اتجاهات neurosci. مخطوطة المؤلف متاح في PMC 2011 June 1. تم نشره في الصيغة النهائية كما يلي:
اتجاهات neurosci. 2010 June؛ 33(6): 267-276.
نشرت على الانترنت 2010 مارس 5. دوى: 10.1016 / j.tins.2010.02.002
سكوت ج. روسو,1,* ديفيد م. ديتز,1 داني دوميترو,1 روبرت سي مالينكا,2 و اريك J. Nestler1
ملخص
تسبب العقاقير المسببة للإدمان عملية إعادة هيكلة مستمرة لعدة أنواع من الخلايا العصبية في المناطق الحوفية بالمخ ، والتي يُعتقد أنها مسؤولة عن اللدونة السلوكية طويلة المدى التي تؤدي إلى الإدمان. على الرغم من أن هذه التغييرات الهيكلية موثقة بشكل جيد في الخلايا العصبية الشوكية المتوسطة المتكئة نواة ، لا يعرف إلا القليل عن الآليات الجزيئية الكامنة. بالإضافة إلى ذلك ، لا يزال من غير الواضح ما إذا كانت اللدونة الهيكلية وما يصاحبها من متشابهات ، تقود السلوكيات الإدمانية ، أو ما إذا كانت تعكس تعويضاً تماثلياً للدواء غير المرتبط بالإدمان في حد ذاته. هنا ، نناقش البيانات المتناقضة الحديثة ، والتي إما دعم أو معارضة فرضية أن التغيرات التي يسببها الدواء في العمود الفقري شجيري دفع السلوك الإدماني. نحن نعرّف المجالات التي يمكن أن يوفر فيها التحقيق المستقبلي صورة أكثر تفصيلاً عن إعادة تنظيم التشابك الناجم عن المخدرات ، بما في ذلك دراسات البنية التحتية والفيزيولوجية الكهربية والسلوكية.
المُقدّمة
يتسم إدمان المخدرات بتغييرات طويلة الأمد في السلوك ، مثل الرغبة الشديدة والانتكاس. ترتبط مع هذه التشوهات السلوكية المستقرة هي إعادة الهيكلة المستمرة للعديد من أنواع الخلايا العصبية في المناطق الحوفية من الدماغ. وقد لوحظ نوعان عامان من اللدونة الهيكلية: التغيرات في حجم الأجسام الخلوية [1] والتغيرات في التشعبات الشجيرية أو مورفولوجيا العمود الفقري [2]. فيما يتعلق بالأخير ، اعتمادا على فئة من المواد المسببة للإدمان ، طبيعة نموذج إدارة الدواء (على سبيل المثال ، التجريبي مقابل تدار ذاتيا) ، ونوع الخلايا العصبية فحصها ، يمكن أن تعاطي المخدرات إساءة تعقيد التفرع التغصنات ، وكذلك عدد وحجم العمود الفقري الشجيري على الخلايا العصبية في عدة مناطق في الدماغ (الجدول 1). تشير الدلائل الترابطية إلى أن بعض التغيرات الشكلية هي وسطاء مهمون للسلوكيات الإدمانية. على سبيل المثال ، يغير المورفين والكوكايين من كثافة العمود الفقري الشجيري على الخلايا العصبية الشوكية المتوسطة (MSN) في النواة المتكئة (NAc) ، وهي منطقة رئيسية للمكافأة الدماغية ، إلى حد أكبر في الحيوانات التي تدير الدواء بنفسها ، مقارنة بالحيوانات التي تعطى المخدرات المحقق ، مما يشير إلى أن الإرادة قد تكون مهمة للجوانب الرئيسية من اللدونة (مراجعة في [3]). بالإضافة إلى ذلك ، ترتبط التغييرات التي يسببها الكوكايين في بنية شجيري NAc ارتباطًا وثيقًا بتحريض التوعية السلوكية [4]: الجرعات ونماذج إدارة الدواء التي تحفز التوعية بشكل موثوق زيادة العمود الفقري شجيري والمتفرعة. على الرغم من هذه الأدلة ، ومع ذلك ، فإن الأهمية السلوكية لللدونة الهيكلية لا تزال غير مؤكد. العديد من الدراسات الحديثة التي استخدمت نقل الجينات بوساطة الفيروسات وطرق أخرى لفهم الصلة السلوكية والأساس الجزيئي للتغيرات التي يسببها الكوكايين في البنية التغصنية لـ MSN قد أحدثت نتائج متضاربة ، مع وجود مخطوطتين تدعمان الفرضية القائلة بأن الزيادات التي يسببها الكوكايين في العمود الفقري الشجيري (بالإنجليزية: dendritic spine) كثافة توسط التوعية السلوكية واثنين آخرين يعارضون تماما [5-8]. في هذا الاستعراض ، نناقش البيانات التجريبية الحالية المتناقضة وصياغة مجالات للتحقيق في المستقبل. نعرض بالتفصيل المواضيع الرئيسية ، بدءا من أنواع اللدونة المشبكية الناجمة عن تعاطي المخدرات ومسارات التأشير التي تتوسط اللدونة الهيكلية الناجم عن المخدرات ، والتقدم إلى مناقشات أكثر تفصيلا من morphometry العمود الفقري والدور الوظيفي لإعادة تنظيم الأكتين في الإدمان.
اللدونة الهيكلية الناجمة عن المخدرات الأفيونية والمنشطة من سوء المعاملة
وصفت اللدونة الهيكلية التي يسببها الدواء من dendrites لأول مرة في 1997 (استعرض في [3, 9, 10]). ومنذ ذلك الحين ، أظهرت العديد من المختبرات أن الإدارة المزمنة لكل دواء من إساءة المعاملة تقريبًا تُحفز اللدونة البنيوية في دارة المكافأة في الدماغ. وقد ربطت هذه الدراسات أيضًا التغييرات البنيوية في مناطق معينة من الدماغ بالظواهر السلوكية المرتبطة بالإدمان. منذ التقارير الأصلية التي كتبها روبنسون وزملاؤه (تمت مراجعتها في [3]) ، وقد أضاف العديد من الباحثين إلى هذا الأدب المتنامي وكشفوا عن تأثيرات أكثر دقة ودرجة معينة من الدواء على مورفولوجيا الخلايا العصبية. على سبيل المثال ، المواد الأفيونية والمنشطات تنظم اللدونة الهيكلية في الاتجاه المعاكس. تخفض الأفيونات عدد وتعقيدات العمود الفقري المتشابه في NAc MSNs ، والقشرة الأمامية الفصيلية الوسطى (mPFC) والخلايا العصبية الهرمية الحصين ، وتقلل أيضًا حجم سوما من العصبونات الدوبامينية المجالية (VTA) الدوبامينية [1, 3, 11, 12]. حتى الآن ، هناك استثناء واحد لهذه النتائج: المورفين المزمن يزيد من عدد العمود الفقري في الخلايا العصبية الهرمية المدارية (OPFC) الهرمية [13]. وعلى النقيض من المواد الأفيونية ، فإن المنشطات مثل الكوكايين والأمفيتامين والميثيلفينيديت تزيد باستمرار من التعقيد التشنجي وكثافة العمود الفقري للـ NNc MSNs ، والخلايا العصبية الدوبامينية VTA ، والخلايا العصبية الهرمية mPFC [2, 8, 14-17]. من المنظور السلوكي ، يقلل المورفين من كثافة العمود الفقري والتعقيد الشجاع بغض النظر عما إذا كانت تدار بشكل مستمر لإنتاج التسامح والاعتماد ، أو بشكل متقطع لتحقيق أقصى قدر من الحساسية ، في حين أن النماذج المنشطة التي تزيد من كثافة العمود الفقري والتعقيد تستخدم جميعها مرة واحدة إلى عدة مرات حقن متقطعة يومية من المخدرات للحث على توعية المخدرات3, 9].
إن التغيرات المورفولوجية المعاكسة التي تحدث في مناطق المكافأة الدماغية من قبل المواد الأفيونية مقابل المنشطات هي متناقضة ، حيث أن هذين العقارين يتسببان في ظهور أنماط ظاهرية مشابهة. المواد الأفيونية والمنشطات على حد سواء تحفز تنشيط الحركية الحادة والحركية وكذلك حساسية مكافأة مزمنة [9]. كما أنها تحفز أنماطًا متشابهة من التصعيد الذاتي للإدوية الذاتية بالإضافة إلى الحالة العاطفية السلبية (dysphoria) أثناء الانسحاب [18]. وهكذا ، إذا كانت التغيرات المورفولوجية المعاكسة التي تسببها المواد الأفيونية والمنشطات هي وسطاء مهمين للإدمان ، فإما أنه يجب أن يكون لها خصائص ثنائية الاتجاه ، حيث ينتج عن التغيير من خط الأساس في كلا الاتجاهين النمط الظاهري السلوكي نفسه ، أو أن هناك أجزاء أساسية من المعلومات المتعلقة بالوظيفة المشبكية لا يتم التقاطها عن طريق قياس التغيرات الإجمالية في كثافة العمود الفقري الشجيري لأن هذا قد يتم تعويضه عن طريق تغيير في قوة التشابك مع الحفاظ على إجمالي الدخل المشبكي لكل ثابت عصبون [19]. على سبيل المثال ، يقلل الكحول من تعقيد الخلايا العصبية وكثافتها مع دمج المشابك الموجودة مسبقًا20] ، وقد تكون المواد الأفيونية والمنشطات تنتج تأثيرات مشابهة على حجم كثافة ما بعد المشبكي (PSD) مما يؤدي إلى نفس التغيير الصافي في فعالية المشابك. كما أنه من غير الواضح ما إذا كان التعرض المزمن للأفيونات أو المنبهات يؤدي إلى تغيرات كهربية مشابهة في مشابك NAc ، كما يمكن توقعه بالنظر إلى السمات المشتركة للنمط الظاهري المدمن. وأخيرًا ، يجب أن نعتبر أن التغير الذي يحدثه الدواء في عدد الخلايا المشبكية وفعاليتها في إحدى مناطق الدماغ قد يؤدي إلى تقوية أو إضعاف الارتباط مع مناطق الدماغ الأخرى ، وقد يؤدي إلى ظهور جوانب متميزة من السلوكيات المسببة للإدمان [21-23].
الصلة العصبية الفسيولوجية لللدونة الهيكلية التي يسببها الدواء
تشير الأبحاث الأساسية إلى أهمية التغيرات الجذرية في العمود الفقري في قرين الحصين والقشرة الدماغية إلى أن حجم وشكل العمود الفقري الفردي يرتبط بأشكال من اللدونة المشبكية مثل التقوية طويلة الأمد (LTP) والاكتئاب طويل الأجل (LTD) [24, 25]. ويعتقد أن تثبيت العمود الفقري غير الناضج عابرًا في عمود دائم أكثر وظيفية يحدث من خلال آلية تعتمد على النشاط (تمت مراجعتها في [26]). ترتبط بروتوكولات التحفيز التي تحفز المحدودة مع انكماش أو تراجع من العمود الفقري [27-29] ، في حين يرتبط تحريض LTP بتكوين أشواك جديدة وتضخم في العمود الفقري [27, 28, 30]. على المستوى الجزيئي ، يعتقد أن LTP و LTD يبدآن تغييرات في مسارات الإشارة ، وفي تركيب وتوطين البروتينات الخلوية ، التي تبدل بلمرة الأكتين للتأثير على نضوج العمود الفقري والاستقرار والتي ترتكز أو تستوعب α-amino-3 هيدروكسيل - 5- ميثيل- 4-isoxazole-propionate (AMPA) مستقبلات الغلوتامات لإنتاج عمود وظيفي أكثر عمومية (LTP) أو التراجع عن العمود الفقري الموجود (LTD) [24, 26]. عند الاستقرار ، تصبح العمود الفقري على شكل الفطر ، وكثافات أكبر بعد الشبكية [31] ، أظهر زيادة التعبير السطحي لمستقبلات AMPA ، واستمر لأشهر [29, 32]. تعكس هذه التغييرات حدثًا خلويًا مستقرًا جدًا قد يكون تفسيرًا معقولًا لبعض التغييرات السلوكية طويلة الأجل المرتبطة بالإدمان.
لقد أظهرت الأعمال الحديثة في نماذج الإدمان بالفعل تغييرات وظيفية في NAc MSNs التي تعتمد بشكل كبير على الوقت والسوائل أثناء عملية الإدمان (الشكل 1). في نقاط زمنية مبكرة بعد التعرض الأخير للكوكايين ، هناك زيادة في العمود الفقري الرقيق (أكثر درجة من البلاستيك) والاكتئاب المتشابك [33, 34] ، والتي قد تمثل مجموعة متزايدة من نقاط الاشتباك العصبي الصامتة [35, 36]. تحتوي المشابك الصامتة على مستقبلات الغلوتامات N-methyl-D-aspartate (NMDA) ولكن قليل من أو لا تحتوي على مستقبلات AMPA ، والتي تعبر عن تيارات ما بعد التشتيت المستقبلي المستقر نسبيا NMDA ، وهي ركائز مثالية لـ LTP [36, 37]. بعد وقت قصير من معالجة الكوكايين ، يبدو أن المشابك الصامتة في NAc تعبر عن نسبة متزايدة من مستقبلات NMDA المحتوية على NR2B [35] ، وهي نتيجة تتفق مع هذه المشابك كونها جديدة وغير ناضجة إلى حد ما38, 39]. خلال مسار انسحاب الكوكايين ، تبدو هذه الأشواك المشكّلة مؤخرًا عابرة للغاية وقد تتراجع أو تتوطد في شكل أشواك على شكل فطر [33] ، وهو حدث يرافقه زيادة في التعبير السطحي لمستقبلات AMPA التي تفتقر إلى GluR2 وتكثيف هذه المشابك الجلوتاماتية [40-42]. (مستقبلات AMPA من GluR2 التي تفتقر إلى عرض AMPA أكبر2+ السلوك العام مقارنة بمستقبلات AMPA المحتوية على GluR2.) سلوكيًا ، يشهد احتضان شغف الكوكايين أثناء الانسحاب من تعاطي الكوكايين ذاتيًا ؛ هذا يتميز بزيادة تدريجية وتدريجية في البحث عن الكوكايين وقابليته للانتكاس ، والتي قد تتطلب هذه التغييرات في الكيمياء المتفاعلة لمستقبلات AMPA المشبكية [42, 43]. ومع ذلك ، تظهر الدراسات السلوكية التي تستخدم نقل الجينات بوساطة الفيروس أن الإفراط في التعبير عن الوحدة الفرعية لـ AMPA GluR1 يقلل من التحسس السلوكي للكوكايين ، مما يبرز الحاجة إلى إجراء المزيد من البحوث في هذا المجال [44]. تظهر أدلة إضافية أن إعادة التعرض للكوكايين بعد أيام من سحب 14 أو 30 يؤدي إلى انخفاض قطر رأس العمود الفقري [33] ، انخفاض التعبير السطحي لمستقبلات AMPA40] ، والاكتئاب من القوة في هذه المشابك [45]. أثناء هذه التغييرات العابرة في بنية ومشبك المشبك ، هناك أيضًا تغيرات كبيرة في نشاط بروتينات إشارات RhoGTPase المطلوبة لبلمرة الأكتين ، وهو التأثير الذي قد يكون مسؤولًا عن إعادة هيكلة العمود الفقري [46]. تشير هذه البيانات إلى تفاعل معقد بين بنية رأس العمود الفقري ، والخصائص الكهربية للـ NNc MSNs ، والسلوك المرتبط بالإدمان. بالنظر إلى أن العديد من البروتينات المشبكية يمكن أن تنظم هذه الأحداث ، سيكون من المهم تحديد الشبكات الجزيئية الدقيقة المشاركة في تنظيمها.
آليات اللدونة الهيكلية الأفيونية والمحرضة
العلاقة المعقدة الوظيفية للهيكلية الإنشائية في نماذج الإدمان معقدة ، كما ذكرنا سابقاً ، من حقيقة أن المورفين والكوكايين لهما تأثيرات معاكسة على كثافة العمود الفقري لـ MSN. علاوة على ذلك ، هناك القليل من الفحص المباشر للإجراءات الدوائية في المصب لتفسير هذا الانقسام في اللدونة الهيكلية. في حين أن هناك العديد من دراسات ميكروأري واسعة النطاق فحص التغيرات في التعبير الجيني بعد إدارة psychostimulant ، هناك قلة النسبية لهذه المعلومات المتاحة للأفيونات. وعلاوة على ذلك ، استخدمت الدراسات حول التغيرات في التعبير الجيني استجابة للمورفين أو الكوكايين نقاط زمنية مختلفة على نطاق واسع ، ونظم ، وجرعات ، مما يجعل المقارنات المباشرة مستحيلة. على الرغم من هذه التحذيرات ، من الواضح أن الأدوية الأفيونية والمنشطة من سوء المعاملة تنظم العديد من الجينات التي تكود للبروتينات التنظيمية للهيكل الخلوي. على سبيل المثال ، في NAc ، يقلل المورفين من Homer 1 و PSD95 [47] ، البروتينات السقالات المرتبطة الهيكل الخلوي بعد المشبكي. من المثير للاهتمام ، الكوكايين يقلل من هذه البروتينات في NAc [48-51]. بالإضافة إلى ذلك ، يقلل المورفين RhoA و Rac1 و Cdc42 ، GTPases الصغيرة التي تنظم الهيكل الخلوي الأكتيني (انظر أدناه) [47]. يتم تقليل نشاط هذه GTPases وأهدافها من قبل الكوكايين أيضا [52]. لم تصمم هذه الدراسات لمقارنة مباشرة تنظيم المورفين والكوكايين من الجينات ذات الصلة بالهيكل ، ولكن تم العثور على كل من المخدرات لتحفيز العديد من التغييرات المماثلة على الرغم من تنظيمها المقابل من العمود الفقري شجيري من NAc MSNs. هذا يشير إلى أن تنظيم هذا المسار قد يكون بمثابة منطلق اللدونة. ومع ذلك ، فإنه لا يفسر الانقسام بين اللدونة الهيكلية المستحثة بالأفيونات والمنشطة.
إن حقيقة أن المواد الأفيونية والمنشطات تحفز بشكل مشابه العديد من جينات تنظيم الهيكل الخلوي يمكن أن تنسب إلى تفعيلها لمنظمات النسخ المتماثلة ، بما في ذلك عوامل النسخ ، bindingFOSB وبروتين ربط عنصر استجابة AMP دوري (CREB) ، في NAc [53-56] (الشكل 2). in FosB هو المستحث في NAc من قبل جميع فئات من تعاطي المخدرات [57] ويعزز الآثار المجزية لكل من المورفين والكوكايين58, 59]. يبدو أن ΔFOSB مسؤولة عن 25٪ تقريبًا من جميع الجينات التي يتم تنظيمها في NAc عن طريق الكوكايين المزمن ، بما في ذلك العديد من الجينات المرتبطة باللدونة المشبكية مثل cofilin ، البروتين المرتبط بالأكتين 4 (ARP4) ، وبروتين cytoskeletal المنظم للأنشطة (Arc) [58, 60]. علاوة على ذلك ، فإن ΔFosB ضروري وكاف للتغيرات الناتجة عن الكوكايين في كثافة العمود الفقري الشجيري [7]. ومع ذلك ، إذا كان كل من المورفين والكوكايين يحثان على ΔFOSB ، و ΔFosB هو وسيط رئيسي لتكوُّن spinogenesis المحسن ، فلماذا يقلل المورفين المزمن من كثافة العمود الفقري لـ NAc MSN؟ أحد الاحتمالات هو أن ΔFOSB ينظم مجموعات فرعية منفصلة من الجينات في سياق المورفين مقابل تعاطي الكوكايين ، اعتمادا على التغيرات الأخرى في النسخ ، أو أن المورفين يحفز تكيفات أخرى في الخلايا العصبية NAc التي تتجاوز إشارة ΔFosB ، والتي تحفز وحدها تكوين الأجنة. هناك حاجة لمزيد من الدراسات لمعالجة هذه التفسيرات البديلة.
على النقيض من ΔFosB ، فإن دور CREB في اللدونة الهيكلية التي يسببها الدواء هو أكثر افتراضية. على الرغم من الأدلة على أن CREB التعريفي في NAC يتوسط التسامح والاعتماد على المورفين ومكافأة الكوكايين (تمت مراجعته في [61]) ، هناك القليل من البيانات التي تفحص ما إذا كان CREB يتوسط التغيرات الهيكلية بعد التعرض لعقاقير الإساءة. في العديد من المناطق الدماغية الأخرى ، يقوم CREB بتحفيز تكوين الشبكية [37, 62, 63يمكن أن تتوسط التأثيرات من خلال أهداف النسخ مثل عامل تحفيز العضل (2C) (MEF2C) والعامل العصبي المشتق من الدماغ (BDNF) ، وكلاهما يشارك في اللدونة المرتبطة بالإدمان5, 64, 65]. CREB قد يتوسط أيضًا اللدونة من خلال تحريض microRNA ، mir132 ، الذي ظهر مؤخرًا لإحداث نمو عصبي من الخلايا العصبية في قرن آمون في الثقافة ، جزئيًا ، عن طريق تقليل مستويات GTPase p250GAP [66]. بالنظر إلى مجموعة كبيرة من الأدلة التي تشير إلى دور CREB في اللدونة الهيكلية في دوائر عصبية أخرى ، فإن التحقيق المباشر في دور CREB في التوسط في اللدونة الهيكلية التي يسببها الدواء في NAc هو أولوية قصوى للتحقيق المستقبلي. هنا ، أيضا ، هناك مفارقة أن المواد الأفيونية والمنشطات تؤدي إلى نشاط CREB في NAc مع إحداث تأثيرات معاكسة على بنية التغصنات.
الآليات الجزيئية تتوسط اللدونة الهيكلية الناجم عن الكوكايين
1. مسارات إشارات RhoGTPase تنظم اللدونة الهيكلية
تخضع التغييرات الهيكلية في الهيكل الخلوي للأكتين إلى جزء كبير من عائلة GTPases الصغيرة ، وهي Rho ، دورة انقسام الخلية 42 (Cdc42) ، Ras ، و Rac (انظر الشكل 2). يتم تنشيط هذه GTPases الصغيرة من قبل عوامل تبادل النوكليوتيدات الجوانين (GEFs) ، مثل عامل إطلاق النوكليوتيدات Ras-guanine (RasGRF1 / 2) ، VAV ، Kalirin 7 ، و Tiam1 ، وكل ذلك يحفز تبادل الناتج المحلي الإجمالي لـ GTP [67-71]. يتم تنشيط GEFs بنفسه عن طريق العديد من الإشارات خارج الخلية ، بما في ذلك العامل العصبي المشتق من الدماغ (BDNF) من خلال آلية مستقبلات التيروزين كيناز (TRKB) ، عامل نمو الورم B (TGF-B) ، بروتينات التصاق الخلايا (integrins) ، ومستقبلات الغلوتامات NMDA من خلال زيادة في الكالسيوم2+ وتفعيل كا2+/ البروتين المعتمد على الكودودينولين كيناز- II (CAMKII) [71-74]. يعمل تجليد GTP على تنشيط GTPases ، والذي يؤدي بعد ذلك إلى تنشيط المنظمين الخارجين من الهيكل الخلوي للأكتين ، بما في ذلك كيناز المجال (LIMK) ، وبروتينات Wiskott-Aldrich Syndrome (WASPs) ، ARP ، و homologues WASP-family verprolin (WAVEs) [75-77]. ومع ذلك ، فإن الخطوات الجزيئية التفصيلية التي يتم من خلالها تنظيم هذه البروتينات المختلفة عن طريق الإشارات خارج الخلية ، وبدورها الآليات التي تنظم بها توليد أو سحب أو إعادة تشكيل أشواك شجيري فردية ، تظل غير مفهومة بشكل جيد.
في الآونة الأخيرة ، تم التحقيق في هذه GTPases الصغيرة والمنشطات GEF الخاصة بهم لدورهم في اللدونة الهيكلية الناجم عن المخدرات. الفئران التي تفتقر إلى GEF Ras-GRF1 تعرض حساسية ضعيفة للكوكايين ، في حين أن الإفراط التأسيسي في جميع أنحاء الدماغ يعزز تحسس الدواء ومكافأته [78]. علاوة على ذلك ، يبدو أن رأس GRF1 يتوسط في التعبير عن ΔFosB [78] ، كما لوحظ في وقت سابق يعزز spinogenesis على NAc MSNs [6, 7من المثير للاهتمام أن الكوكايين المزمن قد ظهر مؤخرًا لتخفيض مستويات RhoA المرتبطة بالبروتين GTP ، مما يؤدي على الأرجح إلى انخفاض في جزيئات الأكتين المتقطعة مثل LimK و cofilin [52].
يتم إنهاء الشكل النشط لـ GTPases الصغيرة بواسطة بروتينات GTPase-activating (GAPs) ، التي تعزز التحلل المائي GTP وبالتالي تعمل كمنظمات سلبية لـ RhoGTPases. على الرغم من أنه لا يُعرف الكثير عن دور التطبيقات الزراعية الجيدة في الإدمان ، فقد أوضحت إحدى الدراسات أن الطفرات في RhoGAP18B تنقل حساسية متغيرة للإيثانول والنيكوتين والكوكايين ذبابة الفاكهة [79]. تسلط هذه النتائج الضوء على الحاجة إلى الكثير من الأبحاث المستقبلية لتحديد تنظيم RhoGTPases وبروتيناتها التنظيمية عند التعرض للكوكايين أو غيره من الأدوية المسببة للإدمان.
2. المنظمين النسخ من اللدونة الهيكلية
على الرغم من أن الخطوات الجزيئية الدقيقة التي بواسطتها medFOSB تتوسط تغيرات كثافة العمود الفقري المستحثة بالكوكايين على NAc MSNs تظل غير معروفة ، فإن العديد من الدراسات الحديثة وصفت جينات المرشحين في اتجاه ΔFosB التي من المرجح أن تشارك في إعادة تشكيل المشابك (انظر الشكل 2). باستخدام التحليلات على مستوى الجينوم ، تم عرض ΔFosB لتنظيم العديد من الجينات المعروفة للتوسط في تكوين الشبكية [58]. أحد هذه الأهداف هو الكيناز المعتمد على السيكلين 5 (Cdk5) ، والذي يسببه الكوكايين في NAc عبر ΔFosB [80] ومعروف في أنظمة أخرى لتنظيم RhoGTPases. تثبيط محلي لـ Cdk5 يمنع تكاثر العمود الفقري الناجم عن الكوكايين في NAc [8]. هدف واحد لـ Cdk5 هو MEF2: تحريض من phosphorylates Cdk5 ويثبط MEF2 ، والذي بدوره يزيد من أشواك التغصنات على NAc MSNs [5]. إن قمع نشاط MEF2 استجابة للكوكايين قد يسمح بنسخ الجينات المرتبطة بالهيكل الخلوي ، N-WASP و WAVEs ، التي لها مواقع ربط MEF افتراضية في مناطق المروج القريبة. هناك أيضًا دليل يشير إلى أن أحد بروتينات WAVE بالتحديد ، WAVE1 ، ينظم التشكل الفقري في طريقة تعتمد على Cdk5 [81, 82]. وبالتالي ، فإن استحثاث Cdk5 بواسطة الكوكايين المزمن عبر ΔFosB ، يمكن أن يؤدي إلى تنظيم نشاط WAVE ، في حين قد تقوم MEF2 بتنظيم مستوى التعبير الخاص بها للتوسط في التغييرات طويلة المدى التي ينطوي عليها الإدمان. من منظور وظيفي ، تثبيط Cdk5 ، أو تفعيل MEF2 ، وكلاهما يعارض تأثير الكوكايين على العمود الفقري المتشابه NAc ، بشكل متناقض يعزز الاستجابات السلوكية للكوكايين5, 83, 84]. تشير هذه النتائج غير المتوقعة إلى أن التغيرات الإجمالية في الكثافة الإجمالية للعمود الفقري قد لا تؤدي بالضرورة إلى استجابات الأدوية الحساسة في حد ذاتها ، ولكنها قد تكون نتيجة "التكيفات التوحيدية" للتعويض عن التغيرات الأخرى التي يسببها التعرض المزمن للكوكايين ، مثل الحد من التحفيز الجلوتاميني. من MSNs من قبل afferents القشرية الجبهي [34, 85].
في دراسة لاحقة ، درسنا عامل النسخ أخرى ، العامل النووي κB (NFκB). وجدنا أن الكوكايين يحفز نشاط NFκB في NAc وأن التنشيط الناتج عن NFκB ضروري لتكوين العمود الفقري الشوكي الناجم عن الكوكايين على الـ MSNs [6]. كما هو الحال مع مسار Cdk5-MEF2 ، مطلوب ΔFosB لتحريض الكوكايين من وحدات فرعية NFκB ، مشيرا إلى أن ΔFOSB ينظم برنامج أكبر من تعبير الجين المتغير الذي يؤدي في نهاية المطاف إلى تكوين spinogens من NAc MSNs. ومن المثير للاهتمام أيضًا أننا وجدنا أن تثبيط مسار NFκB يثبط الاستجابة السلوكية للكوكايين ، بما يتماشى مع الفرضية السائدة في هذا المجال بأن الزيادات التي يسببها الكوكايين في كثافة العمود الفقري توسط في التوعية السلوكية [6].
الاختلافات المتناقضة بين التأثيرات السلوكية لـ Cdk5-MEF2 مقابل آثار NFB ، على الرغم من حقيقة أن استقراء كل من المسارات يتم بوساطة عبر ΔFosB ويزيد من كثافة العمود الفقري شجيري ، تسليط الضوء على تعقيد هذه المسارات داخل الخلايا وأهمية البحوث المستقبلية. تتمثل فرضيتنا في أن التأثير الصافي للكوكايين هو الحث ، عبر spFosB ، كثافة العمود الفقري NAc من خلال أهداف متعددة في المصب (على سبيل المثال ، NFκB ، Cdk5-MEF2 ، العديد من الآخرين) والنتيجة الصافية هي استجابات سلوكية حساسة تجاه الكوكائين. في الوقت نفسه ، ومع ذلك ، قد يكون مسار هدف فردي مثل Cdk5-MEF2 في عزلة آثار سلوكية متميزة من خلال عواقبه الجزيئية المتنوعة الخاصة به. وبالتالي ، فمن الأهمية بمكان أن تستعرض الدراسات المستقبلية مسارات الجزيئية في اتجاه العديد من الكوكايين وأهداف ΔFOSB لاكتساب رؤية عن مساهمات محددة لكل مسار إلى تكوين الأجنة الناجم عن الكوكايين والاستجابات السلوكية المتغيرة للكوكايين. ويمكن تفسير هذه النتائج المتناقضة أيضًا من خلال التداخلات المرتبطة بالفئران المعدلة وراثياً والجرثومية أو أنظمة الإفراط في التعبير عن الفيروسات. هذه النماذج ، التي تعتبر حاسمة في دراسة المسارات الجزيئية التي تنطوي عليها اللدونة الهيكلية ، يمكن أن تنتج تأثيرات جينية بعيدة عن الهدف وتحرض منتجات جينية بمستويات تفوق بكثير تلك المشاهدة بعد التعرض للعقار. أخيرا ، يجب علينا أن ندرك أنه من خلال قياس مجموع عدد العمود الفقري الشجيري فقط ، فإننا نفقد معلومات حيوية حول ما إذا كانت هذه الأشواك تشكّل نقاط الاشتباك العصبي النشطة وبالتالي تغيير تدفق المعلومات عبر الدائرة. مع وضع هذه التحذيرات في الاعتبار ، هناك حاجة لدراسات مستقبلية لدراسة تغييرات أكثر تفصيلاً في بنية العمود الفقري وتكوينه ومدخلاته قبل المشبكي (مربع 1) فضلا عن العواقب الكهربية لهذه التلاعبات الجزيئية في سياق العمود الفقري الناجم عن المخدرات واللدونة متشابك (مربع 2).
3. خصوصية النوع الخلوي لللدونة الإنشائية
توجد NAc MSNs في نوعين فرعيين رئيسيين ، تحتوي في الغالب إما على مستقبلات الدوبامين Drd1 أو Drd2. تختلف المسارات داخل الخلايا للمستقبلات اختلافًا كبيرًا ، وبالتالي قد تختلف المسارات الجزيئية التي تحكم بنية الخلايا العصبية وفقًا لذلك. على الرغم من أن تحريض العمود الفقري الشجيري بعد العلاج المتكرر مع مضادات الذهان يحدث في كل من Drd1 و Drd2-expressing MSNs ، فإن الاستقرار طويل الأجل للأشواك الجديدة يبدو أكبر في الخلايا العصبية Drd1. تدعم هذه الملاحظات فكرة أن مسارات الإشارات داخل الخلايا في اتجاه Drd1 قد تؤدي إلى توسط في تثبيت العمود الفقري على المدى الطويل من الخلايا العصبية في Drd2 [17, 86]. في الواقع ، فإن استمرار وجود العمود الفقري الشجيري المتزايد في MSNs المحتوية على Drd1 يرتبط بدرجة كبيرة مع التحريض المستمر لـ ΔFosB في Drd1 MSNs والاستجابة السلوكية الحساسة للتعرض المزمن للأدوية [87, 88]. وبالتالي ، فمن الممكن أن المورفين والكوكايين ينظمان شلالات مختلفة داخل الخلايا في Drd1 و Drd2 MSNs. ولذلك ، فإن السؤال الرئيسي هو ما إذا كانت أدوية تعاطي مختلفة تقوم على نحو مختلف بتنظيم بنية الخلايا العصبية من خلال التنظيم الانتقائي للتعبير الجيني في هذه الشبكات NAc MSN المميزة. هذا هو اعتبار حاسم لأن هاتين المجموعتين متورطتان في جوانب مختلفة من وظيفة NAc ، لا تزال غير محددة بشكل كامل ، بما في ذلك مساهمات مختلفة لتأثيرات الكوكايين السلوكية. على سبيل المثال ، الضربة الانتقائية للدوبامين و phosphoprotein الخاضع للتنظيم من 32 kDa (DARPP-32) من Drd1 مقابل خلايا Drd2 تمارس تأثيرات معاكسة على حركة يسببها الكوكايين [89]. وعلاوة على ذلك ، أدى الاختراق الانتقائي لمستقبلة جلايكورتيكود من الخلايا العصبية Drd1 إلى خفض التحفيز على الكوكايين وكبح المدخول على طول مجموعة واسعة من الجرعات [90]. القدرة على استخدام أساليب أكثر حساسية الآن للتحقق من التغيرات الجزيئية في Drd1 و Drd2 MSNs (مربع 1سيساعدنا على فهم كيف يمكن للتغييرات الجزيئية التي تحدث في هذه الأنواع من الخلايا العصبية أن تؤدي إلى تغيرات واضحة في بنية الخلايا العصبية استجابةً لفئات مختلفة من تعاطي المخدرات ، وكيف تؤثر هذه التغييرات على السلوكيات الإدمانية.
استنتاجات
تعتبر اللدونة الهيكلية التي يسببها الدواء واحدة من أكثر التغيرات القابلة للتكرار والدائمة المرتبطة بنماذج الإدمان. تقدم العديد من الدراسات المترابطة ، وبعض الدراسات الوظيفية ، أدلة مقنعة على أن هذه التغيرات العصبية حاسمة في التوسط في التوعية السلوكية تجاه الكوكايين. ومع ذلك ، هناك أيضا العديد من التقارير الوظيفية التي تجادل بأن لدونة العمود الفقري التي يسببها الدواء هي ظاهرة epi لا علاقة لها بالحساسية. من الواضح أن المزيد من العمل ضروري لفهم إشراك اللدونة المشبكية والهيكلية بشكل كامل في السلوكيات الإدمانية. في هذه المرحلة ، من السابق لأوانه المجادلة نهائياً لأي من الجانبين ، حيث تعتمد معظم الدراسات المنشورة على قياسات لكثافة العمود الفقري الشجيري الكلية ، متجاهلة العديد من خصائص اللدونة العمود الفقري (انظر مربع 1). خلال هذا الاستعراض ، قمنا بتحديد المجالات الرئيسية للتحقيق في المستقبل ، ملخصة في الجدول 2، والتي لا بد منها لتوضيح البيانات التجريبية المتناقضة وتساعد على شرح دور اللدونة الشجيري العمود الفقري في الإدمان. سوف تكون هناك حاجة لدراسات مستقبلية باستخدام الفوتون المتعدد والمجهر الإلكتروني لمقارنة تأثيرات الأدوية الأفيونية والأدوية المنشطة للتعاطي على الخواص التركيبية المفصلة للمشابك الاستثارية ، مثل عدد الحويصلات المشبكية في الحوض الراسية مقابل الحوض الاحتياطي ، و PSD وطول المنطقة النشطة ، والعمود الفقري. كثافة الرأس والحجم. هذا سيساعد في الإجابة على سؤال ما إذا كانت الاختلافات المتناقضة التي لوحظت في إجمالي كثافة العمود الفقري الشجيري بعد المورفين والكوكايين تعكس بالفعل الاختلافات في عدد المشابك والقوة. بالإضافة إلى ذلك ، وبسبب الطبيعة العابرة للكثير من التغيرات الكهربية ، نحتاج إلى معلومات أكثر تفصيلاً عن الدورة الزمنية لدونة شجيري ، من LTD / LTP ، وإدخال أو استيعاب مستقبلات الغلوتامات الناجمة عن المواد الأفيونية والمنشطات التي قد تعكس خصائص سلوكية معينة إدمان. لتحديد السببية ، سوف نحتاج بعد ذلك إلى تحديد كيفية تأثير كل من هذه التغييرات الوظيفية والهيكلية على السلوك الشبيه بالادمان. هذه النقطة الأخيرة مهمة بشكل خاص وسوف تتطلب تكاملًا لعدة تقنيات. أولاً ، يتم تحديد المسار الجزيئي على أنه خاضع للتنظيم من خلال تعاطي المخدرات والجينات المستهدفة في المراحل النهائية لأية جينات مرتبطة بالهيكلية ذات الصلة. بعد ذلك ، عن طريق استخدام نقل الجينات بوساطة فيروسية ، والتعبير عن shRNAs ، أو الفئران المتحولة الجينية المحرضة للتلاعب في هذه المسارات الجزيئية ، سيكون من الممكن تحديد أدوارها المحددة في التغيرات الكهربية ، والهيكلية ، والسلوكية بعد إعطاء الدواء المزمن. وأخيرًا ، يجب النظر في جميع هذه الدراسات على أساس نوع الخلية والدماغ الخاص بالمنطقة لفهم ذي معنى للآليات الدقيقة لعلم أمراض الدماغ في حالة الإدمان.
قائمة مصطلحات المصطلحات
- السلوك المتعلق بالإدمان
- يدرس هذا في أغلب الأحيان عن طريق استخدام نماذج الإدارة الذاتية للمخدرات ، بما في ذلك اكتساب وصيانة الإدارة الذاتية ، والانسحاب والانقراض ، وكذلك استعادة (الانتكاس)
- نظم العلاج منبه
- ويشمل ذلك الأمفيتامين الكوكايين المجرب أو الذي يدار ذاتيا ، أو النيكوتين بجرعة وتكرار معينين لفترة معينة من الزمن. ثم يتم تحليل الحيوانات في أوقات متفاوتة بعد جرعة الدواء الأخيرة
- نماذج العلاج الأفيونية
- وهذا يشمل المورفين أو المورفين الخاضع للإدارة الذاتية ، أو أي دواء أفيوني آخر من إساءة الاستخدام بجرعة معينة وتواتر لمدة محددة من الزمن. ثم يتم تحليل الحيوانات في أوقات متفاوتة بعد جرعة الدواء الأخيرة
- المناطق مكافأة الدماغ
- وتشمل هذه الخلايا العصبية الدوبامين الدماغ المتوسط في منطقة السقيفية البطنية، والمناطق الحوفي الذي هذه الخلايا العصبية المشروع، بما في ذلك النواة المتكئة (المخطط البطني) اللوزة، الحصين، وعدة مناطق من قشرة الفص الجبهي (على سبيل المثال، وسطي، الأمامية المدارية، الخ)
- مستقبلات الغلوتامات
- يتم تسمية رئيسية ionotropic مستقبلات الغلوتامات في الدماغ لمنبهات معينة، α-أمينو-3-الهيدروكسيل-5 ميثيل 4-isoxazole-بروبيونات (أمبا) وN-ميثيل-D اسبارتاتي (NMDA)
- مستقبل الدوبامين
- يتم التعبير عن نوعين رئيسيين من مستقبلات الدوبامين في المتكئة النواة ، التي تحتوي إما على مستقبلات Drd1 أو Drd2 ، والتي تختلف في آليات إشارات ما بعد المستقبل. تكون مستقبلات Drd1 عبارة عن Gs-coupled وتحفّز adenylyl cyclase ، في حين أن مستقبلات Drd2 هي جي / o-coupled وتمنع adenylyl cyclase ، وتنشط تصحيحًا داخليًا K+ القنوات ، وتمنع Ca ذات الجهد الكهربائي2+ القنوات. يمكن لكل من المستقبلات أيضًا تنظيم شلالات الكيناز (ERK) الخاضعة للتنظيم خارج الخلية
- RhoGTPases
- هذه البروتينات الصغيرة G تلعب دورا مركزيا في تنظيم actin cellelton ، التي يعتقد أنها جزء لا يتجزأ من نمو وتراجع العمود الفقري الشجيري. يتم تنشيطها عن طريق عوامل تبادل النوكليوتيدات الغوانين (GEFs) وتثبيط البروتينات GTPase-Activating (GAPs)
- عوامل النسخ
- هذه هي بروتينات ترتبط بتسلسلات محددة من الحمض النووي (تسمى عناصر الاستجابة) ضمن جينات مستجيبة ، وبالتالي تزيد أو تنقص معدل نقل تلك الجينات. أمثلة من عوامل النسخ التي تنظم العمود الفقري شجيري هي: ΔFosB (أ فو البروتين الأسرة)، دوري AMP عنصر استجابة بروتين ملزمة (CREB)، عامل كيلوبايت النووية (عامل نووي معزز لسلسلة ضوء كابا في الخلايا البائية النشطة)، وعامل 2 (MEF2) التي تعزز العضلية
- بروتينات كيناز
- وقد تورط العديد من كينازات البروتين ، والانزيمات التي phosphorylate بروتينات أخرى لتنظيم وظائفها ، في السيطرة على تشكيل العمود الفقري شجيري ، بما في ذلك Ca2+/ بروتين كيناز- II المعتمد على الهدنة (CaMKII) ، و kinase-5 المعتمد على cyclin (Cdk5) ، و kinase المنشط بـ p21 (PAK1) ، و lim كيناز (LIMK) ، من بين أشياء أخرى كثيرة
- البروتينات المرتبطة بالأكتين
- يتم تنظيم الهيكل الخلوي الأكتين من قبل عدد كبير من البروتينات ، ومع ذلك ، فإن الدور التفصيلي لكل منهما في النمو في نهاية المطاف أو التراجع في العمود الفقري ، أو تغيير حجم وشكل العمود الفقري ، تبقى غير مفهومة بشكل كامل. تشمل الأمثلة على ذلك البروتينات المرتبطة بالأكتين (ARPs) ، وبروتينات Wiskott-Aldrich Syndrome (WASPs) ، و homolues (WAVEs) ، والأسرة ، و Cofilin ، وغيرها الكثير
الحواشي
إخلاء مسؤولية الناشر: هذا ملف PDF لمخطوطة غير محررة تم قبولها للنشر. كخدمة لعملائنا نحن نقدم هذه النسخة المبكرة من المخطوطة. ستخضع المخطوطة لنسخ وتنضيد ومراجعة الدليل الناتج قبل نشره في شكله النهائي القابل للامتثال. يرجى ملاحظة أنه أثناء اكتشاف أخطاء عملية الإنتاج قد يتم اكتشافها والتي قد تؤثر على المحتوى ، وتتنافي جميع بيانات إخلاء المسؤولية القانونية التي تنطبق على المجلة.
;