تعديل انتقال الجلوتاماتيك بواسطة دوبامين: التركيز على أمراض باركنسون وهنتنغتون والإدمان (2015)

انتقل إلى:

ملخص

المُقدّمة

الدوبامين (DA) عبارة عن كاتيكولامين يعمل كمحرر عصبي من خلال لعب دور مهم في الوظائف الحركية والإدراكية وكذلك في معالجة المكافآت.

يستمد فهمنا الرئيسي لانتقال DA من دراسات نظام DA المتوسط ​​الذي يستوعب كلاً من Substantia Nigra pars compa (SNc-A9) ومنطقة Ventral Tegmental Area (VTA — A10). السابق هو أصل المسار nigrostriatal حيث تتعرف الخلايا العصبية DA على المخطط الظهري وتلعب دورًا رئيسيًا في التحكم في الوظائف الحركية الدقيقة. وبدلاً من ذلك ، تُشكِّل الخلايا العصبية DA داخل VTA المسارَ mesostriatal والمشروع إلى المخطط البطني (أو Nucleus accumbens، NaC) الذي يلعب دورًا مهمًا في معالجة المكافآت (Paillé et al. ، 2010. Tritsch و Sabatini ، 2012). Hكيف يعمل DA على تشكيل كل هذه الوظائف المختلفة في الدماغ؟ في كلتا الدائرتين ، يعمل DA كمحرر عصبي ينظم مدخلات الجلوتاماتريك على الخلايا العصبية الرئيسية وبالتالي يتحكم في ناتج الهجوم. يتم تمثيل أكثر من 95 ٪ من الخلايا العصبية المهاجمة بواسطة الخلايا العصبية المتوسطة الشوكي (MSNs ؛ كريتزر ، 2009) التي تتشابك مع شكل غير متماثل مع توقعات glutamatergic وجهات نظر متماثلة في مدخلات DA. لذلك ، فإن نشاط الخلايا العصبية DA والإطلاق الناتج عنها DA على مقربة من شق متشابك يؤثر بسرعة على انتقال متشابك ، والإثارة الجوهرية والتكامل شجيري (تريتش وساباتيني ، 2012) ، موضحا جزئيا وظائف مختلفة من DA في الدماغ. الأهم من ذلك أن DA يمكن أن يعدل انتقال الجلوتاماتيرج عن طريق تأثير التقارب على MSNs ، من خلال العمل على D2-R الموجود بشكل مسبق على مدخلات Glutamatergic أو عن طريق تعديل المدخلات الإثارة على GABAergic و Cholinergic interneurons.

Iعلى نحو عشوائي ، تظهر العديد من الاضطرابات التنكسية العصبية والنفسية العصبية ، بما في ذلك مرض باركنسون ، وهنتنغتون والأمراض المرتبطة بالإدمان ، خللًا في إشارات الجلوتامات وإشارات DA داخل المخطط. في هذا الاستعراض ، سوف نركز اهتمامنا على الآليات الكامنة وراء تعديل انتقال الجلوتاماتيك بواسطة DA في الدوائر nigrostriatal و mesostriatal (الشكل (Figure11).

  

الشكل 1

دارات Nigrostriatal و Mesostriatal. عرض سهمي للمدخلات الإثارة على الدوائر nigrostriatal و mesostriatal.

دارة nigrostriatal

DA الخلايا العصبية للمشروع SNC إلى المخطط الظهري. يتم ملء هذا الهيكل بشكل أساسي بواسطة MSNs المصنفة في مجموعتين وفقًا لتوقعاتهم المحورية وتعبيرات مستقبلات DA.

• نوع مستقبلات DA 1 (D1R) - الذي يحتوى على MSNs يشكل المسار المباشر ويرسل محاورهم إلى نوى مخرجات GABAergic للعقد القاعدية ، tهو الجزء الداخلي من Globus Pallidus (GPi) و Substantia Nigra pars reticulata (SNr) ، والتي بدورها ترسل ارتباطاتها إلى نوى المهاد.
• يشكل مستقبلات DA نوع 2 (D2R) - الذي يحتوى على MSNs ، المسار غير المباشر ويرسل محاورهم إلى الجزء الخارجي من Globus Pallidus (GPe) ، والذي بدوره يبرز المشروع إلى الخلايا العصبية glutamatergic في النواة شبه الثلاثية (STN). ثم ترسل الخلايا العصبية STN محاورها إلى نوى مخرجات العقد القاعدية (GPi و SNr) حيث تشكل مشابك تشابكية مثيرة على الخلايا العصبية الناتجة المثبطة.

يؤدي تنشيط المسار المباشر وغير المباشر إلى تأثير معاكس على الحركة:

1. تفعيل المسار المباشر يحول دون توقعات المهاد ويؤدي إلى تنشيط الدوائر الحركية القشرية لتسهيل الحركات.
2. يؤدي تنشيط المسار غير المباشر إلى تثبيط الخلايا العصبية للإسقاط المهاد القشري ، مما يقلل من سرعة الحركة الأمامية وتثبط الحركات (Kreitzer و Malenka ، 2008).

• ومن المثير للاهتمام أن هذا النموذج قد تم تحديه مؤخرًا ، وقد اقترح أن يكون المساران متشابكين من الناحية الهيكلية والوظيفية (Dunah و Standaert ، 2001. كالابريسي وآخرون ، 2014).

من خلال العمل على D1R أو D2R ، تعدّل DA بشكل مختلف نشاط المسار المباشر وغير المباشر على حد سواء ، حيث تتحكم في استثارة MSNs في المخطط وتحكم اللدونة التشابكية عند مدخلات glutamatergic المختلفة. غالبية منشئات الجلوتاماتيك على المخطط الظهري تنبع من القشرة والمهاد. في حين أن التداخلات القشرية قد تحمل معلومات حركية ومعرفية ، فإن تلك المهاجمة تنقل المعلومات من أجل مكافأة الثراء واليقظة. (هويرتا أوكامبو وآخرون ، 2014). على الرغم من هذا الرأي ، فإن كلاً من المحطات القشرية و المهادية الجراحية تشكل جهات اتصال متشابك مع D1 و D2 MSNs ، وتقارب مدخلاتهم يوحي بأنهم يشاركون بالمثل في تنشيط MSNs.

تم العثور على اختلافات وظيفية عميقة في هذه المسارات ، اقتراح الاختلافات المعتمدة على المدخلات في وظائف متشابك (Smeal وآخرون ، 2008). هناك حاجة لدراسات مستقبلية لاستقصاء فصل المدخلات على مسارات الخط المباشر المباشر وغير المباشر وآثارها الوظيفية.

الدارة المتوسطة

تنشأ هذه الدائرة في VTA حيث تقوم الخلايا العصبية DA بعرض D1 و D2 MSNs من المخطط البطني. على الرغم من أن وجود D1 و D2 MSNs في المخطط البطني أمر جيد ، إلا أن هناك العديد من الأدلة التي توضح أن التوقعات من NAc قد لا يتم فصلها تمامًا مثل المخطط الظهري. في الواقع ، لقد ثبت أن كلا من D1 و D2 MSNs يشرعان في شق الشريان البطني ، بينما يمكن لـ D1 MSNs أيضًا الإسقاط مباشرة إلى VTA (لو وآخرون ، 1998. زهو وآخرون ، 2003. سميث وآخرون ، 2013). على الرغم من هذه الاختلافات ، لقد ثبت جيدًا أن D1 و D2 MSNs في NAc يعرضان خصائص كهروفيزيائية مختلفة (بيلي وآخرون ، 2010. باسكولي وآخرون ، 2011b, 2014b) والاستجابة بشكل مختلف لتحفيز VTA (جروتر وآخرون ، 2010. بيلي وآخرون ، 2010). على الرغم من هذا الفصل الواضح بين D1 و D2 المحتوي على MSN ، تجدر الإشارة إلى وجود مجموعة صغيرة من الخلايا العصبية التي تحتوي على كل من D1Rs و D2Rs (Matamales et al. ، 2009).

على غرار الدائرة nigrostriatal ، يعدل DA ويدمج مدخلات متشابك glutamatergic من قشرة الفص الجبهي ، اللوزة المخية والحصين. ومن المثير للاهتمام ، تم وصف أشكال مختلفة من اللدونة متشابك في مدخلات الإثارة المختلفة على D1 و D2 MSNs مما يشير إلى أن هناك حاجة إلى نمط معين من النشاط العصبي يتزامن مع إشارة DA لنتائج محددة السلوكية المتعلقة بالثواب (Paillé et al. ، 2010. باسكولي وآخرون ، 2014b).

مستقبلات DA ومسارات الإشارة

يتوسط انتقال DA بواسطة مستقبلات البروتين المقترنة بالنيوكليوتيد في قوانين (GPCRs). وهي مستقبلات أيضية لها سبعة مجالات عبر الغشاء مقرونة ببروتينات G- تؤدي إلى تكوين رسل ثانٍ وتفعيل أو تثبيط شلالات الإشارة اللاحقة. على الرغم من أن خمسة مستقبلات DA مختلفة تم استنساخها حتى الآن ، فمن الممكن تصنيفها في مجموعتين رئيسيتين وفقًا لهياكلها وخصائصها الدوائية: (أ) مستقبلات D1 (D1 و D5) التي تحفز إنتاج cAMP ؛ و (ب) مستقبلات تشبه D2 (D2 ، D3 و D4) والتي تقلل مستويات cAMP داخل الخلايا. تعتمد قدرة مستقبلات تشبه D1 و D2 على تعديل تركيز cAMP في اتجاهين متعاكسين ، وبالتالي انتقال الإشارة في المراحل النهائية ، على تفاعلهما مع بروتينات G محددة.

مستقبلات D1 الشبيهة هي أكثر مستقبلات DA التي يتم التعبير عنها بشكل كبير في الدماغ ، وتتركز بشكل رئيسي داخل الدماغ الأمامي ، وبالمقارنة مع عائلة D2 التي تشبهها ، فهي تتمتع بسلسلة محفوظة للغاية (تريتش وساباتيني ، 2012). ربط DA مع مستقبلات تشبه D1 يؤدي إلى زيادة في نشاط cyclase أدينييل وما يترتب على ذلك من ارتفاع في مستويات cAMP. يستحث هذا المسار تنشيط البروتين كيناز A (PKA) والتفسفر من ركائز مختلفة وكذلك تحريض التعبير الجيني المبكر الفوري الذي يساهم في الاستجابة الشاملة D1R (بوليو وجاينيتدينوف ، 2011). يعد DARPP-32 (بروتين DA و فسفوبروتين منظم بواسطة CAMP ، 32kDa) واحدًا من ركائز PKA الأكثر دراستها التي يتم تنشيطها بواسطة DA ويوفر آلية لدمج المعلومات في الخلايا العصبية الدوبامينية (Svenningsson et al. ، 2004). من خلال التحكم في بروتين الفوسفاتاز- 1 (PP-1) ، ينظم DARPP-32 استثارة الخلايا العصبية وكذلك انتقال الجلوتاماتريك. إن تنشيط مسار cAMP / PKA / DARPP-32 يزيد بالفعل من فتح قنوات L + type Ca2 + لتعزيز انتقال MSNs إلى مستوى أعلى من الإثارة (Vergara et al. ، 2003). في الوقت نفسه ، يعمل تنشيط هذا المسار على تعزيز الفسفرة لكل من AMPARs و NMDARs مما يوفر آلية للتحكم المباشر في انتقال الجلوتاميرات بواسطة إشارات DA (Snyder et al. ، 1998, 2005).

هناك العديد من الآثار المعيارية التالية لتنشيط D2R. بادئ ذي بدء ، تقترن هذه المستقبلات ببروتينات Gi / o ويؤدي تنشيطها إلى تعديل إشارات cAMP بشكل سلبي ، مما يقلل من الفسفرة في بروتينات المصب (أهداف PKA) ، مثل DARPP-32. في الوقت نفسه ، يؤدي تنشيط D2R ، عبر وحدات Gβγ الفرعية ، إلى منع L من النوع Ca²⁺ قنوات وينشط البوتاسيوم G- البروتين إلى جانب تصحيح البوتاسيوم (K⁺) القنوات (GIRK) التي تسبب انخفاض في استثارة الخلايا العصبية وانخفاض في تخليق وإطلاق سراح DA (كبابيان وغرينجارد ، 1971). علاوة على ذلك ، توجد D2Rs أيضًا قبل إدخالها على المدخلات المثيرة حيث يتم التأثير على إطلاق الغلوتامات وعلى الأوعية الداخلية في ChaT في المخطط حيث تساهم في تقليل إطلاق Ach (Surmeier et al. ، 2007).

ومن المثير للاهتمام ، أن DA لديها تقارب أقل بالنسبة إلى D1Rs مقارنة مع D2Rs ، مما يشير إلى تأثير مختلف على المسار المباشر وغير المباشر أثناء إصدار DA منشط أو طوري. في الواقع ، فقد اقترح أن الإصدار التدريجي ينشط D1Rs لتسهيل المدخلات الحوفي بينما المنشط منشط ثنائي الاتجاه ينشط D2Rs على مدخلات PFC (Floresco et al. ، 2003. غوتو و جريس ، 2005. غوتو وآخرون ، 2007). من المهم مراعاة التأثيرات المختلفة لـ DA في تغيير وظائف مناطق المخ التي تتلقى مدخلات DA. في الواقع ، يعد تعديل DA الذي تم تغييره للمدخلات المثيرة في هذه المناطق دورًا مهمًا في الفيزيولوجيا المرضية للعديد من الاضطرابات العصبية (Goto et al. ، 2007).

تعديل DM من NMDARs و AMPARs

DA ينظم عمل المشبك glutamatergic من خلال العمل على مستويات مختلفة. تشير النظرة الكلاسيكية إلى أن DA يمكن أن ينظم نشاط مستقبلات الغلوتامات الأيونوتروبية مع تقليل الاستجابات التي أثارها AMPAR وزيادة الاستجابات التي أثارها NMDAR (سيبيدا وآخرون ، 1993. ليفين وآخرون ، 1996. سيبيدا وليفين ، 1998. غراهام وآخرون ، 2009). على وجه الخصوص ، يؤدي تنشيط D1R عادةً إلى تعزيز التيارات المعتمدة على NMDAR ، بينما يؤدي تنشيط D2R إلى تقليل الاستجابات المعتمدة على AMPAR. هذا الرأي له أهمية أساسية في المخطط حيث تشكل المحطات الدوبامينية جهات اتصال متشابك في رقبة MSN العمود الفقري ، في حين يتلقى الرأس مدخلات من محطات glutamatergic (Surmeier et al. ، 2007).

ومن المثير للاهتمام ، أن NMDARs في المشبك القشري ، تُظهر ميزات غريبة. في الواقع ، حتى لو كان GluN2B يمثل الوحدة الفرعية التنظيمية السائدة المعبر عنها في منطقة الدماغ هذه (Dunah and Standaert ، 2001) ، تم اقتراح أن NMDAR التي تحتوي على GluN2A- وليس GluN2B- تحفز على انتقال انتقال متشابك لا يشتمل على تنشيط الخلايا العصبية القشرية ، لكنه يتوسط NMDARs عند مزامنة MSN. 2008a). ومن المثير للاهتمام ، أن التقارير الأخيرة قد اقترحت أن الوحدات الفرعية GluN2A و GluN2B تساهم بشكل مختلف في انتقال الجلوتاماتيرجيك في MSNs (Paoletti et al. ، 2008. جوكوي وآخرون ، 2011). بينما يؤدي الحذف الوراثي أو الحصار الدوائي لـ GluN2A إلى زيادة فعالية D1R بوساطة الاستجابات المعتمدة على NMDAR ، فإن تثبيط GluN2B يقلل من هذا الجهد ، مما يوحي بموازنة وظائف كل منهما. علاوة على ذلك ، فقد أظهرت أن الوحدات الفرعية GluN2A تساهم بشكل رئيسي في استجابات NMDA في D1-MSNs ، في حين أن الوحدات الفرعية GluN2B أكثر مشاركة في استجابات NMDA في خلايا D2R (Paoletti et al. ، 2008. جوكوي وآخرون ، 2011).

حققت العديد من الدراسات في تأثير تحفيز D1R على تهريب الوحدة الفرعية NMDAR في الغشاء المشابك. التنشيط الدوائي لـ D1R يعزز مستويات سطح NMDARs (Hallett et al. ، 2006. باوليتي وآخرون ، 2008توطين NMDAR في جزء الغشاء السينوبتيومي من خلال تحفيز التيروزين كيناز فين (دوناه وآخرون ، 2004. تانغ وآخرون ، 2007). بمزيد من التفصيل ، فقد تبين أن العلاج باستخدام ناهض D1R (SKF38393) يؤدي إلى انخفاض كبير في NMDARs المحتوية على GluN2A وإلى زيادة مصاحبة في عرض رأس العمود الفقري (Vastagh et al. ، 2012). ومن المثير للاهتمام ، أن العلاج المشترك لشرائح القشرية القشرية مع مضادات GluN2A (NVP-AAM077) و D1R ناهض زاد زيادة عرض رأس العمود الفقري شجيري لوحظ مع SKF38393 وحدها. على العكس من ذلك ، قام مضادات GluN2B (ifenprodil) بحظر أي تأثير شكلي ناتج عن تنشيط D1 (Vastagh et al. ، 2012). ومع ذلك ، لا تزال هناك حاجة لمزيد من الدراسات لفهم شامل للدور المحدد لـ GluN2A- vs. NMDARs المحتوية على GluN2B في تعديل مورفولوجيا العمود الفقري شجيري في MSNs مهاجمة.

الفئران المعدلة وراثيا BAC معربا عن EGFP في خلايا D1R و D2R إيجابية (Valjent وآخرون ، 2009) تم استخدامه مؤخرًا لتحليل التعديل الذي يعتمد على DA في MSNs ضمن المسارات المباشرة وغير المباشرة (Cepeda et al. ، 2008). بالاتفاق مع الدراسات السابقة ، ارتبط التعديل المعتمد على D1R من الاستجابات التي أثارها الغلوتامات مع تنشيط الخلايا العصبية المسار المباشر. على العكس من ذلك ، كان الحد من الاستجابات التي أثارت الغلوتامات المستندة إلى D2R خاصًا بالمسار غير المباشر (André et al. ، 2010). علاوة على ذلك ، الأدوات الحديثة والمتقدمة مثل علم البصريات الوراثي و Ca المتطورة²⁺ أظهر التصوير أن تنشيط مستقبلات D2 يقلل من الاستجابات التي يسببها NMDAR عن طريق التعديل قبل المشبكي لإطلاق الغلوتامات (Higley و Sabatini ، 2010).

على وجه الخصوص ، تشير العديد من الدراسات التي تصف التعايش بين D1Rs و NMDARs في عمليات مزامنة MSN الفتاكية إلى وجود تفاعل جزيئي مباشر محتمل بين نظامي المستقبلات (Kung et al. ، 2007. هنغ وآخرون ، 2009. كروسماجي وآخرون ، 2009. جوكوي وآخرون ، 2011. فاستاخ وآخرون ، 2012). تم اقتراح تفاعل مباشر بين هذين المستقبلين من قِبل Lee et al. (2002) ، الذي أظهر المشاركة المناعية لـ D1R مع الوحدات الفرعية GluN1 / GluN2A من NMDAR. هذا التفاعل ليس ثابتًا ، ولكنه ينقص بواسطة تنشيط D1R (Lee et al. ، 2002. Luscher و Bellone ، 2008). بالإضافة إلى ذلك ، يعد تعطيل تفاعل D1R مع NMDARs المحتوية على GluN2A عن طريق التداخل مع الببتيدات كافياً للحث على تعديل تيارات NMDAR ، مما يشير إلى دور مباشر لمستقبل مستقبلات الربط هذا في نقل NMDA (Lee et al. ، 2002. براون وآخرون ، 2010). ومع ذلك ، فإن المشكلة أكثر تعقيدًا لأن D293R يتفاعل مباشرة مع كل من الخلايا العصبية المميتة وخلايا HEK1 المنقولة ، لتشكيل مجمع أوليجوميري مؤسس يتم تجنيده في غشاء البلازما من خلال وجود GluN1B subunit (Fiorentini et al. ، 2003). علاوة على ذلك ، يلغي هذا التفاعل استيعاب D1R ، وهو استجابة تكيفية حاسمة تحدث عادةً عند تحفيز ناهض (Fiorentini et al. ، 2003).

طبقت دراسات أكثر حداثة تقنيات التصوير الحي لجسيمات أحادية النانو عالية الدقة لاستقصاء دور التفاعل الديناميكي بين D1R و NMDAR في نقاط الاشتباك العصبي الحصيني (Ladepeche et al. ، 2013a). منع التفاعل الجسدي بين D1R و GluN1 عن طريق التداخل مع الببتيد قادر على إلغاء التثبيت المتشابك لـ D1R ، مما يشير إلى أن D1Rs يتم الاحتفاظ بها ديناميكيًا عند مزامنة الجلوتاماتيرجيك من خلال آلية تتطلب التفاعل مع NMDAR ، 2013a). علاوة على ذلك ، يؤدي تعطيل مجمع D1R / NMDAR إلى زيادة محتوى متشابك NMDAR من خلال إعادة توزيع جانبية سريعة للمستقبلات ، ويفضل تقوية طويلة المدى (Ladepeche et al. ، 2013b). على وجه الخصوص ، يعمل تنشيط D1R على تقليل تفاعل D1R / GluN1 في المواقع سريعة التأثر ويسمح بالانتشار الجانبي لل NMDARs في كثافة ما بعد المشبكية حيث يدعمون تحريض الجهد طويل الأجل (LTP؛ Argilli et al. ، 2008. Ladepeche وآخرون ، 2013b).

تتفاعل مستقبلات DA من النوع D2 أيضًا مع NMDARs. في الكثافة ما بعد المشبكية ، تشكل D2Rs معقدًا محددًا مع NMDARs من خلال المجال الطرفي C للوحدة الفرعية GluN2B (Liu et al. ، 2006). ومن المثير للاهتمام ، تحفيز DA بواسطة الكوكايين (ط) يعزز التفاعل D2R / GluN2B ؛ (2) يقلل من ارتباط CaMKII مع GluN2B ؛ (3) يخفض الفسفرة المعتمدة على CaMKII من GluN2B (Ser1303) ؛ و (4) يمنع تيارات مستقبلات NMDA في MSNs (Liu et al. ، 2006).

يمكن لـ DA أيضًا تعديل نشاط AMPARs مما يؤدي إلى تقليل الاستجابات التي أثارها AMPAR (Cepeda et al. ، 1993. ليفين وآخرون ، 1996. سيبيدا وليفين ، 1998. بيلون ولوشير ، 2006. Engblom وآخرون ، 2008. ماميلي وآخرون ، 2009. براون وآخرون ، 2010). أظهرت الدراسات المبكرة التي أجريت على الخلايا العصبية المستنبتة أن تنشيط D1R في MSNs الهجومية يشجع على الفسفرة من AMPARs بواسطة PKA وكذلك تعزيز السعة الحالية (Price et al. ، 1999). تزيد مضادات D2R من الفسفرة في GluR1 في Ser845 دون التأثير على الفسفرة في Ser831 (Håkansson et al. ، 2006). لوحظ نفس التأثير باستخدام إيتكلوبريد ، وهو خصم D2R انتقائي. على العكس من ذلك ، قلل ناهض D2R quinpirole من الفسفرة GluR1 في Ser845 (Håkansson et al.، 2006). تعديل مستقبلات DA هو أيضا قادر على تنظيم الاتجار AMPAR في الأغشية متشابك. على وجه الخصوص ، يؤدي العلاج مع ناهض D1R إلى زيادة تعبير مستقبلات AMPA عن وحدات فرعية (Snyder et al. ، 2000. جاو وآخرون ، 2006. فاستاخ وآخرون ، 2012).

تعديل DA من اللدونة متشابك

يلعب DA دورًا مهمًا في تعديل التغييرات طويلة الأجل في قوة التشابك. أحد أفضل أشكال اللدونة المتشابكة في المخطط هو الاكتئاب طويل الأجل (LTD). في الشكل الظهري والبطيني ، يتطلب هذا الشكل من اللدونة التنشيط المصاحب لقنوات الكالسيوم mGluR5 والفلطية المعزولة بالجهد ويعبر عنه بإطلاق المكورات العضوية المتناهية الصغر (eCBs). تعمل eCBs بشكل رجعي على مستقبلات CB الخاصة بها وتقلل من احتمال إطلاق الغلوتامات (Robbe et al. ، 2002. كريتزر ومالنكا ، 2005).

ومن المثير للاهتمام ، ريعتمد شكله الخاص بـ LTD على تنشيط D2Rs، ولكن ما إذا كان من المثير للجدل ما إذا كان يتم التعبير عنها فقط في مدخلات glutamatergic على MSNs من المسار غير المباشر المخطط الظهري. في الواقع ، في حين تم تصنيف eCB-LTD لأول مرة في D2R MSNs من المخطط الظهري (Kreitzer و Malenka ، 2007) ، تم وصف هذا الشكل من اللدونة في كل من الخلايا العصبية المهاجمة D1R و DR2 من المسارات المباشرة وغير المباشرة في الفئران المعدلة وراثيا BAC (وانغ وآخرون ، 2006). أحد التفسيرات المحتملة للتعبير عن هذا النموذج من LTD في نقاط مزامنة MNS التي لا تعبر عن D2Rs هو أنه ، في كلا النوعين من الخلايا ، لا يكون D2R- اعتماد تحريض LTD مباشرًا ، ولكنه يعتمد على تنشيط D2Rs في cholinergic cholinergic ( وانغ وآخرون ، 2006).

التقوية طويلة المدى (LTP) عند إدخال مدخلات مثيرة على MSNs في المخطط الظهري والبطني أقل تميزًا ، والمعلومات المتوفرة حتى الآن أكثر إثارة للجدل مقارنة بـ striatal LTD بسبب مجموعة متنوعة من البروتوكولات المستخدمة للحث على هذا الشكل من اللدونة من قبل مختبرات مختلفة. في المخطط الظهري ، يعتمد تحريض LTP على D1 MSNs على D1Rs ، بينما في D2 MSNs ، يتطلب نفس الشكل من اللدونة التشابكية تنشيط الأدينوساين A2R (Shen et al. ، 2008. باسكولي وآخرون ، 2014a). في كل من المسارات المباشرة وغير المباشرة ، يؤدي تنشيط D1Rs و A2Rs ، وما يصاحب ذلك من تنشيط NMDARs إلى فسفرة DARPP-32 و MAPKs التي تشارك في التعبير عن LTP (Calabresi et al. ، 1992, 2000. كير ويكنز ، 2001. Surmeier وآخرون ، 2014). في المخطط البطني ، يستحث بروتوكول تنشيط التردد العالي (HFS) شكلاً من أشكال LTP التي تعتمد على تنشيط D1Rs ولكن ليس D2Rs (Schotanus و Chergui ، 2008b). ومن المثير للاهتمام ، أن العمل السابق أظهر أن LTP ضعيف بسبب كل من خصوم D1 و D2 مما يشير إلى أن هذا النوع من LTP يعتمد على تركيز DA (لي وكاور ، 2004). أفادت دراسة حديثة ، باستخدام تحديد الخلية ، أنه بينما يتم حث HFS-LTP في كل من D1 و D2 MSNs ، فإن هذا النوع من LTP محظور بمعالجة الكوكايين فقط في المسار المباشر (Pascoli et al. ، 2011b). تميز المؤلفون بآليات الحث والتعبير في LTP والتي تم الإبلاغ عنها أنها تعتمد على مسار NMDA و ERK. هناك حاجة لدراسات مستقبلية لبحث الآليات الكامنة وراء LTP في المسار غير المباشر ، وتوصيف هذا الشكل من اللدونة متشابك بطريقة محددة المدخلات.

تمت معالجة دور DA في التحكم في اللدونة الهجومية من خلال تحليل آليات اللدونة المرتفعة للوقت المرتفعة (STDP) في المخطط الظهري. في كل من D1 و D2 MSNs ، تتبع اللدونة التشابكية القواعد الهيبية. يتم تحفيز LTP بالفعل عندما يتبع التتابع اللاحق للنشاط نشاطًا متشابكًا (توقيت إيجابي) ، بينما يتم تفضيل LTD عند عكس الترتيب (توقيت سلبي). بالمقارنة مع نقاط الاشتباك العصبي الأخرى ، في المخطط الظهري ، يلعب DA أدوارًا مهمة في تحديد علامة اللدونة التشابكية. في المسار المباشر ، يؤدي التوقيت الإيجابي إلى LTP فقط عندما يتم تحفيز D1 ، وإلا فإنه يؤدي إلى LTD. بدلاً من ذلك ، فإن التوقيت السلبي يحث LTD عندما لا يتم تحفيز D1Rs. في المسار غير المباشر ، تكون إشارة D2 ضرورية لـ LTD عندما يتبع التشنج بعد المشبكي تحفيزًا متشابكًا. عندما يتم حظر D2Rs ويتم تحفيز A2Rs ، فإن نفس بروتوكول الاقتران يحفز LTP (Shen et al. ، 2008). لذلك ، يضمن تعديل DA في المخطط الظهري أن اللدونة متشابك الاتجاه ثنائية الاتجاه تتبع القواعد Hebbian. هناك حاجة إلى مزيد من التحقيق لتحديد ما إذا كانت هذه القواعد تنطبق على جميع المدخلات الجلوتامينية وعلى المخطط البطني tس س.

مرض باركنسون

يرتبط علم وظائف الأعضاء لمرض الشلل الرعاش (PD) بانحطاط واسع النطاق للخلايا العصبية المنبعثة من DA لعقاقير Substantia Nigra pars compa (SNPC) ، مع فقدان DA للوصول إلى الخلايا العصبية المسقطة المميتة (Obeso et al. ، 2010). يؤدي انحطاط المسار الدوباميني nigrostriatal إلى تغييرات مورفولوجية وظيفية في الدوائر العصبية الفتاكة ، بما في ذلك تعديلات في بنية متشابك glutamatergic القشرية (Sgambato-Faure و Cenci ، 2012. ميلون وغاردوني ، 2013) وما يترتب على ذلك من فقدان اللدونة التشابكية المميتة (Calabresi et al. ، 2014). أظهرت دراسة أنيقة للغاية عدم تناسق تأثير إزالة الحشيش DA على الربط بين MSN و striatigralal و striatopallidal MSNs (Day et al. ، 2006). على وجه الخصوص ، يؤدي استنفاد DA إلى انخفاض كبير في العمود الفقري شجيري ومشابك glutamatergic على MSNs الهجومية ولكن ليس على MSN مهاجم (Day et al. ، 2006).

لقد ظهر مؤخرًا أن الدرجات المتميزة من إزالة التحسس DA تؤثر بشكل تفاضلي على الحث والحفاظ على شكلين متميزين ومتعاكسين من اللدونة المشبكية القشرية (Paillé et al. ، 2010). لا يؤثر التعرق النيجيري غير المكتمل (تقريبًا 75٪) على الستيرويدات القشرية المحدودة في MSNs ، والتي تم إلغاؤها بواسطة آفة كاملة. تشير هذه النتيجة إلى أن مستوى DA بالرغم من أنه مهم للغاية مطلوب لهذا الشكل من اللدونة التشابكية. على العكس من ذلك ، يؤدي تغيير إزالة DA غير المكتمل إلى تغيير كبير في صيانة LTP في MSNs ، مما يدل على الدور الحاسم لهذا الشكل من اللدونة التشابكية في الأعراض المبكرة لمرض الشلل الرعاش الحركي (Paillé et al. ، 2010). في نموذجين مختلفين من PD Shen et al. (2008) أظهر أنه في MSNs التي تعبر عن D2R ، لم يتم استحداث LTP ليس فقط من خلال بروتوكول الاقتران المعتاد ولكن أيضًا من خلال بروتوكول تم التحقق من صحته يُعرف بحث LTD. على العكس من ذلك ، في MSNs التي تعبر عن D1R ، ينتج البروتوكول الذي يحفز LTP عادةً شكلًا قويًا من LTD التي كانت حساسة لكتلة مستقبلات CB1 (Shen et al. ، 2008). يشار إلى الاختلالات بين النشاط العصبي في المسار المباشر مقابل المسار غير المباشر كحدث رئيسي يكمن وراء العجز الحاد الشديد الذي لوحظ في PD (Calabresi et al. ، 2014). في نماذج PD ، تغيب eCB-mediated LTD ولكن يتم إنقاذها عن طريق العلاج مع ناهض مستقبلات D2R أو مع مثبطات تدهور eCB (Kreitzer و Malenka ، 2007) ، مما يدل على الاكتئاب بوساطة eCB من المسار غير المباشر متشابك كلاعب حاسم في السيطرة على السلوك الحركي في PD.

تم الإبلاغ عن حدوث تغييرات في تكوين الوحدة الفرعية NMDAR في نقاط مزامنة MSNs للحفاظ على هذا التعبير الذي تم تغييره من اللدونة (Sgambato-Faure و Cenci ، 2012. ميلون وغاردوني ، 2013). من المعروف أن NMDARs تتميز بوحدات تنظيمية GluN2A و GluN2B في MSNs ، كون GluN2B الأكثر وفرة (Dunah و Standaert ، 2001). على وجه الخصوص ، ترتبط التغييرات في نسبة الوحدة الفرعية NMDAR GluN2A / GluN2B متشابكة في MSNs الهجومية مع تشوهات السلوك الحركي التي لوحظت في نموذج الفئران من PD (Picconi et al.، 2004. جاردوني وآخرون ، 2006. ميلون وغاردوني ، 2013). على وجه الخصوص ، تم تخفيض مستويات GluN2B على وجه التحديد في الكسور متشابك من الفئران 6-OHDA آفة تماما بالمقارنة مع الفئران التي تديرها الشام في غياب تعديلات GluN2A في نفس العينات (Picconi et al. ، 2004. جاردوني وآخرون ، 2006. بيلي وآخرون ، 2010). بالإضافة إلى ذلك ، في نموذج 6-OHDA من PD ، أظهرت الفئران مع آفة جزئية من المسار nigrostriatal (حوالي 75 ٪) زيادة كبيرة في Immunostaining GluN2A في المشبك دون أي تعديلات من GluN2B (Paillé et al. ، 2010). بشكل عام ، تشير هذه البيانات إلى زيادة نسبة GluN2A / GluN2B في MSNs في مراحل مختلفة من إزالة DA في نماذج الفئران التجريبية من PD. وفقًا لذلك ، فإن الببتيد المنفتح للخلايا والذي يتداخل مع التفاعل بين GluN2A وبروتين السقالات PSD-95 قادر على تقليل مستويات متشابك NMDAR المحتوية على GluN2A وإنقاذ تركيبة NMDAR الفسيولوجية واللدونة التشابكية في MSNs (Paillé et al. ، 2010). علاوة على ذلك ، فإن تحفيز D1Rs عن طريق الإدارة النظامية لـ SKF38393 يعمل على تطبيع تكوين الوحدة الفرعية NMDAR ويحسن السلوك الحركي في نموذج PD مبكر يؤسس صلة حرجة بين مجموعة فرعية محددة من مستقبلات DA و NMDARs والعروض الحركية (Paillé et al. ، 2010).

إجمالاً ، تُظهر الصورة الفيزيولوجية المرضية الناشئة أن قوة الإشارات الغلوتاماتية من القشرة إلى المخطط يمكن تنظيمها ديناميكيًا من خلال درجة مختلفة من إزالة تشعيع DA أثناء تطور المرض (الشكل) (Figure2) .2). في الواقع ، يتم التحكم بشكل جذري في التغيرات ثنائية الاتجاه في اللدونة متشابك القشرية ، من خلال درجة التعرق الجلدي الذي يؤثر على مستويات DA الذاتية وتجميع NMDARs الجهازي (Sgambato-Faure و Cenci ، 2012).

  

الشكل 2

التغيرات الجزيئية والوظيفية في المشبك الجلوتامي في مرض باركنسون وهنتنغتون. يوضح الرسم التوليف الفسيولوجي للجلطات القشرية الجرثومية (اللوحة اليسرى) والتعديلات الجزيئية والوظيفية في DA و NMDA ...

مرض هنتنغتون

مرض هنتنغتون (HD) هو مرض تنكس عصبي متطور يتميز بالرقص والتراجع المعرفي والاضطرابات النفسية. تساهم التعديلات في مستويات مستقبلات DA و DA في الدماغ في الأعراض السريرية لـ HD (Spokes، 1980. ريتشفيلد وآخرون ، 1991. غاريت و سواريس دا سيلفا ، 1992. فان أوستروم وآخرون ، 2009). على وجه الخصوص ، ترتبط التعديلات التي تعتمد على الوقت لإشارة DA بالتغييرات ثنائية الطور لنشاط المشبك الغلوتاماتيكي (Cepeda et al. ، 2003. جوشي وآخرون ، 2009. أندريه وآخرون ، 2011a). بالاتفاق مع هذا النشاط ثنائي الطور ، Graham et al. (2009) أثبتت أن القابلية للإصابة بالإثارة التي تعتمد على NMDAR في نماذج الفأر عالية الدقة كانت مرتبطة بخطورة مرحلة الأعراض لديهم. من ناحية ، عرض الفئران عالية الدقة في سن مبكرة حساسية معززة للأحداث المعتمدة على NMDAR السامة للإثارة مقارنة بالحيوانات البرية. من ناحية أخرى ، الفئران عالية الدقة القديمة هي أكثر مقاومة للسمية العصبية المعتمدة على NMDA (Graham et al. ، 2009).

يمثل الخلل الوظيفي وفقدان MSNs الجهازي السمة المرضية العصبية الرئيسية للمرض (مارتن وجوسيلا ، 1986). على الرغم من عدم معالجة الآليات التي تفسر الانحطاط الانتقائي لـ MSNs في HD ، فقد ربطت عدة تقارير الأداء غير الطبيعي لكلٍ من انتقال الدوبامين والحمض الجلوتامي إلى تحريض وفاة MSNs الهجومية (Charvin et al. ، 2005. فان وريموند ، 2007. تانغ وآخرون ، 2007).

تم الإبلاغ عن انخفاض D1R و D2R في المخطط من أدمغة HD بعد الوفاة في العديد من الدراسات (جويس وآخرون ، 1988. ريتشفيلد وآخرون ، 1991. تورجانسكي وآخرون ، 1995. سوزوكي وآخرون ، 2001). بالإضافة إلى ذلك ، تم وصف تغيير كبير لكل من كثافة D1R و D2R والوظيفة في المخطط في نماذج ماوس HD (Bibb et al. ، 2000. أريانو وآخرون ، 2002. باوليتي وآخرون ، 2008. أندريه وآخرون ، 2011b). أظهرت الدراسات التي أجريت في الخلايا القاتلة عالية الدقة عالية الدقة أن الصياد المتحور يعزز موت الخلايا القاتلة من خلال تنشيط D1R ولكن ليس D2R (Paoletti et al. ، 2008). على وجه الخصوص ، أدت المعالجة المسبقة بـ NMDA إلى زيادة موت الخلايا المستحثة بـ D1R للخلايا المتحولة ولكن ليس من النوع البري ، مما يشير إلى أن NMDARs تعزز من قابلية الخلايا عالية الدقة HD للتسمم بـ DA (Paoletti et al. ، 2008). ومن المثير للاهتمام ، أن نشاط Cdk5 الشاذ يتورط في زيادة حساسية الخلايا المميتة عالية الدقة إلى مدخلات DA والغلوتامات (Paoletti et al. ، 2008). بالاتفاق مع هذه البيانات ، تانغ وآخرون. (2007) ذكرت أن الغلوتامات و DA تعمل بشكل متآزر للحث على ارتفاع الكالسيوم²⁺ إشارات والحث على موت الخلايا المبرمج في MSNs في الفئران HD. مرة أخرى ، يتم التوسط الانتقائي لهذه التأثيرات بواسطة D1R وليس بواسطة D2Rs (Tang et al. ، 2007). ومع ذلك ، تم طرح دور لـ D2R في التوسط في تنكس MSN (Charvin et al.، 2005, 2008) ، وبالتالي رفع الفرضية القائلة بأن تفعيل D1R و D2R قد يسهم في سمية تعتمد على الغلوتامات / DA. في الآونة الأخيرة ، أندريه وآخرون. (2011b) أظهر أنه في المرحلة المبكرة ، تم زيادة إطلاق الغلوتامات على خلايا D1R بينما لم يتغير على خلايا D2R في الفئران عالية الدقة. بشكل ملحوظ ، في المرحلة المتأخرة ، انخفض انتقال الغلوتامات على خلايا D1R فقط. بشكل عام ، تشير هذه الدراسة إلى أن تغييرات أكثر تحدث في خلايا D1R عنها في خلايا D2R ، في كل من العصور ما قبل الأعراض والأعراض. أخيرًا ، بالاتفاق مع هذه الدراسة ، Benn et al. (2007) أظهرت أن النسبة المئوية للخلايا D2R الإيجابية لا يتم تعديلها مع النمط الظاهري أو مع التقدم في العمر. ومع ذلك ، يجب أن تؤخذ في الاعتبار أن هذه النتائج تمثل تباينًا واضحًا مع الدراسات المبكرة التي تشير إلى زيادة تعرض D2R في HD (راينر وآخرون ، 1988. ألبين وآخرون ، 1992). وفقا لذلك ، هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات لتوصيف وفهم كاملين ل D1R مقابل D2R التعديلات في HD.

تعتبر التغييرات في التوطين متشابكًا مقابل التوطين خارج النطاق المتشابك لـ NMDARs ضرورية أيضًا لبقاء الخلايا العصبية في HD (ليفين وآخرون ، 2010). على وجه الخصوص ، تم وصف زيادة انتقائية في NMDARs المحتوية على GluN2B ، مقترنة بالزيادة المبكرة في إشارات NMDAR خارج المشبك في نماذج مختلفة من الحيوانات عالية الدقة (Zeron et al. ، 2004. ميلنوود وآخرون ، 2010). بالإضافة إلى ذلك ، أدت سمية الإثارة التي توسطت فيها NMDARs المحتوية على GluN2B إلى تفاقم انحطاط MSNs الانتقائي في نموذج HD knockin (Heng et al. ، 2009).

يبدو أن DA و glutamate cross-talk لهما دور رئيسي أيضًا في اللدونة المتشابكة الشاذة التي لوحظت في النماذج الحيوانية عالية الدقة. يتم تقليل LTP المعتمدة على DA ، ولكن ليس LTD ، في المخطط الظهري في طراز الماوس R6 / 2 من HD (Kung et al. ، 2007. الشكل Figure2) .2). ومن المثير للاهتمام ، أن حالات العجز في LTP واللدونة قصيرة الأجل التي لوحظت في النماذج الحيوانية من HD يتم عكسها عن طريق العلاج مع ناهض D1R SKF38393 (Dallérac et al. ، 2011).

الإدمان

وقد تم التورط اللدونة متشابك أثار المخدرات من المشابك glutamatergic في نظام mesocorticolimbic إلى حد كبير في السلوكيات الإدمان (لوشر وبيلون ، 2008) لتعتبر الخلايا العصبية DA في VTA نقطة التقارب التي يمكن أن تغير بها العقاقير المسببة للإدمان دوائر الدماغ (براون وآخرون ، 2010). اتسمت اللدونة المتشابكة التي تثيرها العقاقير في المدخلات المثيرة على الخلايا العصبية DA لـ VTA 24 h بعد حقنة واحدة من العقاقير التي تسبب الإدمان (Ungless et al. ، 2001. بيلون ولوشير ، 2006. ماميلي وآخرون ، 2007. يوان وآخرون ، 2013). ومن المثير للاهتمام ، أنه ناتج عن تنشيط D1 / D5Rs و NMDARs (Ungless et al. ، 2001. Argilli وآخرون ، 2008) ويتم التعبير عنها بإدخال NMDARs المحتوية على GluN3A (Yuan et al. ، 2013) و AMPARs التي تفتقر إلى GluA2 (Bellone و Lüscher ، 2006). علاوة على ذلك ، فقد تبين أن إعادة توزيع مستقبلات الجلوتاميتيك التي يسببها الكوكايين في VTA تعتمد على عمل الكوكايين على ناقل DA (DAT) وأن نشاط الخلايا العصبية DA نفسه كافٍ للحث على اللدونة المتشابكة التي تثيرها العقاقير في عمليات التشابك الجلوتامي (براون) وآخرون.، 2010). تعد الإشارة D1 في VTA ضرورية لهذه التعديلات ، مما يوحي بأن تقارب الإشارة DAergic / glutamatergic في VTA يعدل الدائرة على المستوى المتشابك.

ومن المثير للاهتمام ، أن إعادة توزيع انتقال الجلوتاميرات في VTA مباحة للتعبير عن اللدونة التي تثيرها المخدرات في NAc والسلوكيات التي تسبب الإدمان اللاحقة. في الواقع ، فإن حذف GluN1 بشكل انتقائي في الخلايا العصبية DA من VTA يلغي كلا اللدونة التي أثارها الكوكايين في NAc (Engblom et al. ، 2008) ومنع إعادة الإدارة الذاتية (ماميلي وآخرون ، 2009).

في NAc ، يساهم التقارب بين DA والغلوتامات بعد التعرض للكوكايين في السلوكيات المسببة للإدمان عن طريق تسهيل تهريب AMPAR عند بعض مدخلات glutamatergic. لقد وجدت الدراسات المبكرة أن تحفيز D1R يزيد من تعبير GluA1 السطحي عبر تنشيط PKA مما يعزز المزيد من المرونة التشابكية المعتمدة على NMDA (Sun et al. ، 2005, 2008. جاو وآخرون ، 2006). في الآونة الأخيرة ، تم توضيح دور الاتجار بالأمبار في اللدونة المتشابكة التي يثيرها المخدرات وارتباطها بالتكيف السلوكي. في الواقع ، تم عرض إدراج AMPARs التي تفتقر إلى GluA2 (Homomeric homumeric) على حد سواء بعد حضانة شغف الكوكايين والإدارة الذاتية للكوكايين عند إدخال مثير على MSNs في NAc (Conrad et al. ، 2008. لي وآخرون ، 2013. ما وآخرون ، 2014. باسكولي وآخرون ، 2014b. الشكل Figure3) .3). على الرغم من أن هذه الدراسات تظهر بعض التناقضات فيما يتعلق بخصوصية الخلية وإدخال كا²⁺ إدخال AMPAR القابل للنفاذ ، وإزالة هذه المستقبلات هي وسيلة فعالة للتراجع عن سلوكيات الإدمان (Loweth et al. ، 2014. باسكولي وآخرون ، 2014b). الفي النهاية ، تشير هذه الدراسات إلى أن التعبير عن سلوكيات الإدمان يعتمد على تقارب إشارة DA / الغلوتامات والتغيرات الناتجة في فعالية وجودة انتقال التشابك العصبي.

  

الشكل 3

التغييرات متشابك في المشابك glutamatergic خلال الكوكايين تسعى. يوضح الرسم التوضيحي التشابك القوطي الفخذي الحلقي والمشابك الحصيني (اللوحة اليسرى) والتعديلات التشابكية عند المشابك الماثلة على MSNs أثناء ...

ما هي الآليات الكامنة وراء التفاعلات بين الغلوتامات ونظام DA في NAc في إدمان المخدرات؟ أظهرت العديد من الدراسات أن الاستجابات السلوكية والجزيئية المختلفة التي يسببها الكوكايين تعتمد على تفاعل D1R-NMDAR الذي ينظم نشاط مسارات ERK والتحكم في التعبير الجيني ، والليونة والسلوك (جيرولت وآخرون ، 2007. بيرتران غونزاليس وآخرون ، 2008. باسكولي وآخرون ، 2014a). ومن المثير للاهتمام ، أن التنشيط الناجم عن الكوكايين لمسار ERK مقصور على D1 MSNs ويعتمد على التنشيط المصاحب لـ D1 و NMDARs. علاوة على ذلك ، يمنع الحصار المباشر لإشارات ERK الناجم عن الكوكايين التعبير عن تفضيل المكان المشروط (CPP ؛ Valjent et al. ، 2000) ، التوعية الحركية (Valjent et al. ، 2006) واللدونة التشابكية التي تثيرها المخدرات (Pascoli et al. ، 2011b. كاهيل وآخرون ، 2014). لتأكيد دور تفاعل DA / الغلوتامات في تنشيط ERK الناجم عن الكوكايين ، فقد ثبت أيضًا أن تثبيط غير مباشر لسلوك مسارات الإدمان ERK. يقوم الكوكايين بتنشيط التيروزين كيناز فين الذي يعمل على تحفيز الكالسيوم عن طريق الفسفرة في GluN2B.²⁺ التدفق من خلال NMDARs وينشط إشارات ERK. ومن المثير للاهتمام ، أن تثبيط Fyn يحول دون تنشيط ERK الناجم عن الكوكايين بينما تثبيط NMDAR المحتوي على GluN2B يضعف الحساسية الحركية و CPP (Pascoli et al. ، 2011a). علاوة على ذلك ، فإن الحصار المفروض على مسارات مجرى النهر D1 / GluN1 ، على الرغم من أنه يحافظ على الإشارات الفردية ، يحظر كلا من التقوية التي يسببها D1²+ التدفق عبر NMDARs وتفعيل ERK. نتيجة لذلك ، تضعف الوعي السلوكي (كاهيل وآخرون ، 2014).

استنتاجات

التفاعلات الوظيفية بين DA ومستقبلات الغلوتامات تعدل مجموعة لا تصدق من الوظائف في الدماغ ، وعندما تكون غير طبيعية ، فإنها تسهم في العديد من اضطرابات الجهاز العصبي المركزي. على وجه الخصوص ، يلعب التداخل المتداخل بين DA ومستقبلات الغلوتامات دورًا رئيسيًا في التحكم الحركي والإدراك والذاكرة واضطرابات التنكس العصبي وانفصام الشخصية والسلوكيات التي تسبب الإدمان. وفقًا لذلك ، تم إجراء عدد كبير من الدراسات ، الموصوفة في هذا الاستعراض ، بهدف فهم الآليات الجزيئية والوظيفية لتنسيق وظائف مستقبلات الغلوتامات ومستقبلات DA. من المأمول أن تمثل المعرفة الكاملة بإلغاء تنظيم الغلوتامات وإشارات DA كما هو الحال في باركنسون ، وهنتنغتون والأمراض المرتبطة بالإدمان ، الخطوة الأولى لتحديد وإعداد مقاربات علاجية جديدة لاضطرابات الدماغ هذه.

بيان تضارب المصالح

يعلن المؤلفون أن البحث أجري في غياب أي علاقات تجارية أو مالية يمكن تفسيرها على أنها تضارب مصالح محتمل.

مراجع حسابات