الأمفيتامين يغير السلوك وتعبير مستقبلات الدوبامين mesocorticolimbic في أحادية البرودة الأنثوية (2011)

الدماغ الدقة. مؤلف المخطوط متوفر في PMC Jul 25 ، 2011.

نشر في الصيغة النهائية المعدلة على النحو التالي:

الدماغ الدقة. يناير 7 ، 2011 ؛ 1367: 213 – 222.

نشرت على الانترنت أكتوبر 8 ، 2010. دوى:  10.1016 / j.brainres.2010.09.109

PMCID: PMC3143067

NIHMSID: NIHMS312646

تتوفر النسخة النهائية المعدلة للناشر من هذه المقالة على الدماغ الدقة

انظر المواد الأخرى في PMC ذلك استشهد المادة المنشورة.

انتقل إلى:

ملخص

لقد أنشأنا مؤخرًا شرارة البراري الأحادية الزواج (ميكروتوس ochrogaster) كنموذج حيواني يمكن من خلاله التحقيق في تورط الدوبامين mesocorticolimbic (DA) في ضعف السلوك الناجم عن الأمفيتامين (AMPH). نظرًا لأن معظم عملنا ، حتى الآن ، يركز على الذكور ، ويتم الإبلاغ عن الاختلافات الجنسية بشكل شائع في الاستجابات السلوكية والبيولوجية العصبية لـ AMPH ، فقد صممت الدراسة الحالية لدراسة الآثار السلوكية والبيولوجية البيولوجية لعلاج AMPH في فئران البراري الأنثوية. استخدمنا نموذجًا لتفضيل المكان المشروط (CPP) لتحديد منحنى الاستجابة للجرعة للتأثيرات السلوكية لـ AMPH في فئران البراري الأنثوية ، ووجدنا أن هذا التكييف ذو المستوى المنخفض إلى المتوسط ​​(0.2 و 1.0 mg / kg) ، ولكن ليس منخفضًا جدًا ( 0.1 mg / kg) ، جرعات من AMPH الناجم عن CPP. لقد وجدنا أيضًا أن التعرض لجرعة ذات صلة بالسلوك من AMPH (1.0 mg / kg) تسبب في زيادة تركيز DA في النواة المتكئة (NAcc) و بوتامين السد ولكن ليس القشرة الفص الجبهي الإنسي أو منطقة التجويف البطني (VTA). أخيرًا ، زاد التعرض المتكرر AMPH (1.0 مغ / كغ مرة واحدة يوميًا للأيام المتتالية لـ 3 ؛ نموذج الحقن الذي ظهر مؤخرًا أنه يغير تعبير مستقبلات DA ويضعف الترابط الاجتماعي في فئران البراري الذكرية) زاد D1 ، ولكن ليس D2 ، مستقبِل mRNA في و NAcc ، وانخفاض D2 مستقبلات مرنا ومستقبلات D2 تشبه ملزمة في VTA. تشير هذه البيانات مجتمعة إلى أن AMPH يغير النقل العصبي Mesocorticolimbic DA بطريقة خاصة بالمنطقة والمستقبلات ، والتي بدورها يمكن أن تكون لها عواقب وخيمة على السلوك الاجتماعي في فئران البراري الأنثوية.

: الكلمات المفتاحية المنشطات الذهنية ، النواة المتكئة ، منطقة التجويف البطني ، المستقبلة التلقائية ، الترابط الزوجي ، تفضيلات المكان المكيف

1.المقدمة

يُعتقد أن عقاقير سوء المعاملة تمارس سيطرتها القوية على السلوك ، جزئيًا ، من خلال تأثيرها على نظام الدوبامين mesocorticolimbic (DA) (كيلي و Berridge ، 2002; Nesse and Berridge، 1997; Nestler ، 2004, 2005; Panksepp وآخرون ، 2002) ، الدائرة العصبية التي تتكون من الخلايا المنتجة DA التي تنشأ في منطقة tegmental البطني (VTA) والمشروع إلى مناطق الدماغ الأمامي المختلفة ، بما في ذلك قشرة الفص الجبهي الإنسي (PFC) ونواة accumbens (NAcc). هذه الدائرة العصبية المحفوظة للغاية ، والتي تلعب دورًا مهمًا في توليد السلوكيات التكيفية الموجهة نحو الأهداف (زحم ، 2000) - بما في ذلك السلوكيات في كل مكان لجميع الحيوانات (مثل التغذية (نارايانان وآخرون ، 2010; Palmiter ، 2007)) وتلك الخاصة بالأنواع (على سبيل المثال ، الترابط الزوجي في الأنواع الأحادية الزواج (أراغونا وانغ ، 2009; كورتيس وآخرون ، 2006; يونغ وآخرون ، 2010)) - يتغير بشكل كبير بسبب التعرض لتعاطي المخدرات. على سبيل المثال ، يؤدي التعرض الحاد و / أو المتكرر لعقاقير سوء المعاملة المنشطة للمخدرات ، مثل الكوكايين أو الأمفيتامين (AMPH) ، إلى تغيير إطلاق DA ، وتعبير وحساسية مستقبلات DA ، ومورفولوجيا الخلايا العصبية داخل مناطق الدماغ ميسوكورتيكوليمبيك (هنري وآخرون ، 1989; هنري وأبيض ، 1995; هو وآخرون ، 2002; Nestler ، 2005; Pierce و Kalivas ، 1997; روبنسون وآخرون ، 2001, 1988; روبنسون و Kolb ، 1997; الأبيض و Kalivas ، 1998). من المعتقد أن عمليات التكيف العصبي هذه قد تكمن وراء التغيرات التي يسببها الدواء في سلوك الحيوان (روبنسون وبيكر ، 1986) ، بما في ذلك السلوكيات الاجتماعية (للمراجعة ، انظر (يونغ وآخرون ، 2011)).

أنشأت أعمال حديثة من مختبرنا فيرولي البراري كنموذج حيواني للتحقيق في تورط mesocorticolimbic DA في آثار تعاطي المخدرات على السلوك الاجتماعي (Liu et al.، 2010). فئران البراري عبارة عن قوارض أحادية الزواج تشكل تفضيلات لشريك مألوف (أي تفضيلات الشريك) بعد المعاشرة و / أو التزاوج الممتد (Insel et al.، 1995; Williams et al.، 1992; وينسلو وآخرون ، 1993) ، و mesocorticolimbic DA - وخاصة DA النقل العصبي في NAcc - ضروري لهذه العملية (أراغونا وآخرون ، 2003, 2006; أراغونا وانغ ، 2009; كورتيس وآخرون ، 2006; غينغريتش وآخرون ، 2000; ليو وانغ ، 2003; وانغ وآخرون ، 1999; يونغ وآخرون ، 2010). ومن المثير للاهتمام ، أن التعرض لـ AMPH يغير بشكل ملحوظ نشاط DA mesocorticolimbic والانتقال العصبي في فئران البراري الذكرية. على سبيل المثال ، حقن AMPH واحد زاد بشكل ملحوظ مستويات DA خارج الخلية في NAcc (كورتيس وانغ ، 2007). بالإضافة إلى ذلك ، ثلاثة أيام من التعرض AMPH ، والتي تسببت في تشكيل تفضيل مكان مشروط (CPP) عندما يقترن مع سياق بيئي ، غيرت تعبير مستقبلات DA في NAcc بطريقة خاصة بالمستقبلات (Liu et al.، 2010). الأهم من ذلك ، أن العلاج الدوائي نفسه منع تشكيل تفضيلات الشريك الناجم عن التزاوج ، مما يشير إلى أن التعديلات التي يسببها AMPH في النقل العصبي mesocorticolimbic DA قد تكمن وراء ضعف الرابطة الناجم عن AMPH في الترابط الزوجي في هذا النوع (Liu et al.، 2010).

على الرغم من أن الدراسات الموصوفة أعلاه قد أثبتت أن فيروس البراري كنموذج ممتاز يمكن من خلاله دراسة ضعف الرابطة التي يسببها AMPH في الترابط الاجتماعي وآلياته العصبية الأساسية ، فقد أجريت هذه الدراسات حصريًا في الذكور. وبالتالي ، فإننا نعرف القليل جدًا عن التأثيرات السلوكية والبيولوجية العصبية لـ AMPH في فصائل البراري الأنثوية. توجد أدلة تشير إلى أن فئران البراري الأنثوية أكثر حساسية للأمبير من فئران البراري الذكرية (أراغونا وآخرون ، 2007) والدراسات التي أجريت على الأنواع الأخرى تشير عادة إلى اختلافات الجنس في كل من الآثار السلوكية والبيولوجية العصبية لـ AMPH وغيره من العقاقير المخدرة للسوء النفسي (بيكر و هو ، 2008; Fattore et al.، 2008; لينش ، 2006). على سبيل المثال ، تُظهر الفئران الإناث نشاطًا أكبر في الحركة وتحريضًا أسرع للتوعية السلوكية استجابةً لل AMPH (كامب وروبنسون ، 1988) ، اكتساب الكوكايين والميتامفيتامين الإدارة الذاتية بشكل أسرع (هو وآخرون ، 2004; لينش ، 2006; لينش وكارول ، 1999; روث وكارول ، 2004) ، وإظهار درجة أعلى من الدافع للحصول على المنشطات النفسية (روبرتس وآخرون ، 1989; روث وكارول ، 2004) من الذكور. بالإضافة إلى ذلك ، فقد لوحظت فروق في الجنس في الاستجابة الحيوية للمضادات الحيوية ، بما في ذلك الاختلافات في إطلاق DA الناجم عن AMPH (بيكر ، 1990; بيكر و راميريز ، 1981) ، DA التمثيل الغذائي (كامب وروبنسون ، 1988) ، والتعبير الجيني المبكر المبكر (كاستنر وبيكر ، 1996). لذلك فإن التحقيق في التأثيرات العصبية الحيوية لـ AMPH في فئران البراري الأنثوية يعد أمرًا ضروريًا لتأسيس نموذج فيرولي البراري تمامًا للدراسات التي تفحص العلاقات بين عقاقير الإساءة والسلوك الاجتماعي وداء القلة الوسطى.

وقد صممت الدراسة الحالية لدراسة الآثار السلوكية والبيولوجية البيولوجية للتعرض AMPH في فيروس البراري الإناث. استخدمنا نموذج CPP الذي تم إنشاؤه مسبقًا في فئران المرج الذكور (Liu et al.، 2010) لفحص الأهمية السلوكية لمختلف جرعات AMPH في الإناث. لأن الإناث تميل إلى إظهار حساسية سلوكية أكبر لل AMPH من الذكور (أراغونا وآخرون ، 2007; بيكر وآخرون ، 2001; كامب وروبنسون ، 1988) ، افترضنا أن فئران البراري الأنثوية ستشكل CPP عند جرعات أقل من AMPH من تلك المبلغ عنها للذكور. درسنا أيضا آثار التعرض AMPH على تركيز DA والتعبير الجيني مستقبلات DA وملزمة في مختلف مناطق الدماغ mesocorticolimbic. افترضنا أن التعرض AMPH من شأنه أن يغير تركيز DA والتعبير عن مستقبلات DA بطريقة مستقبلية ومنطقة محددة. ستوفر نتائج الدراسة الحالية رؤية مفيدة للعمل المستقبلي الذي يدرس تأثيرات AMPH على السلوك الاجتماعي عند الإناث من هذا النوع.

2. النتائج

2.1. تجربة 1: تكييف AMP الناجم عن CPP

قامت 1 بتجربة منحنى الاستجابة للجرعة لـ CPP الناجم عن AMPH في فئران البراري الأنثوية. من أجل مقارنة منحنى جرعة الجرعة للإناث في نهاية المطاف بالذكور ، استخدمنا نموذج تكييف مماثل لتلك التي وضعت مؤخرا في فئران البراري الذكور (Liu et al.، 2010). تم تعيين الموضوعات بشكل عشوائي في واحدة من أربع مجموعات تجريبية التي كانت متباينة من خلال تركيز AMPH [0.0 (n= 20) ، 0.1 (n= 8) ، 0.2 (n= 12) ، أو 1.0 mg / kg (n= 13)] تلقوا خلال جلسات تكييف AMPH (انظر الإجراءات التجريبية للحصول على التفاصيل). تم اختبار جميع الموضوعات لوجود CPP في حالة خالية من المخدرات في اليوم التالي لجلسة تكييف النهائي. تم تعريف CPP من خلال زيادة كبيرة في الوقت الذي يقضيه في قفص المخدرات المقترنة خلال فترة ما بعد الاختبار بالمقارنة مع ما قبل الاختبار.

الموضوعات المعالجة بالمحلول الملحي وحده [0.0 mg / kg؛ تي(19)= 1.65؛ p<0.12] أو محلول ملحي يحتوي على أقل نسبة [0.1 مجم / كجم ؛ ر(7)= 1.89؛ p<0.90] تركيز AMPH قضى مقادير متساوية إحصائيًا من الوقت في غرفة اقتران الدواء قبل وبعد التكييف ، وبالتالي ، لم يشكل CPP (الشكل. 1A). بدلاً من ذلك ، المواضيع التي عولجت مع 0.2 [ر(11)= 2.77؛ p<0.02] أو 1.0 مجم / كجم [طن(12)= 2.53؛ p<0.03] أظهر AMPH قوة CPP ، حيث أمضوا وقتًا أطول بكثير في الغرفة المقترنة بالعقاقير أثناء الاختبار اللاحق مقارنة بالاختبار المسبق (الشكل. 1A). لم يلاحظ أي اختلافات في النشاط الحركي داخل أو بين المجموعات إما قبل أو بعد العلاج بالعقاقير (الشكل. 1B).

التين 1 

الأمفيتامين (AMPH) الناجم عن تفضيل المكان المشروط (CPP) والنشاط الحركي في فئران البراري الأنثوية. إن الإناث اللائي تلقين 0.0 (المالحة فقط) أو 0.1 mg / kg AMPH خلال أيام التكييف 3 لم تشكل CPP ، حيث أمضين كميات متساوية من الوقت ...

2.2. تجربة 2: العلاج AMPH تغيير تركيز mesocorticolimbic DA

درست التجربة 2 تأثير علاج AMPH واحد على تركيز DA في مناطق دماغية مختارة بما في ذلك PFC و NAcc و cautate putamen (CP) و VTA (الشكل. 2A). تم تعيين الموضوعات بشكل عشوائي في واحدة من مجموعتين تجريبية تلقت إما حقن IP واحد من محلول ملحي 0.9٪ (n= 6) أو 1.0 mg / kg AMPH المذاب في محلول ملحي (n= 6). تم اختيار هذه الجرعة لأنها كانت كافية لتحفيز CPP في الإناث (تجربة 1) وفئران البراري الذكور (أراغونا وآخرون ، 2007; Liu et al.، 2010) ، مما يدل على أهميتها السلوكية لكلا الجنسين. تم التضحية بجميع المواد 30 دقيقة بعد الحقن ، وتم قياس تركيز DA في أنسجة المخ باستخدام كروماتوجرافيا سائلة عالية الأداء مع الكشف الكهروكيميائي (HPLC-ECD).

التين 2 

آثار حقن AMPH واحدة (1 mg / kg) على تركيز DA في مناطق المخ mesocorticolimbic. شكل توضيحي لمواقع مثقبة الأنسجة للقشرة الفص الجبهي الإنسي (PFC) ، النواة المتكئة (NAcc) ، المحلول الذائب (CP) والبطني ...

علاج AMPH واحد غيرت تركيز DA بطريقة خاصة بالمنطقة داخل نظام DA mesocorticolimbic (الشكل. 2B). وكان الأشخاص الذين عولجوا AMPH تركيز أعلى بكثير من DA في NAcc [ر(10) = 2.06؛ p<0.03] و CP [t(10)= 2.07، p<0.03] من الضوابط المحقونة بمحلول ملحي. ومع ذلك ، لم يتم العثور على فروق جماعية في PFC [t(10)= 0.03؛ p<0.49] أو VTA [t(10)= 1.41؛ p<0.09].

2.3. تجارب 3 و 4: التعرض المتكرر AMPH يغير التعبير DR لمستقبل DA ومستقبل الارتباط

درست التجارب 3 و 4 آثار علاج AMPH المتكرر على مستقبلات D1 ومستقبل D2 لتعبير mRNA والتشبيه بمستقبلات D1 ومثل D2 ، على التوالي. أثبتت التجارب السابقة في فئران البراري الذكرية أن التعرض المتكرر AMPH (1.0 مغ / كغ مرة واحدة يوميًا للأيام المتتالية لـ 3) يغير بشكل كبير تعبير مستقبلات DA في NAcc 24 h بعد الحقن النهائي وأن هذا التغيير قد يكمن وراء الاختلال الناجم عن AMPH الترابط الاجتماعي (Liu et al.، 2010). لذلك ، استخدمنا هذا النموذج حقن المخدرات للتحقيق في الآثار البيولوجية العصبية للتعرض AMPH المتكررة في الإناث. تم تعيين الموضوعات بشكل عشوائي في واحدة من مجموعتين التي تلقت حقن الملكية الفكرية من المياه المالحة (السيطرة ، n= 6) أو محلول ملحي يحتوي على 1.0 mg / kg AMPH (n= 8) ، مرة واحدة يوميًا لمدة ثلاثة أيام متتالية. تم التضحية بجميع المواد 24 ح بعد الحقن النهائي. تم قياس كثافات مستقبلات D1 mRNA وملزمة مستقبلات D1 التي تشبه D2 في NAcc و CP بينما تم قياس D2 mRNA و D1 لمستقبلات DGNUMX في ملزمة NAcc و CP و VTA. لم يتم قياس D1R mRNA و DGNUMX مثل مستقبلات الربط في VTA بسبب عدم وجودها في هذه المنطقة من الدماغ (وينر وآخرون ، 1991).

التعرض المتكرر AMPH تغيير DA مستقبلات مرنا التعبير بطريقة مستقبلية ومنطقة محددة. أظهرت الموضوعات التي تلقت العلاج AMPH المتكررة مستوى أعلى بكثير من D1 مستقبلات وضع العلامات مرنا في NAcc [t(12)= 2.85؛ p <0.01] ، ولكن ليس CP [t(12)= 1.96؛ p <0.07] ، من الضوابط المحقونة بمحلول ملحي (تين. 3A و B). لم يتم العثور على اختلافات المجموعة في D2 مرنا مستقبلات في إما NAcc [t(12)= 1.56؛ p <0.14] أو CP [t(12)= 1.79؛ p <0.10] (تين. 3C و D). ومع ذلك ، انخفض العلاج AMPH المتكرر بشكل كبير على مستوى مستقبلات D2 مرنا في VTA [t(12)= 3.11؛ p <0.01] (تين. 3Eand F).

التين 3 

آثار إعطاء AMPH المتكرر (1 ملغم / كغم / يوم للأيام المتتالية من 3) على وسم مستقبلات الدوبامين مرنا في فيروس البراري الأنثوي. زاد علاج AMPH المتكرر وضع علامات على مستقبل D1 (D1R) في الحمض النووي الريبي النووي في النواة المتكئة (NAcc) ، ولكن ليس ...

لم يكن للتعرض المتكرر AMPH أي تأثير على مستقبلات تشبه D1 (تين. 4A و B) أو مستقبلات تشبه D2 (تين. 4C و D) مستويات الربط في NAcc [تشبه D1: t(12)= 0.40؛ p <0.35 ، يشبه D2: t(12)= 0.77؛ p<0.23] أو CP [تشبه D1: t(12)= 0.63؛ p<0.27، D2- مثل: t(12)= 0.91؛ p<0.19]. ومع ذلك ، كان لدى الأشخاص الذين عولجوا بـ AMPH مستوى أقل بكثير من ارتباط مستقبلات شبيهة بـ D2 في VTA مقارنة بالضوابط المحقونة بمحلول ملحي [t(12)= 1.91؛ p<0.04] (تين. 4E و F).

التين 4 

آثار إعطاء AMPH المتكرر (1 مغ / كغ / يوم للأيام المتتالية من 3) على مستويات ارتباط مستقبلات الدوبامين في سلالة البراري الأنثوية. لم يغير علاج AMPH المتكرر مستويات تشبه مستقبلات D1 (A و B) أو D2 (C و D) في ...

3. نقاش

التحقيق في الدراسة الحالية الآثار السلوكية والبيولوجية العصبية من التعرض AMPH في فئران البراري الإناث. بشكل جماعي ، تُظهر بياناتنا أن AMPH لها تأثيرات تعتمد على الجرعة على السلوك ، وتزيد من تركيز DA في NAcc و CP ، وتغير تعبير الجين لمستقبل DA وملزمة بطريقة خاصة بالمستقبل والمنطقة. هذه البيانات قد توفر في نهاية المطاف فكرة مفيدة للدراسات المستقبلية التحقيق في آثار AMPH على السلوك الاجتماعي في الإناث من هذا النوع.

يعكس CPP تفضيلًا لسياق بيئي تم إقرانه بمُعزز أساسي (Bardo and Bevins، 2000) - في هذه الحالة ، AMPH - وغالبًا ما يستخدم كإجراء مكافأة للعقاقير ، وإن كان غير مباشر. تظهر نتائجنا أن فئران البراري الأنثوية تشكل CPP بعد العلاج بجرعات منخفضة إلى متوسطة من AMPH. بالمقارنة مع نتائجنا الحديثة في فئران البراري الذكرية التي تم تحقيقها باستخدام نفس نموذج CPP (Liu et al.، 2010) ، تظهر هذه البيانات ، معًا ، تحولًا في اتجاه اليسار في منحنى الاستجابة للجرعة لـ CPP في فئران البراري الأنثوية. على وجه التحديد ، تسبب 0.2 mg / kg أو جرعات أعلى من AMPH في حدوث CPP في الإناث ، بينما كانت 1.0 mg / kg أو جرعات أعلى من AMPH مطلوبة لتحريض CPP في الذكور (Liu et al.، 2010). هذا التحول إلى اليسار في منحنى الجرعة - الاستجابة للإناث يتوافق مع دراسة سابقة أجريت في فئران البراري التي استخدمت نموذج تكييف مختلف (أراغونا وآخرون ، 2007) ، ويقترح أن الإناث أكثر حساسية للآثار السلوكية ، وربما أكثر عرضة للآثار مجزية ، من AMPH من الذكور - وهو الاكتشاف الذي ثبت باستمرار في الأنواع الأخرى (كامب وروبنسون ، 1988; هو وآخرون ، 2004; لينش ، 2006; لينش وكارول ، 1999; روبرتس وآخرون ، 1989; روث وكارول ، 2004) والتي قد يكون لها آثار مهمة لآثار AMPH على السلوك الاجتماعي في فئران البراري الأنثوية.

في هذه الدراسة ، وجدنا أيضًا أن إعطاء AMPH - بجرعة ذات صلة بالسلوكيات (1.0 mg / kg) لفئران البراري الأنثوية - زاد تركيز DA في NAcc و CP لكن ليس في PFC أو VTA. هذه النتائج تشير إلى تعزيز AMPH الناجم عن منطقة محددة من تركيز DA. كما أظهرت الدراسات السابقة في عدد من الأنواع تحريض إطلاق DA خارج الخلية في NAcc و CP بعد فترة وجيزة من حقن AMPH (تشو وآخرون ، 1999; Clausing و Bowyer ، 1999; كورتيس وانغ ، 2007; Di Chiara et al.، 1993; Drevets et al.، 2001) ، قد يكون زيادة تركيز DA في هذه المناطق في الدراسة الحالية بسبب تحسن AMPH الناجم عن إطلاق DA. ومع ذلك ، نظرًا لأن تركيز DA يتأثر أيضًا بتوليف DA والتمثيل الغذائي ، يجب اختبار هذه المضاربة في تجارب أخرى. بالإضافة إلى ذلك ، كان هناك اتجاه ملحوظ نحو انخفاض في تركيز DA في VTA بعد التعرض AMPH في فئران البراري الإناث. على الرغم من أن هذا التأثير لم يكن كبيرا (p <0.09) ، يلزم إجراء مزيد من التجارب لحكم أو استبعاد تأثير AMPH على تركيز DA في منطقة الدماغ هذه.

لمزيد من فهم العواقب البيولوجية العصبية لتعرض AMPH في فئران البراري الأنثوية ، حققنا في آثار علاج AMPH المتكرر على تعبير مستقبلات DA mRNA ومستقبل الارتباط في مناطق المخ المختلفة. استخدمنا نموذج AMPH للجرعة والحقن الذي ظهر مؤخرًا لتغيير تعبير مستقبلات DA وإعاقة السلوك الاجتماعي في فئران البراري الذكرية (Liu et al.، 2010). تشير بياناتنا إلى أن التعرض المتكرر AMPH زاد بشكل كبير من مستوى مستقبلات D1 mRNA في NAcc. مشابه ، لكن ليس مهمp <0.07) ، لوحظ التأثير في CP ، مما يشير إلى أن AMPH قد يكون له تأثيرات على تعبير D1R mRNA في هذه المنطقة أيضًا. على الرغم من هذه التغييرات في التعبير الجيني ، فإن التعرض لـ AMPH لم يغير مستوى ارتباط مستقبلات تشبه D1 في NAcc أو CP. هناك نوعان من المستقبلات الشبيهة بـ D1 - مستقبلات D1 ومستقبلات D5 - وكلاهما لديه القدرة على تمييزه بواسطة الترابط الشبيه بـ D1 المستخدم في تجربة ربط المستقبلات. ومع ذلك ، نظرًا لأن مستقبلات D5 غير موجودة فعليًا في NAcc و CP (Missale et al.، 1998; تيبيري وآخرون ، 1991) ، تشير بياناتنا إلى عدم وجود تغيير ، على وجه التحديد ، في مستويات البروتين لمستقبلات D1. وبالمثل ، أشارت التقارير السابقة في أنواع القوارض الأخرى إلى أن التعرض المتكرر لمضادات AMPH أو المنشطات النفسية الأخرى لا يغير بشكل موثوق تقارب أو كثافة مستقبلات D1 في مناطق المخ هذه (للاطلاع على المراجعة انظر (Pierce و Kalivas ، 1997; الأبيض و Kalivas ، 1998)) ، على الرغم من تعزيز استجابة الخلايا العصبية NAcc إلى منبهات مستقبلات D1 لمدة تصل إلى شهر واحد بعد العلاج من تعاطي المخدرات (هنري وآخرون ، 1989; هنري وأبيض ، 1991, 1995). نحن أيضًا لا نبلغ عن أي تغييرات في مستويات D2 لمستقبلات D2 أو DXNUMX في مستقبلات NAcc أو CP في نسج البراري الأنثوية بعد علاج AMPH ، وهي نتيجة تتفق مع تلك الموجودة في الفئران والفئران (Richtand وآخرون ، 1997; سورا وآخرون ، 1992) والاقتراح بأن مستقبلات NAcc D1 تلعب دورًا أكبر في الاستجابة لتعرض AMPH المتكرر (بيرك وهيمان ، 2000).

من النتائج المثيرة للاهتمام في هذه الدراسة أن علاج AMPH المتكرر قلل بشكل كبير من مستويات التعبير الجيني لمستقبلات D2 ومستقبلات تشبه مستقبلات D2 في VTA لفئران البراري الأنثوية. توجد مستقبلات D2 في VTA في المناطق الحسية الجسدية من الخلايا العصبية A10 DA (الخلايا العصبية الإسقاط DA التي تنشأ في VTA والمشروع إلى مناطق mesocorticolimbic) (أغاجانيان وبوني ، 1977; Mercuri et al.، 1997; Oades و هاليداي ، 1987; الأبيض وانغ ، 1984b). تعمل هذه المستقبلات كمستقبلات مستقبلية ويؤدي تنشيطها إلى فرط الاستقطاب في غشاء الخلية وتثبيط إطلاق الخلية (Mercuri et al.، 1997) (للمراجعة انظر (Mercuri et al.، 1992)) ، تقليل كمية DA التي تم إصدارها في المناطق المستهدفة مثل NAcc (Usiello et al.، 2000). وفقًا لذلك ، يؤدي الحصار المفروض على مستقبلات D2 أو حذف الجينات إلى نقص تثبيط خلايا A10 والفيضان اللاحق لـ DA في NAcc استجابة لمجموعة متنوعة من المحفزات (Mercuri et al.، 1997; Rouge-Pont et al.، 2002). لذلك ، قد يشير الانخفاض في مستقبلات D2 في VTA المشار إليه في هذه الدراسة إلى وجود انخفاض في تنظيم AMPH الناجم عن المستقبلات الذاتية الحسية الجسدية في إناث البراري الأنثوية. نظرًا لأن كثافة المستقبل التلقائي مرتبطة بشكل عكسي بمعدل نشاط الخلايا العصبية A10 DA (وايت وانغ ، 1984a) ، قد يؤدي هذا التأثير إلى إطلاق DA المحسن والانتقال العصبي في NAcc. وبالمثل ، فقد أظهرت الأبحاث السابقة حساسية من مستقبلات مستقبلات الحسية الجسدية على الخلايا العصبية A10 DA بعد التعرض المنبه النفسي المتكرر ، مما أدى إلى زيادة النشاط التلقائي ومعدل إطلاق الخلايا القاعدية للخلايا A10 DA (هنري وآخرون ، 1989) قد تستمر لعدة أيام بعد انتهاء العلاج بالعقاقير (أكرمان والأبيض ، 1990). من المهم أن نلاحظ ، مع ذلك ، أن مستقبلات D2 و D3 يتم التعبير عنها في VTA وتوطينها قبل العصبية على الخلايا العصبية الدوبامينية (دياز وآخرون ، 1995; Mercuri et al.، 1997) ، مما يشير إلى أن الانخفاض الحالي في ربط مستقبلات D2 يشبه يمكن أن يعزى إلى التغييرات في كلا النوعين الفرعيين أو كلاهما. معرفة النوع الفرعي لمستقبلات معينة تتأثر بتعرض AMPH أمر مهم لتفسير البيانات لدينا ، لأن D2 ، ولكن ليس D3 ، مستقبلات ، ضرورية لتثبيط مستقبلات الخلايا العصبية DA (Mercuri et al.، 1997; Rouge-Pont et al.، 2002). مع ذلك ، نظرًا لأن تعبير مستقبل D3 منخفض جدًا في VTA بالنسبة إلى مستقبلات D2 (بوثينيت وآخرون ، 1991) ، ويظهر spiperone درجة تقارب أعلى لـ D2 من مستقبلات D3 (Missale et al.، 1998) ، من المحتمل أن تمثل التأثيرات الحالية على ربط مستقبلات D2 مثل انخفاض معين في مستويات D2 ، بدلاً من مستقبلات D3.

في حين أن الآثار البيولوجية العصبية لتعرض AMPH المتكرر في الإناث تظهر بعض أوجه التشابه مع تلك الموجودة سابقًا في فئران البراري الذكرية (Liu et al.، 2010) ، وهما اختلافات مهمة واضحة. أولاً ، على الرغم من أن تجربة AMPH زادت من مستقبلات D1 mRNA في NAcc في كلا الجنسين ، إلا أنه تم الاحتفاظ بالنتائج الوظيفية لهذا النسخ فقط من قبل الذكور (على سبيل المثال ، لم تظهر الإناث أي تغييرات في مستويات ربط مستقبلات D1 مثل D1 في حين زادت AMPH من مستويات مستقبلات NAcc D1 في ذكور). قد تكون هذه الاختلافات بسبب استخدام تقنيات كمية مختلفة للكشف عن هذه النتائج الوظيفية (أي تم استخدام ربط المستقبلات في الإناث في حين تم استخدام النشاف الغربي في الذكور) أو قد يشير إلى آثار خاصة بالجنس للعلاج AMPH المتكرر على مستقبلات D2 داخل NAcc من فئران المرج. ثانياً ، لم يكن لمعاملة AMPH أي تأثير على تعبير مستقبل DXNUMX mRNA في VTA في فئران البراري الذكرية (Liu et al.، 2010) ، ولكن انخفض بشكل كبير ، وكذلك مستويات ربط مستقبلات D2 ، عند الإناث - مما يشير أيضًا إلى أن التأثيرات العصبية الحيوية لـ AMPH خاصة بالجنس. يتم دعم هذه الفكرة من خلال النتائج التي توصلت إليها الأنواع الأخرى التي تشير إلى اختلافات الجنس في التعبير الجيني بعد العلاج AMPH (كاستنر وبيكر ، 1996).

قد يكون للتغييرات التي تحدثها AMPH في نظام DA mesocorticolimbic عواقب مهمة على السلوك الاجتماعي في فئران البراري. كما ذكر أعلاه ، تشكل فئران البراري من الذكور والإناث البالغين روابط زوجية دائمة بعد التزاوج (كارتر وآخرون ، 1995; Williams et al.، 1992; وينسلو وآخرون ، 1993) و NAcc DA ينظم هذا السلوك في كلا الجنسين بطريقة خاصة بالمستقبلات: يسهل تنشيط مستقبلات شبيهة بـ D2 وتفعيل مستقبلات شبيهة بـ D1 يمنع تكوين تفضيل الشريك (أراغونا وآخرون ، 2003, 2006; أراغونا وانغ ، 2009; غينغريتش وآخرون ، 2000; ليو وانغ ، 2003; وانغ وآخرون ، 1999). على هذا النحو ، فإن التغييرات التي تحدثها AMPH في مناطق الدماغ mesocorticolimbic ، بما في ذلك تلك الواردة هنا ، يمكن أن يكون لها عواقب وخيمة على سلوك الترابط الزوجي في ضفيرة المرج. في الذكور ، على سبيل المثال ، يُعتقد أن الزيادات التي تحدثها AMPH في مستقبلات D1 الشبيهة في NAcc تكمن وراء التقليل الناجم عن AMPH في تكوين تفضيل الشريك (Liu et al.، 2010) ، لأن تنشيط مستقبلات NAcc D1 يمنع تفضيلات الشريك الناجم عن التزاوج (أراغونا وآخرون ، 2006). بالإضافة إلى ذلك ، فإن الحصار الدوائي لمستقبلات D1 أثناء جرعة علاج AMPH- قد أدى إلى التخلص من الضعف الناجم عن AMPH في تكوين تفضيل الشريك ، مما يشير أيضًا إلى أن AMPH قد يضعف الترابط بين الزوجين من خلال آلية مستقبلات D1 (Liu et al.، 2010). في الإناث بدلاً من ذلك ، بسبب نقص تثبيط المستقبِل الضمني الذي تنطوي عليه النتائج الحالية (على سبيل المثال ، انخفاض تعبير مستقبلات D2 في VTA) ، من المحتمل أن يتم إطلاق الإفراج DA الناجم عن التزاوج في NAcc في الأطوار المعالجة AMPH. نظرًا لأن الارتفاعات القوية في تركيز DA تنشط مستقبلات D1 منخفضة التقارب (ريتشفيلد وآخرون ، 1989) ، قد يكون لهذا التكيف العصبي عواقب سلوكية مهمة على الترابط الاجتماعي في الإناث.

في الختام ، توضح الدراسة الحالية أن جرعة ذات صلة بالسلوك من AMPH تغير تركيز DA والتعبير عن مستقبلات داخل نظام DA mesocorticolimbic من voles البراري الأنثوية ، وهي دائرة رئيسية تشارك في السلوك الاجتماعي الأحادي لهذا النوع. هذه النتائج توفر الأساس للدراسات المستقبلية في فئران البراري الأنثوية لدراسة آثار AMPH على الترابط الزوجي والآليات الكيميائية العصبية المعنية.

4. إجراءات تجريبية

4.1. الحيوانات

أسير البراري الأنثوية (ميكروتوس ochrogaster) ينحدر من السكان في ولاية إلينوي الجنوبية تم فطمهم في أيام 21 من العمر ومن ثم تم إيوائهم في أزواج من نفس الجنس في أقفاص بلاستيكية (29 × 18 × 13 سم) تحتوي على فراش من رقائق الأرز. تم الاحتفاظ بها على ضوء 14: 10: دورة مظلمة (أضواء مضاءة في 0700 h) مع libitum الإعلانية الحصول على الغذاء والماء. تم الحفاظ على درجة الحرارة في 21 ± 1 ° C. جميع الحيوانات المستخدمة في هذه الدراسة كانت بين أيام 90 و 120 من العمر. وأجريت التجارب وفقا للمبادئ التوجيهية للجنة رعاية واستخدام الحيوان المؤسسي في جامعة ولاية فلوريدا.

4.2. شرط المكان المفضل للتفضيل

كان جهاز CPP مطابقًا لذلك الموصوف مسبقًا ويتألف من أقفاص بلاستيكية متمايزة بصريًا (أبيض مقابل أسود) ومتصلة ببعضها البعض بواسطة أنبوب مجوف (أراغونا وآخرون ، 2007; Liu et al.، 2010). استخدمنا نموذج تكييف تم تطويره مؤخرًا في فئران البراري الذكور (Liu et al.، 2010). باختصار ، تم إعطاء جميع المواد الدراسية اختبارًا تمهيديًا بـ 30 min في يوم 1 وتم تحديد كمية الوقت المستغرق في كل قفص. تم تعيين القفص الذي قضى فيه الفرد وقتًا أقل أثناء الاختبار المسبق كقفص متزاوج مع دواء ، بينما تم تصنيف القفص الآخر كقفص ملحي. حدث التكييف خلال جلستي 40 للدقائق يوميًا لمدة ثلاثة أيام (أيام 2 – 4). خلال الجلسات الصباحية (0900 h) ، تم حقن المواد داخل الصفاق (IP) عن طريق الحقن 0.0 أو 0.1 أو 0.2 أو 1.0 mg / kg d-AMPH (Sigma أو St. Louis، MO، USA) المذابة في محلول ملحي ، مباشرة قبل وضعها في قفص المخدرات تقرن. خلال جلسات بعد الظهر (1500 ح) ، تلقى الموضوعات حقن الملكية الفكرية من المياه المالحة مباشرة قبل وضعها في قفص الاقتران المالحة. تم استخدام جدولين تجريبيين يوميًا في الفئران (كامبل وسبير ، 1999; Zhou وآخرون ، 2010) وكان يستخدم في دراستنا السابقة في فئران المرج الذكور (Liu et al.، 2010). علاوة على ذلك ، تم اختيار هذا النموذج لأن بياناتنا التجريبية تشير إلى عدم وجود فروق في السلوك بين الأشخاص الذين عولجوا بنماذج حقن / تكييف موازنة وثابتة (بيانات غير منشورة) ولأن جداول موحدة للحقن وجمع الأنسجة كانت مهمة لقياس تعبير علامة DA في التجارب اللاحقة وكذلك لمقارنات مباشرة مع البيانات من فئران المرج الذكور (Liu et al.، 2010). في يوم 5 ، تم اختبار جميع المواد الدراسية لوجود CPP في اختبار ما بعد 30 min. تم تسجيل عدد المرات التي عبرت فيها الحيوانات بين الأقفاص خلال فترة ما قبل الاختبار وبعده واستخدمت كمؤشر للنشاط الحركي.

4.3. تحضير الأنسجة

تم قطع رأس الموضوعات بسرعة 30 دقيقة بعد الحقن في التجربة 2 و 24 h بعد الحقن النهائي في التجارب 3 و 4. تمت إزالة أدمغتهم بسرعة وتجميدها فورًا على الثلج الجاف ، قبل تخزينها في درجة حرارة N80 ° C. تم تجزيء العقول من التجربة 2 التاجي في 300 andm وكانت أقسام محمولة على ذوبان الجليد على شرائح Superfrost / plus. أطلس الفئران باكسينوس واتسون (Paxinos و Watson ، 1998) تم استخدامه لتحديد مناطق المخ المختلفة ، بما في ذلك PFC (Plates 8 – 10) و NAcc (Plates 9 – 11) و CP (Plates 10 – 12) و VTA (Plates 40 – 43) تم أخذ قطر 1 مم (الشكل. 2A) وتخزينها في N80 ° C حتى معالجتها. على الرغم من أنها ليست منطقة دماغية القشرة الدماغية ، تم تضمين CP في تحليلنا لأنه ، مثل NAcc و PFC ، يتلقى مدخلات DAergic من VTA (Oades و هاليداي ، 1987) ولكن لا يبدو أنه متورط في تنظيم DAergic لتشكيل تفضيلات شريك vole شريك البراري (أراغونا وآخرون ، 2003, 2006; ليو وانغ ، 2003). بالنسبة للتجارب 3 و 4 ، تم تقطيع العقول إكليلياً إلى مجموعات 10 من أقسام 14 thatm التي تم تركيبها على ذوبان الجليد على شرائح Superfrost / plus.

4.4. استخراج DA وتحليل HPLC-ECD

تم إجراء استخراج DA كما هو موضح سابقًا (أراغونا وآخرون ، 2002) ، باستثناء أنه تم سونيكات عينات الأنسجة في 50 μL من حمض البيركلوريك 0.1 M مع 0.02٪ EDTA. تم تقييم تركيز DA باستخدام اللوني السائل عالي الأداء مع الكشف الكهروكيميائي (HPLC-ECD) كما هو موضح سابقًا (كورتيس وآخرون ، 2003) مع الاستثناءات التالية. تتألف الطور المتحرك من 75 mM ثنائي هيدروجين الصوديوم أحادي الهيدرات ، 1.7 mM 1- ملح الصوديوم بحمض الأوكتان سلفونيك ، 0.01٪ triethylamine ، 25 um EDTA ، و 7٪ acetonitrile وتم ضبط الرقم الهيدروجيني إلى 3.0. كان معدل التدفق 85 مل / دقيقة. تم حساب المنحنى القياسي ومنطقة الذروة كما هو موضح سابقًا (أراغونا وآخرون ، 2003). حد الكشف كان ~ 10 pg لكل عينة.

4.5. في الموقع التهجين ل D1 و D2 مستقبلات مرنا

تمت معالجة مجموعات بديلة من أقسام الدماغ من التجربة 3 من أجل فى الموقع وصف التهجين DA مستقبلات مرنا. تم استخدام الريبوبروبس المضاد للإحساس والشعور (الذي تم توفيره بسخاء بواسطة الدكتور أو. تشيفيلي في جامعة كاليفورنيا ، إيرفين ، كاليفورنيا) ، لتوسيم مستقبلات MRNA D1 و D2 وإعدادهما كما تم وصفه مسبقًا (Liu et al.، 2010). تم تحديد مجسات بشكل فردي عند 37 ° C لـ 1 h في مخزن مؤقت محسن للنسخ يتكون من 0.5 ميكروغرام / ميكرولتر من قالب DNA ذي الصلة ، [35S] -CTP ، 4 ملي مولار من ATP ، UTP ، و GTP ، 0.2 م ثيوثريتول (DTT) ، RNasin (40 وحدة / ميكرولتر) ، و RNA بوليميريز (20 وحدة / ميكرولتر). ثم تم هضم قالب الحمض النووي باستخدام 1 U / ميكرولتر DNaseI. تم تنقية المجسات باستخدام أعمدة كروماتوجرافيا (Bio-Rad ، Hercules ، CA) ثم تم تخفيفها في محلول تهجين يتكون من 50٪ فورماميد منزوع الأيونات ، 10٪ كبريتات ديكستران ، 3 × SSC ، 10 ملي مولار فوسفات الصوديوم (PB ، درجة الحموضة 7.4) ، 1 × محلول Denhardt ، 0.2 مجم / مل من الخميرة tRNA ، و 10 ملي مولار DTT لإنتاج 5 × 106 نسخة في الدقيقة / مل.

تم إصلاح أقسام الدماغ في 4 ٪ بارافورمالدهيد في 0.1 M الفوسفات مخزنة المالحة (PBS) في 4 ° C ل 20 دقيقة ، تشطف في PBS ل 10 دقيقة ، وتعامل مع 0.25 ٪ أنهيدريد الخل في ثلاثي إيثانول أمين الحد من 8.0) ملزم غير محدد. ثم تم غسل الشرائح في 15 × سترات الصوديوم المالحة (SSC) ، والمجففة من خلال زيادة تركيزات الإيثانول (ETOH) (2 ، 70 ، و 95 ٪) ، وتجفيفها بالهواء.

تلقى كل شريحة 100 ميكرولتر حل التهجين التي تحتوي على المناسبة 35دقق S- المسمى ، تم انزلاق الغطاء ثم حضنت في 55 ° C في غرفة رطبة بين عشية وضحاها. بعد الحضانة ، تمت إزالة شرائح التغطية في 2 × SSC ، وتم غسل الشرائح مرتين في 2 × SSC لمدة 5 min ثم غسلها عند 37 ° C لـ 1 h في المخزن المؤقت RNase (8 mM Tris – HCl و 0.8 mM EDTA و 0.4 M NaCl ، الرقم الهيدروجيني 8.0) يحتوي على 25 mg / ml RNaseA. بعد ذلك ، تم غسل الشرائح بتركيزات منخفضة من SSC (2 × SSC و 1 × SSC و 0.5 × SSC) لمدة 5 دقيقة لكل منها وتم حضنها في 0.1 × SSC عند 65 ° C لمدة 60 °. أخيرًا ، تم إحضار الشرائح إلى درجة حرارة الغرفة ، وتجفيفها من خلال زيادة تركيزات ETOH ، وتجفيفها بالهواء. تم استخدام أقسام BioMax MR (كوداك ، روتشستر ، نيويورك) لفترات زمنية مختلفة ، اعتمادًا على التحقيق والمنطقة التي تهمك ، لإنشاء تصوير بالأشعة السينية الأمثل. بالنسبة إلى مقاطع NAcc و CP ، تم عرض مقاطع D1R و D2R mRNA لتصوير 14 و 60 h ، على التوالي ، في حين تم استعارة الأقسام التي تحمل علامات مستقبلات تشبه D1 و D2 ، على التوالي. بالنسبة إلى VTA ، تم تقديم طلب للحصول على أقسام 15 h ، حيث تمت تسمية الأقسام المسماة لـ D6.5R mRNA ، كما تم تقديم طلب للحصول على 2 h. كما تم اختبار السيطرة على الحمض النووي الريبي بمعنى كل مسبار ولم تسفر عن أي علامات ، كما هو متوقع.

4.6. تصوير مستقبلات DA

بالنسبة للتجربة 4 ، تمت معالجة مجموعات بديلة من أقسام الدماغ للتصوير التلقائي لمستقبلات تشبه D1 و D2. يجند D1 تشبه [125أنا] SCH23982 وجزيرة LXAND تشبه D2 [125لقد تم الحصول على 2′-iodospiperone من PerkinElmer (Waltham، MA). تم إجراء تصوير مستقبلات DA كما هو موضح سابقًا (أراغونا وآخرون ، 2006).

4.7. تحليل البيانات

بالنسبة للتجربة 1 ، تم تعريف CPP بزيادة كبيرة في الوقت الذي يقضيه في القفص المزدوج للعقار أثناء الاختبار اللاحق بالمقارنة مع الاختبار المسبق ، كما تم قياسه من خلال الاقتران t-اختبار. تم تحليل النشاط الحركي باستخدام مقاييس متكررة ثنائية الاتجاه ANOVA تقارن ما قبل الحركة بعد الاختبار (متغير داخل الموضوع) وتحرك عن طريق العلاج (متغير بين موضوع). بالنسبة للتجربة 2 ، تم تطبيع تركيز DA لكل عينة باستخدام تركيز البروتين الكلي لتلك العينة للتحكم في كمية الأنسجة التي تم جمعها. ثم تم تحويل القيمة الطبيعية لتركيز DA (أنسجة / غرام ميكروغرام) إلى نسبة مئوية من تركيز DA المتوسط ​​لعنصر التحكم في الملوحة. لكل منطقة الدماغ ، وتمت مقارنة تركيز المئة في المئة بين المجموعات مع t-اختبار. في تجارب 3 و 4 ، تم تحليل الصور الذاتية للكشف عن الكثافة البصرية لتوسيم mRNA أو ربط المستقبلات في NAcc و CP و VTA باستخدام برنامج صورة محوسب (NIH IMAGE 1.60) (لم يتم تضمين PFC في التحليل لأن هذه المنطقة لم تظهر أي استجابة لعلاج AMPH في التجربة 2). كان نطاق rostral / الذيلية لتحليل الصور ل NAcc ، CP و VTA هو نفسه كما هو موضح للتجربة 2. تم إجراء التمييز التشريحي العصبي بين NAcc و CP باستخدام أطلس عقلي Paxinos و Watson rat (Paxinos و Watson ، 1998) كدليل ، والإشارة إلى كل من شكل العلامات وموقع المفصل الأمامي. تمت مطابقة أقسام كل منطقة من الدماغ تشريحيا بين الموضوعات ، وتم الحصول على الوسائل الفردية لكل موضوع عن طريق قياس الكثافة البصرية على المستوى الثنائي في ثلاثة أقسام من كل منطقة في الدماغ لكل حيوان. تم طرح كثافة الخلفية من قياس كل قسم. تم تحويل الكثافة الضوئية النهائية إلى متوسط ​​نسبة التحكم في المياه المالحة. تم تحليل الاختلافات المجموعة في مرنا أو مستويات ملزمة داخل منطقة الدماغ لكل مستقبلات DA باستخدام أ t-اختبار. تم تعيين مستوى الأهمية في p

شكر وتقدير

نشكر كيفن يونغ وآدم سميث لقراءتهما النقدية للمخطوطة. تم دعم هذا العمل من قبل المعاهد الوطنية للصحة لمنح DAF31-25570 إلى KAY و MHF31-79600 إلى KLG و DAR01-19627 و DAK02-23048 و MHR01-58616.

الحواشي

الاختصارات: AMPH ، الأمفيتامين ؛ ANOVA ، تحليل التباين ؛ CP ، السد بوتمان. CPP ، تفضيل المكان المشروط ؛ DTT ، ديثيوترييتول ؛ DA ، الدوبامين. ETOH ، الإيثانول ؛ HPLC ، اللوني السائل عالي الأداء ؛ الملكية الفكرية ، داخل الصفاق. PCF ، قشرة الفص الجبهي الإنسي ؛ NAcc ، النواة المتكئة. PBS ، الفوسفات مخزنة المالحة. SSC ، سترات الصوديوم المالحة. PB ، فوسفات الصوديوم العازلة. VTA ، منطقة tegmental البطني

المراجع

  1. أكرمان JM ، الأبيض FJ. A10 حساسية مستقبلات الدوبامين الحسية الجسدية بعد الانسحاب من علاج الكوكايين المتكرر. Neurosci. بادئة رسالة. 1990، 117: 181-187. [مجلات]
  2. Aghajanian GK ، بوني BS. الدوبامين "المستقبلات الذاتية": التوصيف الدوائي من خلال دراسات تسجيل الخلايا المفردة الصغرية. قوس نونين شميدبرج. Pharmacol. 1977، 297: 1-7. [مجلات]
  3. Aragona BJ، Wang Z. Dopamine تنظيم الاختيار الاجتماعي في أنواع القوارض الأحادية. أمامي. Behav. Neurosci. 2009، 3: 1-11.
  4. Aragona BJ، Curtis JT، Davidson AJ، Wang Z، Stephan FK. التحقيق السلوكي والكيميائي للتعلم في مكان الزمان في الفئران. جيه بيول الإيقاعات. 2002، 17: 330-344. [مجلات]
  5. Aragona BJ، Liu Y، Curtis JT، Stephan FK، Wang Z. دور حاسم للنواة يتكثف الدوبامين في تكوين تفضيل الشريك في فئران البراري الذكرية. ج. نيوروسي 2003، 23: 3483-3490. [مجلات]
  6. Aragona BJ، Liu Y، Yu YJ، Curtis JT، Detwiler JM، Insel TR، Wang Z. Nucleus accumbens dopamine بوساطة تفاضلية في تشكيل وصيانة روابط الزوج الأحادي. نات. Neurosci. 2006، 9: 133-139. [مجلات]
  7. أراغونا BJ ، Detwiler JM ، وانغ Z. الأمفيتامين مكافأة في أحادي الزوجة البراري. Neurosci. بادئة رسالة. 2007، 418: 190-194. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  8. Bardo MT، Bevins RA. تفضيل المكان المشروط: ما الذي يضيفه إلى فهمنا المبدئي لمكافأة المخدرات؟ علم الأدوية النفسية (بيرل) 2000 ؛ 153: 31 – 43. [مجلات]
  9. بيكر JB. التأثير المباشر لـ 17 beta-estradiol على المخطط: الاختلافات الجنسية في إطلاق الدوبامين. تشابك عصبى. 1990، 5: 157-164. [مجلات]
  10. بيكر JB ، هو جين م. الاختلافات الجنسية في تعاطي المخدرات. أمامي. Neuroendocrinol. 2008، 29: 36-47. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  11. بيكر JB ، راميريز VD. حفزت الاختلافات بين الجنسين في الأمفيتامين إطلاق الكاتيكولامينات من الأنسجة الجرثومية في الجرذان. الدماغ الدقة. 1981، 204: 361-372. [مجلات]
  12. Becker JB، Molenda H، Hummer DL. الاختلافات بين الجنسين في الاستجابات السلوكية للكوكايين والأمفيتامين. الآثار المترتبة على آليات التوسط في الفروق بين الجنسين في تعاطي المخدرات. آن. أكاد نيويورك. الخيال العلمي. 2001، 937: 172-187. [مجلات]
  13. Berke JD، Hyman SE. الإدمان ، الدوبامين ، والآليات الجزيئية للذاكرة. الخلايا العصبية. 2000، 25: 515-532. [مجلات]
  14. Bouthenet ML، Souil E، Martres MP، Sokoloff P، Giros B، Schwartz JC. توطين مستقبلات الدوبامين D3 مرنا في دماغ الفئران باستخدام في الكيمياء النسيجية التهجين في الموقع: مقارنة مع مستقبلات الدوبامين D2 مرنا. الدماغ الدقة. 1991، 564: 203-219. [مجلات]
  15. Camp DM، Robinson TE. القابلية للتوعية. 1. الاختلافات بين الجنسين في الآثار المستمرة لعلاج D- الأمفيتامين المزمن على الحركة والسلوكيات النمطية وأحاديات المخ. Behav. الدماغ الدقة. 1988، 30: 55-68. [مجلات]
  16. كامبل ي ، سبير إل بي. آثار المناولة المبكرة على تنشيط الحركية التي يسببها الأمفيتامين وتفضيل المكان المشروط في الفئران البالغة. علم الأدوية النفسية (بيرل) 1999 ؛ 143: 183 – 189. [مجلات]
  17. Carter CS، DeVries AC، Getz LL. ركائز فسيولوجية من الزواج الأحادي الثدييات: نموذج سلالة البراري. Neurosci. Biobehav. القس 1995 ؛ 19: 303 - 314. [مجلات]
  18. Castner SA ، Becker JB. الاختلافات الجنسية في تأثير الأمفيتامين على التعبير الجيني المبكر المبكر في مخطط الفئران الظهرية. الدماغ الدقة. 1996، 712: 245-257. [مجلات]
  19. Cho AK، Melega WP، Kuczenski R، Segal DS، Schmitz DA. Caudate- بوتامين الدوبامين وملامح الاستجابة النمطية بعد الأمفيتامين عن طريق الوريد وتحت الجلد. تشابك عصبى. 1999، 31: 125-133. [مجلات]
  20. Clausing P، Bowyer JF. المسار الزمني لدرجة حرارة المخ ومستويات الكالسيوم / البوتامين من الأمفيتامين والدوبامين في الفئران بعد جرعات متعددة من الأمفيتامين. آن. أكاد نيويورك. الخيال العلمي. 1999، 890: 495-504. [مجلات]
  21. Curtis JT، Wang Z. تأثيرات الأمفيتامين في القوارض الدقيقة: دراسة مقارنة باستخدام أنواع أحادية الزوجة وغير متجانسة. علم الأعصاب. 2007، 148: 857-866. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  22. Curtis JT ، Stowe JR ، Wang Z. التأثيرات التفاضلية للتفاعلات غير المحددة على نظام الدوبامين الفتاك في الأوساخ الاجتماعية وغير الاجتماعية. علم الأعصاب. 2003، 118: 1165-1173. [مجلات]
  23. Curtis JT و Liu Y و Aragona BJ و Wang Z. Dopamine and monogamy. الدماغ الدقة. 2006، 1126: 76-90. [مجلات]
  24. Di Chiara G، Tanda G، Frau R، Carboni E. في الإصدار التفضيلي للدوبامين في النواة المتكاثفة بواسطة الأمفيتامين: دليل إضافي تم الحصول عليه بواسطة تحقيقات غسيل الكلى المركزى المزروع رأسياً. علم الأدوية النفسية (بيرل) 1993 ؛ 112: 398 – 402. [مجلات]
  25. Diaz J، Levesque D، Lammers CH، Griffon N، Martres MP، Schwartz JC، Sokoloff P. توصيف النمط الظاهري للخلايا العصبية التي تعبر عن مستقبلات الدوبامين D3 في دماغ الفئران. علم الأعصاب. 1995، 65: 731-745. [مجلات]
  26. Drevets WC و Gautier C و Price JC و Kupfer DJ و Kinahan PE و Grace AA و Price JL و Mathis CA. يرتبط إطلاق الدوبامين الناجم عن الأمفيتامين في المخطط البطيني البشري بالنشوة. بيول. الطب النفسي. 2001، 49: 81-96. [مجلات]
  27. Fattore L، Altea S، Fratta W. اختلافات الجنس في إدمان المخدرات: مراجعة الدراسات الحيوانية والبشرية. صحة المرأة (Lond. Engl.) 2008 ؛ 4: 51 – 65. [مجلات]
  28. Gingrich B، Liu Y، Cascio C، Wang Z، Insel TR. تعتبر مستقبلات الدوبامين D2 في النواة المتكئة مهمة للتعلق الاجتماعي في فئران البراري الأنثوية (ميكروتوس ochrogaster) Behav. Neurosci. 2000، 114: 173-183. [مجلات]
  29. هنري DJ ، الأبيض FJ. تؤدي إدارة الكوكايين المتكررة إلى تعزيز حساسية مستقبلات الدوبامين D1 داخل نواة الفئران المتكئة. J. Pharmacol. إكسب. ذر. 1991، 258: 882-890. [مجلات]
  30. هنري DJ ، الأبيض FJ. استمرار التحسس السلوكي للكوكايين المتوازي يعزز تثبيط النواة التي تتجمع الخلايا العصبية. ج. نيوروسي 1995، 15: 6287-6299. [مجلات]
  31. هنري DJ ، Greene MA ، White FJ. الآثار الكهربية للكوكايين في نظام الدوبامين mesoaccumbens: الإعطاء المتكرر. J. Pharmacol. إكسب. ذر. 1989، 251: 833-839. [مجلات]
  32. Hu XT، Koeltzow TE، Cooper DC، Robertson GS، White FJ، Vezina P. Repeated vental tegmental area amphetamine management يغير dopamine D1 مستقبلات الإشارات في النواة accumbens. تشابك عصبى. 2002، 45: 159-170. [مجلات]
  33. Hu M، Crombag HS، Robinson TE، Becker JB. أساس بيولوجي للاختلافات الجنسية في الميل للإدارة الذاتية للكوكايين. Neuropsychopharmacology. 2004، 29: 81-85. [مجلات]
  34. Insel TR، Preston S، Winslow JT. التزاوج في الرجل الأحادي: عواقب سلوكية. الفيزيولوجيا. Behav. 1995، 57: 615-627. [مجلات]
  35. Kelley AE، Berridge KC. علم الأعصاب من المكافآت الطبيعية: أهمية العقاقير التي تسبب الإدمان. ج. نيوروسي 2002، 22: 3306-3311. [مجلات]
  36. ليو Y ، وانغ ZX. تتفاعل النواة المتكئة مع الأوكسيتوسين والدوبامين لتنظيم تكوين الرابطة الزوجية في أنثى البراري. علم الأعصاب. 2003، 121: 537-544. [مجلات]
  37. Liu Y، Aragona BJ، Young KA، Dietz DM، Kabbaj M، Mazei-Robison M، Nestler EJ، Wang Z. Nucleus accumbens dopamine mediates inmated-induced إضعاف الرابطة الاجتماعية في أنواع القوارض الأحادية. Proc.Natl. Acad.Sci.USA 2010 ؛ 107: 1217-1222. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  38. لينش WJ. اختلافات الجنس في التعرض للإدارة الذاتية للمخدرات. إكسب. كلين. Psychopharmacol. 2006، 14: 34-41. [مجلات]
  39. لينش WJ ، كارول ME. اختلافات الجنس في الحصول على الكوكايين الذي يتم إدارته عن طريق الوريد والهيروين في الفئران. علم الأدوية النفسية (بيرل) 1999 ؛ 144: 77 – 82. [مجلات]
  40. Mercuri NB ، Calabresi P ، Bernardi G. الإجراءات الكهربية للكائنات الدوبامين والعقاقير الدوبامينية على الخلايا العصبية في الميجان نيجارس بارس كومباكا والمنطقة tegmental البطنية. علوم الحياة. 1992، 51: 711-718. [مجلات]
  41. Mercuri NB، Saiardi A، Bonci A، Picetti R، Calabresi P، Bernardi G، Borrelli E. Loss of autoreceptor وظيفة في الخلايا العصبية الدوبامينية من الدوبامين D2 مستقبلات الفئران الناقصة. علم الأعصاب. 1997، 79: 323-327. [مجلات]
  42. Missale C، Nash SR، Robinson SW، Jaber M، Caron MG. مستقبلات الدوبامين: من هيكل إلى وظيفة. الفيزيولوجيا. القس 1998 ؛ 78: 189 - 225. [مجلات]
  43. Narayanan NS، Guarnieri DJ، DiLeone RJ. هرمونات الأيض ، دوائر الدوبامين ، والتغذية. أمامي. Neuroendocrinol. 2010، 31: 104-112. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  44. Nesse RM، Berridge KC. استخدام المخدرات ذات التأثير النفساني من منظور تطوري. علم. 1997، 278: 63-66. [مجلات]
  45. Nestler EJ. الآليات الجزيئية لإدمان المخدرات. الفارماكولوجيا العصبية. 2004 و 47 (Suppl 1): 24 – 32. [مجلات]
  46. Nestler EJ. هل هناك طريق جزيئي مشترك للإدمان؟ نات. Neurosci. 2005، 8: 1445-1449. [مجلات]
  47. Oades RD ، Halliday GM. نظام tegmental البطني (A10): علم الأحياء العصبية. 1. التشريح والاتصال. الدماغ الدقة. 1987، 434: 117-165. [مجلات]
  48. Palmiter RD. هل الدوبامين وسيط ذو صلة من الناحية الفيزيائية بسلوك التغذية؟ اتجاهات neurosci. 2007، 30: 375-381. [مجلات]
  49. Panksepp J ، Knutson B ، Burgdorf J. دور أنظمة الدماغ العاطفية في الإدمان: منظور تطوري عصبي ونموذج حيواني جديد "تقرير ذاتي". إدمان. 2002 ؛ 97: 459-469. [مجلات]
  50. Paxinos G ، واتسون C. الدماغ الجرذ في الإحداثيات التجسيمي. الصحافة الأكاديمية سان دييغو ، كاليفورنيا: 1998.
  51. Pierce RC، Kalivas PW. نموذج دارة للتعبير عن التحسس السلوكي للمنبهات النفسية التي تشبه الأمفيتامين. الدماغ الدقة. الدماغ الدقة. القس 1997 ؛ 25: 192 - 216. [مجلات]
  52. Richfield EK ، Penney JB ، Young AB. مقارنات حالة تشريحية وتقارب بين مستقبلات الدوبامين D1 و D2 في الجهاز العصبي المركزي للفئران. علم الأعصاب. 1989، 30: 767-777. [مجلات]
  53. Richtand NM، Kelsoe JR، Kuczenski R، Segal DS. الكمي لمستويات الدوبامين D1 و D2 مستقبلات مرنا المرتبطة بتطوير التوعية السلوكية في الفئران المعالجة الأمفيتامين. نوروتشيم. كثافة العمليات. 1997، 31: 131-137. [مجلات]
  54. روبرتس دي سي ، بينيت سا ، فيكرز جي جي. تؤثر الدورة الشبقية على الإدارة الذاتية للكوكايين وفقًا لجدول النسبة التدريجي في الفئران. علم الأدوية النفسية (بيرل) 1989 ؛ 98: 408 – 411. [مجلات]
  55. روبنسون تي إي ، بيكر جاي بي. تغيرات دائمة في الدماغ والسلوك الناجم عن تعاطي الأمفيتامين المزمن: مراجعة وتقييم النماذج الحيوانية للذهان الأمفيتامين. الدماغ الدقة. 1986، 396: 157-198. [مجلات]
  56. Robinson TE، Kolb B. التعديلات الهيكلية المستمرة في النواة تتجمع والخلايا العصبية قبل القشرة الأمامية التي تنتجها التجربة السابقة مع الأمفيتامين. ج. نيوروسي 1997، 17: 8491-8497. [مجلات]
  57. Robinson TE، Jurson PA، Bennett JA، Bentgen KM. التوعية المستمرة للناقل العصبي الدوبامين في المخطط الفقري (النواة المتكئة) التي تنتجها تجربة سابقة مع (+) - الأمفيتامين: دراسة تحليلية دقيقة في الجرذان تتحرك بحرية. الدماغ الدقة. 1988، 462: 211-222. [مجلات]
  58. Robinson TE ، Gorny G ، Mitton E ، Kolb B. الكوكايين الإدارة الذاتية يغير مورفولوجيا التشعبات والأشواك الشجيري في النواة المتكئة والقشرة المخية الحديثة. تشابك عصبى. 2001، 39: 257-266. [مجلات]
  59. روث مي ، كارول أنا. الاختلافات بين الجنسين في الحصول على IV الميتامفيتامين الإدارة الذاتية والصيانة اللاحقة في إطار جدول النسبة تدريجيا في الفئران. علم الأدوية النفسية (بيرل) 2004 ؛ 172: 443 – 449. [مجلات]
  60. Rouge-Pont F ، Usiello A ، Benoit-Marand M ، Gonon F ، Piazza PV ، Borrelli E. التغييرات في الدوبامين خارج الخلية الناجم عن المورفين والكوكايين: تحكم حاسم لمستقبلات D2. ج. نيوروسي 2002، 22: 3293-3301. [مجلات]
  61. Sora I، Fujiwara Y، Tomita H، Ishizu H، Akiyama K، Otsuki S، Yamamura HI. عدم وجود تأثير لعلاج هالوبيريدول أو الميثامفيتامين على مستويات مرنا من اثنين من مستقبلات الدوبامين D2 في شكل دماغ الفئران. JPN. J. الطب النفسي Neurol. 1992، 46: 967-973. [مجلات]
  62. Tiberi M، Jarvie KR، Silvia C، Falardeau P، Gingrich JA، Godinot N، Bertrand L، Yang-Feng TL، Fremeau RT، Jr.، Caron MG. الاستنساخ ، والتوصيف الجزيئي ، والتخصيص الصبغي لجين يرمز لنوع D1 الثاني من مستقبلات الدوبامين: نمط التعبير التفاضلي في دماغ الفئران مقارنة بمستقبلات D1A. بروك. NATL. أكاد. الخيال العلمي. الولايات المتحدة الأمريكية 1991 ؛ 88: 7491 - 7495. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  63. Usiello A ، و Baik JH ، و Rouge-Pont F ، و Picetti R ، و Dierich A ، و LeMeur M ، و Piazza PV ، و Borrelli E. ، الدوال المميزة لمستشفيي مستقبلات الدوبامين D2. طبيعة. 2000، 408: 199-203. [مجلات]
  64. Wang Z، Yu G، Cascio C، Liu Y، Gingrich B، Insel TR. الدوبامين D2 بوساطة تنظيم تفضيلات الشريك في فئران البراري الأنثوية (ميكروتوس ochrogaster): آلية لترابط الزوج؟ Behav. Neurosci. 1999، 113: 602-611. [مجلات]
  65. وينر دم ، ليفي آي ، سوناهارا آر كيه ، نيزنيك إتش بي ، أوداود بي إف ، سيمان بي ، بران إم آر. D1 و D2 مستقبلات الدوبامين مرنا في دماغ الفئران. بروك. ناتل. أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية 1991 ؛ 88: 1859-1863. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  66. White FJ، Kalivas PW. التكيف العصبي المتورط في إدمان الأمفيتامين والكوكايين. تعاطي الكحول المخدرات. 1998، 51: 141-153. [مجلات]
  67. الأبيض FJ ، وانغ RY. A10 الخلايا العصبية الدوبامين: دور مستقبلات مستقبلية في تحديد معدل إطلاق النار وحساسية لمنبهات الدوبامين. علوم الحياة. 1984a، 34: 1161-1170. [مجلات]
  68. الأبيض FJ ، وانغ RY. التوصيف الدوائي لمستقبليات الدوبامين في منطقة التجويف البطني الجرثومي: دراسات مجهرية دقيقة. J. Pharmacol. إكسب. ذر. 1984b، 231: 275-280. [مجلات]
  69. Williams JR، Catania KC، Carter CS. تنمية تفضيلات الشريك في فئران البراري الأنثوية (ميكروتوس ochrogaster): دور التجربة الاجتماعية والجنسية. Horm. Behav. 1992، 26: 339-349. [مجلات]
  70. Winslow JT ، Hastings N ، Carter CS ، Harbaugh CR، Insel TR. دور فاسوبريسين المركزي في الترابط الزوجي في فئران المرج الأحادية. طبيعة. 1993، 365: 545-548. [مجلات]
  71. Young KA، Gobrogge KL، Liu Y، Wang Z. The البيولوجيا العصبية للترابط الزوجي: رؤى من قوارض أحادية الزواج اجتماعيًا. أمامي. Neuroendocrinol. 2010 doi: 10.1016 / j.yfrne.2010.07.006. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  72. Young KA، Gobrogge KL، Wang ZX. دور الدوبامين mesocorticolimbic في تنظيم التفاعلات بين تعاطي المخدرات والسلوك الاجتماعي. Neurosci. Biobehav. القس 2011 ؛ 35: 498 - 515. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  73. Zahm DS. منظور تشريحي عصبي متكامل على بعض الركائز تحت القشرية من الاستجابة التكيفية مع التركيز على النواة تتكوم. Neurosci. Biobehav. القس 2000 ؛ 24: 85 - 105. [مجلات]
  74. Zhou JY، Mo ZX، Zhou SW. تأثير rhynchophylline على مستويات الناقل العصبي المركزي في دماغ الفئران المحسّن في مكان الفئران الناجم عن الأمفيتامين. Fitoterapia. 2010، 81 (7): 844-848. [مجلات]