبة إلى Hcrt-rs ، فقد تم عرض توزيعات محدودة متداخلة من Hcrt-r1 و mCNA-R2 مع اختلافات وظيفية بين Hcrt-r1 و Hcrt-r2 (Trivedi et al.، 1998. لو وآخرون ، 2000. ماركوس وآخرون ، 2001. للمراجعة ، راجع Aston-Jones وآخرون ، 2010) ، اقتراح مختلف الأدوار الفسيولوجية لكل نوع فرعي لمستقبل.

وبسبب ارتباطاته ، فإن نظام Orx / Hcrt يشارك في العديد من الوظائف الفسيولوجية. يشترك نظام Orx / Hcrt بقوة في تنظيم حالات التغذية والإثارة والنوم / الاستيقاظ واستجابة الإجهاد واستتباب الطاقة والمكافأة (للمراجعة ، انظر Tsujino و Sakurai ، 2013). أهمية خاصة لهذه المراجعة ، تدعم الأدلة دورًا مهمًا ومحددًا لنظام Orx / Hcrt في إدمان المخدرات (للمراجعة ، انظر Mahler et al. ، 2012) ، وتحديدًا الخلايا العصبية Orx / Hcrt الموجودة في الهايبوتلاموس الجانبي (Harris et al.، 2005). وتجدر الإشارة إلى أن هذه الخلايا العصبية تتجه إلى الـ PVT ، و nucleus accumbens shell ، و pallidum البطنية ، و منطقة tegmental البطنية ، و النواة المركزية للاللوزة ، ونواة فراشات طرفية السطور (Peyron et al. ، 1998. بالدو وآخرون ، 2003. Winsky-Sommerer وآخرون ، 2004). متورطًا أصلاً في تنظيم سلوك التغذية (Sakurai et al.، 1998a. إدواردز وآخرون ، 1999. هاينز وآخرون ، 2000, 2002) ، هذه الخلايا العصبية تلعب دورًا محوريًا في وظيفة المكافأة ، مع مساهمة محددة في السلوك المرتبط بالمخدرات (Harris et al.، 2005).

نظام Orx / Hcrt يساهم في التأثيرات السلوكية لعقاقير الإساءة

وقد أفادت التقارير بأن Orx / Hcrt ستعزز الآثار التحفيزية المحفزة للمثيرات المرصودة لتوافر الأدوية ، وتزيد من الحافز للبحث عن الدواء ، وتزيد من الإجراءات المعززة لعقاقير الإساءة.

في الواقع ، إن المنطقة الجزئية intramental intramental microinjection لـ Orx-A تنتج تجدد تفضيل المكان المشروط المسبب للمورفين (CPP) ، في حين أن إدارة مضادات Hcrt-r1 N- (2 ميثيل 6-benzoxazolyl) -Natt -1,5-n-aphthyridin-4-yl urea (SB334867) يضعف التعبير عن CPP الذي يسببه المورفين (Harris et al.، 2005). تمشيا مع دور الأوركس / Hcrt في التعبير عن CPP ، عندما يتم حقنه بشكل منهجي ، فإن مضادات Hcrt-r1 SB334867 و 5-bromo-N- [(2S,5S) -1- (3-fluoro-2-methoxybenzoyl) -5-methylpiperidin-2-yl] methyl-pyridin-2-amine (GSK1059865) يقلل من التعبير عن تعاطي الـ CPP الذي يتسبب فيه الكوكايين والأمفيتامين (Gozzi et al.، 2011. هتشيسون وآخرون ، 2011. سارتور وأستون-جونز ، 2012) ، مما يشير إلى دور بارز لـ Hcrt-r1 في التأثيرات المكافئة للكوكايين والأمفيتامين. ومن المثير للاهتمام أن مشاركة Hcrt-r2 قد تم وصفها مؤخراً في بعض التأثيرات السلوكية للإيثانول. حصار Hcrt-r2 باستخدام (2,4-dibromo-phenyl) -3 - ([4S,5Sتم الإبلاغ عن -2,2-dimethyl-4-phenyl- [1,3] dioxan-5-yl) - يوريا (JNJ-10397049) لتقليل اكتساب وتعبير واستعادة CPP (الإيثانول) (Shoblock et al.، 2011) ، مما يشير إلى أن Hcrt-r2 قد تكون مشاركة بشكل رئيسي في التأثير المجزي للإيثانول.

وقد وصفت Orx / Hcrt أيضاً بأنها تلعب دوراً في التحسس الحركي الناجم عن التهابات نفسية. حقن SB334867 محيطياً أو في المنطقة القطبية البطنية منعت اكتساب حساسية الكوكايين ، معاداة تقوية التيارات المثيرة التي يسببها الكوكايين في الخلايا العصبية الدوبامينية في المنطقة الجزرية البطنية (Borgland et al.، 2006) ، ومنعت التعبير عن تحسس الأمفيتامين (Quarta et al. ، 2010). علاوة على ذلك ، قام المضاعف المزدوج Hcrt-r1 / Hcrt-r-2 N-biphenyl-2-yl-1 - [[(1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) sulfanyl] acetyl] -l-prolinamide بمنع التعبير تحسس الأمفيتامين والتعبير الجيني المرتبط باللدونة في المنطقة القطبية البطنية بعد الأمفيتامين المزمن (Winrow et al.، 2010).

كما أفادت التقارير بأن شركة Orx / Hcrt تشارك في تنظيم دوافع تعاطي المخدرات. عندما يتم حقنه في المنطقة القطبية البطنية ، يزيد Orx-A / Hcrt-1 نقطة التوقف للإدارة الذاتية للكوكايين وفقًا لجدول الزيادة التدريجي للتعزيز (España et al. ، 2011). يقلل الاستثارة Hcrt-r1 مع SB334867 من الحافز لإدارة الكوكايين ذاتيًا ويخفف من التفعيل الناجم عن تعاطي الكوكايين للإشارات الدوبامينية في النواة المتكئة عند حقنه في المنطقة القطبية البطنية (España et al. ، 2010). بالإضافة إلى ذلك ، فإن الحصار المفروض على Hcrt-r1 يقلل النيكوتين (Hollander et al.، 2008) والهيروين (سميث وأستون جونز ، 2012الإدارة الذاتية ، ويقلل كلا من العداء Hcrt-r1 أو Hcrt-r2 من الإدارة الذاتية للإيثانول ، دون التدخل في الإدارة الذاتية للسكروز (Lawrence et al.، 2006. Shoblock et al.، 2011. براون وآخرون ، 2013). وأخيرًا ، أظهرت النتائج الحديثة أن عداء Hcrt-r2 يقلل من إجبار الهيروين على الإدارة الذاتية (Schmeichel et al.، 2013).

تلعب Orx / Hcrt دوراً هاماً في سلوك البحث عن المخدرات الذي يسببه الإجهاد أو المحفزات البيئية المتعلقة بالمخدرات. حقن Intracerebroventricular (ICV) لـ Orx-A / Hcrt-1 يزيد عتبات التحفيز الذاتي داخل الجمجمة (ICSS) ويعيد الكوكايين والنيكوتين إلى البحث (Boutrel et al.، 2005. بلازا زابالا وآخرون ، 2010). علاوة على ذلك ، فإن الحصار المفروض على Hcrt-r1 يمنع إعادة إدخال الكوكايين والإيثانول إلى الهيروين والإجهاد الناتج عن الهيروين (Boutrel et al.، 2005. لورانس وآخرون ، 2006. ريتشاردز وآخرون ، 2008. سميث وآخرون ، 2010. جوب وآخرون ، 2011b. سميث وأستون-جونز ، 2012. مارتن-فردون وويس ، 2014a,b).

كما ثبت أن نظام Orx / Hcrt يلعب دوراً في سحب المخدرات. يضعف SB334867 العلامات الجسدية للانسحاب من النيكوتين والمورفين (Sharf et al.، 2008. بلازا زابالا وآخرون ، 2012) ، ويتم تنشيط الخلايا العصبية Orx / Hcrt بعد إعطاء النيكوتين الحاد وأثناء النيكوتين (Pasumarthi et al.، 2006. بلازا زابالا وآخرون ، 2012) والمورفين (جورجيسكو وآخرون ، 2003) انسحاب. تشير بعض الدراسات إلى وجود علاقة بين مستويات أوركس / Hcrt في الدم وأعراض الانسحاب من الكحول لدى البشر (Bayerlein et al.، 2011. von der Goltz et al.، 2011) ، تدعم الفرضية القائلة بأن نظام Orx / Hcrt مهم للتغييرات السلوكية المرتبطة بالاعتماد على المخدرات والانسحاب في الحيوانات والبشر.

يوجد دور مركزي لعصبونات Orx / Hcrt في الهايبوتلاموس الجانبي في إدمان المخدرات (Harris et al.، 2005). يتم تنشيط الخلايا العصبية Orx / Hcrt في الوطاء الجانبي بواسطة المحفزات المرتبطة بالكوكايين والإيثانول والمورفين والغذاء (هاريس وآخرون ، 2005. دياس وآخرون ، 2008. مارتن فردون وآخرون ، 2010. جوب وآخرون ، 2011b) ، و Microinjection Orx / Hcrt في المهاد الجانبي يزيد من تناول الإيثانول الطوعي (Schneider et al. ، 2007). ويرتبط التعبير عن CPP الناجم عن الغذاء والمورفين والكوكايين بتفعيل المهاد الوحشي Orx / Hcrt الوحشي (هاريس وآخرون ، 2005). ومن المثير للاهتمام ، أن CPP الذي يسببه الكوكايين كان مرتبطا بانخفاض في تعبير Orx / Hcrt mRNA في المهاد الجانبي ، مما يشير إلى شكل من أشكال التغذية المرتجعة التعويضية التي تتبع التنشيط العصبي القوي الذي يسببه الكوكايين (Zhou et al.، 2008).

تشير الأدلة السلوكية والوظيفية إلى دور إشارات Orx / Hcrt في التأثيرات السلوكية والتحفيزية للإيثانول وغيره من أدوية الإساءة (Borgland et al.، 2006. بونسي وبورغلاند ، 2009. طومسون وبورغلاند ، 2011). الأهم من ذلك ، إن أوركس / إتش سي آرت هي نيوروببتيد تحت المهاد التي تم الإبلاغ عنها في الأصل لتنظيم التغذية (Sakurai et al.، 1998a). حصار Hcrt-r1 بواسطة SB334867 يقلل من كمية الطعام (Haynes et al.، 2000. رودجرز وآخرون ، 2001. Ishii وآخرون ، 2005) ، ويبدو أن نظام Orx / Hcrt يتم تجنيده في تنظيم تناول الأطعمة المستساغة للغاية (Nair et al. ، 2008. بورغلاند وآخرون ، 2009. تشوي وآخرون ، 2010).

على الرغم من أن نظام Orx / Hcrt معروف جيدا بتنظيم وظيفة المكافأة (الطبيعية) ، فإن النتائج المذكورة أعلاه تشير إلى أن نظام Orx / Hcrt يلعب أيضا دورا حاسما في التأثيرات السلوكية العصبية والتحفيزية لعقاقير الإساءة. وأشارت الدراسات الحديثة إلى أن نظام Orx / Hcrt ، في الواقع ، يتعاطى بشكل أقوى مع تعاطي المخدرات أكثر من المعززات غير الدوائية. على سبيل المثال ، يكون الحصار Hcrt-r1 أو Hcrt-r2 أكثر فعالية في الحد من الإدارة الذاتية للإيثانول من تناول السكروز (Shoblock et al. ، 2011. جوب وآخرون ، 2011a. براون وآخرون ، 2013). بالإضافة إلى ذلك ، باستخدام نموذج حيواني لإعادة الانتكاس مشروط ، حيث تكون المحفزات مشروطة بالكوكايين ، والإيثانول ، والعناصر المعززة التقليدية تستلزم مستويات متساوية من الاستعادة ، فإن العلاج الدوائي لـ Hcrt-r1 عكس بشكل انتقائي إعادة الاستبدال التي يسببها حافز مرتبط بالكوكايين أو بالإيثانول ولكن لم يكن له تأثير على نفس الحافز الموصى به معزز تقليدي (Martin-Fardon and Weiss ، 2009, 2014a,b. مارتن فردون وآخرون ، 2010).

يساهم PVT في سلوك البحث عن المخدرات

وقد اقترح PVT أن يكون التتابع الرئيسي الذي يربط الاتصالات ذات الصلة المكافأة Orx / Hcrt - بين المهاد الوحشي والطنية البطنية والظهرية (كيلي وآخرون ، 2005). قد تكون هذه الدائرة العصبية المهادية الطيفية-المخططة قد تطورت لإطالة حالات التحفيز المركزي وتعزيز التغذية إلى ما وراء تلبية احتياجات الطاقة الفورية ، وبالتالي خلق احتياطيات الطاقة لنقص الغذاء المحتمل في المستقبل (كيلي وآخرون ، 2005). يُفترض أن التجنيد غير الملائم لهذا النظام من خلال تعاطي المخدرات قد "يميل" وظيفته نحو السلوك المفرط الموجه للمخدرات ، والذي قد يفسر زيادة حساسية نظام Orx / Hcrt إلى التدخل المضاد في سلوك البحث عن المخدرات في مقابل السلوك موجهة نحو مكافأة الطبيعية.

هناك الكثير من الأدلة التي تدعم إشراك الـ PVT في إعادة سلوك البحث عن المخدرات ، خاصةً تلك التي تسببها المحفزات المرتبطة بتوافر الدواء نفسه. على سبيل المثال ، ترتبط إعادة البحث عن السياق أو الاستدلال عن طريق البحث عن الكحوليات بالتعاقد المهم مع PVT (Wedzony et al.، 2003. دياس وآخرون ، 2008. بيري وماكنالي 2013). علاوة على ذلك ، يمنع تعطيل PVT إعادة إنتاج الإيثانول الناتج عن السياق (Hamlin et al.، 2009. مارشانت وآخرون ، 2010) ، الكوكايين المستحث الأول (James et al.، 2010) ، وتوعية الكوكايين (يونغ وديتش ، 1998) ، والتعبير عن CPP الذي يسببه الكوكايين (Browning et al.، 2014). علاوة على ذلك ، يتم تنشيط الخلايا العصبية PVT عن طريق إعادة التهيئة للكوكايين المقترن (Brown et al.، 1992. فرانكلين ودروهان ، 2000) ، ميثامفيتامين-الاقتران (رودس وآخرون ، 2005) ، والإيثانول المقترن (Wedzony وآخرون ، 2003. دياس وآخرون ، 2008المحفزات السياقية ، في حين أن التعرض للمؤثرات المرتبطة بالسكروز لا يسبب تنشيط PVT (Wedzony et al. ، 2003).

بالإضافة إلى الدراسات العديدة التي أظهرت مساهمة PVT في جوانب مختلفة من إدمان المخدرات ، فإن المساهمات المحددة لإشارات Orx / Hcrt في هذه النواة المهادية قد جذبت مؤخرًا الكثير من الاهتمام. يتم عزل PVT بكثافة بواسطة ألياف Orx / Hcrt (Kirouac et al. ، 2005. بارسونز وآخرون ، 2006) وهو مصدر رئيسي للعاهات glutamatergic إلى النواة المتكئة ، ونواة السرير من المحطة الطرفية stria ، والنواة المركزية من اللوزة ، وقشرة الفص الجبهي الإنسي (Parsons et al.، 2007. لي و كيرواك ، 2008. فيرتس وهوفر ، 2008. هسو والسعر ، 2009). هذه المناطق الدماغية هي جزء من الدوائر العصبية للإدمان. وقد أظهرت النتائج السابقة أن الحصار المفروض على مستقبلات Hcrt-r1 في الـ PVT لم ينتج عنه أي تخفيض في الإرجاع المستحث من الكوكايين (James et al.، 2011) مما يوحي بأن استعداء Hcrt-r2 داخل هذه المنطقة الدماغية قد يكون أكثر كفاءة في منع المخدرات من آثار سوء الاستخدام. بالاتفاق مع هذه الفرضيات ، أظهرت دراسات أخرى أن microinjection لمضاد Hcrt-r2 (2S)-1-(3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-2(1H) -isoquinolinyl) -3,3-dimethyl-2 - [(4-pyridinylmethyl) amino] -1-butanone hydrochloride (TCSOX229) ولكن ليس SB334867 في PVT يخفف بشكل كبير التعبير عن النفور مكان مشروطة بالنالوكسون (CPA، Li et al .، 2011) ، مما يدل على دور محدد لـ PVT Hcrt-r2 في التوسط للانسحاب من المورفين. علاوة على ذلك ، زاد النيكوتين الحاد من التعبير Fos في الخلايا العصبية Orx / Hcrt التي تنبثق من الوطاء الجانبي إلى PVT (Pasumarthi و Fadel ، 2008) ، مما يشير إلى مشاركة هذا المسار في الإثارة النيكوتين. ويدعم دور لتوقعات Orx / Hcrt من الهايبوتلاموس الجانبي إلى PVT في البحث عن الإيثانول بواسطة النتائج التي أظهرت أن الإشارات السياقية المتعلقة بالكحول تعمل على تنشيط هذه العصبونات (Dayas et al.، 2008). على وجه التحديد ، لوحظت المزيد من الخلايا العصبية الخافضة لهرمون (Orx / Hcrt) إيجابية الفوس في الفئران المعرضة للمنبهات السياقية المرتبطة سابقا بإتاحة الإيثانول. vs. تتعرض الفئران لنفس المحفزات التي سبق إقرانها مع غير المكافئ ، وقد زادت المنبهات المرتبطة بالإيثانول من عدد الخلايا العصبية PVT الإيجابية التي كانت مرتبطة ارتباطًا وثيقًا بألياف Orx / Hcrt (Dayas et al. ، 2008).

الأهم من ذلك ، تم الإبلاغ عن PVT للمشاركة في تنظيم التغذية. على سبيل المثال ، آفات من PVT (بهاتناجار و Dallman ، 1999) أو تثبيط الخلايا العصبية PVT مع GABAA antimist muscimol (ستراتفورد و Wirtshafter ، 2013) أظهرت لزيادة التغذية. وبالمثل ، تسببت آفة التحليل الكهربي للـ PVT في تخفيف مستويات الحركة والكورتيكوستيرون في الدم التي تنتج عادة عن طريق توقع الحصول على الغذاء (Nakahara et al. ، 2004). لا نذكر هنا سوى أمثلة قليلة عن دور هذه النواة المهادية في تنظيم استهلاك الغذاء ، ومناقشة هذه المسألة أبعد من نطاق المراجعة الحالية. تناقش الأقسام التالية النتائج التي توصل إليها هذا المختبر والتي تصف التورّط النوعي لانتقال فيروس الورم الحليمي البشري (Orx / Hcrt) في سلوك البحث عن المخدرات. vs. السلوك الدافع الطبيعي تجاه المعزز التقليدي.

يتم تجنيد PVT بشكل مختلف عن طريق الكوكايين vs. المكافأة الطبيعية: الارتباط بالكوكايين

مزيد من الأدلة من هذا المختبر (Martin-Fardon et al.، 2013وقد أثبتت نمط التوظيف التفاضلي من PVT بواسطة المنبهات المتعلقة بالكوكايين vs. المنبهات المقترنة مع المعزز التقليدي مستساغ للغاية ، الحليب المكثف المحلى (SCM). كان الهدف من هذه الدراسة هو تحديد نمط توظيف PVT الناجم عن عرض منبه تمييزي (SDمشروطة الكوكايين أو SCM باستخدام نموذج حيواني للانتكاس الموصوف في وقت سابق (على سبيل المثال ، Baptista et al. ، 2004. مارتن فردون وآخرون ، 2007, 2009). لفترة وجيزة ، تم تدريب الذكور فئران ويستار لربط SD مع توافر الكوكايين أو SCM (S+) vs. المالحة أو عدم المكافأة (S-). بعد انقراض استجابة الكوكايين و SCM ، تم تقديم الفئران مع S المعنيين+ أو S- وحده. عرض الكوكايين S+ أو SCM S+ (ولكن ليس غير S الثواب-) بعد ظهور محفزات الانقراض مستويات مماثلة من الاستعادة كما هو موضح في الدراسات السابقة (Baptista et al.، 2004. مارتن فردون وآخرون ، 2007, 2009). تم تسمية العقول لفوس في PVT ، وحسبت الخلايا العصبية إيجابية FOS بعد الكوكايين S+ أو SCM S+ عرض ومقارنة مع التهم التي تم الحصول عليها بعد S- عرض. عرض الكوكايين S+ ولكن ليس المالحة S- تفعيل c-fos. في المقابل ، عرض كل من SCM S+ وعدم مكافأة S- أنتجت متطابقة العصبية متطابقة. كشفت مؤامرة الارتباط بين الردود الاستعادة وعدد الخلايا الإيجابية FOS في PVT وجود ارتباط كبير في مجموعة الكوكايين ولكن ليس في مجموعة SCM (مارتن-فردون وآخرون ، 2013). تشير هذه المعطيات إلى أن PVT يتم تجنيده بشكل خاص خلال عملية إعادة تأهيل مشروطة لاستعادة الكوكايين ولكن ليس البحث عن SCM ، مما يدعم بشكل أكبر الفرضية القائلة بأن هذا الهيكل المهادي متضمن في دارة إدمان المخدرات.

يتوسط أوركس / إتش سي آر تي في الجندي سلوك البحث عن الكوكايين في الجرذان

العلاقة القوية في مجموعة الكوكايين ولكن ليس في مجموعة SCM تشير بقوة إلى أن الكوكايين يحرض على عدم تنظيم نقل الطاقة العصبية في PVT. وكان الهدف من الدراسة التالية هو التحقيق في الدور المحدد لانتقال PVT Orx / Hcrt في البحث عن الكوكايين vs. السلوك بدافع نحو SCM تسعى. تم تدريب ذكور فئران ويستار على الكوكايين القصير المدى (ShA؛ 2 h / day) ، الكوكايين طويل الوصول (LgA ؛ 6 h / day ؛ أي نموذج حيواني للاعتماد على الكوكايين) ، أو SCM (30 min / يومًا) ليصبح إجمالي عدد أيام 21 ثم يخضع للتدريب اليومي على انقراض أيام 14. في اليوم التالي ، تلقت الفئران microinjections intra-PVT لـ Orx-A / Hcrt-1 (0 و 0.25 و 0.5 و 1 و 2 μg) ثم تم وضعها في غرف استثنائية تحت ظروف الانقراض لـ 2 h. أعادت شركة Orx-A / Hcrt-1 طلب ShA و LgA من الكوكايين وطلبا SCM ولكن مع ملفات استجابة جرعة مختلفة. تميزت التأثيرات الناجمة عن استعادة الأوركس-أ / هكرت- 1 على الكوكائين التي تبحث في مجموعة ShA بوظيفة تأثير الجرعة المقلوبة على شكل U ، مع الجرعات المنخفضة ولكن ليس الجرعات العالية التي تستدعي إعادة الوضع (Matzeu et al.، 2013). على النقيض من ذلك ، استحثت Orx-A / Hcrt-1 الاستعادة في مجموعة SCM على جرعات عالية ولكنها ليست منخفضة. ولوحظ أن هناك تحولا يسارا في وظيفة تأثير الجرعة Orx-A / Hcrt-1 من أجل استعادة كوكب شاكاي الذي يبحث عنه بالمقارنة مع البحث عن SCM. بالإضافة إلى ذلك ، أدى الاستعادة المستحثة لـ Orx-A / Hcrt-1 في مجموعة LgA إلى حدوث تحول في وظيفة الاستجابة للجرعة من اليسار إلى الأعلى مقارنةً بمجموعة SCM ونقلاً صعوديًا مقارنة بمجموعة ShA. تشير هذه النتائج إلى أن تاريخ الاعتماد على الكوكايين يؤدي إلى تغيرات عصبية في مستوى الـ PVT ، مما يؤدي إلى "حساسية" انتقال LH-PVT-Orx / Hcrt ، والذي ينعكس من خلال زيادة الحساسية (أي التحول إلى اليسار) والاستجابات السلوكية المتفاقمة (أي ، تحوُّل صاعد) إلى تأثيرات أوركس-أ / هكرت-إكسنومكس ، مما يزيد من توريط انتقال أوركس / إتش سي آر تي في PVT في سلوك البحث عن الكوكايين ومشاركة محددة من PVT في الدوائر العصبية المرتبطة بالكوكايين. مع العلم أن Orx / Hcrt تشارك في تنظيم العديد من العمليات الفسيولوجية ، قد يجادل المرء بأن الإدارة الخارجية لـ Orx / Hcrt في PVT قد تنتج تأثيرات جانبية غير محددة. في الآونة الأخيرة ، أفيد أن الإدارة داخل PVT لـ Orx-A عند الجرعات 1- إلى 1.5-fold أعلى من الجرعة القصوى المستخدمة هنا بشكل ملحوظ زيادة سلوك التجميد والاستمالة ، والتي قد تتداخل مع (أي ، تقليل) الاستجابة النشطة (Li et الله، 2010). ومع ذلك ، في هذه الدراسة ، أعادت إدارة Orx-A (زيادة) سلوك البحث عن المكافآت ؛ لذلك ، على مدى الجرعة المختار ، لا ينبغي أن يكون Orx-A قد أحدث أي تغييرات غير محددة في السلوك "العاطفي" الذي يمكن أن يعزى إلى وظائف الاستجابة للجرعة المختلفة التي تم إنتاجها في المجموعات المختلفة.

وفي الختام

إن الفهم الأعظم للناقل العصبي الذي يكمن وراء السلوكيات القهرية المرتبطة بالإدمان سيوفر وسيلة أكثر استهدافًا وفعالية لتأسيس وإمتناع الامتناع عن المخدرات والكحول. تشير البيانات المأخوذة من هذا المختبر والأدب إلى أن انتقال أوركس / Hcrt-PVT يلعب دوراً مميزاً في السلوك الذي تحفزه المحفزات الموصلة بالعقاقير. vs. المكافآت الطبيعية وأن تاريخ الاعتماد على الكوكايين يغير من حساسية PVT إلى التأثير الأولي لـ Orx-A. هذا يشير إلى أن عقاقير الإساءة بشكل عام تقضي على نقل الأعصاب في PVT وأن استخدام نظام Orx / Hcrt على المدى الطويل يؤدي إلى دور تفضيلي في التوسط في تعاطي المخدرات. vs. السعي الطبيعي المكافأة. ما يتبقى ليتم توضيحه هو الميكانيكا العصبية التي تقف وراء هذا التداخل التفاضلي للإرسال Orx / Hcrt-PVT. تتمثل إحدى الفرضيات في أن تاريخ تعاطي المخدرات الذي طال أمده يؤدي إلى عدم انتظام نقل الممر الوريوتي الوحشي - الهكسس- Hcrt-PVT ، ويعكس ذلك التغيير في تعبير مستقبلات Orx / Hcrt في PVT أو تغير في إنتاج Orx / Hcrt في الهايبوتلاموس الجانبي وينعكس الانعطاف عن طريق الترابط بين تنشيط PVT وسلوك البحث عن الكوكايين. قد يحفّز تأريخ الإدارة الذاتية للمخدرات أيضًا تحفيزًا عصبيًا (على سبيل المثال ، قوة متشابكة معززة) في الـ PVT الذي يؤدي بدوره إلى اضطراب وظيفته "العادية" تجاه السلوك المفرط للمخدرات.

بالنظر إلى أهمية الوقاية من الانتكاس عند الأفراد الذين يعتمدون على ما بعد الاعتماد ، سيكون من المهم تحديد ما إذا كانت تأثيرات الأدوات الدوائية (مثل مضادات Hcrt-r) تتغير في الأفراد الذين يعتمدون على ما بعد الاعتماد ، كما هو موضح سابقًا لمستقبلات الغلوتامات metabotropic (Aujla et al. ، 2008. هاو وآخرون ، 2010. Sidhpura وآخرون ، 2010. كفهل وآخرون ، 2011) ونظام nociceptin (على سبيل المثال ، Economidou وآخرون ، 2008. مارتن فردون وآخرون ، 2010. Aujla وآخرون ، 2013) وما إذا كانت هذه الآثار تتوسطها PVT. تدعم الأدبيات والبيانات التي يولدها مختبرنا بقوة آلية غير معترف بها في السابق ، وهي عدم انتظام نقل أوركس / إتش سي آر تي في - PVT ، في أسباب إدمان المخدرات ، والتي قد تساعد في تحديد أهداف علاجية جديدة لإدمان المخدرات.

بيان تضارب المصالح

يعلن المؤلفون أن البحث أجري في غياب أي علاقات تجارية أو مالية يمكن تفسيرها على أنها تضارب مصالح محتمل.

شكر وتقدير

هذا هو رقم المنشور 25036 من معهد أبحاث Scripps. وأيد هذا البحث من قبل NIH / NIDA منحة DA033344 (ريمي مارتن-فردون). يشكر المؤلفان M. Arends للمساعدة في إعداد المخطوطة.

مراجع حسابات

  1. Ammoun S.، Holmqvist T.، Shariatmadari R.، Oonk HB، Detheux M.، Parmentier M.، et al. (2003). تمييز مميز لمستقبلات OX1 و OX2 بواسطة ببتيدات orexin. جي فارماكول. إكسب. ذر. 305 و 507 – 514 10.1124 / jpet.102.048025 [مجلات] [الصليب المرجع]
  2. Aston-Jones G.، Smith RJ، Sartor GC، Moorman DE، Massi L.، Tahsili-Fahadan P.، et al. (2010). الخلايا العصبية الموضعية أونكسين / hypocretin: دور في السعي إلى المكافأة والإدمان. الدماغ الدقة. 1314 و 74 – 90 10.1016 / j.brainres.2009.09.106 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
  3. Aujla H.، Cannarsa R.، Romualdi P.، Ciccocioppo R.، Martin-Fardon R.، Weiss F. (2013). تعديل سلوكيات تشبه القلق بواسطة nociceptin / orphanin FQ (N / OFQ) والتغييرات المعتمدة على الوقت في تعبير الجين N / OFQ-NOP بعد انسحاب الإيثانول. مدمن. بيول. 18 و 467 – 479 10.1111 / j.1369-1600.2012.00466.x [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
  4. Aujla H.، Martin-Fardon R.، Weiss F. (2008). تظهر الجرذان التي تتمتع بالوصول الموسع إلى الكوكايين تفاعلًا متزايدًا للضغط والحساسية تجاه التأثيرات الشبيهة بمزيلة القلق من ناهض mGluR 2 / 3 LY379268 أثناء الامتناع عن ممارسة الجنس. Neuropsychopharmacology 33، 1818 – 1826 10.1038 / sj.npp.1301588 [مجلات] [الصليب المرجع]
  5. Baldo BA، Daniel RA، Berridge CW، Kelley AE (2003). التراكب المتداخلة للأليكسين / hypocretin- والدوبامين-بيتا-هيدروكسيلاز الألياف المناعية في مناطق دماغ الفئران تتوسط الإثارة والتحفيز والتوتر. J. شركات. Neurol. 464 و 220 – 237 10.1002 / cne.10783 [مجلات] [الصليب المرجع]
  6. Baptista MA، Martin-Fardon R.، Weiss F. (2004). التأثيرات التفضيلية لمستشعر مستقبلات الغلوتامات 2 / 3 LY379268 على إعادة التأهيل المشروط مقابل التعزيز الأولي: مقارنة بين الكوكايين ومعزز قوي قوي. J. نيوروسكي. 24 و 4723 – 4727 10.1523 / jneurosci.0176-04.2004 [مجلات] [الصليب المرجع]
  7. Bayerlein K.، Kraus T.، Leinonen I.، Pilniok D.، Rotter A.، Hofner B.، et al. (2011). Orexin A تعبير ومثبط المثيلة في المرضى الذين يعانون من الاعتماد على الكحول مقارنة الانسحاب الحاد والمطول. الكحول 45 و 541 – 547 10.1016 / j.alcohol.2011.02.306 [مجلات] [الصليب المرجع]
  8. Belin D.، Everitt BJ (2008). تعتمد عادات البحث عن الكوكايين على اتصال متسلسل يعتمد على الدوبامين يربط البطني بالمخطط الظهري. Neuron 57 و 432 – 441 10.1016 / j.neuron.2007.12.019 [مجلات] [الصليب المرجع]
  9. Bentivoglio M.، Balercia G.، Kruger L. (1991). خصوصية المهاد غير محدد: نواة خط الوسط. بروغ. الدماغ الدقة. 87 و 53 – 80 10.1016 / s0079-6123 (08) 63047-2 [مجلات] [الصليب المرجع]
  10. Berendse HW، Groenewegen HJ (1990). تنظيم الإسقاطات المثلية في الفئران ، مع التركيز بشكل خاص على المخطط البطني. J. شركات. Neurol. 299 و 187 – 228 10.1002 / cne.902990206 [مجلات] [الصليب المرجع]
  11. Berendse HW، Groenewegen HJ (1991). حقول إنهاء القشرية المقيدة للنواة المهادية خط الوسط والنواة في الفئران. Neuroscience 42، 73 – 102 10.1016 / 0306-4522 (91) 90151-d [مجلات] [الصليب المرجع]
  12. Bhatnagar S.، Dallman M. (1998). الأساس العصبي التشنجي لتسهيل الاستجابات الغدة النخامية - الغدة الكظرية - إلى الغدة الدرقية بعد الإجهاد المزمن. Neuroscience 84، 1025 – 1039 10.1016 / s0306-4522 (97) 00577-0 [مجلات] [الصليب المرجع]
  13. Bhatnagar S.، Dallman MF (1999). إن النواة غير البينية البطينية للمهاد تبدل الإيقاعات في درجة الحرارة الأساسية وتوازن الطاقة بطريقة معتمدة على الحالة. الدماغ الدقة. 851 و 66 – 75 10.1016 / s0006-8993 (99) 02108-3 [مجلات] [الصليب المرجع]
  14. Bonci A.، Borgland S. (2009). دور أوركسين / hypocretin و CRF في تشكيل اللدونة متشابك تعتمد على المخدرات في نظام mesolimbic. Neuropharmacology 56 (Suppl. 1)، 107 – 111 10.1016 / j.neuropharm.2008.07.024 [مجلات] [الصليب المرجع]
  15. Borgland SL، Chang SJ، Bowers MS، Thompson JL، Vittoz N.، Floresco SB، et al. (2009). يعزز Orexin A / hypocretin-1 بشكل انتقائي الدوافع من أجل المعززات الإيجابية. J. نيوروسكي. 29 و 11215 – 11225 10.1523 / jneurosci.6096-08.2009 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
  16. Borgland SL، Taha SA، Sarti F.، Fields HL، Bonci A. (2006). يعتبر Orexin A في VTA أمرًا حاسمًا لتحريض اللدونة المشبكية والحساسية السلوكية للكوكايين. Neuron 49 و 589 – 601 10.1016 / j.neuron.2006.01.016 [مجلات] [الصليب المرجع]
  17. Boutrel B.، Kenny PJ، Specio SE، Martin-Fardon R.، Markou A.، Koob GF، et al. (2005). دور hypocretin في التوسط الناجم عن الإجهاد الناجم عن إعادة السلوك الذي يسعى إليه الكوكايين. بروك. NATL. أكاد. الخيال العلمي. الولايات المتحدة الأمريكية 102 و 19168 – 19173 10.1073 / pnas.0507480102 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
  18. Brog JS، Salyapongse A.، Deutch AY، Zahm DS (1993). أنماط من تعصيب وارد من جوهر وقذيفة في جزء "المتكئين" من المخطط البطني الفئران: كشف المناعى الكيميائي المنقولة عن طريق نقل فلورو الذهب. J. شركات. Neurol. 338 و 255 – 278 10.1002 / cne.903380209 [مجلات] [الصليب المرجع]
  19. Brown EE، Robertson GS، Fibiger HC (1992). الدليل على تنشيط الخلايا العصبية الشرطي بعد التعرض لبيئة مقترنة بالكوكايين: دور الهياكل الحبيبية في الدماغ الأمامي. J. نيوروسكي. 12 و 4112 – 4121 [مجلات]
  20. Brown RM، Khoo SY، Lawrence AJ (2013). يحدّ [أإكسين] مركزية ([هيبكرتين]) [سنومإكس] مستقبلات إدارة [إيثانول] إدارة ذاتيّة ، غير أنّ لا [شيت-ستفنت] إيثانول - يبحث ، في إيثانول - يفضّل فئران. كثافة العمليات. J. Neuropsychopharmacol. 2 و 16 – 2067 2079 / s10.1017 [مجلات] [الصليب المرجع]
  21. Browning JR، Jansen HT، Sorg BA (2014). إبطال المهاد المحيط بالبطين يزيل التعبير عن تفضيل مكان الكوكايين في الجرذان. المخدرات المخدرات تعتمد. 134 و 387 – 390 10.1016 / j.drugalcdep.2013.09.021 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
  22. Bubser M.، Deutch AY (1998). الخلايا العصبية لظاهرة العصبونات اللامائية في الظواهر تتأصل معًا لتغذي قشرة الفص الجبهي ونواة المتكئة. الدماغ الدقة. 787 و 304 – 310 10.1016 / s0006-8993 (97) 01373-5 [مجلات] [الصليب المرجع]
  23. Bubser M. ، Deutch AY (1999). يؤدي الإجهاد إلى تعبير Fos في الخلايا العصبية للنواة المهادية المجاورة للبطين التي تعصب مواقع الدماغ الأمامي الحوفي. المشبك 32، 13-22 10.1002 / (sici) 1098-2396 (199904) 32: 1 <13 :: aid-syn2> 3.0.co؛ 2-r [مجلات] [الصليب المرجع]
  24. Cardinal RN، Parkinson JA، Hall J.، Everitt BJ (2002). الانفعالات والدوافع: دور اللوزة الدماغية ، المخططة البطنية وقشرة الفص الجبهي. Neurosci. Biobehav. Rev. 26 و 321 – 352 10.1016 / s0149-7634 (02) 00007-6 [مجلات] [الصليب المرجع]
  25. Chen S.، Su HS (1990). اتصالات واردة من نواة paraventricular paravyrican والجامعية في الفئران - دراسة تتبع retrograde مع تطبيق iontophoretic من فلورو- الذهب. الدماغ الدقة. 522 و 1 – 6 10.1016 / 0006-8993 (90) 91570-7 [مجلات] [الصليب المرجع]
  26. Choi DL، Davis JF، Fitzgerald ME، Benoit SC (2010). دور orexin-A في الحافز الغذائي ، وسلوك التغذية القائم على المكافأة وتفعيل الخلايا العصبية التي يسببها الغذاء في الفئران. Neuroscience 167، 11 – 20 10.1016 / j.neuroscience.2010.02.002 [مجلات] [الصليب المرجع]
  27. Cornwall J.، Phillipson OT (1988a). إسقاطات واردة على المهاد الظهري للجرذان كما هو موضح في النقل الكهربائي إلى الوراء. النواة المتوسطة. Neuroscience 24، 1035 – 1049 10.1016 / 0306-4522 (88) 90085-1 [مجلات] [الصليب المرجع]
  28. Cornwall J.، Phillipson OT (1988b). إسقاطات كاشفة على المهاد الظهري للفئران كما هو موضح في نقل لارتين إلى الوراء. II. نوى خط الوسط. الدماغ الدقة. الثور. 21 و 147 – 161 10.1016 / 0361-9230 (88) 90227-4 [مجلات] [الصليب المرجع]
  29. Date Y.، Ueta Y.، Yamashita H.، Yamaguchi H.، Matsukura S.، Kangawa K.، et al. (1999). تتفاعل Orexins ، الببتيدات المناعية المميتة ، مع الأنظمة اللاإرادية العصبية والغدد الصماء neuraloregulatory. بروك. NATL. أكاد. الخيال العلمي. الولايات المتحدة الأمريكية 96 و 748 – 753 10.1073 / pnas.96.2.748 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
  30. Dayas CV، McGranahan TM، Martin-Fardon R.، Weiss F. (2008). تنشط المحفزات المرتبطة بتوافر الإيثانول خلية CART المخططة وخلايا عصبية أويكسين في نموذج إعادة الانتكاس. بيول. Psychiatry 63 و 152 – 157 10.1016 / j.biopsych.2007.02.002 [مجلات] [الصليب المرجع]
  31. de Lecea L. (2012). Hypocretins وعلم الأعصاب من آليات النوم والاستيقاظ. بروغ. الدماغ الدقة. 198 و 15 – 24 10.1016 / b978-0-444-59489-1.00003-3 [مجلات] [الصليب المرجع]
  32. de Lecea L.، Kilduff TS، Peyron C.، Gao X.، Foye PE، Danielson PE، et al. (1998). hypocretins: ببتيدات محددة المهاد مع نشاط عصبي. بروك. NATL. أكاد. الخيال العلمي. الولايات المتحدة الأمريكية 95 و 322 – 327 10.1073 / pnas.95.1.322 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
  33. Economidou D.، Hansson AC، Weiss F.، Terasmaa A.، Sommer WH، Cippitelli A.، et al. (2008). ويرتبط خلل نشاط نشاط nociceptin / orphanin FQ في اللوزة بمشروبات الكحول المفرطة في الجرذان. بيول. Psychiatry 64 و 211 – 218 10.1016 / j.biopsych.2008.02.004 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
  34. Edwards CM، Abusnana S.، Sunter D.، Murphy KG، Ghatei MA، Bloom SR (1999). تأثير orexins على تناول الطعام: مقارنة مع Neuropeptide Y ، هرمون التركيز الميلانين و galanin. J. Endocrinol. 160 و R7 – R12 10.1677 / joe.0.160r007 [مجلات] [الصليب المرجع]
  35. España RA، Melchior JR، Roberts DC، Jones SR (2011). Hypocretin 1 / orexin A في المنطقة tegmental البطنية يعزز استجابة الدوبامين إلى الكوكايين ويعزز الإدارة الذاتية للكوكايين. Psychopharmacology (Berl) 214 و 415 – 426 10.1007 / s00213-010-2048-8 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
  36. España RA، Oleson EB، Locke JL، Brookshire BR، Roberts DC، Jones SR (2010). ينظم نظام hypocretin-orexin الإعطاء الذاتي للكوكايين من خلال إجراءات على نظام دوبامين ميزوليمبي. يورو. J. نيوروسكي. 31 و 336 – 348 10.1111 / j.1460-9568.2009.07065.x [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
  37. Everitt BJ، Dickinson A.، Robbins TW (2001). الأساس العصبي للسلوك الإدماني. الدماغ الدقة. الدماغ الدقة. Rev. 36 و 129 – 138 10.1016 / s0165-0173 (01) 00088-1 [مجلات] [الصليب المرجع]
  38. Franklin TR، Druhan JP (2000). التعبير عن المستضدات المرتبطة بفوس في النواة المتكئة والمناطق المرتبطة بها بعد التعرض لبيئة مقترنة بالكوكايين. يورو. J. نيوروسكي. 12 و 2097 – 2106 10.1046 / j.1460-9568.2000.00071.x [مجلات] [الصليب المرجع]
  39. Freedman LJ، Cassell MD (1994). العلاقة بين الخلايا العصبية الإسقاط الدماغ مقدمة المهد إلى التعصيب peptidergic من المهاد خط الوسط. J. شركات. Neurol. 348 و 321 – 342 10.1002 / cne.903480302 [مجلات] [الصليب المرجع]
  40. Georgescu D.، Zachariou V.، Barrot M.، Mieda M.، Willie JT، Eisch AJ، et al. (2003). تورط أوميكسين البوتيد الوحشي الووطي في الاعتماد على المورفين والانسحاب. J. نيوروسكي. 23 و 3106 – 3111 [مجلات]
  41. Goldstein RZ، Volkow ND (2002). الإدمان على المخدرات وأساسه العصبي البيولوجي الأساسي: دليل تصوير الأعصاب لإشراك القشرة الأمامية. صباحا. J. Psychiatry 159 و 1642 – 1652 10.1176 / appi.ajp.159.10.1642 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
  42. Gotter AL، Webber AL، Coleman PJ، Renger JJ، Winrow CJ (2012). الاتحاد الدولي للصيدلة الأساسية والسريرية. LXXXVI. وظيفة مستقبلات Orexin ، التسمية والصيدلة. Pharmacol. Rev. 64 و 389 – 420 10.1124 / pr.111.005546 [مجلات] [الصليب المرجع]
  43. Gozzi A.، Turrini G.، Piccoli L.، Massagrande M.، Amantini D.، Antolini M.، et al. (2011). يكشف التصوير بالرنين المغناطيسي الوظيفي عن ركائز عصبية مختلفة لتأثيرات orexin-1 ومضادات مستقبلات orexin-2. PLoS One 6: e16406 10.1371 / journal.pone.0016406 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
  44. Groenewegen HJ، Berendse HW (1994). خصوصية النوى المهادية خط الوسط ونوع intralaminar "غير محددة". اتجاهات neurosci. 17 و 52 – 57 10.1016 / 0166-2236 (94) 90074-4 [مجلات] [الصليب المرجع]
  45. Hamlin AS، Clemens KJ، Choi EA، McNally GP (2009). يتوسط المهاد المحيط بالبطين السياق الذي يحدثه إعادة (تجديد) البحث عن المكافأة. يورو. J. نيوروسكي. 29 و 802 – 812 10.1111 / j.1460-9568.2009.06623.x [مجلات] [الصليب المرجع]
  46. Hao Y.، Martin-Fardon R.، Weiss F. (2010). الأدلة السلوكية والوظيفية لمستقبلات الغلوتامات metabotropic 2 / 3 ومستقبل الغلوتامات metabotropic 5 dysregulation في الفئران المصابة بالكوكايين: عامل في الانتقال إلى الاعتماد. بيول. Psychiatry 68 و 240 – 248 10.1016 / j.biopsych.2010.02.011 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
  47. Harris GC، Wimmer M.، Aston-Jones G. (2005). وهناك دور للخلايا العصبية الموضعية أونكسين في المثير مكافأة. Nature 437 و 556 – 559 10.1038 / nature04071 [مجلات] [الصليب المرجع]
  48. Haynes AC، Chapman H.، Taylor C.، Moore GB، Cawthorne MA، Tadayyon M.، et al. (2002). نشاط قهمي وحراري ومكافحة السمنة لمضاد مستقبلات أوريكسين-إكسنومكس الانتقائي في فئران ob / ob. Regul. Pept. 1 و 104 – 153 159 / s10.1016-0167 (0115) 01-00358 [مجلات] [الصليب المرجع]
  49. Haynes AC، Jackson B.، Chapman H.، Tadayyon M.، Johns A.، Porter RA، et al. (2000). يقلل مستقبل انتقائي لمستقبلات orexin-1 من استهلاك الطعام في ذكور وإناث الجرذان. Regul. Pept. 96 و 45 – 51 10.1016 / s0167-0115 (00) 00199-3 [مجلات] [الصليب المرجع]
  50. Hollander JA، Lu Q.، Cameron MD، Kamenecka TM، Kenny PJ (2008). ينقل انتقال إنزيم hypocretin الجزئي مكافئات النيكوتين. بروك. NATL. أكاد. الخيال العلمي. الولايات المتحدة الأمريكية 105 و 19480 – 19485 10.1073 / pnas.0808023105 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
  51. هسو DT ، سعر JL (2009). النواة المهادية في البطين: روابط تحت القشرة وتعصيب بواسطة السيروتونين ، أوريكسين وهرمون الإفراز الكورتيكووتروبين في القرود المكاك. J. شركات. Neurol. 512 و 825 – 848 10.1002 / cne.21934 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
  52. Hutcheson DM، Quarta D.، Halbout B.، Rigal A.، Valerio E.، Heidbreder C. (2011). يقلل مضاد مستقبلات Orexin-1 SB-334867 من اكتساب وتكثيف تعزيز الكوكاين والتعبير عن المكافأة الأمفيتامينية. Behav. Pharmacol. 22 و 173 – 181 10.1097 / fbp.0b013e328343d761 [مجلات] [الصليب المرجع]
  53. Ishii Y.، Blundell JE، Halford JC، Upton N.، Porter R.، Johns A.، et al. (2005). فقدان الشهية وفقدان الوزن لدى ذكور الجرذان 24 h بعد العلاج بجرعة واحدة مع مضاد مستقبلات orexin-1 SB-334867. Behav. الدماغ الدقة. 157 و 331 – 341 10.1016 / j.bbr.2004.07.012 [مجلات] [الصليب المرجع]
  54. Ito R.، Dalley JW، Robbins TW، Everitt BJ (2002). إطلاق الدوبامين في المخطط الظهري أثناء سلوك البحث عن الكوكايين تحت سيطرة جديلة مرتبطة بالمخدرات. J. نيوروسكي. 22 و 6247 – 6253 [مجلات]
  55. Jaferi A.، Nowak N.، Bhatnagar S. (2003). وظائف ردود فعل سلبية في الفئران المجهدة بشكل مزمن: دور المهاد خلف البطين. الفيزيولوجيا. Behav. 78 و 365 – 373 10.1016 / s0031-9384 (03) 00014-3 [مجلات] [الصليب المرجع]
  56. James MH، Charnley JL، Jones E.، Levi EM، Yeoh JW، Flynn JR، et al. (2010). ينظم برنامج الكوكايين والمنشّط الأمفيتامين (CART) في إطار المهاد البارد البطين سلوك البحث عن الكوكايين. PLoS One 5: e12980 10.1371 / journal.pone.0012980 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
  57. James MH، Charnley JL، Levi EM، Jones E.، Yeoh JW، Smith DW، et al. (2011). إن إشارات مستقبلات Orexin-1 داخل المنطقة القطبية البطنية ، ولكن ليس المهاد فوق البطيني ، أمر بالغ الأهمية لتنظيم إعادة إحداث الكوكايين لإعادة البحث عن الكوكايين. كثافة العمليات. J. Neuropsychopharmacol. 14 و 684 – 690 10.1017 / s1461145711000423 [مجلات] [الصليب المرجع]
  58. Jupp B.، Krivdic B.، Krstew E.، Lawrence AJ (2011a). ينافي مضادات مستقبلات الأوركسين SB-334867 الخصائص التحفيزية للكحول والسكروز في الجرذان. الدماغ الدقة. 1391 و 54 – 59 10.1016 / j.brainres.2011.03.045 [مجلات] [الصليب المرجع]
  59. Jupp B.، Krstew E.، Dezsi G.، Lawrence AJ (2011b). البحث عن مشروب الكوليك المنفصل بعد الإمتناع المطول: نمط التنشيط العصبي ومشاركة مستقبلات الأوركسين. ر. جي فارماكول. 162 و 880 – 889 10.1111 / j.1476-5381.2010.01088.x [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
  60. Kalivas PW، Volkow ND (2005). الأساس العصبي للإدمان: علم الأمراض من التحفيز والاختيار. صباحا. J. Psychiatry 162 و 1403 – 1413 10.1176 / appi.ajp.162.8.1403 [مجلات] [الصليب المرجع]
  61. Kelley AE، Baldo BA، Pratt WE (2005). اقترح محور المهاد - المهاد مخطط للجانبين لدمج توازن الطاقة ، الإثارة ومكافأة الطعام. J. شركات. Neurol. 493 و 72 – 85 10.1002 / cne.20769 [مجلات] [الصليب المرجع]
  62. Kelley AE، Berridge KC (2002). علم الأعصاب من المكافآت الطبيعية: ملاءمة للأدوية الادمان. J. نيوروسكي. 22 و 3306 – 3311 [مجلات]
  63. Kirouac GJ، Parsons MP، Li S. (2005). Orexin (hypocretin) تعصيب نواة بارافينتريكولار المهاد. الدماغ الدقة. 1059 و 179 – 188 10.1016 / j.brainres.2005.08.035 [مجلات] [الصليب المرجع]
  64. Kirouac GJ، Parsons MP، Li S. (2006). تعصيب النواة غير البينية البطين للمهاد من الكوكايين والنسخ المنظم للأمفيتامين (CART) المحتوي على عصبونات المهاد (hypothalamus). J. شركات. Neurol. 497 و 155 – 165 10.1002 / cne.20971 [مجلات] [الصليب المرجع]
  65. Krout KE، Belzer RE، Loewy AD (2002). إسقاطات Brainstem إلى نوى المهاد ونواة المهاد intralaminar الفئران. J. شركات. Neurol. 448 و 53 – 101 10.1002 / cne.10236 [مجلات] [الصليب المرجع]
  66. Krout KE ، Loewy AD (2000). إسقاطات نواة مجاور للرأس لنواة مهاد خط الوسط وداخل الصفيحة للفئران. J. كومب. نيورول. 428، 475–494 10.1002 / 1096-9861 (20001218) 428: 3 <475 :: AID-CNE6> 3.0.CO؛ 2-9 [مجلات] [الصليب المرجع]
  67. Kufahl PR، Martin-Fardon R.، Weiss F. (2011). حساسية محسنة لتوهين الاستعادة المشروطة بواسطة mGluR 2 / 3 ناهض LY379268 وزيادة النشاط الوظيفي لـ mGluR 2 / 3 في الفئران التي لها تاريخ من الاعتماد على الإيثانول. Neuropsychopharmacology 36، 2762 – 2773 10.1038 / npp.2011.174 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
  68. Kukkonen JP (2013). فسيولوجيا نظام orexinergic / hypocretinergic: زيارة في 2012. صباحا. ج. Physiol. الخلية Physiol. 304 و C2 – C32 10.1152 / ajpcell.00227.2012 [مجلات] [الصليب المرجع]
  69. Lawrence AJ، Cowen MS، Yang HJ، Chen F.، Oldfield B. (2006). نظام orexin ينظم البحث عن الكحول في الجرذان. ر. جي فارماكول. 148 و 752 – 759 10.1038 / sj.bjp.0706789 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
  70. Leshner AI (1997). الإدمان هو مرض في الدماغ وهذا مهم. العلوم 278 و 45 – 47 10.1126 / science.278.5335.45 [مجلات] [الصليب المرجع]
  71. Li S.، Kirouac GJ (2008). إسقاطات من نواة بارافينتريكول من المهاد إلى الدماغ الأمامي ، مع التركيز بشكل خاص على اللوزة المخية الموسعة. J. شركات. Neurol. 506 و 263 – 287 10.1002 / cne.21502 [مجلات] [الصليب المرجع]
  72. Li Y.، Li S.، Wei C.، Wang H.، Sui N.، Kirouac GJ (2010). التغييرات في السلوك العاطفي التي تنتجها oretin microinjections في النواة بارافينتريكولار المهاد. Pharmacol. الكيميائية الحيوية. Behav. 95 و 121 – 128 10.1016 / j.pbb.2009.12.016 [مجلات] [الصليب المرجع]
  73. Li Y.، Wang H.، Qi K.، Chen X.، Li S.، Sui N.، et al. (2011). وتشارك Orexins في المهاد خط الوسط في التعبير عن النفور مكان مشروط لسحب المورفين. الفيزيولوجيا. Behav. 102 و 42 – 50 10.1016 / j.physbeh.2010.10.006 [مجلات] [الصليب المرجع]
  74. Lu XY، Bagnol D.، Burke S.، Akil H.، Watson SJ (2000). التوزيع التفاضلي والتنظيم لـ OX1 و OX2 orexin / hypocretin receptor messenger RNA في الدماغ عند الصيام. Horm. Behav. 37 و 335 – 344 10.1006 / hbeh.2000.1584 [مجلات] [الصليب المرجع]
  75. Mahler SV، Smith RJ، Moorman DE، Sartor GC، Aston-Jones G. (2012). أدوار متعددة ل orexin / hypocretin في الإدمان. بروغ. الدماغ الدقة. 198 و 79 – 121 10.1016 / b978-0-444-59489-1.00007-0 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
  76. Marchant NJ، Furlong TM، McNally GP (2010). الوساط ظهاري الوسيط يتوسط تثبيط المكافأة بعد الانقراض. J. نيوروسكي. 30 و 14102 – 14115 10.1523 / jneurosci.4079-10.2010 [مجلات] [الصليب المرجع]
  77. ماركوس JN ، Aschkenasi CJ، Lee CE، Chemelli RM، Saper CB، Yanagisawa M.، et al. (2001). تعبير تفاضلي لمستقبلات الأوريكسين 1 و 2 في دماغ الفئران. J. شركات. Neurol. 435 و 6 – 25 10.1002 / cne.1190 [مجلات] [الصليب المرجع]
  78. Martin-Fardon R.، Baptista MA، Dayas CV، Weiss F. (2009). تفكك تأثيرات MTEP [3 - [(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl) ethynyl] piperidine [على إعادة التشطيب والتعزيز: مقارنة بين الكوكايين ومعزز تقليدي. جي فارماكول. إكسب. ذر. 329 و 1084 – 1090 10.1124 / jpet.109.151357 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
  79. Martin-Fardon R.، Matzeu A.، Cauvi G.، Weiss F. (2013). يتم تجزئة النواة غير البينية البطينية للمهاد عن طريق مكافآت الكوكايين مقابل المكافأة الطبيعية: الارتباط مع البحث عن الكوكايين. البرنامج رقم 350.14. 2013 Neuroscience Meeting Planner، San Diego، CA: Society for Neuroscience 2013، Online.
  80. Martin-Fardon R.، Maurice T.، Aujla H.، Bowen WD، Weiss F. (2007). التأثيرات التفاضلية لحصار مستقبل سيغماكسومكس على الإدارة الذاتية وإعادة التأهيل المشروط بدافع الكوكايين مقابل المكافأة الطبيعية. Neuropsychopharmacology 1، 32 – 1967 1973 / sj.npp.10.1038 [مجلات] [الصليب المرجع]
  81. Martin-Fardon R.، Weiss F. (2009). التأثيرات التفاضلية لمضاد Orx / Hcrt على الاستعادة الناتجة عن جديلة مشروطة بالكوكايين مقابل مكافأة طبيعية مستساغة. البرنامج رقم 65.21. 2009 Neuroscience Meeting Planner، Chicago، IL: Society for Neuroscience، 2009. عبر الانترنت.
  82. Martin-Fardon R.، Weiss F. (2014a). الحصار من مستقبلات hypocretin-1 يمنع تفضيل الكوكايين: مقارنة مع البحث عن المكافأة الطبيعية. Neuroreport [Epub ahead of print]. 10.1097 / wnr.0000000000000120 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
  83. Martin-Fardon R.، Weiss F. (2014b). N- (2-methyl-6-benzoxazolyl) -N'-1,5-naphthyridin-4-yl urea (SB334867) ، وهو مضاد لمستقبلات hypocretin-1 ، يمنع تفضيلات الإيثانول: مقارنة مع البحث عن المكافأة الطبيعية. مدمن. بيول. 19 و 233 – 236 10.1111 / j.1369-1600.2012.00480.x. [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
  84. Martin-Fardon R.، Zorrilla EP، Ciccocioppo R.، Weiss F. (2010). دور الفطور الفطرية والفعلية التي يسببها دماغ الإجهاد الدماغي وأنظمة الإثارة في الإدمان: التركيز على عامل إطلاق الكورتيكوتروبين ، nociceptin / orphanin FQ و orexin / hypocretin. الدماغ الدقة. 1314 و 145 – 161 10.1016 / j.brainres.2009.12.027 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
  85. Matzeu A.، Kerr T.، Weiss F.، Martin-Fardon R. (2013). يتسبب Orexin / hypocretin في النواة المجاورة للبطينات في المهاد في التوسط في سلوك البحث عن الكوكايين في الجرذان. البرنامج رقم 350.19. 2013 Neuroscience Meeting Planner، San Diego، CA: Society for Neuroscience 2013، Online.
  86. McFarland K.، Kalivas PW (2001). تتوسط الدوائر التي تتوسط الكوكايين استعادة سلوك البحث عن المخدرات. J. نيوروسكي. 21 و 8655 – 8663 [مجلات]
  87. McLellan AT، Lewis DC، O'Brien CP، Kleber HD (2000). الاعتماد على المخدرات ، وهو مرض طبي مزمن: الآثار المترتبة على العلاج والتأمين وتقييم النتائج. JAMA 284 و 1689 – 1695 10.1001 / jama.284.13.1689 [مجلات] [الصليب المرجع]
  88. Moga MM، Weis RP، Moore RY (1995). الإسقاطات النفاثة للنواة المهادية في البطين في الفئران. J. شركات. Neurol. 359 و 221 – 238 10.1002 / cne.903590204 [مجلات] [الصليب المرجع]
  89. Nair SG، Golden SA، Shaham Y. (2008). التأثيرات التفاضلية لخصم مستقبلات XCMUM 1 من نوع 334867 على تناول الطعام ذات الدسم العالي و إعادة الغذاء في الفئران. ر. جي فارماكول. 154 و 406 – 416 10.1038 / sj.bjp.0707695 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
  90. Nakahara K.، Fukui K.، Murakami N. (2004). إشراك نواة paraventricular المهادية في رد الفعل الاستباقي تحت قيود الغذاء في الفئران. ج. ميد. الخيال العلمي. 66 و 1297 – 1300 10.1292 / jvms.66.1297 [مجلات] [الصليب المرجع]
  91. Nambu T.، Sakurai T.، Mizukami K.، Hosoya Y.، Yanagisawa M.، Goto K. (1999). توزيع الخلايا العصبية orexin في الدماغ الفئران الكبار. الدماغ الدقة. 827 و 243 – 260 10.1016 / s0006-8993 (99) 01336-0 [مجلات] [الصليب المرجع]
  92. Novak CM، Harris JA، Smale L.، Nunez AA (2000a). إسقاطات النواة surachiasmatic إلى نواة المهاد البطينين في الفئران في الفئران ليلية (Rattus norvegicus) وفئران العشب النيل اليومي (Arviacanthis niloticus). الدماغ الدقة. 874 و 147 – 157 10.1016 / s0006-8993 (00) 02572-5 [مجلات] [الصليب المرجع]
  93. Novak CM، Nunez AA (1998). الإيقاعات اليومية في نشاط Fos في منطقة قبل البصري الفأري البطني ونوى المهاد الخطية. صباحا. ج. Physiol. 275 و R1620 – R1626 [مجلات]
  94. Novak CM، Smale L.، Nunez AA (2000b). الإيقاعات في التعبير فوس في مناطق الدماغ المتعلقة دورة النوم والاستيقاظ في Arvicanthis niloticus النهارية. صباحا. ج. Physiol. Regul. Integr. شركات. الفيزيولوجيا. 278 و R1267 – R1274 [مجلات]
  95. O'Brien CP، Childress AR، Ehrman R.، Robbins SJ (1998). عوامل التكييف في تعاطي المخدرات: هل يمكن أن تفسر الإكراه؟ J. Psychopharmacol. 12 و 15 – 22 10.1177 / 026988119801200103 [مجلات] [الصليب المرجع]
  96. O'Brien CP، McLellan AT (1996). أساطير حول علاج الإدمان. Lancet 347 و 237 – 240 10.1016 / s0140-6736 (96) 90409-2 [مجلات] [الصليب المرجع]
  97. Otake K. (2005). Cholecystokinin والمحتوى P الإسقاطات immunoreactive للنواة المهاد البطينين في الفئران. Neurosci. احتياط 51 و 383 – 394 10.1016 / j.neures.2004.12.009 [مجلات] [الصليب المرجع]
  98. Otake K.، Kin K.، Nakamura Y. (2002). التعبير الفوس في afferents إلى المهاد خط الوسط الفئران بعد إجهاد الشلل. Neurosci. احتياط 43 و 269 – 282 10.1016 / s0168-0102 (02) 00042-1 [مجلات] [الصليب المرجع]
  99. Otake K.، Nakamura Y. (1998). واحدة من الخلايا العصبية المهادية خط الوسط الإسقاط إلى كل من المخطط البطني وقشرة الفص الجبهي في الفئران. Neuroscience 86، 635 – 649 10.1016 / s0306-4522 (98) 00062-1 [مجلات] [الصليب المرجع]
  100. Parsons MP، Li S.، Kirouac GJ (2006). النواة البارافينية للمهاد كواجهة بين أوركسين وببتيدات CART وقشرة النواة المتكئة. Synapse 59 و 480 – 490 10.1002 / syn.20264 [مجلات] [الصليب المرجع]
  101. Parsons MP، Li S.، Kirouac GJ (2007). العلاقة الوظيفية والتشريحية بين النواة البارافينية للمهاد والألياف الدوبامين في النواة المتكئة. J. شركات. Neurol. 500 و 1050 – 1063 10.1002 / cne.21224 [مجلات] [الصليب المرجع]
  102. Pasumarthi RK، Fadel J. (2008). تنشيط تنبؤات orexin / hypocretin إلى الدماغ الأمامي القاعدي والمهاد البطينيني عن طريق النيكوتين الحاد. الدماغ الدقة. الثور. 77 و 367 – 373 10.1016 / j.brainresbull.2008.09.014 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
  103. Pasumarthi RK، Reznikov LR، Fadel J. (2006). تنشيط الخلايا العصبية الأوركسن بواسطة النيكوتين الحاد. يورو. جي فارماكول. 535 و 172 – 176 10.1016 / j.ejphar.2006.02.021 [مجلات] [الصليب المرجع]
  104. Peng ZC، Bentivoglio M. (2004). توزع النواة المائلة للبطين غير الباطني المعلومات من نواة suprachiasmatic إلى اللوزة المخية: دراسة تتبعية تقدمية ورجعية مشتركة في الفئران عند المستويات المجهرية الخفيفة والإلكترون. J. Neurocytol. 33 و 101 – 116 10.1023 / b: neur.0000029651.51195.f9 [مجلات] [الصليب المرجع]
  105. Peng ZC، Grassi-Zucconi G.، Bentivoglio M. (1995). تعبير البروتين المرتبط بفوس في النواة البارافينية المتوسطة في مهاد الفئران: التذبذب الأساسي والعلاقة مع التأثيرات الحوفية. إكسب. الدماغ الدقة. 104 و 21 – 29 10.1007 / bf00229852 [مجلات] [الصليب المرجع]
  106. Pennartz CM، Groenewegen HJ، Lopes da Silva FH (1994). النواة المتكئة كمجموعة من المجموعات العصبية المتميزة وظيفيا: دمج البيانات السلوكية والكهربية والتشريحية. بروغ. Neurobiol. 42 و 719 – 761 10.1016 / 0301-0082 (94) 90025-6 [مجلات] [الصليب المرجع]
  107. Perry CJ، McNally GP (2013). دور للبطريق الباطن في سياق المستحثة واستعد إعادة التأهيل من البحث عن الكحول. يورو. J. نيوروسكي. 38 و 2762 – 2773 10.1111 / ejn.12283 [مجلات] [الصليب المرجع]
  108. Peyron C.، Tighe DK، van den Pol AN، de Lecea L.، Heller HC، Sutcliffe JG، et al. (1998). الخلايا العصبية التي تحتوي على مشروع hypocretin (orexin) للعديد من الأنظمة العصبية. J. نيوروسكي. 18 و 9996 – 10015 [مجلات]
  109. Pierce RC، Vanderschuren LJ (2010). رفس هذه العادة: الأساس العصبي للسلوكيات المتأصلة في إدمان الكوكايين. Neurosci. Biobehav. Rev. 35 و 212 – 219 10.1016 / j.neubiorev.2010.01.007 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
  110. Plaza-Zabala A.، Flores A.، Maldonado R.، Berrendero F. (2012). إشارات Hypocretin / orexin في النواة تحت البطنية الوعائية ضرورية للتعبير عن انسحاب النيكوتين. بيول. Psychiatry 71 و 214 – 223 10.1016 / j.biopsych.2011.06.025 [مجلات] [الصليب المرجع]
  111. Plaza-Zabala A.، Martin-Garcia E.، de Lecea L.، Maldonado R.، Berrendero F. (2010). ينظم Hypocretins التأثيرات المشابهة للتكوّن مثل النيكوتين ويحث على إعادة سلوك البحث عن النيكوتين. J. نيوروسكي. 30 و 2300 – 2310 10.1523 / jneurosci.5724-09.2010 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
  112. Quarta D.، Valerio E.، Hutcheson DM، Hedou G.، Heidbreder C. (2010). يقلل مضاد مستقبلات orexin-1 SB-334867 تدفق الدوبامين المستحث بالأمفيتامين في قشرة النواة المتكئة ويقلل من التعبير عن تحسس الأمفيتامين. نوروتشيم. كثافة العمليات. 56 و 11 – 15 10.1016 / j.neuint.2009.08.012 [مجلات] [الصليب المرجع]
  113. Rhodes JS، Ryabinin AE، Crabbe JC (2005). أنماط التنشيط الدماغي المرتبطة بالتكييف السياقي للميثامفيتامين في الفئران. Behav. Neurosci. 119 و 759 – 771 10.1037 / 0735-7044.119.3.759 [مجلات] [الصليب المرجع]
  114. Richards JK، Simms JA، Steensland P.، Taha SA، Borgland SL، Bonci A.، et al. (2008). تثبيط مستقبلات orexin-1 / hypocretin-1 يثبط إعادة إنتاج الإيثانول وسكر السكر في يوهيمبيني في فئران لونغ إيفانز. Psychopharmacology (Berl) 199 و 109 – 117 10.1007 / s00213-008-1136-5 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
  115. Rodgers RJ، Halford JC، Nunes de Souza RL، Canto de Souza AL، Piper DC، Arch JR، et al. (2001). SB-334867 ، وهو مضاد مستقبلات orexin-1 انتقائي ، يعزز الشبع السلوكي ويمنع التأثير المفرط ل orexin-A في الجرذان. يورو. J. نيوروسكي. 13 و 1444 – 1452 10.1046 / j.0953-816x.2001.01518.x [مجلات] [الصليب المرجع]
  116. Ruggiero DA، Anwar S.، Kim J.، Glickstein SB (1998). مسارات حشوية إلى المهاد وحجرة الدرن الشمية: الآثار السلوكية. الدماغ الدقة. 799 و 159 – 171 10.1016 / s0006-8993 (98) 00442-9 [مجلات] [الصليب المرجع]
  117. Sakurai T.، Amemiya A.، Ishii M.، Matsuzaki I.، Chemelli RM، Tanaka H.، et al. (1998a). Orexins ومستقبلات orexin: عائلة من neuropeptides hypothalamic والمستقبلات المرتبط بالبروتين G التي تنظم سلوك التغذية. Cell 92 و 573 – 585 10.1016 / s0092-8674 (00) 80949-6 [مجلات] [الصليب المرجع]
  118. Sakurai T.، Amemiya A.، Ishii M.، Matsuzaki I.، Chemelli RM، Tanaka H.، et al. (1998b). Orexins ومستقبلات orexin: عائلة من neuropeptides hypothalamic والمستقبلات المرتبط بالبروتين G التي تنظم سلوك التغذية. Cell 92 و 1 – 697 10.1016 / S0092-8674 (02) 09256-5 [مجلات] [الصليب المرجع]
  119. Sakurai T.، Nagata R.، Yamanaka A.، Kawamura H.، Tsujino N.، Muraki Y.، et al. (2005). المدخلات من orexin / hypocretin الخلايا العصبية كشفت عن طريق التتبع المشفرة وراثيا في الفئران. Neuron 46 و 297 – 308 10.1016 / j.neuron.2005.03.010 [مجلات] [الصليب المرجع]
  120. Sartor GC، Aston-Jones GS (2012). يقود مسار ما تحت المهاد ، تحت المهاد ، الخلايا العصبية orexin ، وهو أمر ضروري لتفضيل الكوكايين المشروط. J. نيوروسكي. 32 و 4623 – 4631 10.1523 / jneurosci.4561-11.2012 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
  121. Scammell TE، Winrow CJ (2011). مستقبلات Orexin: الصيدلة والفرص العلاجية. أنو. Rev. Pharmacol. Toxicol. 51 و 243 – 266 10.1146 / annurev-pharmtox-010510-100528 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
  122. Schmeichel BE، L.Vendruscolo F.، K.Misra K.، J.Schlosburg E.، Content C.، D.Grigoriadis E.، et al. (2013). يقلل تعاطي مستحضر Hypocreathin-2 بجرعة وبشكل متواصل من الإعطاء الذاتي القهري للهيروين في الجرذان المسموح به للوصول إلى الإطالة. البرنامج رقم 257.13. 2013 Neuroscience Meeting Planner، San Diego، CA: Society for Neuroscience 2013، Online.
  123. Schneider ER، Rada P.، Darby RD، Leibowitz SF، Hoebel BG (2007). الببتيدات Orexigenic وتناول الكحول: الآثار التفاضلية لأوريكسين ، galanin و ghrelin. الكحول. كلين. إكسب. احتياط 31 و 1858 – 1865 10.1111 / j.1530-0277.2007.00510.x [مجلات] [الصليب المرجع]
  124. انظر RE (2002). الركائز العصبية من الانعتاق المشروط للانتكاس إلى سلوك تسعى المخدرات. Pharmacol. الكيميائية الحيوية. Behav. 71 و 517 – 529 10.1016 / s0091-3057 (01) 00682-7 [مجلات] [الصليب المرجع]
  125. Sharf R.، Sarhan M.، Dileone RJ (2008). يتوسط Orexin التعبير عن انسحاب المورفين المتسرع والتفعيل المتزامن للنواة المتكئة النواة. بيول. Psychiatry 64 و 175 – 183 10.1016 / j.biopsych.2008.03.006 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
  126. Shoblock JR، Welty N.، Aluisio L.، Fraser I.، Motley ST، Morton K.، et al. (2011). الحصار الانتقائي لمستقبلات orexin-2 يخفف من الإدارة الذاتية للإيثانول ، ويفضّل المكان ويعيد. Psychopharmacology (Berl) 215 و 191 – 203 10.1007 / s00213-010-2127-x [مجلات] [الصليب المرجع]
  127. Sidhpura N.، Weiss F.، Martin-Fardon R. (2010). يتم تغيير تأثيرات mGlu2 / 3 ناهض LY379268 ومضاد mGlu5 MTEP على البحث عن الإيثانول والتعزيز بشكل تفاضلي في الجرذان مع تاريخ من الاعتماد على الإيثانول. بيول. Psychiatry 67 و 804 – 811 10.1016 / j.biopsych.2010.01.005 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
  128. Smith RJ، Aston-Jones G. (2012). يقلل مضاد مستقبلات Orexin / hypocretin 1 من الهيروين الذي يستحث الهيروين. يورو. J. نيوروسكي. 35 و 798 – 804 10.1111 / j.1460-9568.2012.08013.x [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
  129. Smith RJ، Tahsili-Fahadan P.، Aston-Jones G. (2010). يعتبر Orexin / hypocretin ضروريًا للبحث عن الكوكايين. Neuropharmacology 58، 179 – 184 10.1016 / j.neuropharm.2009.06.042 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
  130. Smith Y.، Raju DV، Pare JF، Sidibe M. (2004). نظام ثلاثي المثليين: شبكة محددة للغاية من الدوائر القاعدية القاعدية. اتجاهات neurosci. 27 و 520 – 527 10.1016 / j.tins.2004.07.004 [مجلات] [الصليب المرجع]
  131. Steketee JD، Kalivas PW (2011). الإدمان على المخدرات: التوعية السلوكية والانتكاس إلى سلوك البحث عن المخدرات. Pharmacol. Rev. 63 و 348 – 365 10.1124 / pr.109.001933 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
  132. Stratford TR، Wirtshafter D. (2013). الحقن من muscimol في النواة المهاد البطين البطيني ، ولكن ليس نوى مهادية mediodorsal ، وتحث على تغذية في الفئران. الدماغ الدقة. 1490 و 128 – 133 10.1016 / j.brainres.2012.10.043 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
  133. Su HS، Bentivoglio M. (1990). ثلاسيّة [ميدلين] خلية يسقط إسقاطات إلى النواة المتكئمة ، اللوزة و hippocampus في الفأر. J. شركات. Neurol. 297 و 582 – 593 10.1002 / cne.902970410 [مجلات] [الصليب المرجع]
  134. سوانسون إل دبليو (2000). تنظيم نصف الكرة المخية للسلوك بدافع. الدماغ الدقة. 886 و 113 – 164 10.1016 / s0006-8993 (00) 02905-x [مجلات] [الصليب المرجع]
  135. Thompson JL، Borgland SL (2011). دور hypocretin / orexin في التحفيز. Behav. الدماغ الدقة. 217 و 446 – 453 10.1016 / j.bbr.2010.09.028 [مجلات] [الصليب المرجع]
  136. Trivedi P.، Yu H.، MacNeil DJ، Van der Ploeg LH، Guan XM (1998). توزيع orRin مستقبلات mRNA في دماغ الفئران. FEBS Lett. 438 و 71 – 75 10.1016 / s0014-5793 (98) 01266-6 [مجلات] [الصليب المرجع]
  137. Tsujino N.، Sakurai T. (2013). دور orexin في تعديل الإثارة والتغذية والتحفيز. أمامي. Behav. Neurosci. 7: 28 10.3389 / fnbeh.2013.00028 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
  138. Van der Werf YD، Witter MP، Groenewegen HJ (2002). الأنوية ونواة خط الوسط من المهاد. الأدلة التشريحية والوظيفية للمشاركة في عمليات الإثارة والوعي. الدماغ الدقة. الدماغ الدقة. Rev. 39 و 107 – 140 10.1016 / s0165-0173 (02) 00181-9 [مجلات] [الصليب المرجع]
  139. Vertes RP، Hoover WB (2008). إسقاطات نواة البطينين والمحيطات من المهاد الظهري الظهري في الفئران. J. شركات. Neurol. 508 و 212 – 237 10.1002 / cne.21679 [مجلات] [الصليب المرجع]
  140. von der Goltz C.، Koopmann A.، Dinter C.، Richter A.، Grosshans M.، Fink T.، et al. (2011). تورط orexin في تنظيم الإجهاد والاكتئاب والمكافأة في الاعتماد على الكحول. Horm. Behav. 60 و 644 – 650 10.1016 / j.yhbeh.2011.08.017 [مجلات] [الصليب المرجع]
  141. Walker DL، Toufexis DJ، Davis M. (2003). دور نواة السرير من طرفية السرايا مقابل اللوزة في الخوف والتوتر والقلق. يورو. جي فارماكول. 463 و 199 – 216 10.1016 / s0014-2999 (03) 01282-2 [مجلات] [الصليب المرجع]
  142. Wedzony K.، Koros E.، Czyrak A.، Chocyk A.، Czepiel K.، Fijal K.، et al. (2003). نمط مختلف من تعبير c-Fos الدماغي بعد إعادة التعرض لبيئة الإدارة الذاتية للإيثانول أو السكروز. Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 368 و 331 – 341 10.1007 / s00210-003-0811-7 [مجلات] [الصليب المرجع]
  143. Weiss F. (2005). علم الأعصاب من حنين ومكافأة مشروطة والانتكاس. داء. أوبان. Pharmacol. 5 و 9 – 19 10.1016 / j.coph.2004.11.001 [مجلات] [الصليب المرجع]
  144. Winrow CJ، Tanis KQ، Reiss DR، Rigby AM، Uslaner JM، Uebele VN، et al. (2010). يمنع عداء مستقبلات Orexin اللدونة التناسلية والسلوكية الناتجة عن التعرض للمنشطات. Neuropharmacology 58، 185 – 194 10.1016 / j.neuropharm.2009.07.008 [مجلات] [الصليب المرجع]
  145. Winsky-Sommerer R.، Yamanaka A.، Diano S.، Borok E.، Roberts AJ، Sakurai T.، et al. (2004). التفاعل بين نظام عامل إطلاق الكورتيكوتروبين و hypocretins (orexins): حلقة جديدة تتفاعل استجابة الإجهاد. J. نيوروسكي. 24 و 11439 – 11448 10.1523 / jneurosci.3459-04.2004 [مجلات] [الصليب المرجع]
  146. Young CD، Deutch AY (1998). آثار آفات النواة paraventricular paraventricular على النشاط الحركي الناجم عن الكوكايين والتوعية. Pharmacol. الكيميائية الحيوية. Behav. 60 و 753 – 758 10.1016 / s0091-3057 (98) 00051-3 [مجلات] [الصليب المرجع]
  147. Zhou Y.، Cui CL، Schlussman SD، Choi JC، Ho A.، Han JS، et al. (2008). تأثيرات تكوُّن الكوكايين في مكانه ، وضع تعاطي المزمنة "الشراهة" على نمط الكوكايين والانسحاب الحاد على تعبيرات الجين أو ألكسورين / hypocretin و preprodynorphin في منطقة تحت المهاد الجانبي لجرذتي فيشر و سبراج - داولي. Neuroscience 153، 1225 – 1234 10.1016 / j.neuroscience.2008.03.023 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]