اللدونة متشابك Glutamatergic في نظام mesocorticolimbic في الإدمان (2015)

اللدونة التشابكية في منطقة التجويف البطني (VTA)

التغييرات في انتقال متشابك تحدث بالفعل بعد التعرض الأول لدواء الإدمان. واحد في الجسم الحي التعرض لدواء يسبب الإدمان يسبب زيادة في قوة متشابك في المشابك الجلوتاميراتية على الخلايا العصبية DA من VTA. تم إعطاء حقنة واحدة غير متواصلة من الكوكايين في الجسم الحي إلى الفئران والجرذان ، و 24 h في وقت لاحق ، تم تسجيل تيارات ما بعد المشبك الإثارة (EPSCs) في الخلايا العصبية الدوبامينية في شرائح الدماغ المتوسط ​​من هذه الحيوانات لرصد التغيرات في القوة متشابك (Ungless et al. ، 2001). تم زيادة كبيرة في نسبة الأمبارس مقابل EPSCs بوساطة NMDAR (نسبة AMPAR / NMDAR) في الخلايا العصبية VTA DA. يمكن أن تعكس هذه الزيادة زيادة في التيارات AMPAR أو انخفاض في التيارات NMDAR أو مزيج من الاثنين معا. في الواقع ، تحدث تيارات AMPAR وزيادة تيارات NMDAR على حد سواء وتسبب زيادة نسبة AMPAR / NMDAR بعد التعرض لعقار مدمن. Ungless et al. (2001) أثبت أنه تم تعزيز انتقال AMPAR في المشابك glutamatergic على الخلايا العصبية DA من VTA ، حيث تم زيادة كل من السعة والتردد من EPSCs مصغرة بوساطة AMPAR (mEPSCs) بشكل ملحوظ بعد في الجسم الحي التعرض للكوكايين. وقد تم دعم هذا أيضًا من خلال اكتشاف أن AMPA المطبق خارجيًا على الخلايا العصبية VTA DA أدى إلى تيارات أكبر ناتجة عن AMPA في شرائح من الفئران التي تلقت حقنة كوكايين مقارنة بالشرائح من الفئران التي تم حقنها بمحلول ملحي. الأهم من ذلك هو أن التحفيز طويل المدى الناجم عن الكوكايين للتيارات التي تتوسط فيها AMPAR كان محددًا للخلايا العصبية DA في VTA ، لأنه لم يتم العثور على التقوية في الحصين أو في الخلايا العصبية GABA في VTA. لم تحدث الزيادات التي يسببها الكوكايين في نسبة AMPAR / NMDAR عندما تمت مشاركة الكوكايين مع مضادات NMDAR ، مما يدل على أن الزيادة في نسبة AMPAR / NMDAR تعتمد على تنشيط NMDAR. وبالتالي ، يؤدي التعرض الفردي للكوكايين إلى إحداث اللدونة التشابكية عند المشابك العصبية المثيرة على الخلايا العصبية VTA DA التي تشبه التقوية طويلة الأجل المعتمدة على NMDAR (LTP). تمشيا مع هذا ، فإن اللدونة المتشابكة التي يسببها الدواء تحدث LTP اللاحقة ، مما يشير إلى أن هذين النوعين من اللدونة يشتركان في الآليات الأساسية (Ungless et al. ، 2001. ليو وآخرون ، 2005. Argilli وآخرون ، 2008. لو و مالينكا ، 2008).

بعد اكتشاف في الجسم الحي اللدونة التي يسببها الكوكايين ، تم التحقيق فيما إذا كانت العقاقير الأخرى التي تسبب سوء المعاملة تثير نفس التغييرات في انتقال الإثارة في VTA. من عند المختبر يدرس أنه من المعروف بالفعل أن تطبيق جرعة منخفضة من النيكوتين يدفع LTP في المشابك العصبية المثيرة على الخلايا العصبية VTA DA (Mansvelder و McGehee ، 2000) ، ودعم هذه الفكرة. في الواقع ، فإن جميع العقاقير التي تسبب الإدمان والتي تم اختبارها حتى الآن (ومن بينها المورفين والنيكوتين والبنزوديازيبينات والإيثانول) تحفز على انتقال مرض AMPAR في الخلايا العصبية VTA DA 24 h بعد في الجسم الحي إعطاء جرعة واحدة (Saal et al. 2003. تان وآخرون ، 2010). لم يتم زيادة نسب AMPAR / NMDAR بعد في الجسم الحي إدارة العقاقير ذات التأثير النفساني غير الإدماني فلوكستين وكاربامازيبين (Saal et al.، 2003). كانت حقيقة أن فئات الأدوية المختلفة ، مع آليات العمل الجزيئية المختلفة ، تحفز نوعًا مماثلًا من اللدونة المتشابكة في الخلايا العصبية VTA DA ، كانت أول إشارة إلى أن هذا الشكل من اللدونة التشابكية قد يرتبط بخصائص الإدمان لهذه الأدوية.

أظهرت الأبحاث الإضافية التي أجريت على الآليات الكامنة وراء زيادة نسب AMPAR / NMDAR أن التنشيط NMDAR اللازم لللدونة التشابكية المستحثة بالعقاقير يحدث من خلال تحفيز DA D₅ مستقبلات ، لأنه لم يتم العثور على الجهد الناجم عن الكوكايين بعد تطبيق D₁/D₅ مستقبلات الخصم أو في د₅ الفئران خروج المغلوب (Argilli وآخرون ، 2008). اللدونة التي يسببها النيكوتين المختبر يعتمد أيضًا على DA D₅ مستقبلات (ماو وآخرون ، 2011). يحدث انتقال AMPAR المحسن بسبب إدخال AMPAR التي تفتقر إلى GluA2 في المشبك التالي في الجسم الحي التعرض للأدمان (بيلون ولوشير ، 2006. Argilli وآخرون ، 2008). العمل المبكر من قبل فيتزجيرالد وآخرون. (1996) قدمت بالفعل مؤشرا على أن اللدونة التي يسببها المخدرات في المشابك glutamatergic على الخلايا العصبية DA من VTA تنطوي على التحول إلى AMPARs التي تفتقر إلى GluA2. تمت زيادة التعبير عن وحدات فرعية GluA1 ، وليس وحدات فرعية GluA2 ، في الخلايا العصبية VTA DA بعد التعرض للكوكايين (Fitzgerald et al. ، 1996). للعثور على المزيد من الأدلة المباشرة على التحول إلى AMPARs التي تفتقر إلى GluA2 و Bellone و Lüscher (2006) استفادت من الخصائص البيوفيزيائية المميزة لأمبار التي تفتقر إلى GluA2. AMPARs التي تفتقر إلى GluA2 هي Ca²⁺- قابل للتنفيذ ، لديه قدر أكبر من الموصلية ، ويتم تصحيحه داخليًا ويتم حظره بواسطة مادة البولي أميين (اشبورن ودينجلدين ، 1996. إسحاق وآخرون ، 2007). تمت زيادة تصحيح EPSCs بوساطة AMPAR بعد إعطاء الكوكايين ، وإدارة توكسين توكسين العنكبوت Joro توكسين (JST) منعت جزئياً من EPSPS بوساطة AMPAR في الفئران المعالجة بالكوكايين ، مما يؤكد على إدراج AMPARs التي تفتقر إلى GluA2 (Bellone and Lüscher ، 2006). يمكن إدراج هذه المستقبلات على رأس المجموعة الحالية من AMPARs المحتوية على GluA2 أو يمكن أن تحل محل المستقبلات المحتوية على GluA2 ، مع الحفاظ على إجمالي عدد AMPARs في المشبك ثابت. أوضح وضع العلامات المناعية لوحدات GluA2 الفرعية أنه تم تعزيز مجموعة السيتوبلازم من AMPAR المحتوية على GluA2 بعد التعرض للكوكايين ، بينما تم تقليل وضع العلامات GluA2 عند المشبك (Mameli et al. ، 2007). وبالتالي ، فإن التعرض للعقاقير المسببة للإدمان يؤدي إلى تبادل المحتوية على GluA2 لـ AMPARs التي تفتقر إلى GluA2 ، مما يعزز انتقال AMPAR بسبب زيادة توصيل قناة AMPAR أحادية القناة.

في الأصل ، أجريت الدراسات التي أبلغت عن تقوية الدواء الناجم عن انتقال AMPAR بوساطة AMPAR في الخلايا العصبية VTA DA 24 h بعد تناول الدواء ، ولكن ما هو المسار الزمني الفعلي لتقوية المشبك بعد التعرض للعقاقير؟ أرجيلي وآخرون. (2008) وجدت أن اللدونة التشابكية حدثت بسرعة أكبر بعد تناولها ، حيث تم العثور على قوة AMPAR داخل 3 h (Argilli et al. ، 2008). تعتبر اللدونة المتشابكة المستحثة بالكوكايين عابرة ، حيث لا يزال التقوية التشابكية ملحوظة بعد أيام 5 ، ولكن ليس بعد أيام 10 (Ungless et al. ، 2001). نظرًا لأن انتقال العدوى في الخلايا العصبية المشبعة للجلوتاميتريك إلى الخلايا العصبية VTA DA يتم تطبيعه بعد حوالي أسبوع تقريبًا ، يجب إشراك عملية تقاوم التغييرات التي تحدثها المخدرات. ومن المثير للاهتمام ، يتم عكس اللدونة المتشابكة التي يسببها الكوكايين عن طريق تنشيط مستقبلات mGluR1 في VTA. وبشكل أكثر تحديداً ، عكس الحقن داخل الصفاق لمعدّل موجب لـ mGluR1 إعادة توزيع الوحدة الفرعية AMPAR الناجم عن الكوكايين (Bellone و Lüscher ، 2006). أدى الاختلال الموضعي لوظيفة mGluR1 في الخلايا العصبية من VTA من ناحية أخرى إلى إطالة التمكن من أثار الكوكايين في VTA (ماميلي وآخرون ، 2009). وبالتالي ، بعد التعرض للعقاقير ، يتم تطبيع انتقال متشابك glutamatergic بواسطة mGluR التابعة لـ LTD ، والذي يتكون من استبدال AMPARs الذي يفتقر إلى GluA2 مع AMPARs المحتوية على GluA2 ذات التوصيل المنخفض (Mameli et al. ، 2007).

حتى الآن ، تمت مناقشة الإرسال المحسن AMPAR كسبب لزيادة نسب AMPAR / NMDAR الناجمة عن في الجسم الحي التعرض للمخدرات. ومع ذلك ، فإن إدخال AMPARs التي تفتقر إلى GluA2 من شأنه أن يقلل فعليًا من نسبة AMPAR / NMDAR عند + 40 mV ، نظرًا لأن AMPAR التي تفتقر إلى GluA2 تتصرف بشكل سيئ في إمكانات الغشاء الإيجابي بسبب كتلة البوليامين. لذلك ، يجب زيادة نسب AMPAR / NMDAR جزئيًا نتيجة لانخفاض تيارات NMDAR. في الواقع ، تم العثور على زيادة نسب AMPAR / NMDAR أيضًا بسبب انخفاض في انتقال NMDAR (Mameli et al. ، 2011). ينتج هذا النقص عن مفتاح تكوين الوحدة الفرعية NMDAR. يتم زيادة نسب GluN2B إلى GluN2A بعد التعرض للكوكايين (Yuan et al. ، 2013). علاوة على ذلك ، NMDARs المحتوية على GluN3A ، والتي تحتوي على نسبة منخفضة جدًا من الكالسيوم²⁺ نفاذية ، يتم إدراجها في المشبك بعد التعرض للكوكايين (يوان وآخرون ، 2013). تشير هذه النتائج مجتمعة إلى أن الكوكايين يقود عملية الإدراج المتشابك لثلاثي heteromeric GluN1 / GluN2B / GluN3A التي تحتوي على NMDARs التي تحل محل GluN1 / GluN2As و GluN1 / GluNXXUMUM. تم العثور على كل من التغييرات التي يسببها الكوكايين في انتقال AMPAR والتغييرات التي يسببها الكوكايين في انتقال NMDAR أن تعتمد على إدراج NMDARs المحتوية على GluN2A ، لأنه لم تكن هناك أي لدنة محضرة بالكوكايين في فئران خروج المغلوب GluN2A أو بعد الحقن لفيروس خروج المغنطيس adeno متجه يعبر عن RNA قصير الشعر المضاد لـ GluN3A (Yuan et al. ، 2013). أخيرًا ، إن تنشيط mGluR1 ، الذي يعكس إعادة توزيع الوحدة الفرعية AMPAR الناجم عن الكوكايين ، عكس أيضًا إعادة توزيع الوحدة الفرعية NMDAR (Yuan et al. ، 2013). وهكذا ، يبدو أن الإدخال المتشابك لأمبار AMPAR المحتوية على GluN3A ضروري للتعبير عن اللدونة التي يسببها الكوكايين.

بالإضافة إلى مدخلات glutamatergic ، تتلقى الخلايا العصبية VTA DA أيضًا مدخلات GABAergic ، من interneurons المحلية ومن الإسقاطات من NAc و pallidum (VP ؛ Kalivas et al. ، 1993. ستيفنسن وآخرون ، 1998). هذه المشابك المثبطة على الخلايا العصبية VTA DA تخضع أيضا لدونة متشابك بعد التعرض للعقاقير التي تسبب الإدمان. تبين أن المورفين والكوكايين والنيكوتين جميعها تضعف من فعالية تقوية GABAergic طويلة المدى على الخلايا العصبية VTA DA ، وإن كان ذلك بدورات زمنية مختلفة (Niehaus et al. ، 2010). من ناحية أخرى ، يتم تعزيز مدخلات GABAergic إلى تثبيط interneurons في VTA بعد في الجسم الحي التعرض للعقاقير ، وبالتالي تثبيط الخلايا العصبية DA (تان وآخرون ، 2010. بوكليش وآخرون ، 2013). مجتمعة ، من المرجح أن تزيد نسبة AMPAR / NMDAR في مشابك الجلوتاميرات على الخلايا العصبية VTA DA ، وفقدان LTP لـ GABAergic synapses على الخلايا العصبية VTA DA ، والتخلص من الخلايا العصبية VTA DA عن طريق تعزيز متشابكات GABAergic على VTA interneurons. الخلايا العصبية VTA DA. في حالة النيكوتين ، يتم تقليل مدخلات GABAergic على الخلايا العصبية VTA DA عن طريق إزالة الحساسية لمستقبلات الأسيتيل كولين النيكوتين (nAChRs) على الخلايا العصبية GABAergic (Mansvelder et al. ، 2002). نظرًا لأن تنشيط nAChRs يستنزف الخلايا العصبية GABAergic ، فإن إزالة الحساسية هذه تؤدي إلى انخفاض انتقال GABAergic. هذا التأثير هو الأكبر في مجموعة فرعية من الخلايا العصبية GABAergic التي عادة ما تكون متحمسة عن طريق انتقال الكوليني الذاتية. قد يساهم انخفاض مدخلات GABAergic بسبب الحساسية NAChR في زيادة في استثارة الخلايا العصبية VTA DA ، على الرغم من أن التفاعلات الأكثر تعقيدا بين نشاط الخلايا العصبية GABA و DA يبدو أنها تلعب دورا (Tolu et al. ، 2013).

لا تحدث اللدونة المتشابكة التي يسببها الدواء في VTA على الصعيد العالمي ، مما يؤثر على جميع الخلايا العصبية VTA DA على قدم المساواة. أظهرت النتائج الحديثة أن العقاقير تؤثر بشكل مختلف على مجموعات سكانية فرعية من الخلايا العصبية VTA DA مع توقعات لمناطق مستهدفة مختلفة (لاميل وآخرون ، 2013). حقنة واحدة من الكوكايين تتشابك بشكل انتقائي مع الجلوتاماتريك على الخلايا العصبية DA إسقاط لقذيفة NAc ولكن ليس المشابك على الخلايا العصبية DA إسقاط ل mPFC (لاميل وآخرون ، 2011). ومع ذلك تم تغيير نقاط الاشتباك العصبي المثيرة على الخلايا العصبية DA إسقاط ل mPFC بواسطة حافزا كره ، مما يشير إلى أن المنبهات مجزية ومكره تؤثر على مجموعات سكانية فرعية مختلفة DA في VTA. تتلقى الخلايا العصبية DA التي تسقط على قذيفة NAc ، والتي تتأثر بالعقاقير ، مدخلاتها من tegmentum الوحشي ، في حين تتلقى الخلايا العصبية DA التي تتنبه إلى mPFC ، والتي تتأثر بالمنبهات المفرطة ، مدخلاتها من الهيبنولا الجانبية (Lammel et al .، 2012).

غير متزوجة في الجسم الحي إن التعرض لأدوية الإساءة يؤدي إلى تغييرات متشابكة لا تزال موجودة بعد فترة طويلة من تطهيرها من الجسم ، على الأقل أيام 5. ومع ذلك ، فإن هذا العمر قصير للغاية بحيث لا يفسر الآثار السلوكية طويلة الأمد التي تظهر في الإدمان. Eفين بعد تناول الكوكايين المتكرر (سبع حقن يومية) ، فإن الزيادة التي يسببها الكوكايين في نسبة AMPAR / NMDAR في الخلايا العصبية VTA DA عابرة ولم يعد بالإمكان ملاحظتها بعد عشرة أيام من التوقف عن إعطاء الكوكايين ، تمامًا مثل التحفيز المتشابك الناجم عن حقنة واحدة (بورجلاند وآخرون ، 2004). ومع ذلك ، في كل هذه الدراسات تم استخدام إدارة المخدرات noncontentent. تأثير الإدارة الذاتية للعقاقير التي تسبب الإدمان أطول من تأثير الإدارة غير المتواصلة للعقاقير. بعد أشهر من الامتناع عن 3 من الإدارة الذاتية للكوكايين ، كانت التقوية التشابكية الناتجة عن الكوكايين لا تزال موجودة في الخلايا العصبية VTA DA في الفئران (تشن وآخرون ، 2008). يشير استمرار هذه التقوية المتشابكة التي يسببها الدواء في الخلايا العصبية VTA بعد الإدارة الذاتية للعقاقير إلى أن هذه الظاهرة يمكن أن تكون عاملاً أساسياً في تطور السلوك الإدمان.

ما هي التغييرات السلوكية المباشرة التي تحدثها اللدونة المتشابكة التي يسببها الدواء في VTA؟ تفتقر الفئران التي تحتوي على الحذف الوراثي للوحدة الفرعية GluA1 أو الوحدة الفرعية GluN1 بشكل انتقائي في الخلايا العصبية DA إلى اللدونة التي يسببها الدواء في الخلايا العصبية VTA DA ، لكن الكوكايين لا يزال يسبب تفضيل المكان المكيف الطبيعي (CPP) والتوعية السلوكية في هذه الفئران (Engblom et al. ، 2008). في دراسة أخرى ، أظهرت الفئران التي تفتقر إلى الوحدة الفرعية GluN1 حصريًا في الخلايا العصبية DA أيضًا حساسية سلوكية طبيعية ، ولكن تم إلغاء CPP في هذه الفئران (Zweifel et al. ، 2008) ، على عكس النتائج من Engblom et al. (2008). يمكن أن يكون سبب هذا التناقض بين الدراسات عن الاختلافات في بروتوكولات CPP. إجمالاً ، فإن الأدلة على أن اللدونة المتشابكة المستحثة بالمخدرات في الخلايا العصبية VTA DA تتوسط التأثيرات السلوكية قصيرة المدى للتعرض للمخدرات محدودة للغاية. ومع ذلك ، فإن اللدونة المتشابكة التي يسببها الدواء في الخلايا العصبية VTA DA قد تكون خطوة أولى مهمة لسلوكيات الإدمان المتأخرة. في الفئران التي تفتقر إلى GluN1 في الخلايا العصبية DA ، ألغيت استعادة السلوك البحث عن المخدرات في حزب الشعب الكمبودي (Engblom وآخرون ، 2008). علاوة على ذلك ، لم يحدث التأخير في تعزيز الحساسية السلوكية التي تحدث بعد انسحاب الكوكايين لفترة طويلة في الفئران بالضربة القاضية GluN1 (Zweifel et al. ، 2008). من المحتمل ألا تكون هذه التغييرات السلوكية في المراحل المتأخرة من النتائج المباشرة لللدونة التشابكية في VTA ، ولكنها على الأرجح ناتجة عن تغييرات متشابكة في مناطق أخرى في الدماغ تنجم عن اللدونة المتشابكة في VTA. تؤدي اللدونة المتشابكة المستحثة بالعقاقير في VTA إلى اللدونة التشابكية اللاحقة في مناطق المخ الأخرى ، وهو أكثر أهمية للتغيرات السلوكية التي تظهر في الإدمان من اللدونة المتشابكة في VTA نفسها (انظر أدناه). في VTA ، تغيّر عقاقير الإساءة قواعد اللدونة التي تعتمد على النشاط ، وتمكّن بالتالي من إجراء تغييرات لاحقة في مجرى المصب عبر الدارات المتوسطة (Creed and Lüscher ، 2013). تييُعتقد بعد ذلك أن التغييرات في مناطق المخ في مجرى النهر ، وخاصة في NAc و PFC ، مرتبطة بالتشوهات السلوكية الطويلة الأمد التي تُرى في الإدمان.

تعتمد قدرة اللدونة المتشابكة التي يسببها الدواء في VTA لعكس قواعد اللدونة المعتمدة على النشاط على إعادة توزيع وحدتي AMPAR و NMDAR (Yuan et al. ، 2013). عادةً ، يعتمد LTP على NMDAR ويتم تحريضه عندما يتزامن إطلاق الغلوتامات قبل المشبك مع استقطاب الغشاء بعد المشبكي ، لأن المغنيسيوم²⁺- يخفف من كتلة NMDARs في إمكانات الغشاء الاستقطاب ، والسماح كاليفورنيا²⁺ دخول. ومع ذلك ، فإن الكوكايين يحث على تبديل تكوين الوحدة الفرعية NMDAR ، مما يخلق NMDARs التي تحتوي على نسبة منخفضة جدًا من الكالسيوم.²⁺ نفاذية (يوان وآخرون ، 2013). لذلك ، لم يعد تنشيط NMDARs يدفع LTP. من ناحية أخرى ، يقود الكوكايين الإدراج المتشابك للأمبيرات التي تفتقر إلى GluA2 ، والتي هي Ca²⁺-قابل للنفاذ منه. لذلك ، بعد التعرض للكوكايين ، يمكن إحداث شكل من LTP في الخلايا العصبية VTA التي تعتمد على دخول الكالسيوم من خلال AMPARs ومستقلة عن NMDARs (Mameli et al. ، 2011). ومع ذلك ، فإن AMPARs التي تفتقر إلى GluA2 تتصرف بشكل جيد في إمكانات الغشاء الإيجابية ، بسبب كتلة البوليامين في إمكانات الغشاء الإيجابية. وكلما زاد الاستقطاب المفرط ، كلما كانت مضادات AMPAR التي تفتقر إلى GluA2 أكثر سهولة في إجراء الكالسيوم. لذلك ، يتسبب الكوكايين في تغيير قواعد التقوية التشابكية المعتمدة على النشاط ، لأن تحريض LTP يتطلب الآن إقران نشاط ما قبل المشبك مع فرط استقطاب خلية ما بعد المشبكي بدلاً من إزالة الاستقطاب (Mameli et al. ، 2011). ما إذا كان هذا ينطبق على جميع المخدرات من سوء المعاملة لا يزال يتعين اختبارها.

كما ذُكر أعلاه ، فإن اللدونة التشابكية للجلوتاميتريك في VTA تؤدي إلى اللدونة التشابكية اللاحقة في أجزاء أخرى من نظام التهاب القشرة الدماغية. تحدث التغييرات المتشابكة أولاً في VTA قبل اللدونة التشابكية في مناطق أخرى من نظام القشرة المخية المتوسطة. بالإضافة إلى ذلك ، تحدث التغييرات في VTA بعد تعرض واحد ، في حين أن اللدونة في المناطق السفلية تتطلب عمومًا تعريضات متعددة للأدوية (كوريش وآخرون ، 2007) ، على الرغم من أنه يجب الإشارة إلى أن ماتو وآخرون. (2004) أظهر أنه في الفئران ، واحد في الجسم الحي إدارة THC تغيير اللدونة متشابك في NAc (ماتو وآخرون ، 2004). علاوة على ذلك ، فإن اللدونة المتشابكة التي تثير الكوكايين في NAc لا تحدث إلا إذا كانت اللدونة التشابكية في VTA ثابتة (ماميلي وآخرون ، 2009). عكس اللدونة متشابك في VTA عن طريق الحقن داخل الصفاق من المغير إيجابي من mGluR1 منعت اللدونة متشابك في NAc (ماميلي وآخرون ، 2009). من ناحية أخرى ، بعد الانقطاع المحلي لوظائف mGluR1 في الخلايا العصبية VTA ، والتي تطيل التقوية التي تثيرها العقاقير في VTA ، كانت حقنة واحدة من الكوكايين كافية لتحفيز اللدونة التشابكية في NAc ، وهو ما لا يحدث عادة. تشير هذه النتائج إلى وجود تنظيم هرمي لللدونة المتشابكة التي يسببها الدواء ، مع VTA كمحطة أولى من اللدونة ، تليها اللدونة متشابك glutamatergic في المناطق السفلية من نظام mesocorticolimbic. وتناقش الآليات الكامنة وراء هذه المراحل اللاحقة من اللدونة في القسم التالي.

اللدونة المتشابكة المستحثة بالعقاقير في النواة

الخلايا العصبية الرئيسية لل NAc ، الخلايا العصبية الشوكية المتوسطة GABAergic (MSNs) ، تتلقى مدخلات من الجلوتامات من مناطق الدماغ القشرية والأطراف ، بما في ذلك PFC و اللوزة. (جروينويجين وآخرون ، 1999). تشير نتائج العديد من الدراسات إلى أن انتقال الجلوتاميرات في NAc يلعب دورًا مهمًا في البحث عن المخدرات. يؤدي الحقن المكروي لـ AMPA إلى NAc إلى إعادة السلوك السلبي للحصول على الكوكايين بشكل كبير ، في حين يمنع microinjection من مضادات AMPAR في NAc إعادة البحث عن الكوكايين (Cornish و Kalivas ، 2000. بينج وآخرون ، 2008). علاوة على ذلك ، يُعتقد أن النشاط داخل NAc يتوسط في التوعية السلوكية (كويا وآخرون ، 2009, 2012). نظرًا لأن إشارات الجلوتاماتريك في NAc تلعب دورًا مهمًا في سلوك الإدمان ، فمن المحتمل أن تشارك اللدونة المتشابكة في glutamatergic على NAc MSNs في الإدمان.

على عكس VTA ، فإن حقنة واحدة من الكوكايين ليست كافية للحث على اللدونة التشابكية في NAc (Kourrich et al. ، 2007). فقط بعد العلاج المتكرر مع الكوكايين ، تحدث تغييرات في قوة التشابك عند المشابك العصبية الغلوتاماتية على NAc MSNs. يعتمد اتجاه هذه اللدونة التشابكية على مدة سحب الدواء (Kourrich et al.، 2007). كوريش وآخرون. (2007) تعطى خمس حقن كوكايين مرة واحدة يوميًا لفئران ذكور وتقييم نسبة AMPAR / NMDAR في الخلايا العصبية NAc shell كلا 24 h و 10-14 بعد الحقن الأخير. خلال الانسحاب المبكر ، 24 ساعة بعد الحقن الماضي ، تم العثور على انخفاض كبير في نسب AMPAR / NMDAR في الخلايا العصبية قذيفة NAc من الفئران المعالجة الكوكايين. ومع ذلك ، بعد فترة خالية من المخدرات أيام 10 - 14 ، زادت نسب AMPAR / NMDAR في الخلايا العصبية NAc قذيفة. علاوة على ذلك ، أدى إعادة التعرض لدواء واحد إلى انخفاض في نسب AMPAR / NMDAR بعد يوم 1 ، مما عكس فجأة الجهد متشابك. كما تم وصف الاكتئاب التشابكي بعد التعرض الإضافي للكوكايين بعد فترة خالية من المخدرات في دراسات سابقة (توماس وآخرون ، 2001. بريبنر وآخرون ، 2005). توماس وآخرون. (2001) أظهر علاوة على ذلك أن الانخفاض في نسبة AMPAR / NMDAR يعكس انخفاضًا في انتقال AMPAR.

لتحديد سبب زيادة نسب AMPAR / NMDAR في الخلايا العصبية لقذيفة NAc بعد انسحاب طويل ، Kourrich et al. (2007) سجلت mEPSCs بوساطة AMPAR. تم زيادة سعة وتواتر mEPSCs بوساطة AMPAR بشكل ملحوظ في الفئران المعالجة الكوكايين (Kourrich وآخرون ، 2007) ، مما يشير إلى تعزيز انتقال متشابك AMPAR بوساطة بعد الانسحاب لفترات طويلة. تطابق هذه النتائج نتائج Boudreau and Wolf (Boudreau and Wolf ، 2005) ، الذين وجدوا زيادة تعبير سطح الخلية من الوحدات الفرعية AMPAR في NAc من الفئران بعد أيام 21 من الانسحاب. على الرغم من أن الآليات الدقيقة الكامنة وراء هذا التقوية التشابكية التي يسببها الدواء في غلاف NAc بعد الانسحاب المطول غير معروفة ، فمن المعروف أن التقوية التشابكية تعتمد على تنشيط مسار كيناز خارج الجسم الخاضع للتنظيم الإشارات عن طريق الفسفرة ERK (باسكولي وآخرون ، 2012). تشير الزيادة في تواتر AMPAR mEPSCs ، إلى جانب اكتشاف أن نسبة النبضة المزدوجة (مقياس لوظيفة ما قبل المشبكي) لم تتغير ، تشير إلى أن التعرض المتكرر للكوكايين قد يؤدي إلى تكوين نقاط ربط جديدة على NAc MSNs. ويدعم ذلك النتيجة التي تم التوصل إليها في زيادة عدد العمود الفقري شجيري على NAc MSNs بعد التعرض المتكرر للكوكايين والأمفيتامين والنيكوتين (روبنسون وكولب ، 2004). وبالتالي ، فإن التعرض المتكرر للكوكايين ينتج تقوية متشابكة في قشرة NAc التي تتطور أثناء انسحاب الدواء ، وربما يرجع ذلك إلى تكوين مشابك عصبية جديدة ، يتبعها اكتئاب متشابك مفاجئ عند إعادة تعريض واحدة. ومع ذلك ، بعد الانسحاب المطول وبعد إعادة تعاطي دواء واحد ، لم يتغير انتقال NMDAR (Kourrich et al. ، 2007). علاوة على ذلك ، لم يتم العثور على أي دليل على حدوث تغيير في وجود AMPARs التي تفتقر إلى GluA2 عند المشبك ، حيث إن مؤشر تصحيح EPSCs بوساطة AMPAR لم يتغير في الفئران المعالجة بالكوكايين بعد الانسحاب المطول وبعد التعرض الإضافي للكوكايين.

استخدمت هذه الدراسات إدارة العقاقير غير المستمرة لاستنباط اللدونة التشابكية. بعد الإدارة الذاتية للكوكايين ، تم العثور على اكتئاب متشابك من انتقال الإثارة في قذيفة NAc أثناء الانسحاب المبكر من الكوكايين (Schramm-Sapyta et al. ، 2006) ، والتي أعقبتها زيادة انتقال AMPAR بعد انسحاب طويل (كونراد وآخرون ، 2008). ومع ذلك ، على عكس النتائج التي توصل إليها Kourrich et al. (2007) ، تم العثور على هذه الزيادة بسبب الإدراج متشابك من AMPARs تفتقر إلى GluA2. بتم زيادة مستويات السطح الخارجي ومستويات GluA1 داخل الخلايا بشكل ملحوظ في NAc بعد أيام 45 من الانسحاب ، وزاد التصحيح الداخلي لـ EPSCs بوساطة AMPAR بشكل ملحوظ في جوهر NAc من الفئران المعالجة بالكوكايين (كونراد وآخرون ، 2008). لم يتم تغيير مستويات GluA2 ، مما يشير إلى أنه تم إدراج AMPARs التي تفتقر إلى GluA2 في مقدمة المجموعة الحالية من AMPARs المحتوية على GluA2. منذ Kourrich et al. ، قيمت التغييرات التشابكية بعد انسحاب أيام 10 - 14 ، بينما Conrad et al. التغييرات المتشابكة التي تم فحصها بعد سحب أيام 42 - 47 ، من الممكن أن يحدث الإدخال المتشابك لـ AMPARs التي تفتقر إلى GluA2 في NAc فقط بعد فترة سحب متواصلة. هذا يتوافق مع النتيجة التي تفيد بأن مستويات NAc GluA1 قد تم زيادتها زيادة طفيفة فقط بعد أيام 21 من الانسحاب ، مما يشير إلى أن مستويات GluA1 تزداد تدريجيًا بعد الانسحاب (Conrad et al. ، 2008). الدراسة التي قام بها ماميلي وآخرون. (2009) يدعم فكرة ذلك يتم إدراج AMPARs التي تفتقر إلى GluA2 في نقاط الاشتباك العصبي بعد الانسحاب الممتد من التعرض المتكرر للكوكايين. تم العثور على مؤشر تصحيح متزايد في NAc MSNs بعد أيام 35 من الانسحاب بعد كل من تعاطي الكوكايين غير المتواصل والإدارة الذاتية للكوكايين (Mameli et al. ، 2009). وبالتالي ، فإن مستويات الوحدة الفرعية AMPAR متشابكة في NAc MSNs تتغير لعدة أسابيع بعد التعرض للكوكايين.

كلا توماس وآخرون. (2001) وكوريش وآخرون. (2007وجد انخفاضًا كبيرًا في نسب AMPAR / NMDAR في الخلايا العصبية لقذيفة NAc من الفئران المعالجة بالكوكايين أثناء الانسحاب المبكر ، والذي يعزى إلى انخفاض في انتقال AMPAR (Thomas et al. ، 2001). ومع ذلك ، فإن انخفاض نسبة AMPAR / NMDAR قد يكون أيضًا بسبب توليد المشابك الصامتة. نقاط الاشتباك العصبي الصامت عبارة عن نقاط ربط متشابكة تحتوي على مادة NMDARs ، ولكنها لا تحتوي على AMPARs وظيفية (Isaac وآخرون ، 1995). توماس وآخرون. (2001) لم يعثر على أي تغييرات ناجمة عن الكوكايين في انتقال NMDAR ، لكن هذا لا يستبعد احتمال زيادة عدد المشابك الصامتة بسبب التعرض للكوكايين. في الواقع ، بعد التعرض المتكرر للكوكايين ، زاد عدد المشابك الصامتة في NAc shell MSNs (Huang et al. ، 2009). تم إنشاء هذه المشابك الصامتة الجديدة تدريجياً أثناء التعرض للكوكايين ، مما أدى إلى زيادة كبيرة في النسبة المئوية للمشابك الصامتة من اليوم الثالث من علاج الكوكايين. توسط الجيل الناجم عن الكوكايين من المشابك الصامتة عن طريق إدخال غشاء NMDARs المحتوية على GluN2B (Huang et al. ، 2009). تمت زيادة المستويات السطحية والإجمالية لـ GluN2B ، ولكن ليس GluN2A ، بالإضافة إلى زيادة مستوى سطح وحدات فرعية GluN1 إلزامية. علاوة على ذلك ، بعد تثبيط NMDARs المحتوية على GluN2B بشكل انتقائي ، لا يمكن اكتشاف أي زيادة في المشابك الصامتة. أثناء الانسحاب ، انخفض عدد نقاط الاشتباك العصبي الصامت مرة أخرى (هوانغ وآخرون ، 2009). ومع ذلك ، هذا لا يعني بالضرورة أن نقاط الاشتباك العصبي التي تم إنشاؤها اختفت مرة أخرى. وقد يعني ذلك أيضًا أن عمليات المزامنة الصامتة التي تم إنشاؤها حديثًا لم يتم إزالتها عن طريق الإدراج المتشابك لـ AMPARs (التي تفتقر إلى GluA2). قد يكون هذا أحد الآليات الكامنة وراء زيادة تعبير سطح الخلية عن الوحدات الفرعية AMPAR وزيادة نسبة AMPAR / NMDAR في الخلايا العصبية NAc shell بعد انسحاب طويل. وبالتالي ، فإن التغييرات الملحوظة في نسبة AMPAR / NMDAR والتغيرات الملحوظة في عدد المشابك الصامتة قد تسير جنبًا إلى جنب. علاوة على ذلك ، قد يسهل توليد المشابك الصامتة اللدونة التشابكية اللاحقة.

العلاقة السلوكية للنقصان في نسب AMPAR / NMDAR أثناء الانسحاب المبكر ليست واضحة بعد. لقد تم اقتراح أن الاكتئاب التشابكي الناتج عن المخدرات قد يتسبب في أن تكون الخلايا العصبية لقذيفة NAc أقل حساسية لمحفزات مجزية طبيعية ، الأمر الذي قد يؤدي إلى مشاعر الأنثيدونيا وعسر الهضم (Van den Oever et al. ، 2012). هذا قد يزيد من شغف المخدرات. يُعتقد أن التأثير السلوكي للاكتئاب المتشابك الذي يعقب إعادة تعاطي عقار واحد هو التعبير الحاد عن التحسس السلوكي (Brebner et al. ، 2005). منع تحريض الاكتئاب متشابك عن طريق ضخ داخل الببتيد غشاء نفاذية أن يعطل endocytosis من GluA2 منعت زيادة النشاط الحركي الناجم عن إعادة التعرض للأمفيتامين.

قد تؤدي الوساطة التدريجية لانتقال AMPAR أثناء الانسحاب المطول إلى التوسط في "حضانة شغف المخدرات" ، وهي الظاهرة التي تتزايد فيها الرغبة الشديدة في المخدرات والبحث عن المخدرات تدريجياً خلال الأشهر الأولى بعد الانسحاب من تعاطي المخدرات (Grimm et al. ، 2001). تعزيز نقل AMPAR يعزز استجابة NAc MSNS للإشارات المرتبطة بالمخدرات ، مما يؤدي إلى شغف المخدرات الناجم عن جديلة المخدرات والبحث عن المخدرات. تم تقليل السعي وراء الكوكايين الناشئ عن جديلة بعد الانسحاب المطول من الإدارة الذاتية للكوكايين عن طريق حقن مانع انتقائي من AMPARs التي تفتقر إلى GluA2 في NAc (Conrad et al. ، 2008). علاوة على ذلك ، فإن مزامنة AMPARs التي تفتقر إلى GluA2 في amygdala إلى NAc تتزامن مع في الجسم الحي التحفيز البصري بعد الانسحاب المطول انخفض حضانة حنين الكوكايين (لي وآخرون ، 2013). كان تأثير هذا الاستيعاب الداخلي هو إعادة إسكات بعض المشابك غير المصابة ، مما يشير إلى أن نضوج المشابك الصامتة يساهم أيضًا في حضانة شغف الكوكايين.

التغييرات متشابك التي يسببها المخدرات وصفها في NAc قاد Bellone و Lüscher (2012) ودونغ ونستلر (2014) اقتراح فرضية لتجديد انتقال العدوى التشابكية أثناء إدمان الكوكايين ، وخلق أنواع من المشابك العصبية التي ترتبط عادةً بتطور الدماغ المبكر (Bellone و Lüscher ، 2012. دونغ ونستلر ، 2014). من الأمثلة على ذلك توليد التشابكات الصامتة والإدخال المتشابك لـ AMPARs التي تفتقر إلى GluA2. إن التعرض للكوكايين يعيد فتح فترة حرجة من تطور المشبك في نظام القشرة الدماغية. تتمتع المشابك الأصغر سنا بقدرة أعلى على الخضوع لتغيرات بلاستيكية طويلة الأمد تعتمد على الخبرة. يُعتقد أن هذا يفسر كيف يمكن للعقاقير أن تثير مثل هذه التغييرات البلاستيكية القوية وطويلة الأمد غير المعتادة ، مما يؤدي إلى ذكريات قوية ومتينة مرتبطة بالمخدرات (Dong و Nestler ، 2014). تمتد فرضية التجديد أيضًا إلى تغييرات متشابكة في VTA ، مثل ظهور NMDARs المحتوية على GluN3A. حقيقة أن المشابك الأصغر سنا لديها قدرة أعلى على الخضوع لتغييرات بلاستيكية تعتمد على الخبرة ، قد تفسر أيضًا سبب كون الشباب أكثر عرضة للإدمان.

اللدنة متشابك الجلوتاميتريك لا يحدث فقط خلال التعرض المخدرات والانسحاب. كما يحدث أثناء الانتكاسة التي يسببها جديلة البحث عن المخدرات. تبين أن عرض الإشارات المرتبطة بالكوكايين في غياب الكوكايين يؤدي إلى زيادات سريعة في كل من حجم العمود الفقري شجيري ونسبة AMPAR / NMDAR في جوهر الفئران NAc التي لها تاريخ من الإدارة الذاتية للكوكايين (Gipson et al. ، 2013a). وكانت هذه الزيادات موجودة بالفعل 15 دقيقة بعد عرض جديلة المرتبطة الكوكايين وزيادة نسبة AMPAR / NMDAR وقطر رأس العمود الفقري في 15 دقيقة وارتبطت بشكل إيجابي مع كثافة البحث عن المخدرات. هذا يشير إلى أن التقوية المتشابكة التي يسببها جديلة سريع في NNc الأساسية MSNs قد تكون الآلية التي تؤدي إلى الانتكاس. بعد ساعتين من بدء عملية إعادة التثبيت الناجم عن الإشارات ، عاد حجم العمود الفقري الشجيري ونسبة AMPAR / NMDAR إلى مستويات ما قبل الانتكاس. تبين أن النشاط في القشرة المسبقة (PL) ، وهي منطقة دون إقليمية من PFC الإنسي (mPFC) التي ترسل إسقاطات الجلوتاماتيرجيك إلى قلب NAc ، متورط بشكل أساسي ، حيث أن حقن microabists منبهات GABAR في PL منع كل من التغييرات المتشابكة المستحثة بواسطة cue البحث عن المخدرات (Gipson et al. 2013a). ما إذا كان النشاط الناجم عن جديلة من المشابك PL- إلى NAc glutamatergic كافية لإحداث الانتكاس الفعلي ، أو ما إذا كانت التغييرات متشابك الناجم عن جديلة ضرورية وكذلك لا يزال يتعين تحديد الانتكاس. ومع ذلك ، فإن دراسة حديثة تدل على وجود علاقة سببية بين اللدونة التي يسببها الكوكايين من متآثرات mPFC إلى NAc المتآكلة والانعكاس (Pascoli et al. ، 2014).

يتم تعزيز تأثير النشاط الناجم عن الإشارات في مشابك الغلوتامات PL-to-NAc عن طريق تخفيض مستويات الغلوتامات القاعدية خارج الخلية في NAc المرتبطة بالانسحاب من العقاقير التي تسبب الإدمان (Gipson et al. ، 2014). يتم تخفيض مستويات الغلوتامات القاعدية خارج الخلية في NAc بعد التعرض للكوكايين غير المرتبط وغير المرتبط بالنيكوتين بسبب النشاط الناقص لمبادل السيستين والغلوتامات الدبق ، الذي ينقل الغلوتامات إلى الفضاء خارج الخلية (Kalivas ، 2009). ينتج عن هذا انخفاض في نغمة الغلوتامات على مستقبلات mGluR2 المثبطة قبل المشبك و mGluR3 ، مما يقلل بدوره تثبيط إطلاق الغلوتامات قبل المشبكي (Gipson et al. ، 2014). هذا يؤدي إلى زيادة الإفراج متشابك من الغلوتامات ردا على العظة المرتبطة بالمخدرات. علاوة على ذلك ، لا يتم إزالة الغلوتامات المنبعثة بكفاءة من المشابك ، لأن التعبير عن ناقل الغلوتامات الدبقية 1 (GLT-1) ، الذي يتوسط امتصاص الغلوتامات ، يتضاءل بعد التعرض للعقاقير (Knackstedt et al. ، 2010. شين وآخرون ، 2014). وبالتالي ، فإن الإشارات المرتبطة بالمخدرات تؤدي إلى ظهور كميات زائدة من الغلوتامات في المشابك العصبية الغلوتاماتية NAc ، وهو ما قد يفسر لماذا يمكن أن يكون لهذه الإشارات تأثير سلوكي قوي.

بالإضافة إلى التعديل المباشر للقوة التشابكية في NAc ، يُعتقد أيضًا أن عقاقير سوء الاستخدام تغيّر قدرة متشابك NAc على الخضوع لدونة متشابكية لاحقة. يرتبط إدمان الكوكايين بضعف LTP و NMDAR المعتمد على NMDAR في المشابك العصبية glutamatergic في قلب NAc (Martin et al. ، 2006. الموسوي وآخرون ، 2009. كاسانيتز وآخرون ، 2010). تم إضعاف LTD في قلب NAc ، ولكن ليس في غلاف NAc ، بعد أيام 21 من الامتناع عن ممارسة الجنس في الفئران التي لديها كوكايين ذاتي الإدارة (Martin et al. ، 2006). قد تساهم العيوب التي تحدثها العقاقير في اللدونة العصبية في السلوكيات القهرية غير المرنة التي تميز الإدمان وقد تفسر استهلاك المخدرات على الرغم من الآثار الصحية السلبية على البشر. تم التأكيد على أهمية إضعاف الإدمان المحدود على NMDAR فيما يتعلق بإدمان الكوكايين من خلال اكتشاف أن الفئران الذاتية الإدارة فقط للكوكايين التي طورت سلوكيات شبيهة بالإدمان أظهرت استمرار ضعف LTD ، في حين تم استرداد LTD في الحيوانات التي حافظت على تناول دواء مضبوط (Kasanetz) وآخرون.، 2010). تم العثور على نتائج مماثلة بعد الإدارة الذاتية للإيثانول. تم إضعاف NMDAR-تعتمد LTD بشكل كبير بعد الانسحاب المطول في الفئران الحساسة للإيثانول ، ولكن ليس في الفئران المعالجة بالإيثانول التي فشلت في تطوير هذا التكيف السلوكي (Abrahao et al. ، 2013). قد يلعب D-serine ، وهو أحد المشاركين في NMDAR ، دورًا في الضعف الناجم عن المخدرات في اللدونة المتشابكة المعتمدة على NMDAR (D'Ascenzo et al. ، 2014). يعتبر D-serine ضروريًا للـ LTP و LTD المعتمدين على NMDAR في مستوى NAc ويتم تقليل مستويات D-serine في قلب NAc من الفئران المعالجة بالكوكايين (Curcio et al. ، 2013). في شرائح من الفئران التي عولجت بالكوكايين ، استنزفت النضح مع D-serine تحريض LTP و LTD بالكامل. وبالتالي ، فإن العجز الناجم عن الكوكايين في اللدونة المتشابكة المعتمدة على NMDAR في NAc ترجع ، جزئياً على الأقل ، إلى انخفاض مستويات D-serine.

كما هو الحال في VTA ، هناك بعض الأدلة على أن العقاقير لا تسبب تغيرات متشابك عالمية فقط في NAc ، ولكن يمكن أيضًا أن تؤثر بشكل مختلف على المجموعات الفرعية المختلفة من MSNs (Wolf و Ferrario ، 2010. العقيدة ولوشير ، 2013). يُعتقد أن الجهد المتشابك في غلاف NAc الذي يتطور أثناء عملية سحب الأدوية يحدث بشكل انتقائي عند عمليات المزامنة على MSNs التي تعبر عن مستقبلات D1 ، وليس عند عمليات المزامنة على MSNs التي تعبر عن مستقبلات D2 (Pascoli et al. ، 2012). في الآونة الأخيرة ، وجد أن هذا التقوية التشابكية عند المشابك على MSNs التي تعبر عن مستقبل D1 يعتمد على تكوين مجمعات D1R / GluN1 (Cahill et al. ، 2014). يؤدي حظر اقتران D1R / GluN1 ، مع الحفاظ على الإشارات الفردية المعتمدة على D1R و NMDAR ، إلى منع تنشيط ERK ، وهو أمر مطلوب للتقوية التشابكية.

اللدونة التشابكية في القشرة الفص الجبهي الإنسي

الهدف الرئيسي الآخر لإسقاطات DA الناشئة في VTA هو القشرة الفص الجبهي الإنسي (mPFC). تستقبل الخلايا العصبية الهرمية في mPFC إسقاطات الجلوتامات من العديد من مناطق المخ المختلفة ، بما في ذلك النواة القاعدية للأميجدالا (BLA) ، وترسل إسقاطات الجلوتاماتيرجيك إلى VTA ، و NAc والعودة إلى BLA (Gabbott et al. ، 2005. هوفر وفيرتس ، 2007. فان دن أويفر وآخرون ، 2010). يرتبط الإدمان بانخفاض نشاط الخلايا العصبية PFC القاعدي ، أو "القصور الأمامي" (Volkow et al.، 2003) ، والذي يمكن رؤيته أيضًا في الفئران بعد تكرار الإدارة الذاتية للكوكايين (Sun و Rebec ، 2006). يمكن تقسيم mPFC إلى ظهري (بما في ذلك PL) وجزء بطني (بما في ذلك القشرة infralimbic) التي لها خصائص تشريحية وظيفية مختلفة (Van den Oever et al. ، 2012). من الناحية التشريحية ، يُعتقد أن mPFC الظهرية يغلب بشكل أساسي على جوهر NAc ، بينما يرسل mPFC البطني إسقاطات إلى غلاف NAc (Heidbreder و Groenewegen ، 2003). ويعتقد أيضا أن mPFC الظهرية والبطينية تلعب أدوارًا مختلفة في الإدمان. يُعتقد أن النشاط في mPFC الظهرية يبدأ في البحث عن العقاقير وهو أمر حاسم بالنسبة للانتكاس الناجم عن الإشارات إلى البحث عن المخدرات (Gipson et al. ، 2013b). من ناحية أخرى ، يمكن أن يؤدي النشاط في mPFC البطني إلى كبح استجابات البحث عن المخدرات (Peters et al. ، 2008. لوميير وآخرون ، 2012). ككل ، يُعتقد أن mPFC يلعب دورًا مهمًا في التحكم في سلوك الانتكاس.

تم إجراء دراسات قليلة فقط تحقق لدونة متشابك أثار المخدرات في mPFC. لذلك ، لدينا معرفة محدودة فقط حول دور اللدونة المتشابكة التي يسببها الدواء في mPFC. في المختبر وقد أظهرت الدراسات أن النيكوتين يمكن أن يزيد من عتبة تحفيز التقوية المعتمدة على توقيت سبايك في المشابك glutamatergic على الخلايا العصبية الهرمية الخامس mPFC طبقة من خلال تعزيز مدخلات GABAergic لهذه الخلايا العصبية (كوي وآخرون ، 2007). في المقابل ، بعد 5 يومًا من الانسحاب من التعرض المتكرر للكوكايين (سبعة حقن يومية) ، تم تسهيل تحريض LTP عند المشابك المثير في الخلايا العصبية الهرمية من الطبقة m mffc بسبب انخفاض مدخلات GABA (لو وآخرون ، 2010). تم التوسط في ذلك عن طريق عامل التخثير العصبي المشتق من الدماغ (BDNF) الناجم عن التعبير السطحي لـ GABA_A مستقبلات في mPFC ، مما يؤدي إلى قمع تثبيط GABAergic. على الرغم من أن الأهمية السلوكية لهذه اللدونة المعززة لم يتم التحقيق فيها على نطاق واسع ، إلا أن هناك بعض الأدلة غير المباشرة على أن تسهيل تحريض LTP في mPFC قد يساهم في التوعية السلوكية بعد انسحاب الكوكايين (لو وآخرون ، 2010).

على الرغم من انخفاض LTP mPFC عن طريق التطبيق الحاد للنيكوتين ، يتم تسهيل تحفيز متشابك في mPFC عن طريق سحب النيكوتين ، على غرار الكوكايين. أثناء وبعد مباشرة في الجسم الحي علاج النيكوتين ، تم تقليل الجهد متشابك glutamatergic في mPFC من الفئران المراهقة ، في حين تم زيادة هذا LTP بشكل كبير في mPFC من الفئران البالغة 5 أسابيع بعد تلقوا علاج النيكوتين خلال فترة المراهقة (Goriounova و Mansvelder ، 2012). التأثيرات ثنائية الاتجاه للتعرض للنيكوتين خلال فترة المراهقة على التقوية التشابكية يتم التوسط فيها على الأرجح من خلال التغيرات ثنائية الاتجاه في المستويات المتشابكة لمستقبلات الغلوتامات الاستقلابية المثبطة 2 (mGluR2). بعد التعرض للنيكوتين خلال فترة المراهقة ، تمت زيادة مستويات البروتين من mGluR2 في الأغشية متشابك mPFC الفئران في اليوم الأول من الانسحاب ، ولكن انخفض 5 أسابيع بعد التعرض للنيكوتين (Counotte et al. ، 2011). باستخدام منبهات mGluR2 ، يمكن حظر التحسين الذي يسببه النيكوتين في التقوية التشابكية ، بينما سهلت مضادات mGluR2 التقوية التشابكية (Goriounova and Mansvelder ، 2012).

من المحتمل أن يكون السبب في تحفيز LTP على المدى القصير هو زيادة عابرة في التعبير عن nAChRs التي تحتوي على وحدتي α4 و N2 في mPFC بشكل حاد بعد التعرض للنيكوتين خلال فترة المراهقة ، وهو ما يمثل الآلية وراء تثبيط GABAergic المحسن الذي يسبب هذا كتلة LTP (Counotte et al. ، 2012). ومن المثير للاهتمام ، أن الزيادة في التعبير عن nAChRs التي تحتوي على وحدتي α4 و N2 في الفئران mPFC لم يتم العثور عليها إلا بعد التعرض للنيكوتين خلال فترة المراهقة ، وليس بعد التعرض للنيكوتين أثناء مرحلة البلوغ (Counotte et al. ، 2012). وبالمثل ، فإن دراسة جوريونوفا ومانسفيلدر (2012أظهر الفرق بين آثار التعرض للنيكوتين خلال فترة المراهقة وأثناء مرحلة البلوغ. لم يؤد التعرض للنيكوتين خلال مرحلة البلوغ إلى تغييرات دائمة في LTP. تمشيا مع هذا ، يؤدي تعرض النيكوتين للمراهقين ، ولكن ليس التعرض للنيكوتين في مرحلة ما بعد المراهقة ، إلى تضاؤل ​​الأداء الزائد وزيادة في النشاط النابض 5 بعد أسابيع من العلاج في الفئران (Counotte et al. ، 2009, 2011). يؤدي التعرض للنيكوتين أثناء فترة المراهقة إلى حدوث انخفاض دائم في مستويات mGluR2 متشابك وتعزيز تقوية طويلة الأجل تعتمد على التوقيت في mPFC الفئران التي قد تسبب العجز المعرفي أثناء مرحلة البلوغ. إجمالاً ، تشير هذه الدراسات إلى أن المراهقة فترة حرجة من التعرض للآثار طويلة الأجل للنيكوتين على PFC.

بعد الانسحاب لفترة طويلة ، شوهدت التغييرات في توزيع وحدات فرعية مستقبلات الغلوتامات في العديد من الدراسات. على سبيل المثال ، تم الإبلاغ عن زيادة التعبير عن GluA2 / 3 و GluA4 و GluN2B في mPFC بعد أسابيع 2 من الامتناع عن ممارسة الجنس مع الكوكايين (تانج وآخرون ، 2004). ومع ذلك ، لم يتم العثور على أي تأثير طويل الأجل على التعبير الغشائي متشابك من الوحدات الفرعية لمستقبلات الغلوتامات في mPFC بعد الإدارة الذاتية للهيروين (Van den Oever et al.، 2008). من الممكن أن تحدث تغيرات في توزيع الوحدة الفرعية لمستقبلات الغلوتامات بعد الانسحاب المطول فقط بعد الوصول الموسّع إلى الأدوية. وهذا ما تدعمه الدراسة التي قام بها بن شاهار وآخرون. (2009) ، الذي وجد مرة أخرى زيادة تعبير GluN2B بعد أسابيع من الامتناع عن ممارسة الجنس 2 ، ولكن فقط في الفئران التي سعت الوصول اليومي إلى الكوكايين (Ben-Shahar et al. ، 2009).

نظرًا لاعتقاد أن mPFC يلعب دورًا مهمًا في الارتداد الناجم عن الإشارات إلى البحث عن المخدرات ، فقد تم التحقيق أيضًا فيما إذا كانت اللدونة التشابكية تحدث في mPFC في لحظة الانتكاس الناجم عن الإشارات إلى البحث عن المخدرات. إعادة التعرض للإشارات المرتبطة بالهيروين بعد أسابيع 3 من الامتناع عن الإدارة الذاتية للهيروين تسبب في حدوث اكتئاب متشابك سريع في mPFC من الفئران (Van den Oever et al.، 2008). تم تقليل التعبير الغشائي المتشابك لوحدات AMPAR الفرعية GluA2 و GluA3 في mPFC ، وتم زيادة التعبير عن بروتين تجميع clathrin-coat AP2m1 ، الذي يشارك في كثرة الخلوي التي تعتمد على الكلاثرين. هذا يشير إلى أن إعادة التعرض للإشارات المرتبطة بالهيروين المستحثة بالبطانة الخلوية بوساطة clathrin لـ GluA2 / GluA3 AMPARs. علاوة على ذلك ، تم العثور على انخفاض نسبة AMPAR / NMDAR ومؤشر تصحيح زيادة في الخلايا العصبية الهرمية mPFC ، مما يؤكد حدوث endocytosis من AMPARs المحتوية على GluA2. في هذه التقييمات ، لم يتم الفصل بين الظهرية والبطنية mPFC. لذلك ، لا يُعرف ما إذا كان الاكتئاب المتشابك الناجم عن الإشارات يحدث في mPFC بأكمله أو فقط في إحدى المناطق دون الإقليمية. ومع ذلك ، تم تقييم التأثير السلوكي لحجب البويضات الناجم عن جديلة AMPARs المحتوية على GluA2 بشكل منفصل لكلا المناطق الفرعية mPFC. ومن المثير للاهتمام ، أن منع استئصال الغلوكسينومكس الداخلي على وجه التحديد في mPFC البطني الموهن الناجم عن جديلة الرجوع إلى الهيروين تسعى ، في حين أن منع غلوكسينومكس endocytosis في الظهرية mPFC لم (Van den Oever et al. ، 2008). هذا يشير إلى أن التسمم الداخلي السريع لأمبيرات AMPAR المحتوية على GluA2 والاكتئاب المتشابك الناتج في mPFC البطني هما أمران حاسمان في الارتداد الناجم عن الإشارات إلى الهيروين. هذا يتناسب مع فكرة أن mPFC بطني يمارس السيطرة المثبطة على البحث عن المخدرات. الكل في الكل ، يمكن افتراض أن الاكتئاب المتشابك الناجم عن الإشارات في mPFC البطني يضعف السيطرة المثبطة على البحث عن المخدرات ، وبالتالي التوسط في العودة إلى البحث عن الهيروين.

1. Abrahao KP، Ariwodola OJ، Butler TR، Rau AR، Skelly MJ، Carter E.، et al. . (2013). التحسس الحركي للإيثانول يضعف اللدونة المتشابكة المعتمدة على مستقبلات NMDA في النواة يتكثف ويزيد من الإدارة الذاتية للإيثانول. ج. نيوروسي 33 ، 4834 – 4842. 10.1523 / JNEUROSCI.5839-11.2013 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
2. جمعية الطب النفسي الأمريكية (2013). الدليل التشخيصي والإحصائي للاضطرابات العقلية: DSM-V. 5th Edn.، Arlington، VA: American Psychiatric Publishing.
3. Argilli E.، Sibley DR، Malenka RC، England PM، Bonci A. (2008). آلية ومدة زمنية للتفاعل طويل المدى الناجم عن الكوكايين في منطقة البطيني الفخذي. ج. نيوروسي 28 ، 9092 – 9100. 10.1523 / JNEUROSCI.1001-08.2008 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
4. Bellone C.، Lüscher C. (2006). الكوكايين الناتج عن إعادة توزيع مستقبلات AMPA يتم عكسه في الجسم الحي بواسطة الاكتئاب طويل الأجل المعتمد على mGluR. نات. Neurosci. 9 ، 636 – 641. 10.1038 / nn1682 [مجلات] [الصليب المرجع]
5. Bellone C.، Lüscher C. (2012). اللدونة التي تثير العقاقير: هل تعيد الأدوية التي تسبب الإدمان إعادة فتح فترة حرجة من تطور متشابك ما بعد الولادة؟ أمامي. مول. Neurosci. 5: 75. 10.3389 / fnmol.2012.00075 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
6. Ben-Shahar O.، Obara I.، Ary AW، Ma N.، Mangiardi MA، Medina RL، et al. . (2009). يؤدي الوصول اليومي المطول إلى الكوكايين إلى حدوث تغييرات واضحة في تعبير هومر 1b / c و NMDA في وحدة القشرة الدماغية الأمامية. قم بربط 63 و 598 – 609. 10.1002 / syn.20640 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
7. Bocklisch C.، Pascoli V.، Wong JCY، House DRC، Yvon C.، de Roo M.، et al. . (2013). يعرقل الكوكايين الخلايا العصبية الدوبامين عن طريق تحفيز انتقال GABA في المنطقة tegmental البطنية. علوم 341 ، 1521 – 1525. 10.1126 / science.1237059 [مجلات] [الصليب المرجع]
8. Borgland SL، Malenka RC، Bonci A. (2004). التقوية الحادة والمزمنة التي يسببها الكوكايين من قوة متشابك في منطقة tegmental البطني: يرتبط الفيزيائية الكهربية والسلوكية في الفئران الفردية. ج. نيوروسي 24 ، 7482 – 7490. 10.1523 / jneurosci.1312-04.2004 [مجلات] [الصليب المرجع]
9. Boudreau AC، Wolf ME (2005). يرتبط التحسس السلوكي للكوكايين بزيادة تعبير سطح مستقبلات AMPA في النواة المتكئة. ج. نيوروسي 25 ، 9144 – 9151. 10.1523 / jneurosci.2252-05.2005 [مجلات] [الصليب المرجع]
10. Brebner K.، Wong TP، Liu L.، Liu Y.، Campsall P.، Gray S.، et al. . (2005). النواة تتراكم الاكتئاب على المدى الطويل والتعبير عن التحسس السلوكي. علوم 310 ، 1340 – 1343. 10.1126 / science.1116894 [مجلات] [الصليب المرجع]
11. Cahill E.، Pascoli V.، Trifilieff P.، Savoldi D.، Kappès V.، Luscher C.، et al. . (2014). مجمعات D1R / GluN1 في المخطط تدمج إشارات الدوبامين والغلوتامات للتحكم في اللدونة التشابكية والاستجابات التي يسببها الكوكايين. مول. الطب النفسي 19 ، 1295 - 1304. 10.1038 / mp.2014.73 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
12. Chen BT، Bowers MS، Martin M.، Hopf FW، Guillory AM، Carelli RM، et al. . (2008). الكوكايين ولكن ليس المكافأة الطبيعية الإدارة الذاتية ولا التسريب الكوكايين السلبي تنتج LTP المستمر في VTA. الخلايا العصبية 59 ، 288 - 297. 10.1016 / j.neuron.2008.05.024 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
13. Conde V.، Vollmann H.، Taubert M.، Sehm B.، Cohen LG، Villringer A.، et al. . (2013). عكس اللدونة الترابطية المعتمدة على التوقيت في الدماغ البشري من خلال التفاعلات بين الكريات. J. Neurophysiol. 109 ، 2260 – 2271. 10.1152 / jn.01004.2012 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
14. Conrad KL، Tseng KY، Uejima JL، Reimers JM، Heng L.-J.، Shaham Y.، et al. . (2008). تشكيل accumbens مستقبلات AMPA تفتقر GluR2 يتوسط الحضانة من حنين الكوكايين. Nature 454، 118 – 121. 10.1038 / nature06995 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
15. Cornish JL، Kalivas PW (2000). انتقال الجلوتامات في النواة يتكثف يتوسط الانتكاس في إدمان الكوكايين. ج. نيوروسي 20 ، 1 – 5. [مجلات]
16. Couley JJ، Meredith RM، Spijker S.، Poorthuis RB، Smit AB، Brussaard AB، et al. . (2007). تزيد إجراءات الشبكة الموزعة بواسطة النيكوتين من عتبة اللدونة المرتفعة التي تعتمد على التوقيت في القشرة الأمامية. الخلايا العصبية 54 ، 73 - 87. 10.1016 / j.neuron.2007.03.006 [مجلات] [الصليب المرجع]
17. Counotte DS، Goriounova NA، Li KW، Loos M.، van der Schors RC، Schetters D.، et al. . (2011). التغييرات المتشابكة المستمرة تكمن وراء نقص الانتباه الناجم عن التعرض للنيكوتين خلال فترة المراهقة. نات. Neurosci. 14 ، 417 – 419. 10.1038 / nn.2770 [مجلات] [الصليب المرجع]
18. Counotte DS، Goriounova NA، Moretti M.، Smoluch MT، Irth H.، Clementi F.، et al. . (2012). يزيد تعرض النيكوتين للمراهقين عابرة لمستقبلات النيكوتين عالية التقارب ويعدل انتقال المثبط التثبيطي في قشرة الفص الجبهي الإنسي. FASEB J. 26 ، 1810-1820. 10.1096 / fj.11-198994 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
19. Counotte DS، Spijker S.، Van de Burgwal LH، Hogenboom F.، Schoffelmeer ANM، De Vries TJ، et al. . (2009). العجز المعرفي طويل الأمد الناتج عن التعرض للنيكوتين لدى المراهقين. علم الأدوية العصبية والنفسية 34 ، 299-306. 10.1038 / npp.2008.96 [مجلات] [الصليب المرجع]
20. Creed MC، Lüscher C. (2013). اللدونة متشابك المخدرات أثار: وراء metaplasticity. داء. أوبان. Neurobiol. 23 و 553 – 558. 10.1016 / j.conb.2013.03.005 [مجلات] [الصليب المرجع]
21. Curcio L.، Podda MV، Leone L.، Piacentini R.، Mastrodonato A.، Cappelletti P.، et al. . (2013). انخفاض مستويات D- سيرين في النواة المتكئة من الفئران المعالجة الكوكايين تعيق تحريض اللدائن متشابك تعتمد على مستقبلات NMDA. الدماغ 136 ، 1216 - 1230. 10.1093 / brain / awt036 [مجلات] [الصليب المرجع]
22. D'Ascenzo M.، Podda MV، Grassi C. (2014). دور D- سيرين بصفته مساعد ناهض لمستقبلات NMDA في النواة يتراكم: أهمية لإدمان الكوكايين. أمامي. متشابك Neurosci. 6: 16. 10.3389 / fnsyn.2014.00016 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
23. De Beaumont L.، Tremblay S.، Poirier J.، Lassonde M.، Théoret H. (2012). تغيير اللدونة ثنائية الاتجاه وتقليل التعلم الحركي الضمني لدى الرياضيين المصابين بالارتجاج. Cereb. اللحاء 22 ، 112 - 121. 10.1093 / cercor / bhr096 [مجلات] [الصليب المرجع]
24. Di Chiara G.، Imperato A. (1988). تفضي العقاقير المخدرة من قبل البشر بشكل تفضيلي إلى زيادة تركيزات الدوبامين المتشابك في نظام الميزوليمبيك للفئران التي تتحرك بحرية. بروك. NATL. أكاد. الخيال العلمي. الولايات المتحدة الأمريكية 85 ، 5274 - 5278. 10.1073 / pnas.85.14.5274 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
25. Dong Y.، Nestler EJ (2014). فرضية التجديد العصبي لإدمان الكوكايين. اتجاهات الدواء. الخيال العلمي. 35 ، 374 – 383. 10.1016 / j.tips.2014.05.005 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
26. EMCDDA (2013). تقرير المخدرات الأوروبي 2013. متاح على الإنترنت على: http://www.emcdda.europa.eu/attachements.cfm/att_213154_EN_TDAT13001ENN1.pdf.
27. Engblom D.، Bilbao A.، Sanchis-Segura C.، Dahan L.، Perreau-Lenz S.، Balland B.، et al. . (2008). مستقبلات الغلوتامات على الخلايا العصبية الدوبامين تتحكم في ثبات الكوكايين. الخلايا العصبية 59 ، 497 - 508. 10.1016 / j.neuron.2008.07.010 [مجلات] [الصليب المرجع]
28. Fitzgerald LW، Ortiz J.، Hamedani AG، Nestler EJ (1996). عقاقير سوء المعاملة والإجهاد تزيد من التعبير عن الوحدات الفرعية لمستقبلات الغلوتامات GluR1 و NMDAR1 في منطقة tegmental الفئران: تكيفات شائعة بين عوامل التحسس المتبادل. ج. نيوروسي 16 ، 274 – 282. [مجلات]
29. Gabbott PL، Warner TA، Jays PRL، Salway P.، Busby SJ (2005). قشرة الفص الجبهي في الفئران: إسقاطات للمراكز اللاإرادية تحت القشرية والحركية والأطراف. جيه كومب Neurol. 492 ، 145 – 177. 10.1002 / cne.20738 [مجلات] [الصليب المرجع]
30. Gipson CD، Kupchik YM، Kalivas PW (2014). اللدونة المتشابكة السريعة العابرة في الإدمان. علم الأدوية العصبي 76 (Pt. B) ، 276-286. 10.1016 / j.neuropharm.2013.04.032 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
31. Gipson CD، Kupchik YM، Shen H.، Reissner KJ، Thomas CA، Kalivas PW (2013a). الانتكاس الناجم عن العظة التي تنبئ بالكوكايين تعتمد على قوة متشابكة سريعة وعابرة. الخلايا العصبية 77 ، 867 - 872. 10.1016 / j.neuron.2013.01.005 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
32. Gipson CD، Reissner KJ، Kupchik YM، Smith ACW، Stankeviciute N.، Hensley-Simon ME، et al. . (2013b). يتم التوسط في إعادة البحث عن النيكوتين عن طريق اللدونة glutamatergic. بروك. NATL. أكاد. الخيال العلمي. الولايات المتحدة الأمريكية 110 ، 9124 - 9129. 10.1073 / pnas.1220591110 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
33. Goriounova NA، Mansvelder HD (2012). يؤدي التعرض للنيكوتين خلال فترة المراهقة إلى حدوث تغييرات قصيرة الأجل وطويلة الأجل في اللدونة المرتفعة التي تعتمد على التوقيت في قشرة الفص الجبهي. ج. نيوروسي 32 ، 10484 – 10493. 10.1523 / JNEUROSCI.5502-11.2012 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
34. Grimm JW، Hope BT، Wise RA، Shaham Y. (2001). التكيف العصبي. حضانة الكوكايين حنين بعد الانسحاب. Nature 412، 141 – 142. 10.1038 / 35084134 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
35. Groenewegen HJ، Wright CI، Beijer AV، Voorn P. (1999). التقارب والفصل بين المدخلات والمخرجات الهجومية البطنية. آن. أكاد نيويورك. الخيال العلمي. 877 ، 49 – 63. 10.1111 / j.1749-6632.1999.tb09260.x [مجلات] [الصليب المرجع]
36. Grundey J.، Thirugnanasambandam N.، Kaminsky K.، Drees A.، Skwirba AC، Lang N.، et al. . (2012). يتم تغيير المرونة العصبية لدى مدخني السجائر تحت الانسحاب ويتم إعادة ضبطها جزئيًا بواسطة تعريض النيكوتين. ج. نيوروسي 32 ، 4156 – 4162. 10.1523 / JNEUROSCI.3660-11.2012 [مجلات] [الصليب المرجع]
37. Heidbreder CA، Groenewegen HJ (2003). قشرة الفص الجبهي الإنسي في الجرذ: دليل على تمييز ظهري - بطني يعتمد على الخصائص الوظيفية والتشريحية. Neurosci. Biobehav. Rev. 27 ، 555 – 579. 10.1016 / j.neubiorev.2003.09.003 [مجلات] [الصليب المرجع]
38. Hoover W.، Vertes R. (2007). تحليل تشريحي للتوقعات الواضحة للقشرة الفص الجبهي الإنسي في الفئران. هيكل الدماغ. وظي. 212 ، 149 – 179. 10.1007 / s00429-007-0150-4 [مجلات] [الصليب المرجع]
39. Huang YH، Lin Y.، Mu P.، Lee BR، Brown TE، Wayman G.، et al. . (2009). في الجسم الحي تجربة الكوكايين يولد المشابك الصامتة. الخلايا العصبية 63 ، 40 - 47. 10.1016 / j.neuron.2009.06.007 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
40. Isaac JTR، Ashby MC، McBain CJ (2007). دور الوحدة الفرعية GluR2 في وظيفة مستقبلات AMPA والليونة التشابكية. الخلايا العصبية 54 ، 859 - 871. 10.1016 / j.neuron.2007.06.001 [مجلات] [الصليب المرجع]
41. Isaac JT، Nicoll RA، Malenka RC (1995). أدلة على المشابك الصامتة: الآثار المترتبة على التعبير عن LTP. الخلايا العصبية 15 ، 427 - 434. 10.1016 / 0896-6273 (95) 90046-2 [مجلات] [الصليب المرجع]
42. Johnson SW، North RA (1992). الأفيونيات تثير الخلايا العصبية الدوبامين عن طريق فرط الاستقطاب من interneurons المحلية. ج. نيوروسي 12 ، 483 – 488. [مجلات]
43. Kalivas PW (2009). الغلوتامات التوازن الداخلي فرضية الإدمان. نات. القس Neurosci. 10 و 561 – 572. 10.1038 / nrn2515 [مجلات] [الصليب المرجع]
44. Kalivas PW، Churchill L.، Klitenick MA (1993). إسقاط GABA و enkephalin من النواة المتكئة والشفق البطني إلى منطقة tegmental البطنية. علم الأعصاب 57 ، 1047 - 1060. 10.1016 / 0306-4522 (93) 90048-k [مجلات] [الصليب المرجع]
45. Kasanetz F.، Deroche-Gamonet V.، Berson N.، Balado E.، Lafourcade M.، Manzoni O.، et al. . (2010). يرتبط الانتقال إلى الإدمان بضعف مستمر في اللدونة التشابكية. علوم 328 ، 1709 – 1712. 10.1126 / science.1187801 [مجلات] [الصليب المرجع]
46. Knackstedt LA، Melendez RI، Kalivas PW (2010). سيفترياكسون يعيد التوازن إلى الغلوتامات ويمنع الانتكاس إلى طلب الكوكايين. بيول. الطب النفسي 67 ، 81 - 84. 10.1016 / j.biopsych.2009.07.018 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
47. Koch G.، Ponzo V.، Di Lorenzo F.، Caltagirone C.، Veniero D. (2013). اللدنة الخبيثة ومضادة لسرطان الحلق المعتمدة على توقيت الوصلات القشرية البشرية. ج. نيوروسي 33 ، 9725 – 9733. 10.1523 / JNEUROSCI.4988-12.2013 [مجلات] [الصليب المرجع]
48. Kourrich S.، Rothwell PE، Klug JR، Thomas MJ (2007). تتحكم تجربة الكوكايين في اللدونة المتشابكة ثنائية الاتجاه في النواة المتكئة. ج. نيوروسي 27 ، 7921 – 7928. 10.1523 / jneurosci.1859-07.2007 [مجلات] [الصليب المرجع]
49. Koya E.، Cruz FC، Ator R.، Golden SA، Hoffman AF، Lupica CR، et al. . (2012). المشابك الصامتة في نواة تنشيط انتقائي تتراكم الخلايا العصبية التالية تحسس الكوكايين. نات. Neurosci. 15 ، 1556 – 1562. 10.1038 / nn.3232 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
50. Koya E.، Golden SA، Harvey BK، Guez-Barber DH، Berkow A.، Simmons DE، et al. . (2009). تعطيل النواة المستهدفة لنشاط الكوكايين تتراكم الخلايا العصبية ويمنع الحساسية الخاصة بالسياق. نات. Neurosci. 12 ، 1069 – 1073. 10.1038 / nn.2364 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
51. Kreple CJ، Lu Y.، Taugher RJ، Schwager-Gutman AL، Du J.، Stump M.، et al. . (2014). تسهم قنوات أيون استشعار الأحماض في انتقال متشابك وتمنع اللدونة التي تحفزها الكوكايين. نات. Neurosci. 17 ، 1083 – 1091. 10.1038 / nn.3750 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
52. LaLumiere RT ، Smith KC ، Kalivas PW (2012). منافسة الدائرة العصبية في البحث عن الكوكايين: أدوار القشرة infralimbic و nucleus accumbens shell. يورو. ج. نيوروسي 35 ، 614 – 622. 10.1111 / j.1460-9568.2012.07991.x [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
53. Lammel S.، Ion DI، Roeper J.، Malenka RC (2011). التعديل الخاص بالإسقاط للخلايا العصبية الدوبامين يتشابك مع المحفزات البغيضة والمجزية. الخلايا العصبية 70 ، 855 - 862. 10.1016 / j.neuron.2011.03.025 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
54. Lammel S.، Lim BK، Malenka RC (2013). مكافأة ونفور في نظام الدوبامين الدماغية غير متجانسة الدماغ. علم الأدوية العصبي 76 ، 351-359. 10.1016 / j.neuropharm.2013.03.019 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
55. Lammel S.، Lim BK، Ran C.، Huang KW، Betley MJ، Tye KM، et al. . (2012). التحكم في المدخلات الخاصة بالمكافأة والنفور في منطقة التجويف البطني. Nature 491، 212 – 217. 10.1038 / nature11527 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
56. LaRowe SD، Myrick H.، Hedden S.، Mardikian PN، Saladin M.، McRae A.، et al. . (2007). هل يتم تقليل رغبة الكوكايين بواسطة N-Acetylcysteine؟ صباحا. J. الطب النفسي 164 ، 1115 - 1117. 10.1176 / ajp.2007.164.7.1115 [مجلات] [الصليب المرجع]
57. Lecca S.، Meye FJ، Mameli M. (2014). الحبيبة الجانبية في الإدمان والاكتئاب: نظرة عامة تشريحية وتشابكية وسلوكية. يورو. ج. نيوروسي 39 ، 1170 – 1178. 10.1111 / ejn.12480 [مجلات] [الصليب المرجع]
58. Lee BR، Ma Y.-Y.، Huang YH، Wang X.، Otaka M.، Ishikawa M.، et al. . (2013). إن نضوج المشابك الصامتة في إسقاط اللوزة المتكيفة يسهم في حضانة شغف الكوكايين. نات. Neurosci. 16 ، 1644 – 1651. 10.1038 / nn.3533 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
59. Liu Q.-S.، Pu L.، Poo M.-M. (2005). التعرض المتكرر للكوكايين في الجسم الحي يسهل تحريض LTP في الخلايا العصبية الدوبامين في الدماغ المتوسط. Nature 437، 1027 – 1031. 10.1038 / nature04050 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
60. Lu H.، Cheng P.-L.، Lim BK، Khoshnevisrad N.، Poo M.-M. (2010). BDNF مرتفعة بعد انسحاب الكوكايين يسهل LTP في قشرة الفص الجبهي الإنسي عن طريق قمع تثبيط GABA. الخلايا العصبية 67 ، 821 - 833. 10.1016 / j.neuron.2010.08.012 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
61. لو إم كي ، تساي سي. ، زيمان يو. (2012). يستحث التحفيز الترابطي المخيخي إلى القشرة الحركية اللدونة التي تشبه STDP ثنائية الاتجاه في القشرة الحركية البشرية. أمامي. همهمة. Neurosci. 6: 260. 10.3389 / fnhum.2012.00260 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
62. Lüscher C. (2013). أثار اللدونة متشابك المخدرات تسبب السلوك الادمان. ج. نيوروسي 33 ، 17641 – 17646. 10.1523 / JNEUROSCI.3406-13.2013 [مجلات] [الصليب المرجع]
63. Lüscher C.، Malenka RC (2011). اللدونة المتشابكة التي تثيرها المخدرات في الإدمان: من التغييرات الجزيئية إلى إعادة عرض الدائرة. الخلايا العصبية 69 ، 650 - 663. 10.1016 / j.neuron.2011.01.017 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
64. Luu P.، Malenka RC (2008). ارتفاع طويل الأجل تعتمد على توقيت الجهد في منطقة البطني Tegmental الخلايا يتطلب الدوبامين PKC. J. Neurophysiol. 100 ، 533 – 538. 10.1152 / jn.01384.2007 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
65. Mameli M.، Balland B.، Luján R.، Lüscher C. (2007). التوليف السريع والإدخال المتشابك لـ GluR2 لـ mGluR-LTD في المنطقة tegmental البطنية. علوم 317 ، 530 – 533. 10.1126 / science.1142365 [مجلات] [الصليب المرجع]
66. Mameli M.، Bellone C.، Brown MTC، Lüscher C. (2011). يحول الكوكايين عن قواعد اللدونة المتشابكة لانتقال الغلوتامات في المنطقة tegmental البطنية. نات. Neurosci. 14 ، 414 – 416. 10.1038 / nn.2763 [مجلات] [الصليب المرجع]
67. Mameli M.، Halbout B.، Creton C.، Engblom D.، Parkitna JR، Spanagel R.، et al. . (2009). اللدونة المشبكية المفعمة بالكوكايين: استمرار في VTA يؤدي إلى التكيف في NAc. نات. Neurosci. 12 و 1036 – 1041. 10.1038 / nn.2367 [مجلات] [الصليب المرجع]
68. Mansvelder HD، Keath JR، McGehee DS (2002). الآليات المتشابك تكمن وراء استثارة النيكوتين في مناطق مكافأة الدماغ. الخلايا العصبية 33 ، 905 - 919. 10.1016 / s0896-6273 (02) 00625-6 [مجلات] [الصليب المرجع]
69. Mansvelder HD، McGehee DS (2000). التقوية طويلة المدى لمدخلات الإثارة في مناطق مكافأة الدماغ بواسطة النيكوتين. الخلايا العصبية 27 ، 349 - 357. 10.1016 / s0896-6273 (00) 00042-8 [مجلات] [الصليب المرجع]
70. Mao D.، Gallagher K.، McGehee DS (2011). تقوية النيكوتين من المدخلات المثيرة في الخلايا العصبية الدوبامين لمنطقة البطين. ج. نيوروسي 31 ، 6710 – 6720. 10.1523 / JNEUROSCI.5671-10.2011 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
71. Mardikian PN، LaRowe SD، Hedden S.، Kalivas PW، Malcolm RJ (2007). تجربة مفتوحة للتسمية لـ N-acetylcysteine ​​لعلاج إدمان الكوكايين: دراسة تجريبية. بروغ. Neuropsychopharmacol. بيول. الطب النفسي 31 ، 389 - 394. 10.1016 / j.pnpbp.2006.10.001 [مجلات] [الصليب المرجع]
72. Maroteaux M.، Mameli M. (2012). يستحضر الكوكايين اللدونة التشابكية الخاصة بالإسقاط للخلايا العصبية الحبيبية الجانبية. ج. نيوروسي 32 ، 12641 – 12646. 10.1523 / JNEUROSCI.2405-12.2012 [مجلات] [الصليب المرجع]
73. Martin M.، Chen BT، Hopf FW، Bowers MS، Bonci A. (2006). الإدارة الذاتية للكوكايين تلغي بشكل انتقائي LTD في قلب النواة المتكئة. نات. Neurosci. 9 ، 868 – 869. 10.1038 / nn1713 [مجلات] [الصليب المرجع]
74. Maskos U.، Molles BE، Pons S.، Besson M.، Guiard BP، Guilloux JP، et al. . (2005). استعادة النيكوتين والإدراك من خلال التعبير المستهدف لمستقبلات النيكوتين. Nature 436، 103 – 107. 10.1038 / nature03694 [مجلات] [الصليب المرجع]
75. Mato S.، Chevaleyre V.، Robbe D.، Pazos A.، Castillo PE، Manzoni OJ (2004). إن التعرض الفردي في دلتا 9THC يحجب اللدونة المتشابكة بوساطة endocannabinoid. نات. Neurosci. 7 ، 585 – 586. 10.1038 / nn1251 [مجلات] [الصليب المرجع]
76. موسوي ك. ، باتشيوني أ. ، موران م. ، أوليف إم إف ، غاس جيه تي ، لافين أ. وآخرون. . (2009). N-Acetylcysteine ​​يعكس عكسية الكوكايين المستحثة. نات. Neurosci. 12 ، 182 – 189. 10.1038 / nn.2250 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
77. Niehaus JL، Murali M.، Kauer JA (2010). تعاطي المخدرات من سوء المعاملة والإجهاد يضعف LTP في مثبطات المشابك في المنطقة tegmental البطني. يورو. ج. نيوروسي 32 ، 108 – 117. 10.1111 / j.1460-9568.2010.07256.x [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
78. Pascoli V.، Terrier J.، Espallergues J.، Valjent E.، O'Connor EC، Lüscher C. (2014). أشكال متناقضة من عناصر التحكم في اللدونة المستحثة بالكوكايين. Nature 509، 459 – 464. 10.1038 / nature13257 [مجلات] [الصليب المرجع]
79. Pascoli V.، Turiault M.، Lüscher C. (2012). إنعكاس تعاطي المشابك المتشبعة بالكوكايين يستدعي السلوك التكيفي الناجم عن تعاطي المخدرات. Nature 481، 71 – 75. 10.1038 / nature10709 [مجلات] [الصليب المرجع]
80. Peters J.، LaLumiere RT، Kalivas PW (2008). قشرة الفص الجبهي اللامركزية هي المسؤولة عن تثبيط الكوكايين في الفئران المطفأة. J. نيوروسكي. 28 و 6046 – 6053. 10.1523 / JNEUROSCI.1045-08.2008 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
81. Ping A.، Xi J.، Prasad BM، Wang MH، Kruzich PJ (2008). تساهم مساهمات النواة في تحضير GluR1 لمستشعرات النواة والقشرة التي تحتوي على مستقبلات AMPA في سلوكيات التماس الكوكايين المستحثة بـ AMPA. الدماغ الدقة. 1215 ، 173 – 182. 10.1016 / j.brainres.2008.03.088 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
82. Robinson TE، Kolb B. (2004). اللدونة الهيكلية المرتبطة بالتعاطي مع تعاطي المخدرات. علم الأدوية العصبي 47 (ملحق 1) ، 33 – 46. 10.1016 / j.neuropharm.2004.06.025 [مجلات] [الصليب المرجع]
83. Saal D.، Dong Y.، Bonci A.، Malenka RC (2003). عقاقير سوء المعاملة والتوتر تؤدي إلى تكيف متشابك شائع في الخلايا العصبية الدوبامين. الخلايا العصبية 37 ، 577 - 582. 10.1016 / s0896-6273 (03) 00021-7 [مجلات] [الصليب المرجع]
84. Schramm-Sapyta NL، Olsen CM، Winder DG (2006). الإدارة الذاتية للكوكايين تقلل من ردود الفعل المثيرة في نواة الفأر التي تلتهم القشرة. علم الأدوية العصبية والنفسية 31 ، 1444-1451. 10.1038 / sj.npp.1300918 [مجلات] [الصليب المرجع]
85. Schultz W. (1998). إشارة مكافأة التنبؤية من الخلايا العصبية الدوبامين. J. نيوروفيزيول. 80 و 1 – 27. [مجلات]
86. Shen H.-W.، Scofield MD، Boger H.، Hensley M.، Kalivas PW (2014). يتسبب امتداد الغلوتامات المتشابك الناجم عن امتصاص الغلوتامات الضعيف في انتكاس الهيروين. ج. نيوروسي 34 ، 5649 – 5657. 10.1523 / JNEUROSCI.4564-13.2014 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
87. Stefan K.، Kunesch E.، Benecke R.، Cohen LG، Classen J. (2002). آليات تعزيز استثارة القشرة الحركية البشرية الناجم عن التحفيز الترابطي المقترن التدخلي. جيه. فيزيول. 543 ، 699 – 708. 10.1113 / jphysiol.2002.023317 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
88. Stefan K.، Kunesch E.، Cohen LG، Benecke R.، Classen J. (2000). تحريض اللدونة في القشرة الحركية البشرية عن طريق التحفيز الترابطي المقترن. الدماغ 123 ، 572 - 584. 10.1093 / الدماغ / 123.3.572 [مجلات] [الصليب المرجع]
89. Steffensen SC، Svingos AL، Pickel VM، Henriksen SJ (1998). توصيف كهروفيزيائي للخلايا العصبية GABAergic في منطقة tegmental البطنية. ج. نيوروسي 18 ، 8003 – 8015. [مجلات]
90. Sun W.، Rebec GV (2006). تكرر الإدارة الذاتية للكوكايين من معالجة المعلومات المتعلقة بالكوكايين في قشرة الفص الجبهي. ج. نيوروسي 26 ، 8004 – 8008. 10.1523 / jneurosci.1413-06.2006 [مجلات] [الصليب المرجع]
91. سوانسون LW (1982). توقعات المنطقة tegmental البطني والمناطق المجاورة: دراسة الوراء الفلورسنت مجتمعة ودراسة التألق المناعي في الفئران. الدماغ الدقة. الثور. 9 ، 321 – 353. 10.1016 / 0361-9230 (82) 90145-9 [مجلات] [الصليب المرجع]
92. Szabo B.، Siemes S.، Wallmichrath I. (2002). تثبيط النقل العصبي GABAergic في منطقة tegmental البطنية من القنب. يورو. ج. نيوروسي 15 ، 2057 – 2061. 10.1046 / j.1460-9568.2002.02041.x [مجلات] [الصليب المرجع]
93. Tan KR، Brown M.، Labouèbe G.، Yvon C.، Creton C.، Fritschy J.-M.، et al. . (2010). القواعد العصبية لخصائص الادمان البنزوديازيبينات. Nature 463، 769 – 774. 10.1038 / nature08758 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
94. Tang W.، Wesley M.، Freeman WM، Liang B.، Hemby SE (2004). تغييرات في الوحدات الفرعية لمستقبلات الغلوتامات الأيونوتروبية أثناء الشراهة عند تناول الكوكايين للإدارة الذاتية والانسحاب في الفئران. J. Neurochem. 89 ، 1021 – 1033. 10.1111 / j.1471-4159.2004.02392.x [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
95. Testa-Silva G.، Verhoog MB، Goriounova NA، Loebel A.، Hjorth J.، Baayen JC، et al. . (2010). تظهر المشابك البشرية نافذة زمنية عريضة لللدونة المرتفعة التي تعتمد على التوقيت. أمامي. متشابك Neurosci. 2: 12. 10.3389 / fnsyn.2010.00012 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
96. Testa-Silva G.، Verhoog MB، Linaro D.، de Kock CP، Baayen JC، Meredith RM، et al. . (2014). اتصال متشابك للنطاق الترددي العالي وتتبع التردد في القشرة المخية البشرية. بلوس بيول. 12: e1002007. 10.1371 / journal.pbio.1002007 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
97. ثابت MN ، Ueki Y. ، Koganemaru S. ، Fawi G. ، Fukuyama H.، Mima T. (2010). التحفيز القشري المتصل بالحركة يمكن أن يحفز اللدونة الحركية البشرية ج. نيوروسي 30 ، 11529 – 11536. 10.1523 / JNEUROSCI.1829-10.2010 [مجلات] [الصليب المرجع]
98. Thomas MJ، Beurrier C.، Bonci A.، Malenka RC (2001). يتراكم الاكتئاب طويل المدى في النواة: وهو ارتباط عصبي بالتوعية السلوكية للكوكايين. نات. Neurosci. 4 ، 1217 – 1223. 10.1038 / nn757 [مجلات] [الصليب المرجع]
99. Tolu S.، Eddine R.، Marti F.، David V.، Graupner M.، Pons S.، et al. . (2013). يشارك في تنشيط الخلايا العصبية VTA DA و GABA التوسط في تعزيز النيكوتين. مول. الطب النفسي 18 ، 382 - 393. 10.1038 / mp.2012.83 [مجلات] [الصليب المرجع]
100. Ungless MA، Whistler JL، Malenka RC، Bonci A. (2001). إن التعرض للكوكايين في الجسم الحي يحفز على المدى الطويل في الخلايا العصبية الدوبامين. Nature 411، 583 – 587. 10.1038 / 35079077 [مجلات] [الصليب المرجع]
101. مكتب الأمم المتحدة المعني بالمخدرات والجريمة (2014). تقرير المخدرات العالمي 2014. هيرندون ، فيرجينيا: منشورات الأمم المتحدة.
102. Van den Oever MC، Goriounova NA، Li KW، van der Schors RC، Binnekade R.، Schoffelmeer ANM، et al. . (2008). تعتبر اللدونة مستقبلات AMPA قبل القشرة أمرًا حاسمًا بالنسبة للارتداد الناجم عن الإشعال إلى البحث عن الهيروين. نات. Neurosci. 11 ، 1053 – 1058. 10.1038 / nn.2165 [مجلات] [الصليب المرجع]
103. Van den Oever MC، Lubbers BR، Goriounova NA، Li KW، van der Schors RC، Loos M.، et al. . (2010). اللدونة المصفوفة خارج الخلية وتثبيط GABAergic لخلايا هرمية قشرة الفص الجبهي تسهل العودة إلى البحث عن الهيروين. علم الأدوية العصبية والنفسية 35 ، 2120-2133. 10.1038 / npp.2010.90 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
104. Van den Oever MC، Spijker S.، Smit AB (2012). "علم الأمراض متشابك من إدمان المخدرات" ، في تقدم اللدونة متشابك في الطب التجريبي وعلم الأحياء ، محررون Kreutz MR ، سالا C. ، المحررين. (فيينا: سبرينغر فيينا ؛) ، 469 - 491.
105. Verhoog MB، Goriounova NA، Obermayer J.، Stroeder J.، Hjorth JJJ، Testa-Silva G.، et al. . (2013). الآليات الكامنة وراء قواعد اللدونة الترابطية في نقاط الاشتباك العصبي القشري عند البالغين. ج. نيوروسي 33 ، 17197 – 17208. 10.1523 / jneurosci.3158-13.2013 [مجلات] [الصليب المرجع]
106. Volkow ND، Fowler JS، Wang G.-J. (2003). العقل البشري المدمن: رؤى من دراسات التصوير. جيه كلين استثمار. 111 ، 1444 – 1451. 10.1172 / jci200318533 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
107. Volkow N.، Li T.-K. (2005). علم الأعصاب من الإدمان. نات. Neurosci. 8 ، 1429 – 1430. 10.1038 / nn1105-1429 [مجلات] [الصليب المرجع]
108. Washburn MS، Dingledine R. (1996). كتلة من مستقبلات حمض ألفا - أمينو - 3 - هيدروكسي - 5 - ميثيل - 4 - أيزوكسازول بروبيونيك (AMPA) بواسطة البوليامين وسموم البوليامين. J. Pharmacol. إكسب. ذر. 278 ، 669 – 678. [مجلات]
109. Williams JM، Galli A. (2006). ناقل الدوبامين: مراقبة حدودية متيقظة من أجل القيام بأعمال التخثير النفسي. Handb. إكسب. Pharmacol. 175 ، 215 – 232. 10.1007 / 3-540-29784-7_11 [مجلات] [الصليب المرجع]
110. الحكماء RA (2004). الدوبامين ، التعلم والتحفيز. نات. القس نيوروسي. 5 ، 483 – 494. 10.1038 / nrn1406 [مجلات] [الصليب المرجع]
111. Wolf ME، Ferrario CR (2010). تتراكم مرونة مستقبلات AMPA في النواة بعد التعرض المتكرر للكوكايين. Neurosci. Biobehav. القس 35 ، 185 - 211. 10.1016 / j.neubiorev.2010.01.013 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
112. Wolf ME، Tseng KY (2012). تتراكم مستقبلات AMPA المنفذة بالكالسيوم في VTA والنواة بعد التعرض للكوكايين: متى وكيف ولماذا؟ أمامي. مول. Neurosci. 5: 72. 10.3389 / fnmol.2012.00072 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
113. Wolters A.، Sandbrink F.، Schlottmann A.، Kunesch E.، Stefan K.، Cohen LG، et al. . (2003). قاعدة هيبية غير متماثلة مؤقتًا تحكم اللدونة في القشرة الحركية البشرية. J. Neurophysiol. 89 ، 2339 – 2345. 10.1152 / jn.00900.2002 [مجلات] [الصليب المرجع]
114. Wolters A.، Schmidt A.، Schramm A.، Zeller D.، Naumann M.، Kunesch E.، et al. . (2005). اللدونة التي تعتمد على التوقيت في القشرة الحسية الجسدية الأولية الإنسان. جيه. فيزيول. 565 ، 1039 – 1052. 10.1113 / jphysiol.2005.084954 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]
115. منظمة الصحة العالمية (2008). العبء العالمي للأمراض: تحديث 2004. جنيف: مطبعة منظمة الصحة العالمية.
116. Yuan T.، Mameli M.، O 'Connor EC، Dey PN، Verpelli C.، Sala C.، et al. . (2013). التعبير عن اللدونة المتشابكة التي تثير الكوكايين بواسطة مستقبلات NMDA المحتوية على GluN3A. الخلايا العصبية 80 ، 1025 - 1038. 10.1016 / j.neuron.2013.07.050 [مجلات] [الصليب المرجع]
117. Zweifel LS، Argilli E.، Bonci A.، Palmiter RD (2008). دور مستقبلات NMDA في الخلايا العصبية الدوبامين من أجل اللدونة والسلوكيات التي تسبب الإدمان. الخلايا العصبية 59 ، 486 - 496. 10.1016 / j.neuron.2008.05.028 [بك المادة الحرة] [مجلات] [الصليب المرجع]