- Neuropsychiatr Dis Treat. 2013. 9: 1499 – 1512.
- نشرت على الانترنت 2013 سبتمبر 30. دوى: 10.2147 / NDT.S45963
- PMCID: PMC3792955
غابرييل كوينتيرو1,2,3
هذه المقالة كانت استشهد بها مقالات أخرى في PMC.
ملخص
يتميز الاعتماد على المادة بمجموعة من الأعراض ، وفقا ل الدليل التشخيصي والإحصائي للاضطرابات العقلية ، الطبعة 4th ، مراجعة النص (DSM-IV-TR). وتشمل هذه الأعراض التسامح ، والانسحاب ، واستهلاك المخدرات لتخفيف الانسحاب ، والاستهلاك المبالغ فيه أكثر من النية الأصلية ، والفشل في الحد من استهلاك المخدرات ، وإطالة قدر كبير من الوقت في الحصول على أو استعادة آثار المادة ، مع تجاهل الجوانب الأساسية للحياة (على سبيل المثال ، الأسرة ) ، والحفاظ على استهلاك المخدرات ، على الرغم من مواجهة عواقب ضارة. النواة المتكئة (NAc) هي بنية دماغية تقع في الدماغ الأمامي من الفقاريات ، وكانت هدفا للعقاقير المسببة للإدمان. وقد تم ربط مختلف نظم الناقلات العصبية على مستوى الدوائر NAc إلى مشاكل مختلفة من إدمان المخدرات ، مثل الاستخدام القهري والانتكاس. وقد ارتبط نظام الغلوتامات بشكل رئيسي بالانتكاس بعد انقراض البحث عن المخدرات. تم ربط نظام الدوبامين بشكل أساسي باستخدام المخدرات القهرية. تركز فرضية توازن الغلوتامات حول ديناميات المستويات المشبكية و extrasynaptic من الغلوتامات ، وتأثيرها على الدوائر من قشرة الفص الجبهي (PFC) إلى NAc. بعد الاستخدام المتكرر للمخدرات ، يزيد رفع القيود من هذا التوازن من إطلاق الغلوتامات من PFC إلى NAc أثناء معاودة استخدام الدواء. تلعب الخلايا الدبقية أيضًا دورًا أساسيًا في هذه الفرضية. تشكل الخلايا الدبقية التفاعلات بين PFC و NAc عن طريق تغيير مستويات الغلوتامات في الفراغات المشبكية و extrasynaptic. من ناحية أخرى ، يزيد الإعطاء الذاتي للكوكايين وسحبه من التعبير السطحي لمستقبل الغلوتامات الوراثي 1 (GluA1) لمستقبلات alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid (AMPA) على مستوى NAc . أيضا ، الإدارة الذاتية للكوكايين والانسحاب تحفز تكوين مستقبلات الغلوتامات الوراثة 2 (GluA2) ، التي تفتقر إلى Ca2+-مستقبلات AMPA الممتازة (CP-AMPARs) على مستوى NAc. العداء من CP-AMPARs يقلل من الرغبة الشديدة. من الضروري مواصلة البحث عن تكوين الوحدة الفرعية لمستقبلات AMPA والاختلافات على مستوى NAc من أجل فهم أفضل للتغيرات اللدائنية للجلوتينات. ومن المعروف أن الكوكايين والمورفين قادران على إحداث تغييرات في مورفولوجيا العمود الفقري الشجيري من خلال تعديل ركوب الأكتين. وتشمل هذه التغييرات زيادة أولية في قطر رأس العمود الفقري وزيادة في تعبير مستقبلات AMPA ، تليها مرحلة ثانية من سحب رأس العمود الفقري وتخفيض تعبير مستقبلات AMPA في العمود الفقري. إلى جانب الغلوتامات والدوبامين ، فإن عوامل أخرى ، مثل العامل العصبي المشتق من الدماغ (BDNF) ، يمكن أن تؤثر على نشاط NAc وتحفز التغيرات في كثافة العمود الفقري الشجيري. BDNF يدفع أيضا السلوكيات المتعلقة بالمخدرات مثل الإدارة الذاتية والانتكاس. لا يمارس الاستماتة ولا تنشؤ النسيج العصبي دورًا مهمًا في العمليات العصبية الحيوية المتاخمة لإدمان الكوكايين عند البالغين (القوارض أو الإنسان). تم اختبار العقاقير العلاجية المختلفة مثل N-acetylcysteine (NAC) ، و modafinil ، و acamprosate ، و topiramate في النماذج قبل السريرية و / أو السريرية للتخفيف من انتكاس المخدرات. وعلاوة على ذلك ، تستهدف هذه العقاقير العلاجية دارات الجلوتاميت بين PFC و NAc. وقد أظهرت NAC و acamprosate نتائج غير متناسقة في التجارب السريرية. أظهر مودافينيل و توبيراميت بعض النجاح ، لكن من الضروري إجراء المزيد من التجارب السريرية. استنادًا إلى نتائج المراجعة الحالية ، يمكن التوصية باستكشاف طرق علاجية تشمل التآزر بين مختلف الأدوية وأنظمة الناقلات العصبية. ويمكن ربط التباين في نتائج بعض العقاقير العلاجية بين التجارب السريرية قبل السريرية مقابل التخفيف من حدة الانتكاس أو الاعتماد على المخدرات بالاستكشاف الشحيح للنماذج قبل السريرية التي تحاكي أنماط تعاطي البوليدروف ، على سبيل المثال ، الكوكايين والكحول. على المستوى الإكلينيكي ، فإن نمط استهلاك بوليدروج هو ظاهرة ذات تواتر كبير. وأخيرًا ، كمكمل في النهاية ، يتم تضمين ملخص محدث حول دور الغلوتامات في اضطرابات عصبية نفسية أخرى (على سبيل المثال ، اضطرابات المزاج ، الفصام ، وغيرها).
الغلوتامات والإدمان على المخدرات
إن فهم دور الغلوتامات في عملية إعادة الأدوية هو مفيد لفهم سبب استخدام العقاقير الموجهة نحو نظام الجلوتاماتيك. من المقبول أن نشاط النظام الدوباميني على مستوى النواة المتكئة (NAc) يتوسط استخدام القهري للأدوية ؛ في حين أن نشاط نظام الجلوتاماتيك على مستوى NAc يسيطر بشكل رئيسي على الانتكاس بعد انقراض الدواء.1,2 من المعروف بالفعل أن التغيرات البلاستيكية المرتبطة بالغلوتامات في الدوائر من قشرة الفص الجبهي (PFC) إلى NAc ضرورية لانتكاس الدواء.2 تعدل الخلايا الدبقية هذه التغيرات في تشكيل الجلوتامين البلاستيكي.2 أيضا ، الخلايا النجمية هي الخلايا الدبقية التي تؤثر بشكل رئيسي على ديناميكيات الغلوتامات في الإدمان عن طريق أنشطة الوحدة الفرعية الحفازة لمبادل السيستامين-غلوتامات (xCT) وناقل الغلوتامات 1 (GLT-1).3-5 ومع ذلك ، لا يزال من الضروري استكشاف مزيد من دور الخلايا الدبقية الأخرى ، مثل الخلايا الدبقية الصغيرة والخلايا قليلة التغصن ، في عمليات إدمان المخدرات.
من ناحية أخرى ، من المعترف به أيضًا أن الإدارة الذاتية للكوكايين والانسحاب يزيدان من التعبير السطحي لوحدة مستقبلات الغلوتامات 1 (GluA1) لمستقبلات alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid (AMPA) ويعزز تشكيل الوحيدات GluA2 التي تفتقر إلى الكالسيوم2+مستقبِلات AMPA الممتازة (CP-AMPARs) في NAc ؛ منع CP-AMPARs يقلل من التعبير عن الرغبة الشديدة.6-8 ومع ذلك ، من المفيد مواصلة استكشاف تركيبة الوحدة الفرعية لمستقبلات AMPA وتعديلاتها عبر المراحل المختلفة (الأدوية الساذجة ، تناول الأدوية ، سحب الأدوية ، والانتكاس) للحصول على فهم أفضل للتغيرات اللدوية في الجلوتامين في NAc.
علاوة على ذلك ، ثبت أن الإدارة الذاتية للكوكايين تزيد مستويات عامل التغذية العصبية المشتقة من الدماغ (NNC) في NAc ، وهذا الارتفاع في BDNF يؤدي إلى الزيادة المؤقتة في تعبير سطح GluA1 في NAc.9 علاوة على ذلك ، يمكن لـ BDNF أن يغيّر مورفولوجيا التغصنات والعمود الفقري ، استنادًا إلى الدراسات الثقافية على قرن آمون hippocampus.10,11 ومع ذلك ، ما إذا كانت وساطة BDNF في التغييرات المورفولوجية تحدث على مستوى NAc لم يتم استكشافها بعد.
وقد تناقض العمل الأخير توزيع وحدات مستقبلات AMPA في الأغشية المتشابكة مقابل الأغشية خارج المقصورة في NAc.12 من المعروف أن انسحاب الكوكايين لفترة طويلة يزيد من مستويات S845 GluA1 phosphorylated في NAc extrasynapses.13 ومن المقبول أيضا أن مستقبلات الغلوتامات المغايرة خارج الأكسجين 2 (GRM2) ومستقبلات الغلوتامات المتناحية 3 (GRM3) في NAc يمكن أن تؤثر على انتكاس الدواء.14 ومع ذلك ، لا يزال من الضروري إجراء مزيد من البحوث لتحديد التفاعل بين مستقبلات AMPA خارج الشبكه (phosphorylated S845 GluA1) ، GRM2 و GRM3 في NAc خلال انسحاب الكوكايين والانتكاس.
من المقبول أن ناهض الدوبامين في NAc يحفز على استعادة ، بشكل مستقل عن الغلوتامات.15 نقطة التفاعل بين أنظمة الجلوتامين والدوبامين في NAc هي Ca2+/ البروتين المعتمد على الكودودينولين كيناز 2 (CaMKII).15 الأبحاث المستقبلية يمكن أن تستكشف علاجات مشتركة لانتكاسات الدواء التي تستهدف الغلوتامات وديناميات الدوبامين في NAc. قد يكون CaMKII هدفاً محتملاً للتركيز على إجراء مزيد من البحوث.
و NAc هو منطقة الدماغ في الفقاريات الموجودة في الدماغ الأمامي القاعدي ، منقاري لمنطقة Preoptic. تم العثور على NAc أيضا في الفقاريات الأخرى مثل القوارض.16 NAc هو الهدف الرئيسي للعقاقير الإدمانية (على سبيل المثال ، النيكوتين والكوكايين والأمفيتامينات). وهي مقسمة إلى منطقتين وظيفيتين رئيسيتين: غلاف NAc (NAcs) و NAc core (NAcc).16 يحتوي NAcs على وصلات واسعة إلى الجهاز الحوفي و الوطاء.16 بالإضافة إلى الإدمان ، يلعب NAc دورًا مهمًا في المكافأة والخوف والأثر الوهمي والاندفاع والتعلم والعدوان.17,18
توحي أبحاث القوارض عن طريق التحليل الدقيق أنه بعد حقن عقاقير إدمانية مثل الهيروين أو الكوكايين أو النيكوتين أو الكحول في الفئران ، هناك زيادة في مستويات الدوبامين في المنطقة خارج الخلية في NAc.1 وقد ارتبطت هذه الزيادة في الدوبامين بالتأثيرات المعززة التي تعزز سلوك تعاطي المخدرات فيما بعد.1 من ناحية أخرى ، أظهرت دراسات التصوير الوظيفي في البشر أن الإشارات البيئية المرتبطة بالعقاقير المسببة للإدمان تطلق الدوبامين في NAc.1 تركز المراجعة الحالية حول العلاقة بين نظام glutamatergic على مستوى NAc وانتكاس المخدرات. ومع ذلك ، من المهم التمييز بين أن ديناميكيات الدوبامين في NAc تتوسط في الغالب التغييرات في الدماغ المرتبطة بالاستخدام القهري للدواء. بدلا من ذلك ، ديناميكيات الغلوتامات في NAC تتوسط بشكل رئيسي سلوك البحث عن المخدرات بعد الانقراض.
وفقًا الدليل التشخيصي والإحصائي للاضطرابات العقلية ، الطبعة 4th ، مراجعة النص (DSM-IV-TR) ، بعض الأعراض المرتبطة باستهلاك الأدوية هي ضعف في الإدراك أو المزاج ، والقلق ، والهلوسة ، والأوهام ، والنوبات المرضية.19 من ناحية أخرى ، فإن الخاصية الأساسية للاعتماد على المادة هي مجموعة من الأعراض الفسيولوجية والموصلية والمعرفية ، مما يشير إلى أن الفرد يواصل استخدام المادة ، على الرغم من مواجهة المشاكل المتعلقة بالمواد. علاوة على ذلك ، يتميز الاعتماد على المادة بنمط من الإدارة الذاتية المتكررة. وهذا يمكن أن يؤدي إلى التسامح والانسحاب وسلوك تعاطي المخدرات القهري.19 وفقا ل DSM-IV-TR ، يتميز الاعتماد على المواد من خلال سبعة معايير رئيسية.19 معيار 1 هو التسامح. يتم تعريفها على أنها ضرورة لزيادة كمية المادة للحصول على التأثيرات المرغوبة للمادة.19 التسامح يختلف عبر المواد.
المعيار 2a هو الانسحاب. وهو يتألف من تغيير سلوكي مختلط مع المتلازمات المعرفية أو الفسيولوجية ، التي تنشأ بعد انخفاض مستويات الجسم من مادة تم استهلاكها باستمرار من قبل هذا الموضوع.19 بسبب أعراض الانسحاب المكافئة ، من المرجح أن يستهلك الموضوع المادة لتخفيف الأعراض أو خفضها (المعيار 2b).19 أعراض الانسحاب تختلف عبر المواد.
المعيار 3 هو نمط من استخدام المادة القهرية. قد يأخذ الموضوع المادة بكميات أكبر أو على فترة زمنية أطول مما كان مقرراً أصلاً.19 يرتبط معيار 4 بفشل موضوع في تقليل استخدام المخدرات أو وقفه.19 وعلاوة على ذلك ، يمكن أن يقضي الشخص وقتًا طويلاً في الحصول على المادة أو استهلاكها أو التخفيف من تأثيرات المادة (المعيار 5).19 يمكن تفسير معيار 6 بأنه تجاهل للموضوع للأنشطة الاجتماعية والمألوفة والأنشطة المتعلقة بالعمل ، لأن المادة أصبحت مركزًا لحياة الشخص المعني.19 أخيراً ، المعيار 7 هو أن الشخص يواصل استخدام المادة ، على الرغم من مواجهة عواقب ضائرة (نفسية أو بدنية).19
وفقا لكاليفاز وأوبرين ،20 يمكن تعريف إدمان المخدرات بأنه تغيير في السيطرة على نمط الاستجابات لتدعيم المخدرات.20 تتكون دارات الدماغ الأكثر صلة بالبحث المستمر عن الأدوية بشكل رئيسي من إسقاطات من PFC إلى NAc ، ولكن أيضا من الإسقاطات التكميلية من اللوزة والقرن آمون إلى NAc.20 على وجه التحديد ، أظهرت الدراسات أن اللوزة الدماغية مرتبطة بالانتكاس الناجم عن استخدام الكوكايين. وقد أظهر الباحثون أيضًا أن التحفيز الكهربائي للحُصين يعيد سلوكيات البحث عن الكوكايين.21,22
الغلوتامات هو الناقل العصبي الرئيسي والأكثر وفرة في الدماغ. إنه أمر أساسي لتنفيذ عمليات اللدونة المتشابكة التي تسمح للكائن بالاستجابة والبقاء في البيئة.23,24 تمت مراجعة عمليات اللدونة المتشابكة هذه على نطاق واسع من قبل Kalivas et al.24 تلعب اللدونة المشبكية بوساطة المستقبلات الجلوتاماتية دورًا في إدمان المخدرات والاضطرابات الأخرى مثل خلل الحركة الناتج عن ليفودوبا والألم العصبي والشيزوفرينيا والخرف.23 يرتبط توازن الغلوتامات في الدماغ ورفع القيود فيه ، على التوالي ، بالتعديلات السلوكية الطبيعية وغير العادية للبيئة.24 وإلى جانب الغلوتامات والدوبامين ، يمكن للنواقل العصبية الأخرى - مثل النورإineينفرين والسيروتونين - أن تعدل إعادة سلوك البحث عن الكوكايين.25,26
على مستوى خلوي أكثر ، فإن تأثيرات الغلوتامات للإدمان هي نتائج التفاعلات العصبية والذهبية ، بشكل رئيسي على مستوى NAc.5 تؤدي أنماط تناول الأدوية المزمنة إلى حدوث خلل في إطلاق الغلوتامات من PFC إلى NAc ، مما يؤثر لاحقًا على توازن الغلوتامات في NAc ، مما يؤدي إلى زيادة في سلوك الإدمان ، وخاصة الانتكاس.5,27 على وجه التحديد ، فإن هذا الاضطراب في توازن الغلوتامات يتكون من انخفاض في تركيزات الغلوتامات خارج الشبكية التي تؤدي في وقت لاحق إلى انخفاض النغمة على النظرة ما قبل المشبكية على GRE2 و GRM3 قبل المشبكي.28 نظرًا لأن GRE2 و GRM3 قبل المشبكي لهما تأثيرات تثبيطية على إطلاق ال glلوتامات قبل الغلوتامات ، فإن انخفاض النغمة على GRM2 و GRM3 بسبب انخفاض مستويات غلوتاميت perisynaptic يحرر التأثير المثبط لـ GRM2 و GRM3. ونتيجة لذلك ، فإنه يسمح بزيادة في إطلاق الغلوتامات عندما يتم تنشيط إسقاطات PFC-NAc أثناء سلوك البحث عن المخدرات.14
ونتيجة للاستخدام المتكرر للأدوية ، فإن التغييرات في مستويات الغلوتامات في محطة قبل المشابك تزيد من تنشيط مستقبلات AMPA الطرفية ما بعد المشبك ؛ على وجه التحديد ، فقد ثبت أن زيادة في التعبير السطحي من GluA1 من مستقبل AMPA بعد الإدارة الذاتية للكوكايين والانسحاب ، وبالتالي ، التحفيز في مرحلة ما بعد synaptic في NAC.6,7 بالإضافة إلى ذلك ، دراسة أخرى ذات صلة15 فقد وجد أن استعادة الكوكايين قد انخفضت عندما تم تعطيل نقل مستقبلات AMPA المحتوية على GluA1 عن طريق ضخ فيروس 10-GluA1-C99 المرتبط بفيروس adeno. ولما كان ربط الكوكايين مرتبط بزيادة في تعبير سطح الخلية لمستقبلات AMPA المحتوية على GluA1 في NAcs ، عندئذ يمكن تفسير التأثير المضاد للفيروس 10-GluA1-C99 المترافق مع الفيروس الغدوي على إعادة الكوكايين من خلال الانحطاط في نقل مستقبلات AMPA التي تحتوي على GluA1.15
ويرتبط عودة الكوكايين بمستقبل نوع دوبامين 1 (د1) زيادات مستقلة في NAcs ، CaMKII phosphorylated على Thr286 ، والزيادات في GluA1 phosphorylated على Ser831 (موقع فسفرة CaMKII معروف) ، بالإضافة إلى زيادة في تعبير سطح الخلية لمستقبلات AMPA المحتوية على GluA1 في القشرة.
وجدت دراسة مماثلة أخرى أن ضخ ناهض مستقبلات الغلوتامات ، AMPA ، في NAc تسبب في إعادة الكوكايين. بالمقابل ، تم منع حقن مضادات مستقبل AMPA 6-cyano-7-nitroquinoxaline-2,3-dione.29
وقد درست اللدونة مستقبلات AMPA المخدرات التي تحققت على نطاق واسع في NAC.30,31 تتكون مجموعة مستقبلات AMPA الوظيفية الرئيسية في NAc من وحدات فرعية لمستقبلات الغلوتامات 1 و 2 (GluA1A2) ؛ السكان من مستقبلات الغلوتامات الوحيدات 2 و 3 (GluA2A3) موجود أيضا.32 من ناحية أخرى ، فإن عدد السكان من وحدات فرعية مستقبلات الغلوتامات 4 (GluA4) نادرة جدا.32 ويعتقد أن معظم عمليات إرسال مستقبلات AMPA في NAc تتوسطها مجموعات GluA1A2 ، ولكن GluA2A3 و GluA1A3 تلعب أيضًا دورًا مهمًا في نقل المستقبلات ، وحتى الكوكايين ذاتي الإدارة قادر على تغيير تعبير سطح GluA3.6,33 وقد أشار بعض المؤلفين إلى ضرورة توضيح تكوين الوحدة الفرعية لمستقبلات AMPA في NAc وفي مناطق الدماغ الأخرى المتعلقة بالإدمان في الدماغ الطبيعي حتى يتمكنوا من فهم الوظائف الشاذة اللاحقة في هذه المناطق.32
في الجرذان البالغة ، ثبت أنه بعد الانسحاب من الإدارة الذاتية للكوكايين لفترات طويلة ، يوجد تكوين الوحدة الفرعية للـ CP-AMPARs التي لا توجد في GluA2 في NAc ؛ حجب هذه CP-AMPARs يقلل من التعبير عن احتضان حافز الناجم عن جديلة في الفئران.6,8 هذه الزيادة في CP-AMPARs الملاحظة في كل من NAcc و NAcs تعتمد على نمط طوارئ إدارة الكوكايين. إذا تم تعاطي الكوكايين إلى الفئران في معالجة غير متوقعة ، فلا توجد زيادة في CP-AMPARs.8 يبدو أن تشكيل مستقبل CP-AMPA يمكن تشكيله من قبل كل من أنماط التعرض للعقاقير والانسحاب من المخدرات.
وقد أظهر خط آخر من الدراسات زيادة في مستقبلات NAc AMPA الناجمة عن BDNF.9 على وجه التحديد ، تسريب BDNF في NAcc - ولكن ليس في NAcs من الفئران - يزيد بسرعة (30 دقائق) تعبير سطح GluA1 عن طريق تخليق البروتين وآليات تعتمد على كيناز خارج الخلية.9 ومع ذلك ، يكون هذا التأثير عابرًا ، ولا تتم ملاحظة أي تغييرات أخرى بعد ذلك.9 وهذا يشير إلى وجود صلة محتملة بين تناول الكوكايين ، والارتفاع في الـ BDNF الذاتية ، وعملية نقل مستقبل AMPA المحسنة في NAc ، وآلية محتملة يمكن من خلالها لـ BDNF تعديل مدخول الكوكايين في الجرذان.
علاوة على ذلك ، يؤدي استهلاك المنبهات المزمنة إلى تغيرات في الشوارد المتفرعة وكثافة العمود الفقري ، كما أنه يزيد من مستوى BDNF في مناطق الدماغ المتعلقة بالمكافأة.34,35 وقد دعمت مراجعة الدراسات المختلفة باستخدام نماذج الحذف المشروط من BDNF ومستقبلاتها ، التيروزين كيناز B (TrkB) ، أهميتها في التغييرات في كثافة العمود الفقري وصيانة العمود الفقري خلال مراحل التطوير والبلوغ.10 وعلاوة على ذلك ، تدعم دراسات ثقافة الحصين دور BDNF في توسيع تكاثر البروتين الخاص بالأشواك الفردية المتفرعة.11 هذا يشير إلى أن مسار BDNF يمكن أن تسهم في التغييرات في كثافة العمود الفقري والتفرع التغصنات المرتبطة استهلاك المنبهات. ومع ذلك ، ينبغي مواصلة البحث عن استكشاف الوساطة المباشرة لمسار BDNF على التغييرات المورفولوجية في NAc بعد تناول الدواء. إدارة BDNF في مناطق الدماغ المتعلقة بالإدمان (منطقة tegmental البطنية أو NAc) يزيد من وتيرة السلوكيات المتعلقة بالإدمان مثل الحركة ، تسعى الكوكايين ، تعاطي الكوكايين الذاتي ، والانتكاس ؛ وبالمثل ، يرتبط انخفاض في BDNF إلى السلوكيات المعاكسة.36-39
دراسة أخرى مثيرة للاهتمام12 أوضح توزيع وحدات مستقبلات AMPA في الأغشية المتشابكة مقابل الأغشية خارج الشبكية على مستوى NAc. على وجه التحديد ، يتم التعبير عن GluA1 phosphorylated في موقع البروتين كيناز A (PKA) (S) 845 بدرجة كبيرة في الأغشية خارج الشبكية. علاوة على ذلك ، ووفقًا للدراسات المختبرية ، يتبع الدمج الديناميكي لمستقبلات AMPA المحتوية على GluA1 في المشابك عملية ذات مرحلتين. تتكون المرحلة الأولى من إدخال مستقبلات AMPA المحتوية على GluA1 على سطح extrasynaptic ، معززة أساسًا بفسفرة GluA1 في Serine 845 by PKA. المرحلة الثانية تكمن في نقل مستقبلات AMPA المحتوية على GluA1 إلى سطح الغشاء المشبكي ، ويتم توسطه بواسطة مستقبلات N-methyl-D-aspar-tate (NMDA).31,40 تتم توسُّع آلية الإدراج هذه من الخلايا الإضافية إلى نقاط الاشتباك العصبي بوساطة PKA و NMDA ، كما يتم ملاحظتها بشكل جيد في مناطق أخرى من الدماغ ، كما أشار بعض المؤلفين.31,41-44 على سبيل المثال ، تم العثور في منطقة قرن آمون على أن تثبيت الـ CP-AMPARs في الإضافات الخارجية يتم بوساطة بواسطة فسفرة PKA على Ser845 GluA1. ثم ، هناك احتمال أن تكون الزيادة في CP-AMPARs في NAc بعد الانسحاب لفترات طويلة من sextended الكوكايين الإدارة الذاتية من قبل نفس الآلية من phosphorylation PKA.6,45-47 في الواقع ، ذكرت دراسة زيادة في مستويات S845 GluA1 phosphorylated في NAc extrasynapses بعد انسحاب طويل من الكوكايين ، تدعم هذه الفكرة.13
البروتينات التنظيمية لمستقبلات AMPA عبر الشبكة (TARPs) هي مجموعة أخرى من البروتينات التي تنظم تقارب ال glلوتامات ، وخصائص القنوات ، وتجارة مستقبلات AMPA.48 على مستوى NAc ، تم توضيح دور TARPs من خلال عمل Ferrario et al؛12 على وجه التحديد ، أظهر هذا العمل أن TARPs γ-2 تم تخصيبه في الأغشية المشبكية ، في حين كانت TARPs γ-4 تقع بشكل رئيسي في الأغشية خارج الشبكية.12 هذا يشير إلى تدفق أيون أكبر نسبيا من خلال مستقبلات AMPA خارج الشبكه.12 تم تفسير تدفق الأيونات الأكبر عبر مستقبلات AMPA خارج الشبكية (TARPs γ-4) مقارنة بمستقبلات AMPA المشبكية (TARPs γ-2) لأن TARPs γ-4 لها تحسين أكثر قوة في إرسال مستقبل AMPA بالمقارنة مع TARPs γ-2 .48
وجدت دراسة أخرى اختلافات في التعبير السطحي لمستقبلات AMPA بين الحقن المفردة والكوكايين المتعدّدة في الجرذان. تؤدي حقنة واحدة من الكوكايين إلى زيادة التعبير عن سطح مستقبل AMPA في الساعة 24 ، ولكن ليس خلال ساعات 2.49 من ناحية أخرى ، زادت مستقبلات AMPA السطحية بعد الانسحاب من توعية الكوكايين ، ولكن في وقت لاحق انخفضت في الفئران الحساسة بعد 24 بعد التحدي.49 بالإضافة إلى ذلك ، وجدت تلك الدراسة أن مستقبلات D2 الانتقائية من خلال استخدام quinpirole intraperitoneal (ip) يقلل من التعبير السطحي لمستقبلات AMPA في NAc ؛ ومع ذلك ، د1 المستقبل الاستبدادي الانتقائي عن طريق SKF-81297 تحت الجلد و D المختلط1+D2 لم تحفز النوبة عن طريق apomorphine تحت الجلد على تعبئة GluA1 و GluA2 من السطح إلى حمامات داخل الخلايا من NAc.49
أشارت مراجعة رئيسية حول مستقبلات AMPA و NAc إلى أن التغيرات في انتقال مستقبلات AMPA في NAc بعد تعاطي الكوكايين تعتمد على عوامل مختلفة ، مثل طوارئ التعرض ، ومدة الانسحاب ، ووجود تدريب انقراض ، أو حتى وجود الاشارات المقترنة مع الكوكايين.31 من الواضح أن التغييرات في انتقال مستقبلات AMPA في NAc تعتمد على طوارئ التعرض السابق للكوكايين والتعرض للانسحاب. وعلاوة على ذلك ، خلصت هذه المراجعة إلى ضرورة عدم افتراض أن الكوكايين والميثامفيتامين لهما نفس التأثير على مرونة مستقبل AMPA على مستوى NAc.31
تتوسط مستقبلات GluA2 AMPA في قلب أو قشرة NAc أيضًا عملية إعادة تأهيل الكوكايين التي تسعى إلى تعاطي الكوكايين.50 على وجه التحديد ، دراسة قام بها Famous et al50 وأفاد أن العداء لمستقبل AMPA / kainate بواسطة 6-cyano-7-nitroquinoxaline-2,3-dione في NAcc أو جرعة NAcs يقلل بشكل كبير من تعاطي الكوكايين في الفئران. أيضا ، وجدت نفس الدراسة أن اضطراب تجارة GluA2 من الببتيد Pep2-EVKI في NAcc أو NAcs المخفف للكوكايين الناجم عن إعادة سلوكيات البحث عن المخدرات.50
علاوة على ذلك ، دراسة51 وذكرت أن مستقبلات الغلوتامات metamotropic 5 (GRM5) على مستوى محطة ما بعد المشبك تشارك في تعزيز الكوكايين وإعادة.51 على وجه التحديد ، ضخ مضادات GRM5 ، 2-methyl-6- (phenylethynyl) بيريدين (MPEP) (1 μg / 0.5 μL) ، إلى NAcs يقلل من إعادة تفعيل الكوكايين الذي يسببه الدواء.51 كما أفادت هذه الدراسة بأن MPEP و 3 - ((2-methyl-1,3-thiazol-4-yl) ethynyl) البيريدين (MTEP) يديران استعادة البايريديون في المختبر ، المستمدة من الجرعة بشكل متكرر للكوكايين الذي يسعى إليه حقن الكوكايين.51
من المعترف به أنه بالإضافة إلى الغلوتامات ، ترتبط زيادة مستويات الدوبامين في NAc أيضًا بطلب الكوكايين ، بناءً على نموذج حيواني للانتكاس. كل من الناقلات العصبية - الغلوتامات والدوبامين - يمكن أن تحفز الانتكاس بشكل مستقل.15 وعلاوة على ذلك ، دراسة أنيقة من قبل أندرسون وآخرون15 توضح أن التفاعل بين النواقل العصبية في NAc تم بوساطة CaMKII. على وجه التحديد ، أظهرت تلك الدراسة أن عودة الكوكايين ارتبطت بزيادة في D1-مثل تحفيز مستقبلات الدوبامين في NAc ، وبعد ذلك ، زيادة NAcs في CaMKII phosphorylated على Thr286 ، و L نوع Ca2+ تنشيط القناة على التوالي ، CaMKII و L-type Ca2+ زادت قناة تعبير سطح الخلية لمستقبلات GluA1 AMPA في الغلاف عن طريق GluA1 phosphorylation على Ser831 (موقع هدف فسفرة CaMKII).15
وقد أظهرت دراسات أخرى أن عداء NMDA عن طريق ضخ المضاد التنافسي ، AP5 ، إما في NAcc أو NAcs كان قادراً على إحداث إعادة سلوك البحث عن الكوكايين. ومع ذلك ، لدى العداء AP5 تأثيرات أقوى في shell مقارنة مع الأساسية.52 دراسة إضافية29 وجدت نتائج مماثلة - أن العداء لمستقبل NMDA في جرعة NAC أعاد بكثافة طلب الكوكايين ؛ ومع ذلك ، دراسة أخرى53 وذكرت أن microinfusion من مستقبلات NMDA ، CPP ، في NAc لم يؤثر على سلوك البحث عن المخدرات التي يسببها الكوكايين.29,53
كما يمكن إدراكه ، فإن دور مستقبلات الـ AMPA و GRM و NMDA للـ NAc في إعادة الكوكايين معقد. بل إن بعض المؤلفين قد أبلغوا عن آثار متعارضة لمستقبلات AMPA و NMDA في إعادة الكوكايين.53
في التوليف ، ونتيجة لسلوكيات التماس الكوكايين المتكررة والإدارة الذاتية ، هناك تغييرات لاحقة في توازن مستوي مستويات الغلوتامات على المواد الإضافية من NAc ، ونتيجة لذلك هناك إفراز مفرط وتضخم متشابك من الغلوتامات أثناء إعادة الاستعادة.5 تلعب الخلايا الدبقية أيضًا دورًا مهمًا في ظاهرة الاستعادة التي تم وصفها ، وسيتم مناقشة دورها في اللدونة الغلوتامات أكثر في القسم التالي.
دور غليسي في اللدونة الجلوتاماتيكية
لقد تم التعرف على دور الخلايا الدبقية في الإدمان من قبل مؤلفين مختلفين.14,54,55 الخلايا النجمية هي الخلايا الدبقية التي تتحكم بشكل رئيسي في امتصاص الخلايا وإطلاق الغلوتامات ، مما يؤثر على سلوكيات الإدمان. ومع ذلك ، لا يعرف أقل عن دور الخلايا الدبقية الصغيرة والخلايا قليلة التغصن في تعاطي المخدرات. تتأثر الخلايا النجمية بشكل كبير عن طريق التعرض للإيثانول وغيرها من المخدرات من سوء المعاملة.
وقد أظهرت الدراسات أن xCT و الألفة العالية GLT-1 تلعب دورا أساسيا في الحفاظ على مستويات الغلوتامات في NAc.28,56,57 يتم التعبير عن xCT بشكل رئيسي في الخلايا الدبقية.4,5 يتم التعبير عن GLT-1 المسؤولة عن غالبية امتصاص الغلوتامات في الدماغ في الغالب في الخلايا الدبقية.3
على مستوى NAc ، تفسر تغيرات مستوى الغلوتامات الملاحظة بعد العلاج الذاتي للإدمان والانقراض بسبب الخلل الوظيفي أو ضعف التعبير عن xCT الدبقية.24,28,56 يحفز الـ XCT إصدار 1: 1 المتكافئ من الغلوتامات في مقابل امتصاص السيستين.58 تشير الأبحاث إلى أن مستويات البروتين من xCT تنخفض بعد 2 إلى 3 أسابيع من تعاطي الكوكايين أو النيكوتين الذاتي.56 في الظروف العادية ، يدعم نظام xCT مستويات الغدد المطلقة الثابتة من الغلوتامات ؛ تم الكشف عن الغلوتامات بواسطة GRM2 و GRM3 ، والتي لها تأثير كابح بشكل خاص على إطلاق ال glلوتامات قبل ال glلوتامات.14 ومع ذلك ، خلال الانتكاسات المخدرات ، ومستويات xCT منخفضة ، وانخفاض مستويات الغلوتامات perisynaptic.14 هذا الانخفاض في مستويات الغلوتامات يدفع إلى تقليل النغمة الغلوتومية على GRM2 و GRM3 ، ومن ثم يطلق التأثير المثبط لـ GRM2 و GRM3. ونتيجة لذلك ، فإنه يسمح بزيادة في إفراز الغلوتامات قبل المشبكي أثناء سلوك البحث عن المخدرات.14
NAC هو دواء بروتينروج سيستين الأمينية التي تعزز توليف الجلوتاثيون. في القوارض ، منعت الإدارة المنتظمة لـ NAC استعادة الكوكايين والهيروين باستعادة مستويات الغلوتامات.59,60 (S) -4-carboxyphenylglycine ، وهو مثبِّط xCT ، يمنع تأثيرات NAC في إعادة الأدوية بعد أن يتم حقنه في NAc ، مما يثبت أن تأثير NAC في إعادة الأدوية يتم بوساطة xCT.61 قد تكون آثار NAC على انتقال متشابك glutamatergic أيضا غير مباشرة ، عن طريق الإفراج عن الغلوتامات من خلال XCT النظامية لتحفيز GRMs خارج الشبكه.5 تمنع مثبطات GRM2 و GRM3 من قدرة NAC على منع إعادة تدوير الكوكايين ، مما يشير إلى أن آثار NAC على استعادة إلى الوراء ترجع إلى تأثيرات على مستقبلات المجموعة II قبل المشبكي.62 تكون تأثيرات NAC على إعادة التثبيت على GRM2 و GRM3 قبل المشبكي ، وليس على مستقبلات المحطة المشبكية أو المستقبلات الدبقية.5
يساعد Glial GLT-1 أيضًا في الحفاظ على التحكم في مستويات الغلوتامات في الفضاء خارج الخلوي ، مما يحد من التسمم العصبي العصبي وحركية التنشيط المستقبلي.5,63 يؤثر GLT-1 على مستويات الغلوتامات ، وينظم إطلاق glabamatergic extrasynaptic من xCT. زائد ، GLT-1 يزيل الغلوتامات من الفضاء perisynaptic. بهذه الطريقة ، فإنها تحتفظ بالتحكم المزدوج في تنشيط الخلايا الجرثومية ما قبل السريرية و postextrasynaptic. تعدل جراثيم ما قبل السريرية ما قبل السريرية الإصدار الغشائي لمادة الغلوتامات ، وتعديل جزيئات ما بعد السترويدات المشبكية من اللدونة المشبكية.5 وقد تبين من أهمية GLT-1 في إدمان المخدرات من خلال الدراسات التي أبلغت عن تناقص GLT-1 في NAcc بعد تناول النيكوتين أو الكوكايين الذاتي.57,58,64 علاوة على ذلك ، أعاد علاج سيفترياكسون مستويات GLT-1 في NAcc من الفئران التي تم تدريبها على الكوكايين ذاتي التدبير ، وعرقل استعادة الكوكايين والكوكايين الناجم عن تعاطي الكوكايين.58
يمكن ملاحظة أن الدبقية تلعب دورا رئيسيا في المستويات المرتفعة من الغلوتامات المشبكية في NAc خلال إعادة الأدوية. التأثيرات الغليظة في إعادة التثبيت تتكون من تسهيل الإفراج الهائل عن الغلوتامات من محطة ما قبل المشبكية ، لأن هناك نقصان في مستويات xCT و GLT-1 في الدبقية. تأثير آخر من الدبقية في إعادة الاستنساخ تنبع من انخفاض في تخليص الجلوتامات في الفضاء خارج الخلية بعد المشبكين بسبب انخفاض مستويات GLT-1 في الدبقية.
مساهمات التغييرات المتعلقة بالاستماتة وتكوين الخلايا العصبية في عمليات إدمان المخدرات
تشير الدراسات البشرية والحيوانية إلى أن تعاطي الكوكايين يؤدي إلى تغييرات في العمليات والتعبير الجيني المتعلق بالاستماتة وموت الخلايا ووظيفة الميتوكوندريا.65,66 يحفز الكوكايين أيضا موت الخلايا المبرمج في الدماغ ، على أساس خلايا الثقافة وتطوير دراسات الدماغ. ومع ذلك ، لم يتم العثور على أي دليل على أن الكوكايين يحث على حدوث تغييرات ملحوظة ذات صلة بالاستماتة في الدماغ البالغ.67 على وجه التحديد ، دراسة حديثة67 أظهرت عدم تنشيط مسارات apoptotic خارجية وخارجية في القشرة الدماغية من مدمني الكوكايين الإنسان والفئران. في دماغ متعاطي الكوكايين ، تم العثور على تخفيضات لمستقبل مستضد سطح الخلية (Fas) المرتبط بـ FS7 ، ومحول نطاق الموت المرتبط بفاس (FADD) ، وسيتوكروم ج الميتوكوندريا. هذه التغيرات هي علامات على nonapoptotic (تغييرات neuroplastic). ومع ذلك ، فإن زيادة في تدهور البولي النووي (ADP-ribose) polymerase 1 - أدلة محتملة على موت الخلايا ذات الصلة بموت الخلايا67 - وجد. تم العثور على نتائج مماثلة في قشرة الدماغ من الفئران التي كانت مدمني الكوكايين. على وجه الخصوص ، لوحظ عدم وجود تغييرات في معقد مستقبل FAS-FADD ، وسيتوكروم الميتوكوندريا c ، و caspase-3 / fragments ، والعامل الذي يحفز الاستموات ، و polymerase 1 poly (ADP-ribose). ومع ذلك ، في الفئران المعرضة للكوكايين المزمن والامتناع عن ممارسة الجنس ، تم العثور على الزيادات في الشكل المقتطع من الدوبامين والدوبامين أحادي الفوسفات أحادي الفوسفات (cAMP) الفوسفور (t-DARPP) في القشرة الدماغية.67
تشير دراسة أخرى للفئران إلى أن تكون الخلايا العصبية غير ضرورية للتعبير عن تفضيل المكان المشروط بالكوكايين.68 وأظهرت تلك الدراسة أنه بعد تشعيع X للأشعة ، مما يقلل من تكاثر الخلايا الأولية في البطينات الجانبية والتلفيف المسنن ، لم يتم العثور على الاختلافات في التعبير عن تفضيل المكان المشروط بالكوكايين.68
العلاقة بين التغيرات البلاستيكية في الخلايا العصبية الشوكية المتوسطة (MSN) ، مورفولوجيا العمود الفقري ، ومستقبلات الغلوتاميت
يعتمد مورفولوجيا العمود الفقري الشجيري أساسًا على التفاعلات بين العوامل التي تروّج أو توقف درب الأكتين الكروية الأحادية. وقد ثبت أن الكوكايين والمورفين قادران على إحداث تغييرات في مورفولوجيا العمود الفقري الشجيري بعد الانسحاب من تعاطي الكوكايين غير الملاحق (أو المورفين) عن طريق التأثير على ركوب الأكتين.67,69 يؤدي التعرض المزمن للكوكايين ، يليه الانسحاب وما يتبعه من تعاطي الكوكايين الحاد ، إلى عملية تعديل على مرحلتين ، تتكون من زيادة أولية في قطر رأس العمود الفقري (دقائق 45 بعد الحقن) ، تليها مرحلة ثانية من سحب رأس العمود الفقري في الحجم (120) الدقائق). في المرحلة الأولية ، هناك زيادة في F-actin المتفرعة ومستويات أعلى من مستقبلات AMPA في العمود الفقري. من ناحية أخرى ، في المرحلة الثانية ، هناك تفكيك مضاف للخيوط F-actin وخفض تعبير مستقبل AMPA في العمود الفقري.15,33,70 علاوة على ذلك ، من المهم أن نضيف أنه - بعد ساعات 24 من تعاطي الكوكايين (نموذج noncontingent مزمن) - يتم تقليل تعبير سطح الوحدة الفرعية GluA1 ، وهو ما يتناقض مع الزيادة السريعة الأولية لمستقبلات AMPA السطحية.15,33
على مستوى جزيئي أكثر ، يتحمل الأكتين عملية دورية تتفكك فيها الأكتين الخيطية إلى أكتين كروي فردي في أحد طرفي الفتيل ، وتطول عن طريق إدخال مونومرات الأكتين في الطرف الآخر من الشعيرة.71 وقد أظهرت الدراسات الآلية التي بواسطتها يقوم الكوكايين والانسحاب المورفين بتعديل ديناميكية الأكتين.69 على وجه التحديد ، بعد انسحاب الكوكايين ، هناك انخفاض في الليثيوم كيناز ، وهو كيناز يثبط نشاط الكوفيلين ، وهو بروتين رابط ملزم يتحكم في تفكك خيوط الأكتين.69,72 ثم ، بعد إعطاء الكوكايين المزمنة ، يتم تحرير cofilin من السيطرة المثبطة لـ LIM kinase ، وهو قادر على تعزيز تفكك خيوط الأكتين في مونومرات فردية. الآن ، بالنسبة لمونومرات الأكتين لتجميع وتشكيل فروع الأكتين ، من الضروري وجود فسفرة سابقة من البروتينات الفسفورية (VASP) المحفزة للأوعية (VASP) بواسطة الكوكايين.73 إن بروتينات إينا و VASP هي مجموعة من البروتينات المنظمة للأكتين التي تورطت في عمليات مستندة إلى الأكتين مثل هجرة الأرومة الليفية والإرشاد المحوري. وعلى وجه التحديد ، ترتبط بروتينات Ena و VASP بالنهايات الشائكة لشعيرات الأكتين وتعترض عمليات التوسيط.73 من الضروري أن نشير إلى أن الكوكايين له أيضاً تأثير معاكس (تثبيط التفريخ) يتوسطه انخفاض في البروتين المرتبط بالأكتين 3 (ARP 3) ، وبزيادة في فسفرة بروتين ربط الأكتين القشري ( cortactin) - كلاهما يعوق قدرة cofilin للحث على التفرع.74 ثم ، ولأن الكوكايين له تأثيرات متعارضة في التفرع ، فمن المفترض أن تأثيرات الميسرة في التفرع المستحث بواسطة الفسفرة من إينا و VASP تتجاوز التأثيرات المثبطة للتفرع التي يسببها تثبيط ARP 3 و phosphorylation من cortactin.73
دمج مناهج مختلفة
مؤلفين مختلفين7,75-77 قد حاولوا دمج النظريات الرئيسية حول الخلايا العصبية الغلوتاماتية على مستوى الـ NAc الناجم عن إدارة الكوكايين. وتشمل هذه التغييرات في مستويات مستقبلات AMPA متشابك ، والتغيرات في مستويات الغلوتامات nononsaptic خارج الخلية ، والتغيرات في استثارة غشاء MSN الجوهرية.7,75-77 وعلاوة على ذلك ، فقد اقترح أن دراسات إضافية يمكن أن تستكشف تغيرات في المدخلات presynaptic إلى NAC.75
إحدى الرسائل المهمة في المنزل هي أن تناول كمية كبيرة من الكوكايين قد يؤدي إلى تكوين CP-AMPARs ، بالإضافة إلى إدخاله في المشبك ، وقد تستمر هذه الزيادة في CP-AMPAR حتى إذا تم تطبيع مستويات الغلوتامات. هذا الشرط يمكن أن يعزز استجابة محطة ما بعد المشبك إلى تناول الكوكايين اللاحق ، بغض النظر عن إطلاق الغلوتامات قبل المشبكي.75 ثم ، استجابة المحطة بعد المشبكية في NAc MSNs هي تكامل لإطلاق ما قبل المشبوه مشتق من مستويات الغلوتامات خارج الشبكية (فرضية Kalivas) وزيادة في مستويات مستقبلات AMPA (CP-AMPARs ؛ نتائج مجموعة الذئب).6,14 علاوة على ذلك ، هناك عامل تحفيز ثالث في استجابة MSN يتمثل في انخفاض استثارة الغشاء الجوهرية كنتيجة للانسحاب من الكوكايين. هذا الانخفاض ينتج من انخفاض في نا+ وكا2+ تصرف ومن زيادة في K.+ تصرف.76,78-80 أحد العوامل المهمة هو أن هذا الانخفاض في الاستثارة الذاتية هو ثانوي بالنسبة إلى اللدونة الغشائية المتزامنة ذات المشابك التسلسلية والتغيرات في بروتينات كيناز وفينازاتاز الفوسفاتيز.79,81 إن اللدونة المستمدة من الأشرطة المزودة بمشبك متوازي الأضلاع هي شكل جديد من اللدونة المتجانسة وتتكون من تغييرات تعويضية في الاستثارة الذاتية ، بعد التغيرات الدائمة في انتقال مستقبلات NMDA. على وجه التحديد ، فإنه يشمل SK-type Ca2+تفعيلها ك+ القنوات. عندما ترتفع المدخلات المثيرة إلى إم إس إن ، تستحث اللدونة الغشائية ذات الأشرطة المشبكية الأوتوماتية زيادة قناة SK بعد وساطة فرط الاستقطاب.
تم دعم العلاقة بين الانخفاض في الاستثارة الذاتية والتفاعلات السلوكية للكوكايين من خلال دراسة في الجرذان التي تزيد من حدّة التعبير عن K+ الوحدة الفرعية للقناة Kir2.1 ، والتي تشير إلى زيادة استجابة الحركة لتحدي الكوكايين (التوعية).82 Kir2.1 هو تصحيح K داخليا+ الوحدة الفرعية للقناة التي تثبط بشكل موثوق استثارة العديد من أنواع الخلايا العصبية المختلفة عندما يتم التعبير عنها بشكل تجريبي.82 بالإضافة إلى ذلك ، دراسة أخرى77 مقارنة سلالات الفئران مع مستويات عالية مقابل منخفضة من استثارة MSN-جوهرية ، وأظهرت أن الفئران مع سلالة استثارة منخفضة تدل على تعزيز الكوكايين الإدارة الذاتية والاستجابة الحركية مقارنة مع المجموعة رفيعة المستوى. ومن ناحية أخرى ، يرتبط التعرض المزمن للأدوية أيضاً بزيادة في مسار cAMP وفي تشوير PKA في NAc.83,84 تؤثر هذه العمليات العصبية في NAc على الخصائص الكهربية للـ MSN ؛ على وجه التحديد ، كل هذه الزيادة في مسار cAMP ، ويقلل من إشارة PKA من استثارة MSN عن طريق التأثير المباشر لـ PKA على القنوات الأيونية.82 ومع ذلك ، يقوم كل من cAMP و PKA بتنشيط بروتين ربط عنصر استجابة cAMP (CREB) NAc ، مع تخفيف لاحقًا لحجم هذا الانخفاض في الاستثارة.82
هذا يشير إلى أن انخفاض في استثارة MSN أدى إلى زيادة في البحث عن الكوكايين والتوعية ، والتي يمكن أن تبدو متناقضة. وهناك تفسير تكميلي محتمل لهذا هو أن انخفاض في استثارة MSN الذاتية يعزز نسبة الإشارة إلى الضوضاء للمؤثرات المرتبطة بالكوكايين.85 بعد ذلك ، يمكن أن يفسر هذا الانخفاض في الاستثارة الذاتية لـ MSN الناتجة عن تناول الكوكايين الاستجابة المنخفضة للسلوك للتحفيز المكافئ الطبيعي ، (حافز لا علاقة له بالكوكايين) ، وهذا المنبه يحفز المدخلات المتواضعة المتواضعة.85 بالإضافة إلى ذلك ، فإن هذا الانخفاض في استثارة MSN الذاتية المتولدة عن تناول الكوكايين يمكن أن يفسر أيضًا الاستجابة السلوكية المحسنة للكوكايين والحوافز ذات الصلة (التي ترتبط بمدخلات مثيرة أقوى).85 هناك تفسير آخر محتمل من قبل مؤلفين آخرين هو أن انخفاض الإثارة أثناء انسحاب الكوكايين يؤدي إلى تعزيز موازٍ في مستويات مستقبلات AMPA المشبكية ، وهي المسؤولة عن زيادة الاستجابة للكوكايين والمؤثرات المرتبطة بالكوكايين.82
الوضع الحالي للأدوية يعتمد على اللدونة الغلوتامات في التجارب البشرية
وقد أشار بعض المؤلفين في الآونة الأخيرة إلى أهمية العلاجات القائمة على الغلوتامات ، من بين أمور أخرى ، لعلاج إدمان المخدرات.86,87 تم استكشاف مرونة الغلوتامات في النماذج قبل السريرية للانتكاس وفي التجارب الإكلينيكية الرائدة ؛ كاليفاس و فولكو2 لديهم مقاربات مقترحة لعلاج إدمان الكوكايين التي تدمج المحلول قبل المشبكي ، والنهاية الطرفية بعد المشبكية ، والآليات الدبقية. على سبيل المثال ، كما هو موضح سابقًا ، يتم تغيير xCT بعد الاستخدام المزمن للمخدرات ، وقد حصلت محاولة لاستكشاف هذا البروتين من أجل المعالجة الدوائية بنتائج ناجحة في البداية. NAC هو دواء بروتينوج سيستين من الأحماض الأمينية يزيد من مستويات xCT و GLT-1 ويعزز تخليق الجلوتاثيون.5,61 وقد تم التحقيق NAC لتخفيف انتكاس المخدرات في الدراسات السريرية قبل السريرية. في نموذج تعاطي ذاتي للقوارض من الانتكاس ، منعت إدارة NAC الجهازية استعادة الكوكايين والهيروين باستعادة مستويات الغلوتامات.59,60 بالإضافة إلى ذلك ، يمكن لإدارة NAC المزمنة التي تتبع الإعطاء الذاتي للهيروين أن تمنع العودة بعد أسابيع 6 من التوقف عن العلاج.59,60
ومع ذلك ، أظهرت التجارب السريرية مع NAC نتائج عكسية. تقرير معاهد الصحة الوطنية الأمريكية للمعهد الوطني لتعاطي المخدرات على الإنترنت (www.drugabuse.gov/news-events/nida-notes/2013/01/n-acetylcysteine-postsynaptic-effect-limits-efficacy) تنص على أن NAC لديه فعالية معتدلة فقط في منع انتكاس المخدرات. من ناحية أخرى ، تفضل دراسات أخرى تأثير تعديل NAC على المخدرات الانتكاس. على وجه التحديد ، أفادت دراسة أن NAC يقلل من الرغبة في المخدرات بعد حقن الكوكايين.88 تؤكد دراسة بحثية مزدوجة التعمية أن NAC (1,200 mg أو 2,400 mg) يتفوق على الدواء الوهمي للحد من انتكاسة الكوكايين إذا امتنع المرضى عن تناول الدواء في الأسبوع السابق للعلاج.89 علاوة على ذلك ، تؤكد دراسات التصوير البشري أن NAC قادرة على تعديل مستويات الغلوتامات في أدمغة مدمني الكوكايين.90,91 هذا يفتح إمكانية أن NAC يمكن أن تقلل من تعاطي الكوكايين عن طريق تعديل مستويات الغلوتامات. على وجه التحديد ، دراسة هولندية90 وذكرت أن NAC تطبيع مستويات الغلوتامات في المرضى الذين يعتمدون على الكوكايين. سيكون من المفيد إجراء مزيد من البحوث لتعزيز استخدام NAC لعلاج انتكاس المخدرات.90 هناك دراسة أخرى للتصوير (التحليل الطيفي بالرنين المغناطيسي) تشير إلى أن مدمني الكوكايين يعانون من انخفاض مستويات الغلوتامات في القشرة الحزامية الأمامية بعد إدارة فريدة من NAC.91
مودافينيل ، وهو منبهات ألفا الأدرينالية / الجلوتامات ، هو علاج واعد آخر للاعتماد على الكوكايين ، والذي يعتمد على تشكيل الغلوتامات ؛ وقد أظهرت بعض النجاح في التجارب السريرية.92,93 ومع ذلك ، لا تعتمد آليتها المتقاربة كليا على الغلوتامات ، بل يمكن تفسيرها عن طريق التآزر بين مختلف الناقلات العصبية (الدوبامين ، الغلوتامات ، حمض جاما aminobutyric [GABA] ، النورادرينالين ، ونظام hypocretin / orexin) ؛ يجب توضيح آلية عملها.93 لدى Modafinil آلية عمل مشابهة لـ NAC. أنه يرفع مستويات خارج الخلية من الغلوتامات ، مما أدى إلى زيادة في نغمة glutamatergic على ما قبل المشبعية GRM2 و GRM3.94 كما سبق وصفه ، GRM2 و GRM3 لهما تأثيرات مثبطة على إطلاق الغلوتامات قبل المشبكي ، مما يسمح بإنخفاض في إطلاق الغلوتامات عندما يتم تنشيط إسقاطات PFC-NAc أثناء سلوك البحث عن المخدرات.14 لقد تم دعم فاعلية إعادة حقن الكوكايين بالميتفينيل من خلال دراسات مختلفة.94-96
Topiramate هو دواء آخر ممتاز للوقاية من الانتكاس ، بناء على آثاره المعدلة على GABA والجيوبوتامات الناقلات العصبية.97 على وجه التحديد ، على مستوى NAc ، فقد تبين أن التوبيراميت يمنع مستقبلات AMPA / kainate ويمنع تعاطي الكوكايين في الفئران.29 ويوضح هذا لأن ضخ الكوكايين أو ناهض مستقبلات الغلوتامات ، AMPA ، إلى NAc يحث على إعادة الوضع. ثم ، العداء لمستقبل AMPA بواسطة توبيراميت في NAc يمنع إعادة.29 كما دعمت الدراسات السريرية انخفاض الاعتماد على الكوكايين بعد معالجة توبيراميت.98
أكامبروسيت هو عقار معتمد من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لعلاج الإدمان على الكحول. وتكهن بأن آلية عمل أكامبروسيت تعتمد على تقليل نغمة الجلوتامين عن طريق استعداء مستقبلات NMDA أو GRM5.99 ومع ذلك ، فإن تأثير أكامبروسيت على مستقبلات الغلوتامات قد يعتمد على استراحة نشاط مستقبل NMDA ؛ لذلك ، يمكن اعتبار acamprosate بشكل أفضل كمنشط جزئي NMDA.99 تأثير أكامبروسيت على انتكاس الإنسان الكحولي غير متناسق. أبلغ بعض المؤلفين عن الانخفاض ، وأبلغ آخرون عن آثار متواضعة في منع انتكاس الكحول.100-102
من ناحية أخرى ، أفادت دراسة أجريت على ذكور وإناث من المرضى الذين يعتمدون على الكوكايين أن أكامبروسيت لم يكن أفضل من العلاج الوهمي في تقليل شغف الكوكايين وتناقص أعراض انسحاب الكوكايين.99 تم وصف رسم بياني يمثل الأهداف الرئيسية للعقاقير العلاجية على مستوى NAc للحد من انتكاس المخدرات في الشكل 1.
تنطوي ظواهر الاعتماد على الانتكاس والمخدرات على أنظمة عصبية مختلفة إلى جانب الدوبامين والغلوتامات. في المستقبل ، قد يكون من المفيد استكشاف المزيد من الاستراتيجيات على أساس التآزر. استهداف أنظمة الناقلات العصبية المختلفة (على سبيل المثال ، الغلوتامات + GABA ؛ hypocretin + GABA) مع جرعات أقل قد يقلل من مخاطر الآثار الجانبية غير المرغوبة. وفي الوقت نفسه ، يمكن أن يسمح الأخذ بنظام ناقل عصبي مختلف باستهداف ، ربما ، آليات مختلفة تقلل من الاعتماد على المخدرات والانتكاس. حصلت NAC على نتائج غير متناسقة في التجارب السريرية البشرية ، على الرغم من النتائج قبل السريرية واعدة (www.drugabuse.gov/news-events/nida-notes/2013/01/n-acetylcysteine-postsynaptic-effect-limits-efficacy).59,60,88,89
أيضا ، من المهم أن نعتبر أن المدمنين على البشر يمكن أن يكونوا مستخدمين متعددي الأدوية (الأفراد الذين يستخدمون عقاقير مختلفة أو أكثر). يمكن أن يكون السؤال الأخير هو ما إذا كان التباين بين نتائج الاختبارات ما قبل السريرية والإنسانية التي تستكشف العقاقير العلاجية (التي تستهدف الغلوتاماتيكية أو غيرها من الأنظمة) يمكن تفسيره ، لأن النماذج قبل السريرية تركز على عقار واحد من تعاطي ، ولكن مشاكل المخدرات البشرية تنطوي على أنماط استخدام polydrug. قد يكون من المناسب مراجعة العقاقير العلاجية المختلفة مع الأخذ في الاعتبار نماذج البوليدروج قبل السريرية.
دور الغلوتامات في الاضطرابات العصبية والنفسية الأخرى
ارتبطت تعديلات نظام الجلوتاماتيك بعمليات شبه لأمراض عصبية نفسية أخرى إلى جانب مشاكل إدمان المخدرات. بعض هذه الأمراض تشمل اضطرابات المزاج ، والفصام ، والاكتئاب ، ومرض الزهايمر ، واضطرابات طيف التوحد ، والمكونات العصبية النفسية لمرض الذئبة ، والمكونات العصبية النفسية لمتلازمة X الهشة (FXS) ، ومرض باركنسون ، والوسواس القهري ، والصرع.103-117
على وجه التحديد ، في مرض انفصام الشخصية ، تم دعم مشاركة نظام الجلوتامينات من خلال نتائج تصف ظهور أعراض تشبه الفُصام بعد العداء لمستقبلات NMDA عن طريق أدوية الفينسيكلدين والكيتامين. علاوة على ذلك ، هناك أدلة إضافية على العلاقة بين نظام الجلوتامين وشيزوفرينيا تأتي من تقارير تصف التغيرات في التعبير الجيني والمسارات الأيضية المتعلقة بمستقبلات NMDA في الفصام.103,118,119
اقترحت بعض نماذج الفئران الطافرة وجود علاقة بين مستقبل NMDA والشيزوفرينيا. مثال على ذلك هو متحولة الفأر مع تخفيض 90٪ لمستقبل NMDA ، وفأرة متحولة أخرى مع طفرات نقطية على موقع جلايسين لمستقبل NMDA.120,121
وقد تم ربط أعراض الذبحة العصبية الذئبية بالتغييرات في نظام الجلوتاماتيك. حوالي نصف المرضى الذين يعانون من أعراض الذبحة العصبية والنفسية ؛ بين تعديلات أخرى ، يظهر مرضى الذئبة الأجسام المضادة المسببة للأمراض التي تستهدف الوحدات الفرعية NR2A و NR2B لمستقبلات NMDA. في الواقع ، حول 50 ٪ من المرضى الذين يعانون من neurolupus لديهم هذه الأجسام المضادة في السائل المخي الشوكي.104
FXS هو مرض تنامي عصبي ناجم عن اضطراب في أداء بروتين التخلف العقلي X الهش (FMRP). يؤثر العجز في FMRP على مستقبلات الغلوتامات metabotate (المجموعة 1) العاملة ، والتي يمكن أن تكون الركيزة العصبية الحيوية للخصائص العصبية النفسية لـ FXS.106 وعلاوة على ذلك ، هناك المزيد من الأدلة على العلاقة بين الغلوتامات و FXS تأتي من دراسات على نماذج الفئران الطافرة من FXS ، والدراسات السريرية لمرضى FXS التي تبلغ عن تحسن في الظروف بعد العلاج مع المغير التبادلي لمستقبلات glutamatergic metabotropic.106
من ناحية أخرى ، يتم تفسير تغيرات مرض باركنسون ليس فقط من خلال تغيير النظام الدوباميني ، ولكن أيضا من خلال تغيير نظام الجلوتامين. وأظهرت الدراسات التصوير المقطعي انبعاث البوزيترون في 6-hydroxy-dopamine (6-OHDA) الفئران lesioned زيادة في امتصاص من التتبع المتعلقة GRM5 يجند ([11C] -MPEP) في striatum مفتتة ، قرن آمون ، والقشرة الدماغية.122 هذا يدعم مساهمة علاقة متبادلة بين الدوبامين والغلوتامات في العقد القاعدية والقشرة الدماغية في أمراض مرض باركنسون.123 المزيد من الأدلة هو أن العداء من GRM5 (MPEP) يقلل من عجز المحرك من الفئران 6-OHDA lesioned.124 وعلاوة على ذلك ، لم تواجه الفئران الطافرة التي تفتقر إلى مستقبلات GRM5 (بالضربة القاضية) اختلال وظيفي المحرك والتعديلات العصبية الكيميائية اللاحقة لآفات 6-OHDA.125
كما تم ربط الصرع أيضًا بالتغييرات التي طرأت على نظام الجلوتاميت ، وخاصة مستقبلات الكينيت.114-116 تمت دراسة نموذج القوارض من الصرع الذي يتألف من انخفاض في مستوى نوع من مستقبلات GluR6 ؛ أظهر هذا النموذج القوارض انخفاض قابلية النوبات التي يسببها كينتينيت.114 علاوة على ذلك ، أفادت دراسة أخرى عن القوارض بأن عداء مستقبلات GluK1 يعوق النوبات الناتجة عن بيلوكاربين ، مما يدعم وجود صلة بين المستقبلات القاتلة والصرع.116 ومع ذلك ، فإن أهمية المستقبلات القاتلة في الصرع البشري ليست واضحة.105
ويرتبط اضطراب الوسواس القهري أيضًا بالتغييرات التي تحدث في نظام الجلوتاميت ، وتحديدًا إلى نوع المستقبلات القاسي.111,112 على وجه الخصوص ، تم ربط مستقبلات الغلوتامات ، القاتلة الأيونية الخيطية 2 (GRIK2) ، إلى اضطراب الوسواس القهري في الدراسات التي تستخدم تعدد أشكال النوكليوتيدات.111
شكر وتقدير
بفضل زمالة SENACYT-IFARHU (SENACYT - Secretaria Nacional de Ciencia، Tecnología e Innovación؛ IFARHU: Instituto para la Formación y Aprovechamiento de Recursos Humanos) و Programa de Becas de Doctorado y Post-Doctorado و SNI (de Sistema ) (سيناكيت - بنما) مُنحت لشركة GCQ. بفضل Peter W Kalivas (MUSC) لمرافق المختبر والدعم.
مراجع حسابات