ي Neurosci. 2015 Nov 25؛ 35 (47):15523-38. doi: 10.1523/JNEUROSCI.2970-15.2015.
ايزنهاردت م1, ليكسنر1, Luján R2, Spanagel R3, بلباو أ4.
ملخص
يلعب مدخل Glutamatergic ضمن مسار الدوبامين المساري (DA) دورا حاسما في تطوير السلوك الادماني. على الرغم من أن هذا أمر راسخ بالنسبة لبعض أدوية سوء الاستخدام ، إلا أنه من غير المعروف ما إذا كانت مستقبلات الغلوتامات داخل النظام الوسطي تشارك في التوسط للخصائص المسببة للإدمان لاستخدام الكحول المزمن.
هنا قمنا بتقييم مساهمة NMDARs mesolimbic و AMPARs في التوسط في استجابات البحث عن الكحول التي يسببها المحفزات البيئية وسلوك الانتكاس باستخدام أربعة خطوط الماوس متحولة محفزة تفتقر إلى جينات مستقبلات الغلوتامات Grin1 أو Gria1 إما في DA نقل (DAT) أو D1R معربا عن العصبونات. نوضح أولاً عدم وجود GluN1 أو GluA1 سواء في DAT أو D1R-expressing neurons في خطوط الفأر الطافرة لدينا عن طريق دراسات colocalization. ثم نظهر أن وحدتي مستقبل GluN1 و GluA1 ضمن هذه المجموعات الفرعية العصبية تتوسط تأثير الحرمان من الكحول ، في حين أنه ليس لها أي تأثير على إعادة تنشيط سلوك البحث عن الكحول. ونحن أيضا التحقق من صحة هذه النتائج دوائيا من خلال إظهار انخفاضات مماثلة في تأثير الحرمان من الكحول بعد ضخ ميمانتين خصم NMDAR في النواة المتكئة ومنطقة tegmental البطنية من الفئران السيطرة ، وانقاذ من النمط الظاهري متحولة عن طريق النشاط الدوائي تقوية نشاط AMPAR باستخدام aniracetam. أنان الخلاصة ، والخلايا العصبية الدوبامين وكذلك D1R - التعبير عن الخلايا العصبية الشوكية المتوسطة والمدخلات الخاصة بهم glutamatergic عبر NMDARs و AMPARs تعمل في الحفلة الموسيقية للتأثير على ردود الانتكاس. هذه النتائج توفر الركيزة العصبية والجزيئية لسلوك الانتكاس وتؤكد على أهمية الأدوية glutamatergic في تعديل السلوك الانتكاس.
بيان أهمية:
هنا نقدم أدلة وراثية ودوائية على أن مستقبلات الغلوتامات داخل نظام الدوبامين ميزوليببيك تلعب دورا أساسيا في انتكاس الكحول. باستخدام نماذج مختلفة من الفئران المحوّلة والمحددة في المواقع وتجارب التحقق من الصحة ، نظهر أن الوحدات الفرعية الحرجة للـ NMDAR و AMPAR المعبر عنها إما في الخلايا العصبية الدوبامين أو في مستقبلات الدوبامين D1 المحتوية على الخلايا العصبية تلعب دوراً مهماً في تأثير الحرمان من الكحول (الزيادة في تناول الكحول بعد فترة من الامتناع عن ممارسة الجنس) في حين عدم وجود أي تأثير على السياق ، بالإضافة إلى جديلة المستحثة إعادة الردود على الكحول. قد الأدوية التي تستهدف النقل العصبي الجلوتاميتية عن طريق الانتقائية تعطيل هذه مستقبلات الغلوتامات قد فعالية علاجية.
;