نظرية تحفيز الحافز للإدمان: بعض المشكلات الحالية (2008)

Terry E Robinson * and Kent C Berridge

Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008 October 12؛ 363 (1507): 3137 – 3146.

نشرت على الانترنت 2008 يوليو 18. doi: 10.1098 / rstb.2008.0093.

دراسة كاملة - نظرية التحسيس التحفيزي للإدمان: بعض القضايا الحالية

حقوق الطبع والنشر © 2008 الجمعية الملكية

قسم علم النفس (برنامج علم النفس الحيوي) ، جامعة ميشيغان ، القاعة الشرقية ، 530 Church Street ، آن أربور ، MI 48109 ، الولايات المتحدة الأمريكية

* المؤلف وعنوان المراسلات: برنامج علم النفس الحيوي ، قسم علم النفس ، جامعة ميشيغان ، قاعة الشرق ، 525 East University Avenue ، آن أربور ، MI 48109-1109 ، الولايات المتحدة الأمريكية (البريد الإلكتروني: [البريد الإلكتروني محمي]

الملخص

نقدم لمحة موجزة عن نظرية التوعية بالحوافز للإدمان. هذا يفترض أن الإدمان ينجم في المقام الأول عن التوعية التي يسببها الدواء في أنظمة mesocorticolimbic في الدماغ التي تنسب البصيرة التحفيزية إلى المنبهات المرتبطة بالمكافأة. إذا كانت الحساسية مفرطة الحساسية ، فإن هذه الأنظمة تسبب الحافز الحافز المرضي ("الرغبة") للمخدرات. نتناول بعض الأسئلة الحالية بما في ذلك: ما هو دور التعلم في التوعية الحافزة والإدمان؟ هل يحدث التحسيس التحفيزي لدى المدمنين على البشر؟ هل تطور السلوك يشبه الإدمان في الحيوانات المرتبطة بالتوعية؟ ما هي أفضل طريقة لأعراض أعراض الإدمان باستخدام النماذج الحيوانية؟ وأخيرا ، ما هي أدوار المتعة أو الانسحاب العاطفي في الإدمان؟

الكلمات المفتاحية: التوعية ، الدوبامين ، العادات ، الكوكايين ، الأمفيتامين ، الدوافع

1. مقدمة

في وقت ما من حياتهم ، يحاول معظم الناس تناول عقار يحتمل أن يؤدي إلى الإدمان (مثل الكحول). ومع ذلك ، يصبح عدد قليل من المدمنين. يشير الإدمان إلى نمط مرضي وقهري من سلوكيات البحث عن المخدرات وتعاطيها ، والتي تشغل قدرًا كبيرًا من وقت الفرد وأفكاره ، وتستمر على الرغم من العواقب السلبية (Hasin et al.2006). يجد المدمنون أيضًا صعوبة في تقليل أو إنهاء تعاطي المخدرات ، حتى عندما يرغبون في ذلك. أخيرًا ، المدمنون معرضون بشدة للانتكاس حتى بعد الامتناع عن ممارسة الجنس لفترة طويلة وبعد اختفاء أعراض الانسحاب. وبالتالي ، فإن السؤال الرئيسي في أبحاث الإدمان هو: ما هو المسؤول عن التحول إلى الإدمان لدى هؤلاء الأفراد القلائل المعرضين للإدمان؟

على مدار العشرين عامًا الماضية أو نحو ذلك ، كان هناك اعتراف متزايد بأن العقاقير تغير دماغ المدمنين بطرق معقدة ومستمرة ، لدرجة أنها تدوم إلى حد بعيد التغييرات الأخرى المرتبطة بالتسامح والانسحاب. من المهم تحديد التغيرات الدماغية التي تسبب الانتقال إلى الإدمان من تعاطي المخدرات العرضي أو الترفيهي ، والسمات التي تجعل أفرادًا معينين أكثر عرضة لهذا التحول (Robinson & Berridge 20؛ Nestler 1993؛ Hyman et al.2001؛ Kalivas & أوبراين 2006). تغير التغيرات المستمرة التي يسببها الدواء في الدماغ عددًا من العمليات النفسية ، مما يؤدي إلى ظهور أعراض مختلفة للإدمان. اقترحنا في نظرية التحفيز التحفيزي للإدمان ، المنشورة في الأصل عام 2008 ، أن أهم هذه التغييرات النفسية هو "التحسس" أو فرط الحساسية للتأثيرات التحفيزية المحفزة للعقاقير والمنبهات المرتبطة بالمخدرات (Robinson & Berridge 1993). ينتج عن التحسس الحافز تحيز في المعالجة المتعمدة تجاه المحفزات المرتبطة بالمخدرات والدافع المرضي للعقاقير (الرغبة القهرية). عندما يقترن بضعف التحكم التنفيذي في السلوك ، فإن التحسس التحفيزي يصل إلى ذروته في الأعراض الأساسية للإدمان (Robinson & Berridge 1993 ، 1993 ، 2000). لقد حظيت التوعية الحافزة باهتمام كبير في السنوات الخمس عشرة الماضية ، وبالتالي ، اعتقدنا أنه من المفيد تحديث منظورنا. نقدم هنا لمحة موجزة وخصوصية عن وجهة النظر هذه للإدمان ونثير بعض القضايا الحالية.

2. ما هي نظرية الحساسية الحافزة وما دور التعلم؟

الأطروحة المركزية لنظرية التحفيز التحفيزي للإدمان (Robinson & Berridge 1993) هي أن التعرض المتكرر للعقاقير التي يحتمل أن تسبب الإدمان يمكن ، في الأفراد المعرضين للإصابة وفي ظل ظروف معينة ، أن يغير باستمرار خلايا الدماغ والدوائر التي تنظم عادةً إسناد بروز الحافز إلى المنبهات ، وهي عملية نفسية تشارك في السلوك المحفز. إن طبيعة "التكيفات العصبية" هذه هي جعل دوائر الدماغ هذه شديدة الحساسية ("حساسة") بطريقة تؤدي إلى المستويات المرضية للبراعة التحفيزية التي تُنسب إلى العقاقير والإشارات المرتبطة بها.

استمرار التحسيس التحفيزي يجعل الدافع الحافز المرضي (الرغبة) للمخدرات تستمر لسنوات ، حتى بعد التوقف عن استخدام المخدرات. يمكن أن يكون الباعث التحفيزي المحسوس واضحًا في السلوك من خلال عمليات ضمنية (كإرادة غير واعية) أو صريحة (كحساسية واعية) ، وفقًا للظروف. وأخيراً ، ينصب التركيز على العقاقير على وجه الخصوص في المدمنين عن طريق التفاعل بين آليات البراعة التحفيزية مع آليات التعلم النقابي التي توجه عادةً الدافع نحو أهداف محددة ومناسبة.

يحدد التعلم هدف الرغبة ، ولكن من المهم ملاحظة أن التعلم في حد ذاته لا يكفي للحافز المرضي لتناول المخدرات. وبالتالي ، فإننا نجادل في أن الدافع المرضي ينشأ من توعية دوائر الدماغ التي تتوسط في عمليات التحفيز التحفيزية المشروطة في بافلوف (أي التحفيز التحفيزي). ومع ذلك ، من المهم التأكيد على أن عمليات التعلم النقابي يمكن أن تعدل التعبير عن التحسس العصبي في السلوك في أماكن أو أوقات معينة (وليس غيرها) ، وكذلك توجيه اتجاه الإحالات التحفيزية. هذا هو السبب في أن التحسس السلوكي غالبًا ما يتم التعبير عنه فقط في السياقات التي تم فيها تجربة الأدوية سابقًا (Stewart & Vezina 1991 ؛ Anagnostaras & Robinson 1996 ؛ Robinson et al. 1998) ، وقد تعكس عملية نوع "تحديد المناسبة" الآلية (Anagnostaras et al.2002). قد يُنظر إلى التعلم على أنه طبقات في عمليات التوعية الأساسية بطريقة من أعلى إلى أسفل ، على غرار الطريقة التي ينظم بها التعلم التعبير عن عمليات التحفيز غير النقابي مثل الإجهاد والألم. يوفر التحكم السياقي في التعبير عن التوعية آلية إضافية تفسر سبب رغبة المدمنين في المخدرات بشكل خاص عندما يكونون في سياقات مرتبطة بالمخدرات.

أخيرًا ، من خلال الانتشار إلى ما وراء التركيز الترابطي للرغبة في أهداف المخدرات ، يمكن أن ينتشر التحسس التحفيزي أحيانًا في الحيوانات أو البشر إلى أهداف أخرى ، مثل الطعام والجنس والمقامرة وما إلى ذلك (Mitchell & Stewart 1990؛ Fiorino & Phillips 1999a، ب ؛ Taylor & Horger 1999 ؛ Nocjar & Panksepp 2002). على سبيل المثال ، يمكن أن يؤدي العلاج بأدوية الدوبامين في بعض مجموعات المرضى إلى "متلازمة خلل تنظيم الدوبامين" (DDS) التي تظهر ليس فقط من خلال تعاطي المخدرات القهري ، ولكن أيضًا في بعض الأحيان من خلال "المقامرة المرضية ، وفرط الرغبة الجنسية ، ونهم الطعام ... للقوالب النمطية السلوكية المعقدة "(Evans et al. 2006، p. 852).

(أ) التحسيس التحفيزي: أكثر من مجرد التعلم

أصبح من الشائع الإشارة إلى الإدمان على أنه "اضطراب في التعلم" (Hyman 2005) ، لكننا نعتقد أن هذه العبارة قد تكون ضيقة جدًا بحيث لا تتناسب مع الواقع. التعلم هو جزء واحد فقط من العملية ، وربما ليس أكثر من الذي يساهم أكثر في السعي المرضي للمخدرات.

يشير النوع الأكثر تأثيرًا من "فرضيات التعلم" إلى أن العقاقير تعزز تعلم عادات التحفيز والاستجابة القوية "المؤتمتة" (S-R) ، ومن المفترض بعد ذلك أن عادات S-R تضفي الإجبارية على السلوك بطبيعتها (Tiffany 1990 ؛ Berke & Hyman 2000 ؛ Everitt et al. 2001 ؛ Hyman et al.2006). ومع ذلك ، من الصعب تخيل كيف يمكن لأي تأثير للعقاقير على عمليات التعلم وحدها أن يضفي إلزامية على السلوك ، ما لم يتم تضمين عنصر تحفيزي إضافي أيضًا ، وعادات S-R بحكم التعريف لا يتم تعديلها بواسطة عوامل تحفيزية (Robinson & Berridge 2003) . هل تصبح عادات S-R التلقائية حقًا إلزامية لمجرد كونها متعلمة جيدًا؟ لدينا شكوك. لا تؤدي عادات S-R القوية بالضرورة إلى سلوك قهري: أنشطة مثل ربط الأحذية وتنظيف الأسنان وما إلى ذلك لا يتم إجراؤها من قبل معظم الأشخاص ، حتى بعد إجرائها أكثر من 10 مرة. يبدو أن هناك حاجة لعمليات تحفيزية إضافية لشرح سبب استيقاظ المدمن في الصباح دون مخدرات ويقضي يومه في الانخراط في سلسلة معقدة وأحيانًا جديدة من السلوكيات ، مثل الاحتيال والسرقة والتفاوض ، وكلها تبدو مدفوعة لشراء المخدرات. يفعل المدمنون ما يتعين عليهم القيام به ويذهبون إلى حيث يتعين عليهم الذهاب للحصول على المخدرات ، حتى لو كانت هناك حاجة لأفعال وطرق لم يتم القيام بها من قبل. يظهر هذا السلوك المركّز والمرن في الإدمان دافعًا مرضيًا للعقاقير لا يمكن تفسيره من خلال استحضار عادات S-R. في الواقع ، تتطلب نظرية عادات S-R الصارمة من المدمن ، عند الاستيقاظ في الصباح مع عدم وجود عقار متاح ، الانخراط `` تلقائيًا '' في نفس التسلسل القديم تمامًا من الإجراءات المعتادة التي استخدمها سابقًا للحصول على المخدرات ، سواء كانت هذه الأفعال سارية حاليا أم لا. ومع ذلك ، فإن المدمنين في العالم الحقيقي ليسوا آليين S-R. هم ، إذا لم يكن هناك شيء آخر ، واسع الحيلة.

من ناحية أخرى ، يجب أن يتفق الجميع على أن عادات S-R ربما تساهم في السلوكيات والطقوس المؤتمتة التي ينطوي عليها تناول الأدوية بمجرد الحصول عليها (Tiffany 1990) ، وقد ثبت أن العلاج بالعقاقير يسهل تطوير عادات S-R في الحيوانات (Miles et al. 2003 ؛ Nelson & Killcross 2006) ، ربما عن طريق تجنيد المخطط الظهري (Everitt et al. 2001 ؛ Porrino et al. 2007). نلاحظ أيضًا أن العادات قد تكون بارزة بشكل خاص في تجارب الإدارة الذاتية للحيوانات القياسية ، حيث تتوفر استجابة واحدة فقط (على سبيل المثال ، الضغط على رافعة) آلاف المرات في بيئة فقيرة للغاية لكسب حقن الأدوية. وبالتالي ، نعتقد أن الدراسات حول كيفية تعزيز العقاقير لتعلم عادات S-R ستوفر معلومات مهمة حول تنظيم سلوك استهلاك المخدرات لدى المدمنين ، ولكن هذه ليست المشكلة الأساسية في الإدمان.

(ب) العلاقة بين التوعية الحافزة والخلل الإدراكي

تركز نظرية التحسس التحفيزي على التغييرات التي يسببها التحسس في العمليات التحفيزية التحفيزية والتغيرات ذات الصلة في الدماغ ، لكننا أقرنا بأن تغييرات الدماغ الأخرى تساهم بشكل مهم في الإدمان أيضًا ، بما في ذلك الضرر أو الخلل في الآليات القشرية التي تكمن وراء الاختيار المعرفي واتخاذ القرار ( روبنسون وبريدج 2000 ، 2003). لقد وثقت العديد من الدراسات أن التغييرات في "الوظائف التنفيذية" ، بما في ذلك كيفية تقييم النتائج البديلة واتخاذ القرارات والاختيارات ، تحدث في المدمنين والحيوانات التي تعطى مخدرات (Jentsch & Taylor 1999 ؛ Rogers & Robbins 2001 ؛ Bechara et al. 2002 ؛ Schoenbaum & شاحم 2008). نحن نتفق على أن ضعف الرقابة التنفيذية يلعب دورًا مهمًا في اتخاذ خيارات سيئة بشأن الأدوية ، خاصة عندما يقترن بدافع الحافز المرضي للأدوية الناجم عن التحفيز التحفيزي.

3. ما هو الحساسية؟

من السهل الحصول على انطباع من الأدبيات بأن التحسس السلوكي قد يكون مكافئًا لـ "توعية النشاط الحركي" ، لكن الحركة ليست سوى واحدة من العديد من التأثيرات الحركية النفسية المختلفة للأدوية التي تخضع للتوعية ، ومعظمها قابل للفصل (Robinson & Becker 1986) ). من المهم أن نتذكر أنه في هذا السياق ، تشير كلمة التحسس ببساطة إلى زيادة تأثير الدواء الناجم عن تناول الدواء المتكرر. ما هو حاسم لنظرية التحسس التحفيزي ليس "التحسس الحركي" ، أو حتى "التحسس النفسي الحركي" ، بل التحسيس التحفيزي. بقدر ما يُعتقد أن التنشيط النفسي يعكس تفاعل أنظمة تحفيز الدماغ ، بما في ذلك أنظمة الدوبامين الدوامية المتوسطة (Wise & Bozarth 1987) ، غالبًا ما يتم استخدام التحسس النفسي كدليل (وإن كان دليلًا غير مباشر) على فرط الحساسية في دوائر التحفيز ذات الصلة. لكن فرط الحساسية في دائرة التحفيز هذه ، وليس دوائر الحركة ، هي التي تساهم بشكل أكبر في الرغبة في الإدمان على المخدرات.

(أ) دليل مباشر على التوعية بالحوافز

ما هو الدليل على هذا الفرضية الأساسية لنظرية التحفيز التحفيزي التي تقول بأن الاستخدام المتكرر للمخدرات يحسس السطوح العصبية المسؤولة عن إسناد البصيرة التحفيزية إلى المحفزات المرتبطة بالمكافأة؟ أولاً ، يعزز التعرض المسبق لعدد من أدوية سوء الاستخدام التأثيرات الحافزة للعقاقير التي يتم قياسها باستخدام مجموعة متنوعة من النماذج السلوكية. وبالتالي ، فإن التحسيس يسهل اكتساب سلوك الإدارة الذاتية للأدوية ، والتفضيلات المشروطة للمواقع المقترنة بالدواء والحافز للعمل من أجل الدواء كما هو محدد بـ "نقطة الانقطاع" على جدول معدل تقدمي (Lett 1989؛ Vezina 2004؛ Ward et al. 2006).

يأتي الدليل الأكثر تحديدًا على التحسس التحفيزي من الدراسات المصممة لتقييم التغييرات التي يسببها الدواء بشكل مباشر في بروز الحافز المنسوب إلى المحفزات المتعلقة بالمكافأة ، واستبعاد التفسيرات البديلة للزيادات في السلوك الموجه بالمكافأة على أساس تعلم العادة ، إلخ. الخصائص التحفيزية من خلال الاقتران بشكل جماعي بالمكافأة ، و "المنبهات المشروطة" (CS) التي تم تشبعها بالبراعة التحفيزية لها ثلاث خصائص أساسية (Berridge 2001؛ Cardinal et al.2002). (ط) يمكنهم استخلاص نهج تجاههم (يصبحون "مطلوبين") ، ويعملون "كمغناطيس تحفيزي" (يمكن قياسه من خلال سلوك نهج بافلوفيان المشروط أو "تتبع الإشارات"). (1998) يمكنهم تنشيط الإجراءات الجارية من خلال استحضار الرغبة في التلميح إلى المكافآت غير المشروطة المرتبطة بها (يمكن قياسها عن طريق نقل أداة Pavlovian). (2001) يمكن أن تكون بمثابة معززات في حد ذاتها ، مما يعزز اكتساب استجابة مفيدة جديدة (يمكن قياسها عن طريق التعزيز المشروط). وبالتالي ، فإن الدليل المباشر على التحسس التحفيزي يأتي من الدراسات التي تظهر أن العلاج الدوائي السابق ، الذي ينتج عنه حساسية حركية نفسية ، يسهل جميع السمات الثلاثة للمحفزات التحفيزية: سلوك نهج بافلوف المشروط (Harmer & Phillips 1999) ؛ نقل آلات بافلوفيان (Wyvell & Berridge 2007) ؛ والتعزيز المشروط (Taylor & Horger XNUMX ؛ Di Ciano XNUMX).

ومع ذلك ، يجب الاعتراف بأنه في معظم الدراسات حول التحفيز التحفيزي المزاوجة مع المكافآت الطبيعية (عادة الطعام أو الماء) ، وليس مكافأة الدواء ، تم استخدامه لمنح CS مع خصائص تحفيزية. من الصعب معالجة مسألة ما إذا كانت الحساسية المسبقة تسهِّل مباشرة الخصائص الحافزة للمنبهات المرتبطة بالعقاقير في التجارب على الحيوانات ، نظرًا لأن اقتران الحافز بإعطاء الدواء قد يؤدي في حد ذاته إلى التوعية. في الواقع ، لم يتم الإبلاغ إلا مؤخرًا جدًا عن إمكانية استخدام جديلة مقترنة بإدارة الدواء بطريقة بافلوفي (بمعزل عن أي إجراء) للحصول على نهج تجاه نفسها (Uslaner et al. 2006). ولذلك ، من المهم ، في دراسة حديثة أن Di Ciano (2007) وجد أن توعية الكوكايين قد سهلت التأثير المعزز المشروط للحافز المرتبط بالكوكايين ، بما يتمشى مع توعية الحوافز. بطبيعة الحال ، فإن حقيقة أن المرضى الذين يعانون من DDS يريدون مرضا مرضيا هو أيضا متسقة مع مفهوم التحفيز التحفيزي (إيفانز وآخرون 2006). ومع ذلك ، فهذا مجال يستحق المزيد من التحقيق.

طريقة أخرى لمقاربة ما إذا كان التحسس التحفيزي يحدث هو طرح السؤال من وجهة نظر الدماغ. بمعنى ، هل يزيد التحسس من التنشيط العصبي في أنظمة الدماغ التي ترمز للقيمة التحفيزية لمحفز المكافأة؟ تشير العديد من الدراسات إلى أنها كذلك (Tindell et al. 2005 ؛ Boileau et al. 2006 ؛ Evans et al. 2006). على سبيل المثال ، يزيد التحسس بالأمفيتامين في الفئران أنماط إطلاق معينة للخلايا العصبية في الهياكل الحوفية الوسطى التي ترمز إلى بروز الحافز لمكافأة CS (Tindell et al. 2005). في البشر ، تم الإبلاغ عن العلاج المتكرر بالأمفيتامين لتوعية "إطلاق" الدوبامين المحفز بالأمفيتامين في المخطط البطني ، حتى بعد مرور عام على آخر علاج دوائي (Boileau et al. 2006) ، كما تم الإبلاغ عن تحسيس لإطلاق الدوبامين في المرضى مع DDS (Evans et al.2006). في الختام ، حتى لو لم نكن متأكدين في هذه المرحلة بالضبط حول أي من التغيرات العديدة في الدماغ التي تنتجها العقاقير هي التي تكمن وراء التغيير النفسي للتحسس التحفيزي ، فإننا نقترح أن الأدلة المقدمة أعلاه تشير إلى أن التعرض المتكرر للعقاقير يغير السلوكيات ذات الصلة والنفسية. العمليات وهياكل الدماغ نفسها في الاتجاهات المتوقعة هي دليل ظاهر على الأطروحة.

4. هل التحسس يحدث في البشر؟

كان أحد الانتقادات التي سمعناها مرارا حول نظرية تحفيز الحافز في العقد الأول من عمره أنه لم يكن هناك أي دليل على أن البشر أظهروا حساسية سلوكية أو عصبية. ومع ذلك ، في السنوات القليلة الماضية ، أظهرت العديد من الدراسات الآن التحسس السلوكي والعصبي في الناس (نحن نشير القراء إلى مراجعة مدروسة للموضوع بواسطة Leyton 2007). وبطبيعة الحال ، كان من المعترف به في وقت سابق أن البشر أظهروا حساسية للتأثيرات المرتبطة بالتحفيز الذهني والنمطية المرتبطة بالجنون البارانويا (العفص) للأدوية المهددة للأمراض النفسية ، على الرغم من عدم إدراك أهمية هذا الحافز البارز. ومن المثير للاهتمام ، إذن ، أنه قد تم اقتراح آلية حساسة من نوع الحوافز للمساهمة في أعراض الفصام والذهان المنشطة (Kapur et al. 2005).

باختصار ، فيما يتعلق بالأدلة الموجودة لدى البشر على التحسس التحفيزي ، فإن الإعطاء المتقطع المتقطع للأمفيتامين في البشر يمكن أن ينتج عنه حساسية سلوكية مستمرة (مثل استجابات وميض العين ، وتصنيفات النشاط والطاقة) ، خاصة عند الجرعات العالية (Strakowski et al. 1996 ؛ Strakowski & Sax 1998 ؛ Boileau وآخرون 2006). أيضًا ، في مدمني المخدرات ، ينحاز الانتباه إلى الإشارات المرتبطة بالعقاقير المرئية على مستوى فوري وضمني ، كما تم قياسها من خلال تتبع العين ، كما لو كانت إشارات المخدرات أكثر جاذبية وجذب الانتباه بطريقة تتفق مع التحفيز التحفيزي (Wiers & Stacy 2006). تم أيضًا وصف الدليل العصبي للتوعية مؤخرًا عند البشر ، كما ذكر أعلاه. يؤدي التناول المتكرر للأمفيتامين بشكل متقطع إلى زيادة الحساسية لإفراز الدوبامين في البشر ، حتى عندما يتم إعطاء تحدي للمخدرات بعد عام (Boileau et al.2006) ، وتؤدي إشارات الدواء أيضًا إلى استجابة قوية للدوبامين في نفس هياكل الدماغ المرتبطة بالمكافأة (Boileau) وآخرون 2007 ؛ انظر أيضًا Childress وآخرون 2008). من المثير للاهتمام أن استجابة الدوبامين الحساسة المماثلة لـ L-DOPA تحدث في مرضى باركنسون مع ما يسمى DDS (Evans et al.2006). في هؤلاء المرضى ، يستحث L-DOPA مستويات عالية بشكل غير عادي من إطلاق الدوبامين في المخطط البطني كما لو كان حساسًا. من الناحية السلوكية ، يتناول المرضى المصابون بـ DDS بشكل إلزامي أدوية الدوبامين بمستويات مفرطة ، ويظهرون أنشطة قهرية أخرى ، بما في ذلك القمار والنهب (شكل معقد من الصور النمطية السلوكية). ولعل الأمر الأكثر إثارة للاهتمام هو أن زيادة إفراز الدوبامين يرتبط بزيادة معدلات الرغبة في تناول الأدوية ولكن ليس "الإعجاب" بها لدى المرضى الذين يتناولون كميات زائدة من الدواء (إيفانز وآخرون ، 2006). تتوافق كل هذه التأثيرات مع التحسس التحفيزي ، وفي الواقع يصعب تفسيرها من خلال وجهات النظر الأخرى للإدمان.

ومع ذلك ، يجب الاعتراف بأن الأدبيات الحالية تحتوي على نتائج متضاربة حول تغيرات الدوبامين في الدماغ لدى المدمنين. على سبيل المثال ، تم الإبلاغ عن أن مدمني الكوكايين الذين تم التخلص منهم من السموم يظهرون في الواقع انخفاضًا في تحفيز إفراز الدوبامين بدلاً من زيادة الحساسية الموصوفة أعلاه (Volkow et al.1997؛ Martinez et al.2007). ومع ذلك ، يجب تفسير هذه التقارير بحذر ، لأن العديد من المتغيرات تتفاعل بطرق معقدة لتحديد ما إذا كان يتم التعبير عن الحساسية في أي مكان أو وقت معين. على وجه الخصوص ، كما ناقش Leyton (2007) ، دور السياق مهم في التعبير عن التحسس بشكل عام ، وبالتالي الزيادات الحساسة في إطلاق الدوبامين. أظهرت الدراسات التي أجريت على الحيوانات أن التعبير عن التحسس يتم تعديله بقوة من خلال السياق الذي يتم فيه إعطاء الأدوية (Robinson et al.1998) ، ومن المرجح أن يكون البشر أكثر حساسية للسياقات النفسية (Leyton 2007). على سبيل المثال ، لا يظهر التحسس وإطلاق الدوبامين المعزز عادةً إذا تم اختبار الحيوانات في سياق لم يتم فيه اختبار الأدوية من قبل (Fontana et al. 1993 ؛ Anagnostaras & Robinson 1996 ؛ Duvauchelle et al.2000). لذلك ، بناءً على الأدبيات الحيوانية ، لا ينبغي أن يُتوقع من مدمني المخدرات من البشر إظهار التحسس السلوكي أو إطلاق الدوبامين المحسوس إذا كانت البيئة التي يُعطون فيها `` تحديًا '' للمخدرات (مثل الماسح الضوئي) مختلفة بشكل كبير عن السياقات التي تم فيها تناول الأدوية قبل. من الجدير بالذكر أنه في أفضل عرض حتى الآن لإفراز الدوبامين المحسّن في البشر ، حرص الباحثون على إبقاء السياقات متشابهة من خلال إعطاء علاجات دوائية محسّسة في نفس السياق المستخدم لاحقًا للاختبار (الماسح الضوئي ؛ Boileau وآخرون 2006). وبالتالي ، في الدراسات المستقبلية ، يجب مراعاة السياق قبل افتراض أن ما يتم رؤيته في بيئة المختبر يعكس ما يحدث عندما يتعاطى المدمنون المخدرات في بيئتهم المعتادة. أخيرًا ، من المهم أيضًا عدم اختبار التحسس في وقت قريب جدًا بعد التوقف عن تعاطي المخدرات ، بل من المهم الانتظار حتى يهدأ التحمل ، لأن التحمل يمكن أن يخفي التعبير عن التحسس ، ولأن التحسس يتم التعبير عنه بشكل أفضل بعد فترة من `` الحضانة ''. (روبنسون وبيكر 1986 ؛ داليا وآخرون 1998).

اكتشاف آخر في البشر يبدو غير متسق مع التوعية هو أن مدمني الكوكايين لديهم مستويات منخفضة من مستقبلات الدوبامين الدوبامين المخطط لها حتى بعد الإمتناع الطويل (Volkow et al. 2؛ Martinez et al 1990). هذا يشير إلى حالة hypodopaminergic بدلا من حالة حساسة (Volkow وآخرون. 2004). ومع ذلك ، مرة أخرى ، هناك أسباب للحذر. أولاً ، تؤدي العلاجات النفسية في الجرذان ، بما في ذلك تعاطي الكوكايين الذاتي ، إلى فرط الحساسية السلوكية لمضادات D2004 المفعول المباشر ، كما لو كانت مستقبلات D2 أكثر أو أكثر حساسية (Ujike et al. 2 ، De Vries et al. 1990 ، Edwards et al. 2002). إن سبب هذا التناقض ليس واضحًا ، ولكن هناك حل محتمل واحد يتم رفعه من خلال النظر إلى أن مستقبلات الدوبامين D2007 يمكن أن توجد في إحدى حالتين التقارب المتصالب بينهما: حالة تقارب عالية وحالة انجذاب منخفضة ، ويمارس الدوبامين تأثيراته الوظيفية. من خلال العمل على المستقبلات فقط (Seeman et al. 2). العديد من العلاجات التي تنتج فرط الحساسية D2005 تسبب أيضا زيادة في مستقبلات الجينات في الفئران ، ولكن لا تغير أو حتى تقلل مجموع الارتباط D2 (Seeman et al. 2). والأكثر أهمية للمناقشة هنا هو أن تجربة الإدارة الذاتية للكوكايين (Briand et al. 2005) والتوعية بالأمفيتامين (Seeman et al. 2008، 2002) قد تم الإبلاغ عنها أيضا لإحداث زيادة مستمرة في عدد المستقبلات المخططة ، مع عدم وجود تغيير في مجموع D2007 ملزم (وبالتالي من المفترض انخفاض تناسبي في المستقبلات). استخدام Ligands حتى الآن للدراسات المجراة في مستقبلات الدوبامين D2 في البشر لا يميز بين الحالات المنخفضة والعالية الارتباط لمستقبلات D2 ، وبالتالي يمكن أن يغيب عن التغييرات الخاصة بالمستقبلات ، ويعطي انطباعا مضللا عن وظيفة الدوبامين (Seeman et al. 2). وبالتالي ، سيكون من المهم إجراء دراسات مع الربيطات التي يمكنها تحديد مستقبلات البشر تحديدًا قبل الخلوص إلى أن المدمنين زادوا أو قللوا من تشوير مستقبلات D2005.

5. هل الإجراءات التي تنتج السلوك "الإدمان مثل" في الحيوانات تنتج أيضا حساسية؟

استخدمت معظم الدراسات التي أجريت على الحيوانات عن العقاقير التي تسبب الإدمان إجراءات وأساليب لا تحاكي بالضرورة الإدمان البشري. على سبيل المثال ، تشير الدلائل الآن إلى أن الوصول المحدود إلى العقاقير التي يتم تناولها ذاتيًا ليس فعالًا في إنتاج أعراض الإدمان على الحيوانات مثل إتاحة المزيد من الوصول الموسع ، إما عن طريق زيادة عدد الأيام التي يُسمح فيها للحيوانات بالتعاطي الذاتي للعقاقير (Wolffgramm & Heyne 1995 ؛ Heyne & Wolffgramm 1998 ؛ Deroche-Gamonet et al. 2004) ، أو عن طريق تمديد مقدار الوقت المتاح للعقاقير يوميًا لعدة ساعات (Ahmed & Koob 1998). في إحدى الدراسات ، استغرق الأمر عدة أشهر من الإعطاء الذاتي للكوكايين الوريدي (IV) قبل أن تبدأ بعض الفئران في ظهور أعراض شبيهة بالإدمان (Deroche-Gamonet et al. 2004) ، بما في ذلك السعي المستمر للمخدرات في مواجهة العقوبة أو عندما تكون المخدرات من المعروف أنه غير متوفر ، وزيادة الدافع للحصول على المخدرات ، وميل أكبر إلى "الانتكاس" بعد الإكراه على الامتناع عن ممارسة الجنس. وبالمثل ، أفاد أحمد وكوب (1998) أن الفئران سمحت بالإدارة الذاتية للكوكايين الرابع لـ 6 hd 1 (وصول ممتد) ، ولكن ليس 1 hd − 1 (وصول محدود) ، طورت سلوكيات شبيهة بالإدمان. وشملت هذه زيادة في المدخول (Ahmed & Koob 1998 ؛ Mantsch et al. 2004 ؛ Ferrario et al. 2005) ، زيادة الحافز لتناول المخدرات (Paterson & Markou 2003) ، استمرار البحث عن المخدرات في مواجهة العواقب السلبية (Vanderschuren & Everitt 2004 ؛ Pelloux وآخرون .2007) وميل أكبر لإعادة (Ahmed & Koob 1998 ؛ Ferrario et al. 2005 ؛ Knackstedt & Kalivas 2007). كما تم وصف بعض هذه التأثيرات بعد الوصول الموسع إلى الهيروين (أحمد وآخرون ، 2000).

(أ) العجز المعرفي بعد وصول موسع

يؤدي الوصول الموسع إلى الكوكايين أيضًا إلى ظهور أعراض خلل وظيفي في قشرة الفص الجبهي في الحيوانات ، على ما يبدو مشابهة لتلك التي تم الإبلاغ عنها لدى المدمنين على البشر (Jentsch & Taylor 1999 ؛ Rogers et al. 1999). على سبيل المثال ، Briand et al. (2008) وجد مؤخرًا انخفاضًا مستمرًا في مستقبلات الدوبامين D2 (وليس D1) mRNA والبروتين في قشرة الفص الجبهي الإنسي في الفئران التي تُعطى وصولًا ممتدًا ، ولكن ليس محدودًا ، إلى الكوكايين (0.4 مجم كجم لكل حقنة) ، مصحوبًا بنقص مستمر في مهمة الاهتمام المستمر التي كانت تدل على انخفاض المرونة الإدراكية. جورج وآخرون. (1) ذكرت أن الوصول الممتد ، ولكن ليس على سبيل الحصر ، إلى الكوكايين (2007 مجم كجم لكل حقنة) أنتج عجزًا في مهمة الذاكرة العاملة التي تتطلب القشرة الأمامية ، والتي ارتبطت بالتغيرات الخلوية في تلك المنطقة من الدماغ. أخيرًا ، باستخدام جرعات أعلى (0.5 مجم كجم لكل حقنة) ، Calu et al. وجد (1) أن الفئران التي سمحت لنفسها بتناول الكوكايين لمدة 0.75 hd hd 1 أظهرت عجزًا مستمرًا في التعلم العكسي.

باختصار ، هناك الآن دليل كبير على أن توسيع نطاق الوصول إلى العقاقير يسهل حدوث أعراض تشبه الإدمان والعجز المعرفي في الحيوانات. ويفترض أن هذا بسبب أن الوصول الموسَّع ييسر تناول كمية أكبر من الدواء من الوصول المحدود ، وينتج تغييرات أكبر في الدماغ المسؤولة عن السلوك المشابه للإدمان (Mantsch et al. 2004 ، أحمد وآخرون 2005 ، Ferrario et al. 2005 ، Briand et al 2008).

(ب) هل يتم توسيع نطاق الوصول إلى إنتاج الكوكايين الذي يديره ذاتياً؟

تفترض نظرية التحفيز التحفيزي أن التغيرات المرتبطة بالتوعية في الدماغ مهمة للانتقال من الاستخدام العرضي إلى تعاطيه المخدرات القهرية. لذلك ، وبالنظر إلى أن إجراءات الوصول الموسعة توفر أفضل النماذج لهذا الانتقال ، فإننا نتوقع أن الوصول الموسّع يجب أن ينتج أيضًا تحسسًا سلوكيًا قويًا والتغييرات ذات الصلة في الدماغ. لدينا بعض الأدلة التي تشير إلى أن هذا هو الحال بالفعل. Ferrario et al. سمحت (2005) للفئران بالوصول إلى الكوكايين (6 hd − 1 لمدة 3 أسابيع تقريبًا) ثم تم اختبارها للتوعية في وقت لاحق ، بعد شهر واحد من التعرض الأخير للدواء. أظهرت الجرذان التي امتدت وصولها إلى الكوكايين تحسسًا نفسيًا أكثر قوة من الجرذان المعطاة للدخول المحدود (1 hd − 1) ، وتغيرات أكبر في التحسس في أدمغتها: زيادة أكبر في كثافة العمود الفقري الشجيري على الخلايا العصبية الشوكية المتوسطة في جوهر النواة المتكئة. هذه الزيادات في كثافة العمود الفقري على وجه التحديد في قلب المتكئين قد ارتبطت في السابق بتطور التحسس النفسي (Li et al. 2004).

على العكس من ذلك ، إذا كانت التغييرات المرتبطة بالتوعية في الدماغ تساعد في التسبب في الإدمان ، فقد يُتوقع أن العلاجات التحسيسية المسبقة بالعقاقير ستسهل التطور اللاحق للسلوكيات الشبيهة بالإدمان عندما يُمنح الفئران وصولًا موسعًا إلى الأدوية. هذا ما يبدو عليه الوضع. لقد وجدنا أن نظام العلاج بالأمفيتامين الذي أنتج توعية نفسية حركية يسرع من التصعيد اللاحق لتعاطي الكوكايين ، عندما سُمح للحيوانات فيما بعد بتناول الكوكايين بنفسها (Ferrario & Robinson 2007). بالطبع ، كما هو مذكور أعلاه ، يزيد العلاج المتكرر بعدد من الأدوية الدافع اللاحق للمخدرات (Vezina 2004 ؛ Nordquist et al.2007) ، بل إنه يسهل تطوير عادات S-R ، والتي تعد من أعراض الإدمان (Nelson & كيلكروس 2006 ؛ نوردكويست وآخرون 2007). تشير هذه الدراسات إلى أن التغييرات العصبية الكامنة وراء التحسس قد تكون كافية لتعزيز السلوكيات الشبيهة بالإدمان اللاحقة.

ومع ذلك ، تجدر الإشارة إلى أن هناك بعض الالتباس في الأدبيات حول ما إذا كان الوصول الموسع إلى الكوكايين الذي يتم تناوله ذاتيًا ينتج عنه حساسية نفسية حركية. تزعم بعض التقارير أن الوصول الموسع إلى الكوكايين ينتج عنه حساسية نفسية حركية ، ولكن ليس هناك حساسية أكبر من الوصول المحدود (Ahmed & Cador 2006 ؛ Knackstedt & Kalivas 2007) ، وهناك تقرير واحد يشير إلى أن الوصول الموسع يؤدي إلى `` فقدان '' التوعية ( بن شاهار وآخرون 2004). لكن هذه الدراسات الأخيرة ربما تكون قد قاست السلوكيات الخاطئة: تم تعريف التحسس السلوكي بشكل مفرط على أنه زيادة في النشاط الحركي وحده. فشلت الدراسات في قياس السلوكيات الأخرى التي تعكس حساسية نفسية حركية أكثر كثافة (على سبيل المثال ظهور تغييرات نوعية في السلوك ، بما في ذلك الصور النمطية الحركية ، والتي تتنافس على مستويات عالية مع الحركة). تمشيا مع هذه الدراسات ، لم نجد أيضًا أي تأثير تفاضلي للوصول المحدود مقابل الوصول الموسع عندما كان النشاط الحركي هو المقياس الوحيد المستخدم (Ferrario et al.2005). ولكن ، في الوقت نفسه ، وجدنا أن الوصول المطول إلى الكوكايين أنتج في الواقع حساسية حركية نفسية أقوى بكثير من الوصول المحدود عندما تم أيضًا قياس حركات الرأس النمطية التي يسببها الدواء. كما أشار سيغال منذ زمن بعيد (1975 ، ص 248) ، وهو أحد الرواد في الأبحاث حول التحسس السلوكي ، فإن "توصيف المكونات المختلفة للاستجابة السلوكية مطلوب لأن تأثيرات الأدوية على السلوك قد تكون مرتبطة بشكل تنافسي". غالبًا ما لا تكون التدابير الحركية وحدها حساسة للانتقال من السلوك الذي تهيمن عليه الحركة الأمامية إلى السلوك الذي يتضمن القوالب النمطية الحركية ، كما يحدث مع التحسس القوي (Segal 1975 ؛ Post & Rose 1976) ، وبالتالي الاستخدام الوحيد للسلوك الحركي كمؤشر للحركة النفسية يمكن أن يؤدي التحسس إلى استنتاجات خاطئة.

الإفراط في تفسير النتائج السلبية في مثل هذه الحالات يمكن أن يصيب المجال لأن النتائج السلبية أقرب إلى المستحيل تفسيرها بدون معلومات إضافية. فقط في حالة وجود نتيجة إيجابية يمكن أن يكون قياس واحد مثل الحركة وحده حاسما. كرر فلاجيل وروبنسون (2007) هذه النقطة مؤخرًا ، موضحًا أنه عند جرعة معينة ، قد لا يكون هناك اختلاف جماعي في النشاط الحركي الناجم عن الكوكايين (مثل المسافة المقطوعة أو عمليات الانتقال) ، ولكن هناك اختلافات كبيرة في كل من نمط الحركة ( سرعة كل نوبة حركة) وفي سلوكيات أخرى (مثل تكرار وعدد حركات الرأس ؛ انظر Crombag et al. (1999) و Flagel & Robinson (2007) للاطلاع على مناقشة مستفيضة لهذه المسألة). ستستفيد الدراسات المستقبلية للتوعية بعد الوصول الموسع من الأخذ في الاعتبار أن التوعية يمكن أن تظهر بعدة طرق مختلفة وقياس أكثر من طريقة.

6. هل يتم إجراء تغييرات في إنتاج المخدرات من اختصاص في الدماغ مرتبطة بالأدمان؟

ويتعلق خلاف آخر ما إذا كان من الممكن إحداث تغييرات في الدماغ والسلوك في الحيوانات ذات الصلة بالإدمان البشري عندما يتم إعطاء الأدوية من قبل المجرب ، بدلا من أن يديرها الحيوان بنفسه. عند التفكير في هذا ، قد يكون من الأهم اعتبار تشابه نتائج أعراض الإدمان البشري من طريقة الإدارة. بطبيعة الحال ، فإن النماذج أو الإجراءات الأكثر ملاءمة هي تلك التي تنتج نتائج سلوكية أو نفسية أو عصبية أكثر مماثلة لتلك التي في الإدمان البشري. وبالتالي ، فإن السؤال هو ، ما هي الإجراءات التي يمكن القيام بذلك في الحيوانات؟

نقترح أن كلاً من الأدوية التي تخضع للتجربة والأدوية التي يتم تناولها ذاتيًا يمكن أن تنتج نتائج ذات صلة ، طالما أنها تنتج حساسية عصبية. في الواقع ، يمكن للمرء أن يقدم حجة لمقترح أكثر جذرية: أن إجراءات إدارة الدواء التي يديرها المجرب والتي تنتج توعية قوية قد تكون في بعض النواحي نموذجًا للإدمان بشكل أكثر فعالية من إجراءات الإدارة الذاتية التي تفشل في إنتاج توعية قوية (مثل إجراءات الوصول المحدودة ). على سبيل المثال ، قد تفشل الإدارة الذاتية للوصول المحدود في إنتاج توعية قوية أو أعراض الإدمان ، كما نوقش أعلاه. على العكس من ذلك ، فإن العلاجات التحسيسية بالأدوية التي يديرها المجربون كافية لإنتاج حافز متزايد لمكافأة الدواء (Vezina 2004) ، والتوعية التحفيزية لرغبة الإشارات (Robinson & Berridge 2000 ؛ Di Ciano 2007) ، ضعف الإدراك (Schoenbaum & Shaham 2008) وقوة S عادات –R (مايلز وآخرون 2003 ؛ نيلسون وكيلكروس 2006) ، وكلها قد تسهم في الانتقال إلى الإدمان. بالإضافة إلى ذلك ، فإن الدواء الذي يديره المجرب والذي يحفز التحسس يغير الدماغ أيضًا بطرق تتعلق بالميل إلى الانتكاس ، مثل تعزيز إطلاق الغلوتامات في قلب المتكئين (بيرس وآخرون ، 1996). يُظهر التحسس الناجم عن الأدوية التي يديرها المجربون نوعًا من `` تأثير الحضانة '' (ينمو خلال فترة الامتناع عن تعاطي المخدرات دون استخدام الأدوية ؛ Paulson & Robinson 1995) الذي يبدو أنه يسهل الميل إلى الانتكاس (Grimm et al. 2001) ، ويمكنه تسريع تصاعد تعاطي المخدرات (Ferrario & Robinson 2007). لذلك ، من الممكن ، في ظل الظروف التي تؤدي إلى توعية قوية ، أن الأدوية التي يديرها المُجرِّبون قد لا تكون فعالة فقط في إنتاج نتائج سلوكية أو نفسية أو بيولوجية عصبية ذات صلة بالإدمان ، بل قد تكون أيضًا أكثر فعالية من إجراءات الإدارة الذاتية التي تفشل لإنتاج توعية قوية.

قد يكون هناك العديد من الأسباب لذلك ، ولكن قد يكون أحدها أن بعض إجراءات الإدارة الذاتية ليست فعالة بشكل خاص في إحداث تغييرات قوية متعلقة بالتوعية في الدماغ. تؤثر العديد من العوامل المتفاعلة على ما إذا كان التعرض لدواء ما ينتج عنه تغيرات مرتبطة بالحساسية في الدماغ ، بما في ذلك الجرعة ، وعدد مرات التعرض ، ونمط التعرض (التقطع) ، ومعدل تناول الدواء ، والسياق الذي يتم فيه اختبار الدواء ، والاستعداد الفردي ، الخ. خذ فقط فترات متقطعة - الحقن التي تُعطى بشكل متقارب في الوقت المناسب تكون غير فعالة نسبيًا في إنتاج التحسس (Post 1980 ؛ Robinson & Becker 1986). قد يكون هذا هو السبب في محدودية الوصول إلى إجراءات الإدارة الذاتية التي تنتج فقط توعية متواضعة نسبيًا: هذا من شأنه أن ينتج زيادة مستدامة في مستويات البلازما من الكوكايين خلال جلسة الاختبار ، وهو ليس الأمثل لإنتاج التوعية. بالطبع ، 6 ساعات من الوصول المطول كل يوم ستؤدي أيضًا إلى مستويات بلازما مستدامة من الدواء ، ولكن في هذه الحالة ، قد يؤدي تصاعد المدخول ، والكمية الكبيرة من الأدوية المستهلكة في النهاية ، إلى التغلب على العوامل الأخرى التي من شأنها أن تحد من الحساسية. قد تتغلب إدارة المجرب على تلك العوامل المقيدة من خلال الجمع بين الجرعات العالية نسبيًا والمعالجة المتقطعة (Robinson & Becker 1986). في الواقع ، قد يكون هذا أفضل لالتقاط الموقف في وقت مبكر من تطور الإدمان عندما يكون تعاطي المخدرات غير منتظم ومتقطع.

7. ما هو دور العمليات الوسيطة في الإدمان: هل ترغب في الحصول على إجازة؟

تنتج العديد من العقاقير التي يُحتمل أن تسبب الإدمان في البداية مشاعر المتعة (النشوة) ، مما يشجع المستخدمين على تعاطي المخدرات مرة أخرى. ومع ذلك ، مع الانتقال إلى الإدمان ، يبدو أن هناك انخفاضًا في دور متعة المخدرات. كيف يمكن أن تصبح المخدرات مطلوبة أكثر حتى لو أصبحت أقل "محبوبة"؟ وفقًا لنظرية التحفيز التحفيزي ، فإن سبب هذا التناقض هو أن تعاطي المخدرات المتكرر يحسس فقط الأنظمة العصبية التي تتوسط في العملية التحفيزية للبراعة التحفيزية (الرغبة) ، ولكن ليس الأنظمة العصبية التي تتوسط الآثار الممتعة للأدوية (الإعجاب). وبالتالي ، فإن درجة الرغبة في المخدرات تزداد بشكل غير متناسب لدرجة الإعجاب بها وهذا التفكك بين الرغبة والإعجاب يزداد تدريجياً مع تطور الإدمان. يحل الفصل بين الرغبة والإعجاب اللغز الذي دفع بعض علماء الأعصاب إلى استنتاج أن "أحد التنبؤات البارزة لوجهة نظر التحفيز التحفيزي هو أنه مع الاستخدام المتكرر ، سيقلل المدمنون من تعاطي المخدرات" (Koob & Le Moal 2006، p. 445). بالطبع ، هذا هو عكس ما نتوقعه: إذا كانت التوعية تجعل المدمنين يريدون المزيد من المخدرات ، فعليهم تناول المزيد من المخدرات ، وليس أقل.

بطريقة مرتبطة ولكن معاكسة ، فإن الفصل بين الرغبة والإعجاب يحرر أيضًا التحكم في الإدمان من الانزعاج العاطفي السلبي الذي غالبًا ما يتبع التوقف عن تعاطي المخدرات ، على الأقل لبضعة أيام أو أسابيع. قد تساهم حالات الانسحاب في تعاطي المخدرات أثناء استمرارها (Koob & Le Moal 2006). لكن الإدمان يستمر عادة لفترة طويلة بعد تبدد حالات الانسحاب. توفر التغييرات المرتبطة بالحساسية في الدماغ ، والتي يمكن أن تستمر لفترة طويلة بعد انتهاء الانسحاب ، آلية لشرح سبب استمرار رغبة المدمنين في تعاطي المخدرات ولأنهم عرضة للانتكاس حتى بعد فترات طويلة من الامتناع عن ممارسة الجنس ، وحتى في حالة عدم وجود حالة عاطفية سلبية.

8. الخلاصة

في الختام ، يتضمن الإدمان تغييرات ناتجة عن المخدرات في العديد من دوائر الدماغ المختلفة ، مما يؤدي إلى تغييرات معقدة في السلوك والوظيفة النفسية. لقد جادلنا بأن التغييرات الأساسية التي تؤدي إلى الإدمان تحدث عندما يتحد التحسس التحفيزي مع عيوب في اتخاذ القرار الإدراكي وما ينتج عنه من `` فقدان السيطرة المثبطة على السلوك وسوء الحكم ، جنبًا إلى جنب مع توعية المدمنين على دوافع تحفيزية للحصول على المخدرات وتعاطيها ، لمزيج محتمل كارثي "(Robinson & Berridge 2003 ، ص 44-46). وبالتالي ، مدعومين بالأدلة التي تراكمت خلال السنوات الأخيرة ، نظل واثقين من استنتاج أن `` الإدمان في جوهره هو اضطراب في الدافع الشاذ بسبب التحسس الناجم عن المخدرات للأنظمة العصبية التي تنسب البروز إلى منبهات معينة. يمكن أن تحدث عن طريق إشارات المخدرات كاستجابة تحفيزية مكتسبة للدماغ ، لكنها ليست اضطراب التعلم الشاذ في حد ذاته. بمجرد وجوده ، قد يجبر الرغبة الحساسة على متابعة المخدرات سواء كان المدمن يعاني من أي أعراض انسحاب على الإطلاق أم لا. ولأن بروز الحافز يختلف عن عمليات المتعة أو الإعجاب ، فإن التحسس يعطي عقارًا مندفعًا يريد حياة دائمة خاصة به '' (Robinson & Berridge 2003).

شكر وتقدير

كان البحث الذي قام به المؤلفون مدعومًا بمنح من المعهد الوطني لتعاطي المخدرات (الولايات المتحدة الأمريكية).

مساهمة واحدة من 17 إلى مناقشة اجتماع القضية 'بيولوجيا الأعصاب الإدمان: آفاقا جديدة.

المراجع

• Ahmed SH، Cador M. Dissociation of psychomotor sensitization from compulsive cocaine consumption. Neuropschopharmacology. 2006، 31: 563-571. دوى: 10.1038 / sj.npp.1300834

• Ahmed SH، Koob GF Transition from معتدل إلى الإفراط في تناول الدواء: التغيير في نقطة ضبط hedonic. علم. 1998، 282: 298-300. doi: 10.1126 / science.282.5387.298 [PubMed]

• Ahmed SH، Walker JR، Koob GF زيادة مستمرة في الدافع لأخذ الهيروين في الجرذان مع تاريخ من تصعيد المخدرات. Neuropschopharmacology. 2000، 22: 413-421. دوى: 10.1016 / S0893-133X (99) 00133-5

• Ahmed SH، Lutjens R، van der Stap LD، Lekic D، Romano-Spica V، Morales M، Koob GF، Repunte-Canonigo V، Sanna PP Gene expression expression for remodeling of lateral hypothalamic in cocaine addiction. بروك. ناتل أكاد. الخيال العلمي. الولايات المتحدة الأمريكية. 2005 ؛ 102: 11 533 – 11 538. دوى: 10.1073 / pnas.0504438102

• Anagnostaras SG، Robinson TE Sensitization to the psycomotor stimulant effects of amphetamine: modulation by associative learning. Behav. Neurosci. 1996، 110: 1397-1414. doi: 10.1037 / 0735-7044.110.6.1397 [PubMed]

• Anagnostaras SG، Schallert T، Robinson TE Memory process rule amphetamine -ducedduced psychomotor sensitization. Neuropsychopharmacology. 2002، 26: 703-715. doi: 10.1016 / S0893-133X (01) 00402-X [PubMed]

• Bechara A، Dolan S، Hindes A. Decision-making and addiction (part II): myopia for the future or hypersensitivity to reward؟ Neuropsychologia. 2002، 40: 1690-1705. doi: 10.1016 / S0028-3932 (02) 00016-7 [PubMed]

• بن شهار O ، أحمد SH ، Koob GF ، Ettenberg A. يرتبط الانتقال من السيطرة على تعاطي المخدرات القهرية مع فقدان التوعية. الدماغ الدقة. 2004، 995: 46-54. doi: 10.1016 / j.brainres.2003.09.053 [PubMed]

• Berke JD، Hyman SE Addiction، dopamine، and the molecular mechanisms of memory. الخلايا العصبية. 2000، 25: 515-532. doi: 10.1016 / S0896-6273 (00) 81056-9 [PubMed]

• Berridge، KC 2001 تعلم المكافآت: التعزيز والحوافز والتوقعات. في علم النفس من التعلم والتحفيز ، المجلد. 40 (ed. DL Medin)، pp. 223 – 278. نيويورك ، نيويورك: مطبعة أكاديمية.

• Boileau I، Dagher A، Leyton M، Gunn RN، Baker GB، Diksic M، Benkelfat C. Modelling sensizing to stimulants in humans: an [11C] raclopride / positron emission tomography study in healthy men. قوس. الطب النفسي العام. 2006، 63: 1386-1395. doi: 10.1001 / archpsyc.63.12.1386 [PubMed]

• Boileau I، Dagher A، Leyton M، Welfeld K، Booij L، Diksic M، Benkelfat C. Conditioned dopamine release in humans: a tomitron emission tomography [11C] raclopride study with amphetamine. J. نيوروسكي. 2007، 27: 3998-4003. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.4370-06.2007 [PubMed]

• تنتج Briand LA و Flagel SB و Seeman P و Robinson TE Cocaine زيادة ذاتية في مستقبلات الدوبامين D2high. Eur Neuropsychopharm. 2008، 18: 551-556. دوى: 10.1016 / j.euroneuro.2008.01.002

• Briand، LA، Flagel، SB، Garcia-Fuster، MJ، Watson، SJ، Akil، H.، Sarter، M. & Robinson، TE 2008 التغييرات المستمرة في الوظيفة المعرفية ومستقبلات الدوبامين D2 أمام الجبهية بعد الممتدة ، ولكن ليس محدودة ، الوصول إلى الكوكايين الذاتي. علم الأدوية النفسية والعصبية (دوى: 10.1038 / Npp.2008.18)

• Calu DJ، Stalnaker TA، Franz TM، Singh T، Shaham Y، Schoenbaum G. الانسحاب من تعاطي الكوكايين الذاتي ينتج عجزًا طويل الأمد في تعلم الانعكاس المداري المستمر على الفئران. تعلم. م. 2007، 14: 325-328. doi: 10.1101 / lm.534807 [PMC free article] [PubMed]

• Cardinal RN، Parkinson JA، Hall J، Everitt BJ Emotion and motivation: the role of the amygdala، ventral striatum، and prefrontal cortex. Neurosci. Biobehav. Rev. 2002 ؛ 26: 321 – 352. doi: 10.1016 / S0149-7634 (02) 00007-6 [PubMed]

• Childress AR ، وآخرون. مقدمة للعاطفة: التنشيط الحوفي عن طريق المخدرات "غير المرئية" والعواطف الجنسية. بلوس واحد. 2008، 3: e1506. doi: 10.1371 / journal.pone.0001506 [PMC free article] [PubMed]

• Crombag HC، Mueller H، Browman KE، Badiani A، Robinson TE مقارنة بين مقياسين سلوكيين للتنشيط الحركي بعد الأمفيتامين عن طريق الوريد أو الكوكايين: تغيرات تعتمد على الجرعة والتوعية. Behav. Pharmacol. 1999، 10: 205-213. [مجلات]

• داليا ميلادي ، نورمان م. ك. ، تابت إم آر ، شولتير كيه تي ، تسيبولسكي في إل ، نورمان أ ب عابر في تحسين توعية السلوكيات التي يسببها الكوكايين في الفئران عن طريق تحريض التسامح. الدماغ الدقة. 1998، 797: 29-34. doi: 10.1016 / S0006-8993 (98) 00323-0 [PubMed]

• Deroche-Gamonet V، Belin D، Piazza PV Evidence للسلوك الشبيه بالإدمان في الجرذان. علم. 2004، 305: 1014-1017. doi: 10.1126 / science.1099020 [PubMed]

• De Vries TJ، Schoffelmeer AN، Binnekade R، Raaso H، Vanderschuren LJ إن الارتداد إلى تعاطي الكوكايين والهيروين بوساطة مستقبلات الدوبامين D2 مرتبط بالوقت ويرتبط بالتوعية السلوكية. Neuropsychopharmacology. 2002، 26: 18-26. doi: 10.1016 / S0893-133X (01) 00293-7 [PubMed]

• دي Ciano P. تسهيل اكتسابه ولكن ليس استمرار الاستجابة لمركب مشروط مرتبط بالكوكايين بعد التحسس بالكوكايين. Neuropsychopharmacology. 2007، 33: 1426-1431. doi: 10.1038 / sj.npp.1301542 [PubMed]

• دوفوتشيلي CL ، Ikegami A ، Asami S ، Robens J ، Kressin K ، Castaneda E. آثار سياق الكوكايين على NAcc الدوبامين والنشاط السلوكي بعد تعاطي الكوكايين عن طريق الحقن المتكرر. الدماغ الدقة. 2000، 862: 49-58. doi: 10.1016 / S0006-8993 (00) 02091-6 [PubMed]

• Edwards S ، Whisler KN ، فولر DC ، Orsulak PJ ، ذات الصلة DW التعديلات المرتبطة بالإدمان D1 والاستجابات السلوكية D2 مستقبلات الدوبامين التالية الإدارة الذاتية للكوكايين المزمن. Neuropsychopharmacology. 2007، 32: 354-366. doi: 10.1038 / sj.npp.1301062 [PubMed]

• Evans AH، Pavese N، Lawrence AD، Tai YF، Appel S، Doder M، Brooks DJ، Lees AJ، Piccini P. Compulsive drug use to sensized ventral stripping dopamine transmission. آن. Neurol. 2006، 59: 852-858. doi: 10.1002 / ana.20822 [PubMed]

• Everitt BJ، Dickinson A، Robbins TW الأساس العصبي النفسي للسلوك الإدماني. الدماغ الدقة. Rev. 2001 ؛ 36: 129 – 138. doi: 10.1016 / S0165-0173 (01) 00088-1 [PubMed]

• Ferrario CR، Robinson TE Amphetamine prereatation يعجل التصعيد اللاحق لسلوك تعاطي الكوكايين الذاتي. يورو. Neuropsychopharmacol. 2007، 17: 352-357. doi: 10.1016 / j.euroneuro.2006.08.005 [PubMed]

• Ferrario CR و Gorny G و Crombag HS و Li Y و Kolb B و Robinson TE اللدونة العصبية والسلوكية المرتبطة بالانتقال من السيطرة على تعاطي الكوكايين المتصاعد. بيول. الطب النفسي. 2005، 58: 751-759. doi: 10.1016 / j.biopsych.2005.04.046 [PubMed]

• Fiorino DF، Phillips AG تيسير السلوك الجنسي وزيادة تدفق الدوبامين في النواة المتكئة من ذكور الجرذان بعد التوعية السلوكية التي يسببها الأمفيتامين. J. نيوروسكي. 1999a، 19: 456-463. [مجلات]

• Fiorino DF، Phillips AG تيسير السلوك الجنسي في ذكور الفئران بعد التوعية السلوكية التي يسببها الأمفيتامين. علم الأدوية النفسية. 1999b، 142: 200-208. doi: 10.1007 / s002130050880 [PubMed]

• Flagel SB، Robinson TE تحديد التأثيرات النفسية الحركية للكوكايين في الجرذان. Behav. Pharmacol. 2007، 18: 297-302. doi: 10.1097 / FBP.0b013e3281f522a4 [PubMed]

• Fontana DJ، Post RM، Pert A. Conditioned increase in mesolimbic dopamine overflow by stimuli associated with cocaine. الدماغ الدقة. 1993، 629: 31-39. doi: 10.1016 / 0006-8993 (93) 90477-5 [PubMed]

• George O، Mandyam CD، Wee S، Koob GF Extended access to cocaine self-administration تنتج ضعف الذاكرة العاملة على القشرة الدماغية التي تستمر لفترة طويلة. Neuropsychopharmacology. 2007، 33: 2474-2482. doi: 10.1038 / sj.npp.1301626 [PMC free article] [PubMed]

• Grimm JW، Hope BT، Wise RA، Shaham Y. Neuroadaptation. احتضان حنين الكوكايين بعد الانسحاب. طبيعة. 2001، 412: 141-142. doi: 10.1038 / 35084134 [PMC free article] [PubMed]

• Harmer CJ، Phillips GD تكييف محسن محسن بعد المعالجة المتكررة مع d-amphetamine. Behav. Pharmacol. 1998، 9: 299-308. doi: 10.1097 / 00008877-199807000-00001 [PubMed]

• Hasin D، Hatzenbuehler ML، Keyes K، Ogburn E. Substance use disorders: diagnostic and statistical manual of mental disorders، fourth edition (DSM-IV) and International Classification of Diseases، thenth edition (ICD-10) Addiction. 2006 ؛ 101 (ملحق 1): 59 – 75. doi: 10.1111 / j.1360-0443.2006.01584.x [PubMed]

• Heyne A، Wolffgramm J. تطور الإدمان على d-amphetamine في نموذج حيواني: نفس المبادئ مثل الكحول والأفيون. علم الأدوية النفسية. 1998، 140: 510-518. doi: 10.1007 / s002130050796 [PubMed]

• إدمان هيمان سراج الدين: مرض التعلم والذاكرة. صباحا. ياء الطب النفسي. 2005، 162: 1414-1422. doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1414 [PubMed]

• Hyman SE، Malenka RC، Nestler EJ Neural effects ofiction: the role of reward-learning learning and memory. أنو. القس Neurosci. 2006، 29: 565-598. doi: 10.1146 / annurev.neuro.29.051605.113009 [PubMed]

• Jentsch JD، Taylor JR Impulsivity الناتجة عن خلل الوظيفة الأمامية في تعاطي المخدرات: الآثار المترتبة على التحكم في السلوك من خلال المحفزات المرتبطة بالمكافأة. علم الأدوية النفسية. 1999، 146: 373-390. doi: 10.1007 / PL00005483 [PubMed]

• Kalivas PW ، O'Brien C. إدمان المخدرات كعلم أمراض المرونة العصبية المرحلية. علم الادوية النفسية والعصبية. 2008 ؛ 33: 166-180. [PubMed]

• Kapur S، Mizrahi R، Li M. From dopamine to elience to psychosis-linking biology، pharmacology and phenology of psychosis. Schizophr. احتياط 2005، 79: 59-68. doi: 10.1016 / j.schres.2005.01.003 [PubMed]

• Knackstedt LA، Kalivas PW توسيع الوصول إلى الكوكايين الإدارة الذاتية يعزز استعادة الدواء المعاد ولكن ليس التحسس السلوكي. جي فارماكول. إكسب. ذر. 2007، 322: 1103-1109. doi: 10.1124 / jpet.107.122861 [PubMed]

• Koob GF، Le Moal M. Academic Press؛ لندن ، المملكة المتحدة: 2006. علم الأعصاب الإدمان.

• Lett BT ﺗﻜﺜﻒ اﻟﺘﻌﺮﺿﺎت اﻟﻤﺘﻜﺮرة ﺑﺪﻻً ﻣﻦ ﺗﻘﻠﻴﻞ ﺁﺛﺎر اﻷﻣﻔﻴﺘﺎﻣﻴﻦ واﻟﻤﻮروﻓﻴﻦ واﻟﻜﻮآﺎﻳﻴﻦ اﻟﻤﻜﺎﻓﺌﺔ. علم الادوية النفسية (Berl.) 1989 ؛ 98: 357 – 362. doi: 10.1007 / BF00451687 [PubMed]

• Leyton M. تكييف واستجابات حساسة للأدوية المنشطة في البشر. بروغ. Neuropsychopharmacol. بيول. الطب النفسي. 2007، 31: 1601-1613. doi: 10.1016 / j.pnpbp.2007.08.027 [PubMed]

• Li Y، Acerbo MJ، Robinson TE يرتبط تحريض التحسس السلوكي باللدونة الهيكلية التي يسببها الكوكايين في القلب (ولكن ليس الغلاف) للنواة المتكئة. يورو. J. نيوروسكي. 2004، 20: 1647-1654. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2004.03612.x [PubMed]

• Mantsch JR، Yuferov V، Mathieu-Kia AM، Ho A، Kreek MJ Effects of extended extended to high against low cocaine doses on self-administration، cockaine-induced recistatement and brain mRNA levels in rat. علم الادوية النفسية (Berl.) 2004 ؛ 175: 26 – 36. doi: 10.1007 / s00213-004-1778-x [PubMed]

• مارتينيز د ، وآخرون. اعتماد الكوكايين وتوافر مستقبلات D2 في التقسيمات الفرعية الوظيفية للمخطط: العلاقة مع سلوك البحث عن الكوكايين. Neuropsychopharmacology. 2004، 29: 1190-1202. doi: 10.1038 / sj.npp.1300420 [PubMed]

• مارتينيز د ، وآخرون. إطلاقات الدوبامين التي يسببها الأمفيتامين: تقلص بشكل ملحوظ في الاعتماد على الكوكايين والتنبؤ باختيار الكوكايين الذي يدير نفسه بنفسه. صباحا. ياء الطب النفسي. 2007، 164: 622-629. doi: 10.1176 / appi.ajp.164.4.622 [PubMed]

• مايلز إف جاي ، إيفريت بي جي ، ديكينسون أ. الكوكايين عن طريق الفم تسعى من الفئران: العمل أو العادة؟ Behav. Neurosci. 2003، 117: 927-938. doi: 10.1037 / 0735-7044.117.5.927 [PubMed]

• ميتشل JB ، ستيوارت J. تيسير السلوك الجنسي في الفئران الذكور المرتبطة بحقن داخل الأوكتين VTA من المواد الأفيونية. Pharmacol. الكيميائية الحيوية. Behav. 1990، 35: 643-650. doi: 10.1016 / 0091-3057 (90) 90302-X [PubMed]

• التعرض لنيلسون A و Killcross S. Amphetamine يعزز من تكوين العادة. J. نيوروسكي. 2006، 26: 3805-3812. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.4305-05.2006 [PubMed]

• أساس نستلر EJ الجزيئي لللدونة طويلة الأجل الكامنة وراء الإدمان. نات. القس Neurosci. 2001، 2: 119-128. doi: 10.1038 / 35053570 [PubMed]

• Nocjar C، Panksepp J. المعالجة المزمنة للأمفيتامين المتقطعة تعزز السلوك المستقبل المستقبلي للمكافأة الدوائية والطبيعية: التفاعل مع المتغيرات البيئية. Behav. الدماغ الدقة. 2002، 128: 189-203. doi: 10.1016 / S0166-4328 (01) 00321-7 [PubMed]

• Nordquist RE، Voorn P، de Mooij-van Malsen JG، Joosten RN، Pennartz CM، Vanderschuren LJ Augmented reinforcer value and accelerated custom formation after repeat amphhetamine treatment. يورو. Neuropsychopharmacol. 2007، 17: 532-540. doi: 10.1016 / j.euroneuro.2006.12.005 [PubMed]

• Paterson NE، Markou A. زيادة الحافز على الكوكايين المدارة ذاتياً بعد تناول كميات متزايدة من الكوكايين. Neuroreport. 2003، 14: 2229-2232. doi: 10.1097 / 00001756-200312020-00019 [PubMed]

• بولسون PE ، Robinson TE التي يسببها الأمفيتامين التوعية بالوقت من العصبية الدوبامين في المخطط الظهري والبطني: دراسة microdialysis في سلوك الفئران. تشابك عصبى. 1995، 19: 56-65. doi: 10.1002 / syn.890190108 [PMC free article] [PubMed]

• Pelloux Y، Everitt BJ، Dickinson A. Compulsive drug by pars under punishment: effects of drug taking history. علم الادوية النفسية (Berl.) 2007 ؛ 194: 127 – 137. doi: 10.1007 / s00213-007-0805-0 [PubMed]

• Pierce RC، Bell K، Duffy P، Kalivas PW يتسبب الكوكايين المتكرر في زيادة انتقال الحمض الأميني الاستثاري في النواة المتكئة فقط في الفئران بعد أن تطور التحسس السلوكي. J. نيوروسكي. 1996، 16: 1550-1560. [مجلات]

• Porrino LJ، Smith HR، Nader MA، Beveridge TJ تأثيرات الكوكايين: هدف متحرك على مدار الإدمان. بروغ. Neuropsychopharmacol. بيول. الطب النفسي. 2007، 31: 1593-1600. doi: 10.1016 / j.pnpbp.2007.08.040 [PMC free article] [PubMed]

• بعد R. التحفيز المتقطع مقابل المستمر: تأثير الفاصل الزمني على تطوير التوعية أو التسامح. علوم الحياة. 1980، 26: 1275-1282. doi: 10.1016 / 0024-3205 (80) 90085-5 [PubMed]

• آخر RM ، روز H. زيادة الآثار المترتبة على تعاطي الكوكايين المتكررة في الفئران. طبيعة. 1976، 260: 731-732. doi: 10.1038 / 260731a0 [PubMed]

• Robinson TE، Becker JB تغييرات دائمة في الدماغ والسلوك الناجم عن إدارة الأمفيتامين المزمنة: مراجعة وتقييم النماذج الحيوانية للذهان الأمفيتامين. الدماغ الدقة. Rev. 1986 ؛ 11: 157 – 198. دوى: 10.1016 / 0165-0173 (86) 90002-0

• Robinson TE، Berridge KC أساس العصبية من شغف المخدرات: نظرية تحفيز التحفيز من الإدمان. الدماغ الدقة. Rev. 1993 ؛ 18: 247 – 291. doi: 10.1016 / 0165-0173 (93) 90013-P [PubMed]

• Robinson TE، Berridge KC علم النفس وعلم الأعصاب الإدماني: وجهة نظر تحفيزية. إدمان. 2000 ؛ 95 (ملحق 2): S91 – S117. doi: 10.1080 / 09652140050111681 [PubMed]

• Robinson TE ، Berridge KC Addiction. أنو. القس Psychol. 2003، 54: 25-53. doi: 10.1146 / annurev.psych.54.101601.145237 [PubMed]

• Robinson TE، Browman KE، Crombag HS، Badiani A. Modulation of the induction or expression of psychostimulant sensitization by the surround المحيطة drug management. Neurosci. Biobehav. Rev. 1998 ؛ 22: 347 – 354. doi: 10.1016 / S0149-7634 (97) 00020-1 [PubMed]

• Rogers RD، Robbins TW التحقيق في العجز العصبي المرافقة لسوء استخدام المخدرات المزمن. داء. أوبان. Neurobiol. 2001، 11: 250-257. doi: 10.1016 / S0959-4388 (00) 00204-X [PubMed]

• روجرز RD ، وآخرون. العجز العجزية في الإدراك اتخاذ القرار من المتعاطين الأمفيتامين المزمن ، المنتهكين الأفيونيين ، والمرضى الذين يعانون من ضرر التنسيق لقشرة الفص الجبهي ، والمتطوعين العاديين المستنبدة التربتوفان: دليل على آليات monoaminergic. Neuropsychopharmacology. 1999، 20: 322-339. doi: 10.1016 / S0893-133X (98) 00091-8 [PubMed]

• Schoenbaum G ، Shaham Y. دور القشرة الدماغية الأمامية في إدمان المخدرات: مراجعة للدراسات قبل السريرية. بيول. الطب النفسي. 2008، 63: 256-262. doi: 10.1016 / j.biopsych.2007.06.003 [PMC free article] [PubMed]

• Seeman P، Tallerico T، Ko F، Tenn C، Kapur S. Amphetamine -izedized animals show shows a marked increase in dopamine D2 high receptors المحتلة by dogenine endogenous dopamine ، حتى في غياب التحديات الحادة. تشابك عصبى. 2002، 46: 235-239. doi: 10.1002 / syn.10139 [PubMed]

• سايمان بي ، وآخرون. ترتبط الحساسية المفرطة للدوبامين بحالات D2High ، مما يشير إلى العديد من الطرق إلى الذهان. بروك. ناتل أكاد. الخيال العلمي. الولايات المتحدة الأمريكية. 2005، 102: 3513-3518. doi: 10.1073 / pnas.0409766102 [PMC free article] [PubMed]

• Seeman P، McCormick PN، Kapur S. Increased dopamine D2High receptors in amphetamine -izedized الجرذان ، يقاس من ناهض [3H] (+) PHNO. تشابك عصبى. 2007، 61: 263-267. doi: 10.1002 / syn.20367 [PubMed]

• ارتباطات Segal DS السلوكية والعصبية الكيميائية بإدارة الأمفيتامين المتكرر. حال. الكيميائية الحيوية. Psychopharmacol. 1975، 13: 247-262. [مجلات]

• إجراءات Stewart J ، Vezina P. Extinction تلغي التحكم التحفيزي المشروط ، لكنها تحسّن من استجابتها للأمفيتامين. Behav. Pharmacol. 1991، 2: 65-71. doi: 10.1097 / 00008877-199102000-00009 [PubMed]

• Strakowski SM، Sax KW استجابة سلوكية تقدمية لتحدي الأمفيتامين المتكرر: المزيد من الأدلة على التحسس لدى البشر. بيول. الطب النفسي. 1998، 44: 1171-1177. doi: 10.1016 / S0006-3223 (97) 00454-X [PubMed]

• Strakowski SM، Sax KW، Setters MJ، Keck PE، Jr Enhanced response to repeat d-amphetamine challenge: evidence for behavioral sensitization in humans. بيول. الطب النفسي. 1996، 40: 872-880. doi: 10.1016 / 0006-3223 (95) 00497-1 [PubMed]

• Taylor JR، Horger BA Enhanced response for reward reward by inter--assumbens amphetamine is potentiated after cocaine sensitization. علم الأدوية النفسية. 1999، 142: 31-40. doi: 10.1007 / s002130050859 [PubMed]

• Tiffany ST ﻧﻤﻮذج ﻣﻌﺮﻓﻲ ﻟﺪﻋﺎوي اﻟﻤﺨﺪرات وﺳﻠﻮك اﺳﺘﺨﺪام اﻟﻤﺨﺪرات: دور اﻟﻌﻤﻠﻴﺎت اﻟﺘﻠﻘﺎﺋﻴﺔ وﻏﻴﺮ اﻟﺘﻠﻘﺎﺋﻴﺔ. Psychol. Rev. 1990 ؛ 97: 147 – 168. doi: 10.1037 / 0033-295X.97.2.147 [PubMed]

• Tindell AJ، Berridge KC، Zhang J، Pecina S، Aldridge JW Ventral pallidal neurons code code motivive motivation: amplification by mesolimbic sensitization and amphetamine. يورو. J. نيوروسكي. 2005، 22: 2617-2634. [مجلات]

• Ujike H، Akiyama K، Otsuki S. D-2 ولكن ليس منشطات الدوبامين D-1 تنتج استجابة سلوكية متزايدة في الفئران بعد المعالجة شبه المزمنة بالميثامفيتامين أو الكوكايين. علم الادوية النفسية (Berl.) 1990 ؛ 102: 459 – 464. doi: 10.1007 / BF02247125 [PubMed]

• Uslaner JM، Acerbo MJ، Jones SA، Robinson TE إسناد الحافز إلى الحافز الذي يشير إلى الحقن الوريدي من الكوكايين. Behav. الدماغ الدقة. 2006، 169: 320-324. doi: 10.1016 / j.bbr.2006.02.001 [PubMed]

• Vanderschuren LJ، Everitt BJ يسعى الدواء إلى أن يصبح قهريًا بعد فترة طويلة من تعاطي الكوكايين. علم. 2004، 305: 1017-1019. doi: 10.1126 / science.1098975 [PubMed]

• Vezina P. التحسس من تفاعل الدماغ العصبية الدوبامين الدماغ المتوسط ​​والإدارة الذاتية للأدوية المنشطة الحركية. Neurosci. Biobehav. Rev. 2004 ؛ 27: 827 – 839. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2003.11.001 [PubMed]

• Volkow ND، وآخرون. آثار تعاطي الكوكايين المزمن على مستقبلات الدوبامين بعد المشبكي. صباحا. ياء الطب النفسي. 1990، 147: 719-724. [مجلات]

• Volkow ND، Wang GJ، Fowler JS، Logan J، Gatley SJ، Hitzemann R، Chen AD، Dewey SL، Pappas N. Decreased responsive dopaminergic responsiveness in detoxified cocaine-dependent subjects. طبيعة. 1997، 386: 830-833. doi: 10.1038 / 386830a0 [PubMed]

• Volkow ND، Fowler JS، Wang GJ، Swanson JM Dopamine in drug abuse and addiction: results from imaging studies and treatment implications. مول. الطب النفسي. 2004، 9: 557-569. doi: 10.1038 / sj.mp.4001507 [PubMed]

• Ward SJ، Lack C، Morgan D، Roberts DC Discrete-trials heroin-administration يحذر من التأثيرات المعززة للكوكايين في الجرذان. علم الادوية النفسية (Berl.) 2006 ؛ 185: 150 – 159. doi: 10.1007 / s00213-005-0288-9 [PubMed]

• Wiers RW، Stacy AW، editors. دليل الإدراك الضمني والإدمان. حكيم؛ لندن ، المملكة المتحدة: 2006.

• الحكمة RA ، بوزارث MA نظرية المنبه النفسي من الإدمان. Psychol. Rev. 1987 ؛ 94: 469 – 492. doi: 10.1037 / 0033-295X.94.4.469 [PubMed]

• Wolffgramm J، Heyne A. من تناول الدواء المتحكم به إلى فقدان السيطرة: التطور غير القابل للإزالة لإدمان المخدرات في الجرذان. Behav. الدماغ الدقة. 1995، 70: 77-94. doi: 10.1016 / 0166-4328 (95) 00131-C [PubMed]

• Wyvell CL، Berridge KC Incentive sensitization by Former amphetamine exposure: increase cue-triggered "wanting" for sugar for sucrose. J. نيوروسكي. 2001، 21: 7831-7840. [مجلات]