دور مستقبلات الغلوتامات الاستقلابية 5 في التسبب في اضطرابات المزاج والإدمان: الجمع بين الأدلة قبل السريرية ودراسات التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني البشري (PET).

جبهة عصبيه. 2015 Mar 18 ؛ 9: 86. دوى: 10.3389 / fnins.2015.00086. eCollection 2015.

Terbeck S¹, أكوس ف², Chesterman LP³, هاسلر ج².

ملخص

في هذا الاستعراض ، نقدم لمحة عامة عن مشاركة نشاط مستقبلات الغلوتامات 5 (mGluR5) وكثافتها في القلق المرضي واضطرابات المزاج والإدمان. على وجه التحديد ، سوف نصف دراسات mGluR5 على البشر التي استخدمت التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني (PET) وجمعت النتائج مع أبحاث الحيوانات قبل السريرية. قد تعطي هذه النظرة المشتركة للنهج المنهجية المختلفة - من المناهج الحيوية العصبية الأساسية إلى الدراسات البشرية - نظرة أكثر شمولاً وذات صلة سريريًا بوظيفة mGluR5 في الصحة العقلية من وجهة النظر حول البيانات قبل السريرية وحدها. سنراجع أيضًا بيانات البحث الحالية حول mGluR5 على طول معايير مجال البحث (RDoC). أولاً ، وجدنا دليلًا على نشاط الغلوتامات غير الطبيعي المرتبط بأنظمة التكافؤ الإيجابية والسلبية ، مما قد يشير إلى أن تدخل mGluR5 المضاد له تأثيرات بارزة مضادة للإدمان ومضادة للاكتئاب ومزيل للقلق. ثانيًا ، هناك دليل على أن mGluR5 يلعب دورًا مهمًا في أنظمة الأداء الاجتماعي والاستجابة للضغوط الاجتماعية. أخيرًا ، يشير الدور المهم لـ mGluR5 في توازن النوم إلى أن مستقبل الغلوتامات هذا قد يلعب دورًا مهمًا في مجال أنظمة الاستثارة والتعديل في RDoC. تم التحقيق في الغلوتامات سابقًا في الغالب في دراسات غير بشرية ، ومع ذلك ، تدعم الأبحاث السريرية الأولية للـ PET الآن أيضًا الفرضية القائلة بأنه من خلال التوسط في استثارة الدماغ ، والمرونة العصبية والإدراك الاجتماعي ، قد يؤدي نشاط الغلوتامات الأيضي غير الطبيعي إلى تأهب الأفراد لمجموعة واسعة من المشاكل النفسية.

المُقدّمة

الغلوتامات هي الناقل العصبي الرئيسي في الدماغ ، وقد أشار العديد من الباحثين إلى أنه يلعب دورًا مهمًا في مختلف حالات الصحة العقلية والطبية. في الواقع ، كثيرا ما يذكر الباحثون إمكانات تطوير علاج دوائي مؤثر على أساس الغلوتامات الأيونية أو المستقلب للعديد من الاضطرابات النفسية ، في شكل منبهات أو مضادات. تقدمت المعرفة حول نظام الجلوتاماتيرج بشكل كبير في العقد الماضي ، والذي نتج عن التقدم التكنولوجي في التصوير بالمستقبلات والمرسلات في البشر. على الرغم من وجود عدد كبير من الدراسات التجريبية حول تدخل الغلوتامات في الاضطرابات النفسية المختلفة ، إلا أن هناك نقصًا في المراجعات المنهجية التي تركز على الجمع بين نتائج دراسات أبحاث الحيوانات قبل السريرية وطرق علم الأعصاب الأخرى ، مثل التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني البشري (PET) . وبالتالي ، بالمقارنة مع الاستعراضات السابقة (سوانسون وآخرون ، 2005; Pittenger et al.، 2006; كاليفاس ، 2009; برينان وآخرون ، 2012; Luykx et al.، 2012; Riaza Bermudo-Soriano et al.، 2012) ، يفحص هذا الاستعراض الدراسات الإنسانية ، ومعظمها أبحاث PET ، ويجمع بين هذه النتائج والنتائج قبل السريرية.

التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني (PET)

PET هي تقنية تصوير طبي نووي وحساسة وغير غازية تستخدم لتوزيع مستقبلات الصور وتركيزها ووظيفتها. لتحديد مستقبلات الدماغ البشرية ، يجب تطوير بروابط مستقبلات الراديو التي تحمل علامة (tracers). يكتشف جهاز الماسح الضوئي أشعة جاما المنبعثة من جهاز التتبع ، والتي يتم إدخالها في الجسم. تم تطوير برنامج التتبع mGluR5 PET المناسب للدراسات الإنسانية بنجاح في معهد Paul Scherrer (PSI) في Villigen ، سويسرا ، والمعهد الفيدرالي السويسري للتكنولوجيا (ETH) في زيورخ ، سويسرا. ABP688 هو خصم غير تنافسي وانتقائي للغاية ، ويرتبط بموقع خالي من mGluR5. أظهرت 11C-ABP688 انتقائية عالية ل mGluR5 وامتصاص عالية في مناطق الدماغ الغنية بالمستقبلات. تم نشر الوصف الأول لهذه الخصائص لـ 11C-ABP688 في الحيوانات (Ametamey et al.، 2006). لقد رأينا نتائج واعدة من الدراسات التي أجريت في الفئران التي تستخدم مسبار بيتا لتقدير حركية هذا التتبع. علاوة على ذلك ، عندما أجرينا أول دراسة PET في البشر لتقدير الحركية في البشر (Ametamey et al.، 2006) وجدنا نتائج مماثلة لتلك الموجودة في دراسات الفئران (سواريس والقانون ، 2009). لقد استخدمنا الآن بنجاح التتبع المطور للبحث عن mGluR5 في المتطوعين الأصحاء والمرضى النفسيين. توفر تقنيات PET معلومات حول الكثافة النسبية للمستقبلات داخل منطقة المخ التي تم فحصها. لا توجد معلومات تتعلق بتركيز الناقل العصبي (أي ما إذا كانت كثافة المستقبلات المرتفعة قد تؤدي إلى زيادة أو خفض عمل الناقل العصبي). تقدم أبحاث PET معلومات حول تشوهات مستوى المستقبلات في المرضى الذين يعيشون على الإنسان ، وبالتالي فهي تساعد في تقييم المستقبلات التي يجب أن تستهدف العلاج الدوائي. على العكس من ذلك ، يوفر التحليل الطيفي بالرنين المغناطيسي (MRS) في الجسم الحي معلومات كيميائية حيوية عن الأنسجة التي تم فحصها (هاسلر وآخرون ، 2009) وبالتالي يوفر معلومات بشأن الكمية النسبية لمستقلب الغلوتامات في مجموعات من المرضى. يمكن للنتائج التي توصلت إليها أبحاث PET و MRS تقديم أدلة إضافية إلى دراسات ما قبل السريرية للحيوانات. البحوث الحيوانية هي أحدث ما توصلت إليه الأبحاث قبل السريرية. تم إنشاء نماذج حيوانية مختلفة للحالات النفسية. تسمح الدراسات على الحيوانات باختبار النماذج الميكانيكية ، واختبار المستحضرات الصيدلانية الجديدة في هذه النماذج لتقليل الضرر المحتمل على البشر. قد يكمن أحد عيوب البحوث الحيوانية في الطب النفسي في تطوير نماذج حيوانية مناسبة لمختلف الحالات النفسية ، وعلى وجه التحديد ، قد تؤدي الظروف التي تنطوي على جوانب إدراكية بشرية داخلية أو فريدة إلى مشاكل. وبالتالي ، قد لا يساعد المستحضرات الصيدلانية الجديدة التي تُظهر التحسن في سلوك الحيوان الجوانب النفسية البشرية الداخلية للحالة النفسية.

سوف تدرس هذه الورقة بالتالي ما إذا كانت النتائج التي توصلت إليها الأبحاث قبل السريرية في الحيوانات وأبحاث الحيوانات الأليفة البشرية النفسية تشكل وجهة نظر متماسكة لمشاركة mGluR5 في الاضطرابات النفسية. ستناقش هذه المراجعة نشاط mGluR5 فقط نظرًا لتوفر بيانات بشرية شاملة على PET لهذا النوع من المستقبلات. يوفر mGluR5 هدفًا واعداً لتطوير الأدوية لأن أداة تتبع PET يمكن أن تقيس ارتباط mGluR5 في البشر ، مما يوفر مزيدًا من التبصر لوظائفها في البشر. في الواقع ، أشارت الأبحاث إلى أن الأدوية التي تستهدف مستقبلات المجموعة الأولى من الغلوتامات الأيضية هي من بين العوامل الواعدة التي يتم تطويرها حاليًا لعلاج الحالات النفسية (Krystal et al.، 2010).

في هذا الاستعراض ، نبدأ بمقدمة مختصرة عن نظام الغلوتامات و mGluR5 ، ثم ننتقل إلى تقييم مشاركة mGluR5 في اضطرابات القلق والمزاج ، والإدمان من خلال مقارنة التجارب السابقة السريرية السابقة مع دراسات PET الحديثة. سنقوم بعد ذلك بوصف طريقة يمكن أن تكون التدخلات القائمة عليها mGluR5 فعالة من خلال المساهمة في التغييرات في التعلم والأداء الاجتماعي ، ومن خلال تقليل الإثارة داخل مناطق الدماغ المختلفة.

نظام Glutamatergic و mGluR5

ينظم الغلوتامات وظيفة الجهاز العصبي المركزي من خلال تصرفات المستقبلات الأيونية والمتقلبة. تم فحص مشاركة الجلوتامات في مختلف الأمراض النفسية والطبية بشكل مكثف. ومع ذلك ، ركزت الأعمال السابقة في الغالب على مستقبلات الغلوتامات الأيونية. على النقيض من الإجراءات السريعة والمباشرة لمستقبلات الأيونوتروبيك ، تقوم المجموعات الثلاث لمستقبلات الأيض (mGlu) بتعديل نشاط الخلايا العصبية من خلال الإشارات المقرون بالبروتين G. تتميز مجموعات mGluRs بخصائصها الخاصة بالإشارات الدوائية والخلوية. mGluR5 ، الذي تم استنساخه لأول مرة في الحيوانات في 1992 وبعد بضع سنوات في البشر ، ينتمي إلى المجموعة الأولى من مستقبلات التمثيل الغذائي (الزيتون ، 2005). أفعالها في الغالب مثيرة (ميلدروم ، 2000). كليفه وزيتون (2011) وصف الارتباطات القوية وتفاعلات المستقبلات بين مستقبلات mGluR5 و NMDA ، مما يشير إلى أن mGluR5 قد يكون متورطًا بشكل كبير في التوسط في اللدونة العصبية وكذلك في عمليات التعلم والذاكرة. بالإضافة إلى ذلك ، هناك بعض الأدلة على أن تنشيط mGluR5 يعزز GABA ، وخاصة في النواة المتكئة (هوفباور و غليسون ، 2002). وبالتالي ، يقترح أن نشاط مستقبلات الغلوتامات الأيضية يمكن أن يعدل مسارات إشارات الإثارة والمثبطة (GABA). تم تحديد كثافة مستقبلات mGluR5 عالية في المقام الأول في مناطق الدماغ الأمامي ، المخطط ، والمناطق الحوفي بما في ذلك اللوزة الحصين (الحصين)سوانسون وآخرون ، 2005). باستخدام التقنيات البيولوجية الجزيئية المتقدمة لتحديد تعبير mGluR5 mRNA في دماغ القوارض ، حدد البحث أن مناطق اللمبة الشمية ، المخطط الظهري ، النواة المتكئة ، الحاجز الجانبي ، الحصين تظهر أعلى مستويات التعبير mGluR5 (آبي وآخرون ، 1992) (أنظر للشكل 1).

الشكل 1

الشكل 1. توطين mGluR5 مرنا في البالغين والدماغ الفئران 6 يوم من العمر من قبل فى الموقع تهجين. صور فيلم سلبي من قسم السهمي من الدماغ الفئران الكبار (A) ودماغ الفئران القديم 6 (B) موضحة. OB، نواة الشمية الرئيسية ؛ Ac، يكمل النواة ؛ Tu، حاسة الشم. St، المخطط؛ Hi، قرن آمون؛ S، المنهاج ؛ Cxالقشرة الدماغية. LS، نواة الحاجز الجانبي ؛ ICالركام السفلي ؛ Cb، قشرة المخيخ؛ Spنواة مثلث التوائم؛ Tالمهاد. VMH، نواة المهاد البطني. شريط النطاق، 4 مم. من عند آبي وآخرون. (1992). ملاحظة: يتم استنساخ الرقم وأسطورة به بإذن.

تم العثور على مستقبلات mGluR5 قبل متشابك للمشاركة في تنظيم اللدونة متشابك والتغيرات في استثارة الخلايا العصبية للحفاظ على التوازن (شوب ، 2001). الأهم من ذلك ، يمكن بالفعل تحديد تعبير mGluR5 الهام في أسبوع الحمل 9 (GW) قبل الولادة (بوير وآخرون ، 2010). بالإضافة إلى ذلك ، تم العثور على التعبير mGluR5 ليكون أعلى بكثير في الحيوانات الأصغر سنا مما كانت عليه في البالغين (رومانو وآخرون ، 1996) ، مما يشير إلى أن التدخل المبكر الذي يستهدف mGluR5 قد يكون له آثار وقائية في اضطرابات النمو العصبي.

بسبب وظائفه في العمليات العصبية المختلفة ، تؤدي التشوهات الشديدة في نظام الغلوتامات إلى اختلال عصبي حاد (مثل اضطراب النوبة) ، في حين أن التغييرات الأصغر يمكن أن تساهم في حالات نفسية مختلفة (Yüksel و Öngür، 2010). بدأت جهود تطوير العقاقير التي تستهدف بشكل انتقائي mGluR5 في أواخر 90s. حتى الآن ، تم تطوير ناهضات ومضادات mGluR5 المختلفة (انظر ليا وفادن ، 2006 لمزيد من المعلومات حول تطوير دواء محدد). على سبيل المثال ، 3- [2-methyl-1,3-thiazol-4yl] إيثيلينيل] بيريدين (MTEP) هو مضادات انتقائية عالية الفعالية وغير منافسة mGluR5 تحقق مستقبل إشغال كامل للمستقبل 1 h بعد الحقن في الفئران مع جرعة من 10 مغ / كغ (Anderson et al.، 2003). الطاولة 1 يعطي لمحة عامة عن بعض العقاقير mGluR5 المستخدمة في الحيوانات وتلك المستخدمة سابقا في التجارب البشرية السريرية الأولية.

TABLE 1

الجدول 1. اختيار mGluR5 التمثيل الصيدلانية.

الاضطرابات النفسية والتدخل القائم على الغلوتامات في البشر

الاضطرابات النفسية غير متجانسة للغاية والمرض المشترك هو شائع. ومع ذلك ، فإن العلاجات الدوائية النفسية الشائعة تعتمد على عدد قليل نسبيا من آليات الفسيولوجيا المرضية ، على سبيل المثال ، زيادة توافر أحادي الأمين في القلق والاكتئاب. وبالتالي ، هناك حاجة ملحة لتحسين وتطوير العلاجات النفسية ، والتدخل الدوائي القائم على الغلوتامات الأيض هو تطور واعد في هذا الصدد (Agid et al.، 2007).

أجريت معظم التجارب على حالات متلازمة X Fragile X (FXS). تفترض نظرية mGluR5 لـ FXS أن نقص بروتين التخلف العقلي الهش X (FMRP) ينتج عنه إشارات مفرطة للغلوتاماتيك عبر mGluR5 (Bear et al.، 2004). هذا يؤدي إلى زيادة ترجمة mRNA المحلية في المشبك لأن FMRP غير موجود لتنظيم العملية. أخيرًا ، يؤدي هذا إلى إضعاف المشابك ويؤدي إلى زيادة عدد الفقرات الشجرية الأطول غير الناضجة ، مما قد يفسر الإعاقة الذهنية الموجودة لدى مرضى FXS. يرتبط هذا العجز بأعراض الحالة المزاجية والقلق ويتواجد عادةً مع ميزات شائعة في اضطراب طيف التوحد ، بما في ذلك التأخر في الكلام وتطور اللغة ، وضعف نظرية العقل ، وضعف المعالجة الاجتماعية والعاطفية ، فضلاً عن السلوك المتكرر (غاربر وآخرون ، 2008). دليل أولي وغير مباشر على أن خصم mGluR5 يمكن أن يحسن التواصل الاجتماعي في FXS (بوركيت وآخرون ، 2014) يثير الأمل في أن الأدوية التي تستهدف mGluR5 قد تكون ذات إستخدام سريري في الحالات النفسية السائدة المرتبطة بالأنظمة المعوقة للعمليات الاجتماعية مثل التوحد وانفصام الشخصية والاكتئاب. علاوة على ذلك ، فإن النمط الظاهري للسلوك المتكرر الذي يمكن ملاحظته في FXS قد يوحي بفيزيولوجيا مرضية مشتركة بين الاضطرابات النفسية الأخرى مثل اضطراب الوسواس القهري والإدمان.

على الرغم من أن هناك زيادة في المعرفة العلمية والبحث في mGluR5 ، إلا أن جهود تطوير الدواء لم تنجح نسبيًا (Agid et al.، 2007). عادة ما تنتج الأدوية التي تستهدف مستقبلات الشرايين الجانبية آثارًا جانبية عديدة ، ولم تنتج استراتيجيات تطوير الدواء الحالية أهدافًا انتقائية لمستقبلات الشرايين التي قد تقلل من الآثار الجانبية المحتملة. على سبيل المثال ، تؤدي مضادات المستقبلات المتأينة إلى إحداث آثار جانبية على البشر تشمل ضعف الذاكرة والحلقات الذهانية والسكتات الدماغية (سوانسون وآخرون ، 2005). قد تحدث الآثار الجانبية غير المواتية لأن مستقبلات الغلوتامات الأيونوتروبية لها توزيع في كل مكان ، في حين أن مستقبلات الأيض تكون أكثر تفاوتًا وتوزع بشكل انتقائي (Krystal et al.، 2010). ونتيجة لذلك ، ركز تطوير العقاقير في الآونة الأخيرة على المركبات التي تستهدف مستقبلات التمثيل الغذائي على افتراض أن هذه الأدوية سوف ترتبط مع آثار جانبية أقل من تلك التي ترتبط بالمستقبلات المؤلمة سريعة الحركة.

في الأقسام التالية ، سنراجع الأدلة من دراسات الحيوانات الأليفة البشرية المتعلقة بمشاركة mGluR5 في اضطرابات المزاج والإدمان ومقارنة تلك النتائج بدراسات الحيوانات. بالإضافة إلى ذلك ، سنقوم بوصف بعض مواقع المخ لنشاط mGluR5 في البشر ونقترح أخيرًا طريقة يمكن من خلالها إشراك نشاط mGluR5 المباشر وغير المباشر في متلازمات الأمراض النفسية البشرية.

mGluR5 ، القلق المرضي ، واضطرابات المزاج

القلق المرضي

يحدث القلق المرضي في اضطرابات القلق ، بما في ذلك اضطراب القلق العام ، واضطراب الهلع (أكثر الحالات النفسية انتشارًا في جميع أنحاء العالم ، الأول وجيبون ، 1997) ، ولكن أيضا في الحالات النفسية السائدة الأخرى مثل الاكتئاب والوسواس القهري (الوسواس القهري). هذه الحالات النفسية تسبب ضعف كبير في كل من الأداء الاجتماعي والمهني ، مما يؤدي إلى أعباء التكلفة الصحية ومعاناة المرضى (الأول وجيبون ، 1997). بشكل عام ، قد يرتبط القلق بإثارة الدماغ المفرطة (هارفي وشهيد ، 2012).

البحوث العصبية قبل السريرية

حددت النتائج المستخلصة من عدد كبير من التجارب على الحيوانات قبل السريرية تأثير علاج مضادات mGluR5 في القلق. سوانسون وآخرون. (2005) استعرضت الدراسات التي أجريت على الحيوانات بشأن العقاقير التي تستهدف mGluR5 على السلوكيات الشبيهة بالقلق. وخلصوا إلى أن العلاج المضاد mGluR5 أدى في الغالب إلى ردود مزيل القلق في الحيوانات التجريبية. على وجه الخصوص ، لوحظت آثار مثل الحد من الخوف تجميد ، وزيادة قبول الصدمة والعقاب ، وزيادة التفاعلات الاجتماعية. على سبيل المثال ، زادت جرعة واحدة من 2-methyl-6- (phenylethynyl) بيريدين (MPEP) مقدار الوقت الذي تقضيه الفئران في الذراع المفتوحة لمتاهة تجريبية ، دون التأثير على التخطيط أو السلوك الحركي (Tatarczyńska et al.، 2001). كريستال وآخرون. (2010) استعرض الدراسات على الحيوانات قبل السريرية التي فحصت خصوم mGluR5 (MTEP ، MPEP ، فينوبام) في نماذج الماوس من القلق. استخدمت هذه الدراسات مقاييس النتائج المختلفة ، مثل انقراض تكييف الخوف والاستجابات في متاهة زائد مرتفعة ، لتقييم فعالية العلاجات الدوائية. من الدراسات التي تم فحصها ، أبلغ 88.45٪ عن تأثير مزيل القلق مع مضادات mGluR5 (Krystal et al.، 2010). في الآونة الأخيرة ، تم نشر مراجعة أخرى لأبحاث القلق في النماذج الحيوانية التي درست تأثير التدخل المضاد لمستقبلات الغلوتامات الأيونية المتقلبة الأيضية.Riaza Bermudo-Soriano et al.، 2012). فيما يتعلق بـ mGluR5 ، قام المؤلفون بإدراج دراسات حيوانية على 43 للقلق ، وأظهرت جميعها عدا اثنتين آثار مزيل القلق.

الدراسات الإنسانية

الدليل الأولي على فرضية أن وظيفة الغلوتامات غير طبيعية في اضطرابات القلق جاءت من أبحاث MRS. على سبيل المثال ، باستخدام التحليل الطيفي بالرنين المغنطيسي 1H عالي المجال أحادي فوكسل ، وجد الباحثون أنه بالمقارنة مع الضوابط الصحية ، أظهر المرضى الذين يعانون من اضطراب القلق الاجتماعي مستويات غلوتامات أعلى بشكل ملحوظ في قشرة الحزامية الأمامية (ACC) (فان وآخرون ، 2005). بالإضافة إلى ذلك ، وجد البحث زيادة تركيز الغلوتامات العالمي في مرضى 10 الذين يعانون من الرهاب الاجتماعي (بولاك وآخرون ، 2008). وكما ذكر من قبل ، فإن هذه الدراسات لم تستطع تحديد مستقبلات الجلوتامات المرتبطة بنشاط الجلوتامات المفرط.

باستخدام منهجية بحث PET ، كنا مؤخرًا أول من أظهر العلاقات بين mGluR5 والقلق ، في اضطراب الاكتئاب الشديد (MDD) ، والوسواس القهري. في إحدى الدراسات ، بحثنا نسبة حجم توزيع mGluR5 (DVR) في مرضى 10 الذين يعانون من OCD و 10 عناصر تحكم صحية باستخدام [11C] ABP688 PET (أكوس وآخرون ، 2014). استخدمنا مقياس يلس براون الوسواس القهري (Y-BOCS) كمقياس سريري لشدة أعراض الوسواس القهري. لاحظنا وجود ارتباطات إيجابية كبيرة بين عشرات هاجس Y-BOCS و mGluR5 DVR في مناطق اللوزة ، ACC ، والقشرة الأمامية المدارية الإنسي (أكوس وآخرون ، 2014). سبق أن تورطت مناطق الدماغ هذه في فسيولوجيا مرض الوسواس القهري. في الواقع ، ارتبطت تشوهات الدماغ الهيكلية في اللوزة ، و ACC ، والقشرة الأمامية المدارية باستمرار مع الوسواس القهري (روزنبرغ وكيشافان ، 1998; Szeszko et al.، 2008; Van den Heuvel et al.، 2009). بالنظر إلى أن دراسات التصوير الهيكلي قدمت أدلة على وجود علاقة إيجابية بين شدة الوسواس القهري وحجم المادة الرمادية (زاري وآخرون ، 2011) ، قد يعكس زيادة الارتباط mGluR5 في الوسواس القهري زيادة كثافة الخلايا العصبية. على الرغم من أنه في DSM-5 OCD لم يعد يعتبر اضطراب قلق ، إلا أن معظم مرضى الوسواس القهري يعانون من أعراض القلق. في عينة سريرية كبيرة نسبيًا ، أظهرنا سابقًا أن مرضى الوسواس القهري الذين يعانون من الهواجس لديهم انتشار مرتفع بشكل خاص لأعراض واضطرابات القلق (هاسلر وآخرون ، 2005). في هذه الورقة ، اقترحنا أن الهواجس التي تنطوي على الإجهاد والقلق أو الصراع قد تترافق مع زيادة النقل العصبي الجلوتامي في اللوزة القشرية ولجنة التنسيق الإدارية والقشرة الأمامية المدارية.

مجتمعة ، تدعم النتائج التي توصلت إليها الدراسات الحديثة باستخدام منهجيات بحثية مختلفة فرضية أن وظيفة الغلوتامات غير طبيعية في المجالات الرئيسية للجهاز الحوفي في اضطرابات المزاج المرتبطة بالقلق. من المحتمل أن ترتبط الوظيفة الشاذة بمستقبلات mGluR5. نظرًا لأن أبحاث ما قبل السريرية وكذلك PET قد أظهرت نمطًا ثابتًا من النتائج ، فنحن نقترح أن علاج mGluR5 المضاد من شأنه أن ينتج آثار مزيلة للقلق كبيرة في المرضى الذين يعانون من القلق المرضي.

اضطراب الاكتئاب الشديد (MDD)

البحوث العصبية قبل السريرية

في استعراضهم ، كريستال وآخرون. (2010) وصف نتائج ثماني دراسات التحقيق في خصوم mGluR5 MTEP و MPEP في النماذج الحيوانية من الاكتئاب. مقارنةً بمعدلات النجاح في علاج اضطرابات القلق ، ذكر المؤلفون أن 62.5 – 75٪ فقط وجدوا تأثيرًا واضحًا مضادًا للاكتئاب ، على الرغم من أن العلاج باستخدام الكيتامين المضاد لـ NMDA المتأين قد أدى إلى تأثيرات مضادات الاكتئاب السريعة ، حتى في المرضى الذين يعانون من مقاومة العلاج (Pittenger et al.، 2006).

الدراسات الإنسانية

مراجعة حديثة استعرضت دراسات 13 MRS لاضطرابات المزاج. أفاد المؤلفون أن هذه الدراسات وجدت باستمرار أدلة على أن الغلوتامات انخفض في MDD (هاسلر وآخرون ، 2007; Yüksel و Öngür، 2010). على وجه الخصوص ، تم العثور على مستويات مخفضة من الغلوتامات في ACC ، القشرة الظهرية الأمامية اليسرى ، القشرة الفص الجبهي الظهرية ، القشرة البطنية الأمامية السفلية ، اللوزة المخية والحصين. أكدت مراجعة لاحقة على الدراسات التي استخدمت MRS لفحص الغلوتامات في MDD أن تركيز الغلوتامات في ACC قد انخفض باستمرار (Luykx et al.، 2012). في القشرة القذالي ، وجد بعض الباحثين زيادة في الغلوتامات ، والتي كانت الأعلى في المجموعة الفرعية الحزينة من مرضى MDD (Sanacora et al.، 2008).

في دراسة سابقة ، حصلنا على صور PET لربط مستقبلات mGluR5 في موضوعات 11 غير المصحوبة بعناصر تحكم MDD و 11 صحية (Deschwanden et al.، 2011). وجدنا انخفاض ملزمة mGluR5 الإقليمية في قشرة الفص الجبهي ، القشرة الحزامية ، insula ، المهاد ، الحصين للمرضى الذين يعانون من الاكتئاب. بالإضافة إلى ذلك ، ترتبط شدة الاكتئاب سلبًا بتجليد mGluR5 في الحصين. اقترحنا أن هذه النتائج تشير إلى انخفاض النقل العصبي mGluR5 في الاكتئاب ، وربما نتيجة للتغييرات القاعدية أو التعويضية في نشاط نظام الغلوتامات. بالإضافة إلى ذلك ، درسنا مقدار تعبير mGluR5 في عينات من الدماغ بعد الوفاة من الأشخاص الذين يعانون من الكآبة 15 والضوابط المتطابقة مع 15 (Deschwanden et al.، 2011). لاحظنا انخفاض التعبير mGluR5 في قشرة الفص الجبهي في العينات التي تم الحصول عليها من الأفراد الاكتئاب. تم الإبلاغ أيضًا عن انخفاض التعبير عن مستقبلات NMDA في دماغ ما بعد الوفاة من مرضى الاكتئاب (Feyissa et al.، 2009). في الواقع ، اقترح سابقًا أن الخصائص المضادة للاكتئاب لمضادات mGluR5 قد تتضمن تثبيط مستقبلات NMDA. قد يتوسط هذا في النقل العصبي و / أو تحريض التعبير الجيني للعامل المؤثر في الدماغ المشتق في الدماغ في الحصين (Legutko et al.، 2006). علاوة على ذلك ، أظهرت دراسة حديثة أن الحرمان من النوم يزيد من توفر mGluR5 في البشر الأصحاء (حفتي وآخرون ، 2013). في القشرة الحزامية الأمامية ، والجزرة ، والفص الصدغي الإنسي ، والتلفيف المجاور للحصين ، والمخطط ، واللوزة ، ارتبطت هذه الزيادة بشكل كبير بفاعلية الحرمان من النوم كما ينعكس في زيادة النعاس الذاتي. تشير هذه الدراسة إلى أن الزيادة في mGluR5 قد تكون آلية بيولوجية عصبية تفسر الفعالية العالية لمضادات الاكتئاب للحرمان من النوم. تؤكد الدراسات قبل السريرية ارتباطنا المفترض بين mGluR5 والنوم والاكتئاب. على وجه الخصوص ، توفر دراسة أجريت على الفئران المفلترة من mGluR5 دليلًا مهمًا على أن mGluR5 متورط في تشكيل استقرار تحولات حالة نوم حركة العين السريعة NREM ، ونشاط الموجة البطيئة NREM والاستجابة التماثلية لفقدان النوم (اهناو وآخرون ، 2015).

لتلخيص ، هناك أدلة متقاربة من الدراسات الحيوانية ، بعد الوفاة ، MRS و PET على أن نظام الغلوتامات المركزي متورط بشكل مهم في الفيزيولوجيا المرضية لـ MDD. ومع ذلك ، تشير الدلائل إلى أن خصومات mGluR5 قد لا تساعد بشكل مباشر المرضى الذين يعانون من MDD. هذا وفقًا لإيجادنا لتعبير mGluR5 المخفض في مرضى MDD. يمكن التكهن بأن العقاقير التي تستهدف نظام mGluR5 قد تكون مفيدة بشكل خاص في المرضى الذين يعانون من الاكتئاب المصابون بالقلق المصاحب للإصابة بالاضطرابات المرضية و / أو اضطرابات الإدمان و / أو إيقاعات الساعة البيولوجية المصابة. علاوة على ذلك ، ترتبط عادة الإعاقة في أنظمة العمليات الاجتماعية مع MDD. يبدو أن ضعف المهارات الاجتماعية عامل خطر مهم للاكتئاب (Segrin ، 2000). مثل هذا العجز بما في ذلك السلوكيات شبه اللغوية واللغوية ، وضعف في تعبير الوجه ، والنظرة ، والموقف والإيماءات ، التي تشبه تلك التي لوحظت في FXS واضطراب طيف التوحد. علاوة على ذلك ، فيما يتعلق بالمهارات الاجتماعية ، أظهرت التجارب على الفئران المعرضة لضغط اجتماعي مزمن أن اقتران Homer1 / mGluR5 قد تعطل ، مما يوحي بأن ليلة mGluR5 معتدلة من قابلية الاكتئاب للتوتر الاجتماعي (فاغنر وآخرون ، في الصحافة). بالإضافة إلى ذلك ، في نماذج الماوس للعجز الاجتماعي ، أدى قمع mGluR5 إلى تطبيع التفاعلات الاجتماعية (تشونج وآخرون ، 2015). معًا ، تقدم هذه الدراسات دليلًا قبل الإكلينيكي على أن mGluR5 يلعب أدوارًا مهمة في الأسباب الاجتماعية للاكتئاب والعجز الاجتماعي الذي يلاحظ كثيرًا في مرضى الاكتئاب. نتيجة لذلك ، قد تلعب الأدوية التي تستهدف mGluR5 دورًا مهمًا لمنع تطور الاكتئاب لدى الشباب الذين يعانون من عجز اجتماعي وقد تساعد في علاج العجز الاجتماعي وتدني الأداء النفسي الاجتماعي لدى مرضى MDD.

mGluR5 والإدمان

يتميز الإدمان باستمرار تناول الدواء على الرغم من الآثار السلبية ، والمحاولات الفاشلة المتكررة لوقف أو الحد من تعاطي المخدرات ، وأعراض التسامح والانسحاب. على الرغم من أن نظام الدوبامين يلعب دورًا رئيسيًا في معالجة المكافآت الحادة (Kalivas و Volkow ، 2005) ، هناك أدلة متزايدة على تورط العصبي الجلوتامي في الإدمان (Krystal et al.، 2010).

البحوث العصبية قبل السريرية

في 2001 ، تم نشر دراسة أساسية عن mGluR5 والإدمان (Chiamulera et al.، 2001). أظهر الباحثون أن الفئران التي تفتقر إلى مستقبلات mGluR5 فشلت في الحصول على الإدارة الذاتية للكوكايين عن طريق الوريد على الرغم من زيادة مستويات الدوبامين خارج الخلية في النواة المتكئة بعد الحقن الحاد. أثبتت العديد من الدراسات التي أجريت على الحيوانات متابعة أن مضادات مستقبلات mGluR5 MPEP و MTEP تقلل من الإدارة الذاتية للعقاقير التي تسبب الإدمان مثل الكوكايين والنيكوتين (كاليفاس ، 2009). الزيتون (2005) الدراسات الحيوانية التي تمت مراجعتها والمتعلقة بإدمان المخدرات ، واقترحت أن هناك أدلة على أن mGluR5 قد يشارك في التنمية ، وإدراك المكافأة ، وانتكاس تعاطي المخدرات مثل تعاطي الكوكايين والمورفين والنيكوتين والإيثانول. وصف المؤلفون أدلة من الدراسات التي أجريت على الحيوانات بأن مضادات mGluR5 قللت من الإدارة الذاتية للعقار ، فضلاً عن سلوك الدواء التالي. على سبيل المثال ، في الآونة الأخيرة ، اكتشف في نموذج البابون لاضطرابات الأكل أن MTEP قلل من استهلاك الحلوى دون تغيير سلوك البحث عن الحلوى (بيساجا وآخرون ، 2008). اقترحت الأبحاث أن انخفاض تناول الطعام المرتبط باستخدام مضادات مستقبلات mGluR5 قد يرتبط بتخفيض القيمة المجزية لمحفزات التعزيز (بيساجا وآخرون ، 2008). بالإضافة إلى ذلك ، أبلغت الأبحاث عن زيادات كبيرة في مستويات mGluR5 mRNA في النواة المتكئة والتخطيط الظهري الجانبي بعد إعطاء الكوكايين المتكرر في الفئران التجريبية (بيساجا وآخرون ، 2008).

الدراسات الإنسانية

باستخدام التصوير الإشعاعي الذاتي في عينات أنسجة المخ بعد الوفاة التي تم الحصول عليها من المرضى الذين يعانون من اضطرابات الكحول والضوابط الصحية ، وجدت الأبحاث أن 30 – 40٪ أعلى من كثافة mGluR1 / 5 الملزمة في الحصين والمخطط في المرضى الذين يعانون من اضطرابات الكحول (كوبيلا وآخرون ، 2012). هذه النتيجة تشير إلى أنه قد يتم زيادة كثافة مستقبلات mGluR5 في بعض مناطق الدماغ من المرضى الذين يدمنون الكحول. في الآونة الأخيرة ، استخدمنا PET لقياس مستقبلات mGluR5 ملزمة في أدمغة الأفراد الذين يعانون من إدمان النيكوتين (أكوس وآخرون ، 2013). لقد وجدنا انخفاضًا عالميًا في mGluR5 DVR في المادة الرمادية للمدخنين 14 مقارنة مع غير المدخنين (انظر الشكل 2). تم العثور على أبرز التخفيضات في القشرة الأمامية المدارية اليمنى واليسرى. لقد اقترحنا أن هذا النقص في ربط مستقبلات mGluR5 قد يكون تكيفًا طويل الأمد للزيادات المزمنة في الغلوتامات الناجم عن إعطاء النيكوتين المزمن. يبدو أن هذا التعديل يكون محددًا للاعتماد على النيكوتين لأنه لم يتم العثور عليه لدى مستخدمي الكوكايين المزمنين الذين لا يدخنون (Hulka et al.، 2014).

الشكل 2

الشكل 2. عرض الصورة متوسط امتصاص الدماغ من mGluR5 DVR في المجموعات التشخيصية الثلاث. يتم امتصاص امتصاص المخ بشكل مرئي في مجموعات المدخنين والمدخنين السابقين. يتم احتساب الصور بواسطة إصدار برنامج PMOD 3 (تقنيات PMOD). من عند أكوس وآخرون. (2013). ملاحظة: يتم استنساخ الرقم وأسطورة به بإذن.

في الواقع ، فقد اقترح أن التنظيم الأساسي mGluR5 يمثل تعويض عصبي تعويضي (كاليفاس ، 2009) ، ومكافأة المخدرات التي يسببها (روتين وآخرون ، 2011) ، أو عامل التوسط في آثار الإشارات السياقية في الاستجابات السلوكية مشروطة (ترونسي وآخرون ، 2010). الشكل 3 يقدم مقاربة للخلل الوظيفي mGluR5 في الإدمان.

الشكل 3

الشكل 3. تورط mGluR5 في الإدمان.

كما رأينا في الشكل 3تدعم الأبحاث السابقة فكرة أن mGluR5 متورط في ثلاث مراحل رئيسية من الإدمان ، في التطوير والاكتساب ، في قيمة التعزيز للدواء ، وكذلك في الانتكاس للإدمان. قد يقترح أن يتم وصف كل وظيفة في الغالب بمناطق دماغية مختلفة ، والتي تُظهر أيضًا كثافة عالية لمستقبلات mGluR5 ، والتي ثبت أنها تعرض كثافة mGluR5 مخفضة في بحث PET لدينا (Deschwanden et al.، 2011). كاليفاس (2009) طورت نموذجًا واسعًا للإدمان على الغلوتامات. اقترح المؤلف أن الإدمان كان مرتبطًا بخلل وظيفي في توازن الغلوتامات بين المناطق الرئيسية في دماغ الدماغ القشري ، بما في ذلك اللوزة ، النواة المتكئة (NA) ، قشرة الفص الجبهي ، القشرة الحركية. كما نقترح في الشكل 3أولاً ، ("مكون الحافز") ، قد تتوسط القشرة الدماغية الأمامية التحفيز والتحكم المعرفي خلال المراحل الأولية لتطوير إدمان المخدرات. الدراسة قبل السريرية تشياموليرا وآخرون. (2001) يقترح أن mGluR5 مطلوب في هذه المرحلة من تطور الإدمان عن طريق التوسط في الخصائص المجزية للعقاقير المخدرة. ثانياً ("عنصر المكافأة") ، ثبت أن Nucleus Accumbens (NA) تؤثر على القيمة المجزية للدواء ، ليس فقط عن طريق الدوبامين ولكن أيضًا عن طريق نشاط mGluR5 (بيساجا وآخرون ، 2008). على وجه الخصوص ، تم اقتراح ضعف في انتقال الغلوتامات بين القشرة المخاطئة و NA ، بحيث بدأ البحث عن المخدرات من خلال زيادة الاعتماد على السلوك المكتسب المرتبط بنظام مستقبلات NMDA / mGluR5 (كاليفاس ، 2009). وثالثا ("مكون البحث عن المخدرات") ، تدعم بعض الأبحاث أن تشارك mGluR5 في زيادة الاعتماد على العمليات الحركية - الحد من التحكم المعرفي - عن طريق المخطط (كوبيلا وآخرون ، 2012). تشير أبحاثنا المنشورة وغير المنشورة إلى أن تقليل تنظيم mGluR5 يرتبط بزيادة خطر الانتكاس لدى المدخنين السابقين (Akkus ، PNAS). قد يكون هذا التنظيم الأساسي تغييراً مرضياً أو غير كافٍ. مجتمعة ، يشير البحث الحالي إلى أن الأدوية التي تستهدف mGluR5 قد تحسن علاجات اضطرابات الإدمان في مراحل مختلفة من تطورها.

مناقشة

تشير الدلائل التي تمت مراجعتها إلى ارتفاع مشاركة mGluR5 في اضطرابات القلق ، OCD ، MDD ، بالإضافة إلى الإدمان ، وأن العلاج باستخدام mGluR5 الذي يستهدف المستحضرات الصيدلانية قد يكون مفيدًا أيضًا في البشر. ومع ذلك ، فإن التسبب في أعراض المزاج والقلق المرتبطة الوسواس القهري قد تختلف عن أعراض المزاج والقلق لا علاقة لها الوسواس القهري. نتيجة لذلك ، قد يكون وجود أعراض الوسواس القهري مؤشرا هاما على الاستجابة المضادة للاكتئاب ومزيل القلق للأدوية التي تستهدف mGluR5. علاوة على ذلك ، اقترحنا أن الأدوية التي تستهدف نظام mGluR5 قد تساعد في زيادة مقاومة الإجهاد الاجتماعي وتحسين العجز الاجتماعي في الاكتئاب. نظرًا لأن الإجهاد الاجتماعي هو إلى حد بعيد عامل الخطر غير الوراثي الأكثر أهمية للاكتئاب والعجز الاجتماعي يرتبط ارتباطًا وثيقًا بتخفيض الأداء الاجتماعي ونوعية الحياة ، فإن هذه النتائج التي توصلت إليها الدراسات الحيوانية ذات أهمية علمية وسريرية عالية.

في الآونة الأخيرة ، أطلق المعهد الوطني للصحة العقلية (NIMH) مشروعًا جديدًا وحديثًا: معايير مجال البحث (RDoC). يعكس هذا تنفيذ NIMH Strategy 1.4 "لتطوير ، لأغراض البحث ، طرق جديدة لتصنيف الاضطرابات العقلية بناءً على أبعاد السلوك الملحوظ والتدبير العصبي الحيوي." (http://www.nimh.nih.gov/research-priorities/strategic-objectives/strategic-objective-1.shtml). كانت هذه المبادرة نتيجة لإعادة هيكلة فئات DSM الجامدة ، والتي تم تطوير معظمها أيضًا قبل إجراء أبحاث العلوم العصبية (موريس و كوثبرت ، 2012). يصف RDoC خمسة مجالات أو بنيات ؛ نظام التكافؤ السلبي ، نظام التكافؤ الإيجابي ، الأنظمة المعرفية ، أنظمة العمليات الاجتماعية ، نظم الإثارة / التنظيمية. وفقًا للأدلة التي تم مراجعتها حول تورط mGluR5 في MDD و OCD ، فإننا نقترح ربط نشاط mGluR5 بشكل مباشر بنظام التكافؤ السلبي ، والذي يتضمن عوامل ملحوظة تتمثل في الخوف والتهديد والتهديد المستدام والخسارة والإحباط غير المحبط. مكافأة. وهكذا ، كما تشير الدراسات التي تمت مراجعتها ، فإن العلاج المضاد باستخدام mGluR5 يجب أن يقلل تلك الأعراض التي يمكن ملاحظتها. علاوة على ذلك ، نقترح أن علاج mGluR5 قد يكون مفيدًا أيضًا في "اضطرابات التكافؤ الإيجابي" مثل الإدمان والاكتئاب ، من خلال نشاط mGluR5 غير طبيعي في بنية الدماغ ووظيفته المرتبطة بمستقبلات NMDA الجلوتاميتيرية المرتبطة وظيفياً بـ mGluR5 . فمثلا، سيموني وآخرون. (2010) استعرض العديد من الدراسات على الحيوانات التي استخدمت مضادات مستقبلات mGluR5 في الفئران بالضربة القاضية لتحديد دور mGluR5 في التعلم والذاكرة. يعد التعلم المثبط ، مثل التعلم بالتجنب السلبي ، مهمة راسخة في النماذج الحيوانية التي تستخدم لدراسة عمليات التعلم الحصين ، وقد ثبت في العديد من الدراسات أنه يعتمد على مستقبلات mGluR5 (سيموني وآخرون ، 2010). على سبيل المثال ، أظهرت الأبحاث فرط التعبير عن بروتين mGluR5 في CA3 أثناء تقوية طويلة الأجل و CA1 طويلة الأجل في الفئران (ريدل وآخرون ، 2000). هيمان (2005) قدم نموذجًا بيولوجيًا للإدمان يشتمل على عمليات عصبية غير طبيعية للتعلم والذاكرة تشكل العناصر الأساسية للإدمان. اقترح الباحثون أن التقوية طويلة الأجل ، والتي تشمل ، تغييرات في توافر مستقبلات الغلوتامات ، وتنظيم التعبير الجيني كآليات يحتمل أن تكون مهمة للتغييرات التي يسببها المخدرات الموجودة في الدوائر غير الطبيعية المرتبطة بإدمان المخدرات. أخيرًا ، الدراسات على mGluR5 واستقرار النوم (حفتي وآخرون ، 2013; اهناو وآخرون ، 2015) تشير إلى دور مهم لـ mGluR5 في مجال أنظمة الإثارة والتعديل في RDoC.

الشكل 4 يلخص العمليات المقترحة للتوسط في تصرفات mGluR5 في اضطرابات المزاج والإدمان. الجزء العلوي من الشكل 4 يصور مناطق الدماغ mGluR5 عالية الكثافة. اللوزة ، الحصين ، المخطط ، NA ، وقشرة الفص الجبهي. تتم مطابقة متلازمات الطب النفسي مع تلك المناطق. نشاط mGluR5 ، المقترح في اللوزة ، قد يتوسط في الإثارة العاطفية الأولية ، مثل القلق والاكتئاب. لقد وصفنا كيف اثنين من المسارات الممكنة ؛ الأداء الاجتماعي ، والتعلم ، قد توسط في العمليات الأخرى. وهكذا ، فإن نشاط mGluR5 أظهر أنه متورط في التعلم ، وبالتالي ، من خلال النشاط في الحصين ، NA ، والمخطط قد يكون متورطًا في الذاكرة والمكافأة ، والتحكم المعرفي والتحفيز ، كما هو متضمن أيضًا في الإدمان (انظر أيضًا الشكل 3). أخيرًا ، اقترحنا كيفية ارتباط mGluR5 بالاستجابة للتوتر الاجتماعي والعجز الاجتماعي ، والتي قد تكون ذات صلة بمجموعة واسعة من الحالات النفسية. الطاولة 2 يعطي لمحة عامة عن منطقة ضعف RDoC ، والصورة السريرية المرتبطة بها ، ومشاركة mGluR5.

الشكل 4

الشكل 4. ملخص آليات mGluR5.

TABLE 2

الجدول 2. RDoC و mGluR5.

ملاحظات ختامية

وصفت هذه المراجعة تورط mGluR5 في اضطرابات المزاج ، الوسواس القهري والإدمان ، وقارن ما قبل الإكلينيكي بالبحوث البشرية ، وخاصة أبحاث PET. لذلك قمنا بمقارنة الأساليب المنهجية المختلفة ، مثل أبحاث الحيوانات ، MRS ، ودراسات PET. نقترح أن يكون هناك تأثير مزيل القلق قوي مباشر إذا بدأ العلاج المضاد mGluR5 في التجارب السريرية البشرية (RDoC). تم الإبلاغ عن فرط النشاط mGluR5 في FXS ، والذي يتميز بالعجز الاجتماعي الهام. نتيجة لذلك ، قد لا يؤدي نشاط mGluR5 فقط إلى تطبيع النشاط في أنظمة التكافؤ السلبية وأنظمة الإثارة ، ولكن أيضًا يخفف من أوجه القصور في أنظمة العمليات الاجتماعية (RDoC). هذا له أهمية سريرية عالية لأن ضعف الأداء الاجتماعي هو نتيجة مهمة للحالات النفسية السائدة مثل الوسواس القهري والاكتئاب والإدمان ، مما يؤدي إلى معاناة شخصية هائلة وتكاليف غير مباشرة مهمة للمجتمع. وأخيرًا ، تبين أيضًا أن mGluR5 له دور كبير في إدمان المخدرات ، ويُقترح أن يكون السبب الرئيسي هو زيادة قيمة المكافأة للعقار. وبالتالي فإن التدخل المضاد لـ mGluR5 يكون أكثر فاعلية في علاج القلق والإدمان المرضي ، ولتحسين مقاومة الإجهاد الاجتماعي والأداء الاجتماعي.

بيان تضارب المصالح

الدكتور Terbeck ، الدكتور Chesterman ، والدكتور Akkus ليس لديهم تضارب في المصالح. حصل الدكتور هاسلر على تمويل منحة من شركة نوفارتيس ، التي تقوم بإنتاج واختبار الأدوية التي تستهدف mGluR5.

مراجع حسابات

Abe، T.، Sugihara، H.، Nawa، H.، Shigemoto، R.، Mizuno، N.، and Nakanishi، S. (1992). التوصيف الجزيئي لمستقبلات الغلوتامات الاستقلابية الجديدة mGluR5 مقرونة بتحويل إشارة الفوسفات إينوسيتول / Ca2 +. جيه. بيول. علم. 267 و 13361 – 13368.

مجلات PubMed | نص كامل | الباحث العلمي من Google

Agid، Y.، Buzsáki، G.، Diamond، DM، Frackowiak، R.، Giedd، J.، Girault، J.-A. et et. (2007). كيف يمكن تحسين اكتشاف المخدرات للاضطرابات النفسية؟ نات. القس ديسكوف المخدرات. 6 ، 189 – 201. دوى: 10.1038 / nrd2217

مجلات PubMed | نص كامل | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google

Akkus، F.، Ametamey، SM، Treyer، V.، Burger، C.، Johayem، A.، Umbricht، D.، et al. (2013). انخفاض عالمي ملحوظ في ربط مستقبلات mGluR5 لدى المدخنين والمدخنين السابقين وفقًا لـ [11C] ABP688 التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني. بروك. NATL. أكاد. الخيال العلمي. الولايات المتحدة الأمريكية. 110 و 737 – 742. doi: 10.1073 / pnas.1210984110

مجلات PubMed | نص كامل | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google

Akkus، F.، Terbeck، S.، Ametamey، SM، Rufer، MD، Treyer، V.، Burger، C.، et al. (2014). مستقبلات الجلوتامات المستقلب 5 ملزمة في المرضى الذين يعانون من اضطراب الوسواس القهري. كثافة العمليات. J. Neuropsychopharmacol. 17 و 1915 – 1922. دوى: 10.1017 / S1461145714000716

مجلات PubMed | نص كامل | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google

Ametamey، SM، Kessler، LJ، Honer، M.، Wyss، MT، Buck، A.، Hintermann، S.، et al. (2006). التركيب الإشعاعي والتقييم قبل السريري لـ 11CABP688 كمسبر لتصوير مستقبلات الغلوتامات الأيضية للنواة 5. جيه نوكل ميد. 47 و 698 – 705.

مجلات PubMed | نص كامل | الباحث العلمي من Google

Anderson، JJ، Bradbury، MJ، Giracello، DR، Chapman، DF، Holtz، G.، Roppe، J.، et al. (2003). في الجسم الحي إشغال المستقبلات لمضادات مستقبلات mGlu5 باستخدام radioligand الجديدة [3 H] 3-methoxy-5- (بيريدين- 2-ylethynyl) بيريدين). يورو. J. Pharmacol. 473, 35–40. doi: 10.1016/S0014-2999(03)01935-6

مجلات PubMed | نص كامل | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google

Ahnaou، A.، Raeymaekers، L.، Steckler، T.، and Drinkenbrug، WHIM (2015). أهمية مستقبلات الغلوتامات الأيضية (mGluR5) في تنظيم دورة نوم NREM-REM واستقرارها: دليل من الفئران mGluR5 (- / -). Behav. الدماغ الدقة. 282 و 218 – 226. دوى: 10.1016 / j.bbr.2015.01.009

مجلات PubMed | نص كامل | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google

Bear، MF، Huber، KM، and Warren، ST (2004). نظرية mGluR من التخلف العقلي الهش X. اتجاهات neurosci. 27 و 370 – 377. doi: 10.1016 / j.tins.2004.04.009

مجلات PubMed | نص كامل | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google

Berg، D.، Godau، J.، Trenkwalder، C.، Eggert، K.، Csoti، I.، Storch، A.، et al. (2011). علاج AFQ056 من خلل الحركة الناجم عن ليفودوبا: نتائج تجارب معشاة ذات شواهد 2. وسائل التحقق. Disord. 26 و 1243 – 1250. doi: 10.1002 / mds.23616

مجلات PubMed | نص كامل | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google

Berry-Kravis، E.، Hessl، D.، Coffey، S.، Hervey، C.، Schneider، A.، Yuhas، J.، et al. (2009). علامة تجريبية مفتوحة ، تجربة جرعة واحدة من الفينوبام في البالغين المصابين بمتلازمة الهش X. جيه ميد جينيه. 46 ، 266 – 271. doi: 10.1136 / jmg.2008.063701

مجلات PubMed | نص كامل | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google

Bisaga، A.، Danysz، W.، and Foltin، RW (2008). إن تناقض مستقبلات NMDA الغلوتاماتية و mGluR5 يقلل من استهلاك الطعام في نموذج البابون لاضطرابات الأكل. يورو. Neuropsychopharmacol. 18 ، 794 – 802. doi: 10.1016 / j.euroneuro.2008.05.004

مجلات PubMed | نص كامل | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google

Boer، K.، Encha-Razavi، F.، Sinico، M.، and Aronica، E. (2010). التوزيع التفريقي لمستقبلات الغلوتامات الاستقلابية المجموعة الأولى في تطوير القشرة البشرية. الدماغ الدقة. 1324 ، 24 – 33. doi: 10.1016 / j.brainres.2010.02.005

مجلات PubMed | نص كامل | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google

Brennan، BP، Rauch، SL، Jensen، JE، and Pope، HG (2012). مراجعة نقدية لدراسات طيفية الرنين المغناطيسي لاضطراب الوسواس القهري. بيول. الطب النفسي 73 و 31 – 24. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.06.023

مجلات PubMed | نص كامل | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google

Burket، JA، Benson، AD، Tang، AH، and Deutsch، SI (2014). Rapamycin يحسن التواصل الاجتماعي في نموذج الماوس BTBR من اضطرابات طيف التوحد. الدماغ الدقة. ثور. 100 و 70 – 75. doi: 10.1016 / j.brainresbull.2013.11.005

مجلات PubMed | نص كامل | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google

Chiamulera، C.، Epping-Jordan، MP، Zocchi، A.، Marcon، C.، Cottiny، C.، Tacconi، S.، et al. (2001). آثار التعزيز والمحرك الحركي للكوكايين غائبة في الفئران المسوخية الفارغة mGluR5. نات. Neurosci. 4 ، 873 – 874. doi: 10.1038 / nn0901-873

مجلات PubMed | نص كامل | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google

Chung، W.، Choi، SY، Lee، E.، Park، H.، Kang، J.، Park، H.، et al. (2015). تحسن العجز الاجتماعي في الفئران متحولة IRSp53 بواسطة NMDAR وقمع mGluR5. نات. Neurosci. 18 ، 435 – 442. doi: 10.1038 / nn.3927

مجلات PubMed | نص كامل | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google

Cleva، RM، and Olive، MF (2011). معدلات allosteric إيجابية من مستقبلات الجلوتامات الأيضية من النوع 5 (mGluR5) وإمكاناتها العلاجية لعلاج اضطرابات الجهاز العصبي المركزي. جزيئات 16 ، 2097 – 2106. دوي: 10.3390 / جزيئات 16032097

مجلات PubMed | نص كامل | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google

Deschwanden، A.، Karolewicz، B.، Feyissa، AM، Treyer، V.، Ametamey، SM، Johayem، A.، et al. (2011). انخفاض كثافة مستقبلات الغلوتامات الأيضية 5 في اكتئاب كبير تحدده [(11) C] ABP688 PET ودراسة ما بعد الوفاة. صباحا. ياء الطب النفسي 168 و 727 – 734. doi: 10.1176 / appi.ajp.2011.09111607

مجلات PubMed | نص كامل | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google

Erickson، CA، Mullett، JE، and McDougle، CJ (2009). فتح الميمانتين التسمية في متلازمة X الهشة. J. التوحد ديف. Disord. 39 و 1629 – 1635. doi: 10.1007 / s10803-009-0807-3

مجلات PubMed | نص كامل | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google

Erickson، CA، Early، M.، Stigler، KA، Wink، LK، Mullett، JE، and Macougle، CJ (2011). دراسة تجريبية طبيعية مفتوحة التسمية من الأكامبروسيت في الشباب الذين يعانون من اضطراب التوحد. ج. الطفل المراهق. Psychopharmacol. 21 ، 565 – 569. doi: 10.1089 / cap.2011.0034

مجلات PubMed | نص كامل | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google

أولاً ، MB ، و Gibbon ، M. (1997). دليل المستخدم للمقابلة السريرية المنظمة لاضطرابات المحور الأول DSM-IV SCID-I: نسخة الطبيب. نيويورك ، نيويورك: حانة الطب النفسي الأمريكية.

Feyissa، AM، Chandran، A.، Stockmeier، CA، and Karolewicz، B. (2009). انخفاض مستويات وحدات فرعية NR2A و NR2B من مستقبلات NMDA و PSD-95 في قشرة الفص الجبهي في الاكتئاب الشديد. بروغ. Neuropsychopharmacol. بيول. الطب النفسي 33 و 70 – 75. doi: 10.1016 / j.pnpbp.2008.10.005

مجلات PubMed | نص كامل | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google

Garber، KB، Visootsak، J.، and Warren، ST (2008). متلازمة X الهشة. يورو. جيه هوم جينيه. 16 ، 666 – 672. doi: 10.1038 / ejhg.2008.61

مجلات PubMed | نص كامل | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google

Gass، JT، Osborne، MP، Watson، NL، Brown، JL، Olive، MF (2009). إن خصاء mGluR5 يخفف من تعزيز الميثامفيتامين ويمنع عودة سلوك الباحثين عن الميثامفيتامين في الفئران. Neuropsychopharmacology. 34 ، 820 – 833. doi: 10.1038 / npp.2008.140

مجلات PubMed | نص كامل | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google

Harvey، BH، and Shahid، M. (2012). مستقبلات الغلوتامات الأيوتروبيولوجية والمتأصلة كأهداف بيولوجية عصبية في القلق والاضطرابات المرتبطة بالتوتر: التركيز على علم الأدوية والنماذج التحريرية قبل السريرية. Pharmacol. الكيميائية الحيوية. Behav. 100 و 775 – 800. doi: 10.1016 / j.pbb.2011.06.014

مجلات PubMed | نص كامل | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google

Hasler، G.، LaSalle-Ricci، VH، Ronquillo، JG، Crawley، SA، Cochran، LW، Kazuba، D.، et al. (2005). تُظهر أبعاد أعراض اضطراب الوسواس القهري علاقات محددة بالاعتلال المشترك للأمراض النفسية. الطب النفسي الدقة. 135 و 121 – 132. doi: 10.1016 / j.psychres.2005.03.003

مجلات PubMed | نص كامل | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google

Hasler، G.، van der Veen، JW، Tumonis، T.، Meyers، N.، Shen، J.، and Drevets، WC (2007). انخفاض مستويات الغلوتامات / الجلوتامين وحمض الأمينيوم الجبهي في الفص الجبهي في الاكتئاب الشديد المحدد باستخدام التحليل الطيفي للرنين المغناطيسي. قوس. الطب النفسي العام 64 و 193 – 200. doi: 10.1001 / archpsyc.64.2.193

مجلات PubMed | نص كامل | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google

Hasler، G.، van der Veen، JW، Geraci، M.، Shen، J.، Pine، D.، and Drevets، WC (2009). مستويات حامض غاما-أمينوبيوتيريك القشرية قبل الجبهي في اضطرابات الهلع تحددها مطيافية الرنين المغناطيسي. بيول. الطب النفسي 65 و 273 – 275. doi: 10.1016 / j.biopsych.2008.06.023

مجلات PubMed | نص كامل | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google

Hefti، K.، Holst، SC، Sovago، J.، Bachmann، V.، Buck، A.، Ametamey، SM، et al. (2013). زيادة مستقبلات الغلوتامات الأيضية النوع الفرعي توافر 5 في الدماغ البشري بعد ليلة واحدة دون نوم. بيول. الطب النفسي 73 و 161 – 168. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.07.030

مجلات PubMed | نص كامل | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google

هايمان ، SE (2005). الإدمان: مرض التعلم والذاكرة. صباحا. ياء الطب النفسي 162 و 1414 – 1422. doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1414

مجلات PubMed | نص كامل | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google

Hoffpauir، BK، and Gleason، EL (2002). تنشيط mGluR5 ينظم وظيفة مستقبلات GABAA في خلايا الأماكرين الشبكية. J. نيوروفيزيول. 88 و 1766 – 1776.

مجلات PubMed | نص كامل | الباحث العلمي من Google

Hulka، LM، Treyer، V.، Scheidegger، M.، Preller، KH، Vonmoos، M.، Baumgartner، MR، et al. (2014). يرتبط التدخين ولكن دون استخدام الكوكايين بمستقبلات مستقبلات الجلوتامات الأيضية منخفضة الأكسجين في البشر. مول. الطب النفسي 19 ، 625 – 632. دوى: 10.1038 / mp.2013.51

CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google

Kalivas ، PW ، و Volkow ، ND (2005). الأساس العصبي للإدمان: علم أمراض الدافع والاختيار. صباحا. ياء الطب النفسي 162 و 1403 – 1413. doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1403

مجلات PubMed | نص كامل | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google

Kalivas، PW (2009). الغلوتامات التوازن الداخلي فرضية الإدمان. نات. القس Neurosci. 10 و 561 – 572. دوى: 10.1038 / nrn2515

مجلات PubMed | نص كامل | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google

كريستال ، جيه إتش ، ماثيو ، إس جيه ، دي سوزا ، دي سي ، جاراكاني ، إيه ، جوندوز بروس ، إتش ، وتشارني ، دي إس (2010). التطبيقات النفسية المحتملة لمنبهات ومناهضات مستقبلات الغلوتامات الأيضية. المخدرات CNS 24, 669–693. doi: 10.2165/11533230-000000000-00000

مجلات PubMed | نص كامل | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google

Kupila، J.، Kärkkäinen، O.، Laukkanen، V.، Tupala، E.، Tiihonen، J.، and Storvik، M. (2012). كثافات مستقبلات mGluR1 / 5 في أدمغة الخمور الكحولية: دراسة تصوير أشعة كامل لنصف الكرة الأرضية. الطب النفسي الدقة. 12 ، 149 – 155. doi: 10.1016 / j.pscychresns.2012.04.003

مجلات PubMed | نص كامل | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google

Koros، E.، Rosenbrock، H.، Birk، G.، Weiss، C.، and Sams-Dodd، F. (2007). إن مضادات مستقبلات mGlu5 الانتقائية MTEP ، على غرار مضادات مستقبلات NMDA ، تؤدي إلى العزلة الاجتماعية لدى الفئران. Neuropsychopharmacology 32 و 562 – 576. doi: 10.1038 / sj.npp.1301133

مجلات PubMed | نص كامل | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google

Lea، PM، and Faden، AI (2006). مستقلبات الجلوتامات الأيضية النوع الفرعي مضادات 5 MPEP و MTEP. CNS مراجعة المخدرات. 12 و 149 – 166. doi: 10.1111 / j.1527-3458.2006.00149.x

مجلات PubMed | نص كامل | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google

Legutko، B.، Szewczyk، B.، Pomierny-Chamioło، L.، Nowak، G.، and Pilc، A. (2006). تأثير العلاج MPEP على التعبير الجيني عامل المشتقة الدماغ الدماغ. Pharmacol. ممثل. 58 و 427 – 430.

مجلات PubMed | نص كامل | الباحث العلمي من Google

Luykx، JJ، Laban، KG، van den Heuvel، MP، Boks، MPM، Mandl، RCW، Kahn، RS، et al. (2012). المنطقة والولاية المحددة للجلوتامات في اضطراب الاكتئاب الشديد: تحليل تلوي لنتائج (1) H-MRS. Neurosci. Biobehav. تزيد السرعة. 36 و 198 – 205. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2011.05.014

مجلات PubMed | نص كامل | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google

Meldrum، BS (2000). الغلوتامات باعتبارها ناقلًا عصبيًا في الدماغ: مراجعة في علم وظائف الأعضاء وعلم الأمراض. ج. نوتر. 130 ، 1007.

مجلات PubMed | نص كامل | الباحث العلمي من Google

Morris، SE، and Cuthbert، BN (2012). معايير مجال البحث: النظم المعرفية ، والدوائر العصبية ، وأبعاد السلوك. حوارات كلين. Neurosci. 14 و 29 – 37.

مجلات PubMed | نص كامل | الباحث العلمي من Google

الزيتون ، MF (2005). مستقبلات mGlu5: التشريح العصبي ، الصيدلة ، ودورها في إدمان المخدرات. داء. الطب النفسي القس. 1 و 197 – 214. دوى: 10.2174 / 1573400054065578

CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google

Phan، KL، Fitzgerald، DA، Cortese، BM، Seraji-Bozorgzad، N.، Tancer، ME، and Moore، GJ (2005). الكيمياء العصبية الحزامية الأمامية في اضطرابات القلق الاجتماعي: 1H-MRS في 4 تسلا. Neuroreport 16, 183–186. doi: 10.1097/00001756-200502080-00024

مجلات PubMed | نص كامل | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google

Pittenger، C.، Krystal، JH، and Coric، V. (2006). الأدوية التي تعدل الجلوتامات كعوامل علاج دوائي جديدة في علاج اضطراب الوسواس القهري. NeuroRx 3 ، 69 – 81. doi: 10.1016 / j.nurx.2005.12.006

مجلات PubMed | نص كامل | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google

Pollack، MH، Jensen، JE، Simon، NM، Kaufmann، RE، and Renshaw، PF (2008). دراسة ميدانية رفيعة المستوى لـ GABA ، والغلوتامات والجلوتامين في اضطرابات القلق الاجتماعي ؟: الاستجابة للعلاج باستخدام ليفيتيراسيتام. بروغ. Neuropsychopharmacol. بيول. الطب النفسي 32 و 739 – 743. doi: 10.1016 / j.pnpbp.2007.11.023

مجلات PubMed | نص كامل | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google

Riaza Bermudo-Soriano، C.، Perez-Rodriguez، MM، Vaquero-Lorenzo، C.، and Baca-Garcia، E. (2012). وجهات نظر جديدة في الغلوتامات والقلق. Pharmacol. الكيميائية الحيوية. Behav. 100 و 752 – 774. doi: 10.1016 / j.pbb.2011.04.010

مجلات PubMed | نص كامل | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google

Riedel، G.، Casabona، G.، Platt، B.، Macphail، EM، and Nicoletti، F. (2000). الخوف الناجم عن التغير في الوقت المحدد والمنطقة دون الإقليمية في التعبير عن بروتين مستقبلات mGlu5 في قرن آمون الفئران. الجهاز العصبي 39, 1943–1951. doi: 10.1016/S0028-3908(00)00037-X

مجلات PubMed | نص كامل | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google

Rutten، K.، De Vry، J.، Bruckmann، W.، and Tzschentke، TM (2011). يعزز الحصار الدوائي أو الضربة الوراثية لمستقبلات NOP من التأثير المجزٍ للمورفين في الفئران. المخدرات المخدرات تعتمد. 114 و 253 – 256. doi: 10.1016 / j.drugalcdep.2010.10.004

مجلات PubMed | نص كامل | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google

رومانو ، سي ، فان دن بول ، إيه إن ، وأومالي ، كوالالمبور (1996). تعزيز التعبير النمائي المبكر لمستقبلات الجلوتامات الأيضية mGluR5 في دماغ الفئران: البروتين ، متغيرات لصق الرنا المرسال ، والتوزيع الإقليمي. J. مقارنة. Neurol. 367 و 403 – 412.

الباحث العلمي من Google

Rosenberg ، DR ، و Keshavan ، MS (1998). نحو نموذج النمو العصبي من اضطراب الوسواس القهري. بيول. الطب النفسي 43, 623–640. doi: 10.1016/S0006-3223(97)00443-5

CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google

Sanacora، G.، Zarate، CA، Krystal، JH، and Manji، HK (2008). استهداف النظام الجلوتامي لتطوير علاجات جديدة ومُحسّنة لاضطرابات المزاج. نات. القس ديسكوف المخدرات. 7 ، 426 – 437. دوى: 10.1038 / nrd2462

مجلات PubMed | نص كامل | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google

Schoepp ، DD (2001). الكشف عن وظائف مستقبلات الغلوتامات قبل المشبكية في الجهاز العصبي المركزي. جي فارماكول. إكسب. ذر. 299 و 12 – 20.

مجلات PubMed | نص كامل | الباحث العلمي من Google

سيغرين ، سي. (2000). عجز المهارات الاجتماعية المرتبطة بالاكتئاب. كلين. Psychol. تزيد السرعة. 20, 379–403. doi: 10.1016/S0272-7358(98)00104-4

CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google

Simonyi، A.، Schachtman، TR، and Christoffersen، GR (2010). الأيض الغلوتامات المستقلب النوع الفرعي 5 العداء في التعلم والذاكرة. يورو. J. Pharmacol. 639 ، 17 – 25. doi: 10.1016 / j.ejphar.2009.12.039

مجلات PubMed | نص كامل | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google

Soares، DP، and Law، M. (2009). مطيافية الرنين المغناطيسي للدماغ: مراجعة المستقلبات والتطبيقات السريرية. كلين. Radiol. 64 ، 12 – 21. doi: 10.1016 / j.crad.2008.07.002

مجلات PubMed | نص كامل | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google

Swanson، CJ، Bures، M.، Johnson، MP، Linden، A.-M.، Monn، JA، and Schoepp، DD (2005). مستقبلات الجلوتامات الأيضية هي أهداف جديدة لاضطرابات القلق والإجهاد. نات. القس ديسكوف المخدرات. 4 ، 131 – 144. دوى: 10.1038 / nrd1630

مجلات PubMed | نص كامل | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google

Szeszko، PR، Christian، C.، Macmaster، F.، Lencz، T.، Mirza، Y.، Taormina، SP، et al. (2008). التغيرات الهيكلية في المادة الرمادية في اضطراب الوسواس القهري لدى المؤثرات العقلية لدى الأطفال: دراسة مورفومترية قائمة على فوكسل. صباحا. ياء الطب النفسي 165 و 1299 – 1307. doi: 10.1176 / appi.ajp.2008.08010033

CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google

Tatarczyńska، E.، Klodzińska، A.، Chojnacka-Wójcik، E.، Palucha، A.، Gasparini، F.، Kuhn، R.، et al. (2001). التأثيرات المحتملة المزيلة للقلق ومضادة للاكتئاب لـ MPEP ، وهو مضاد مستقبلات mGlu5 الفعالة والانتقائية والنشطة من الناحية النظامية. ر. جي فارماكول. 132 ، 1423 – 1430. doi: 10.1038 / sj.bjp.0703923

مجلات PubMed | نص كامل | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google

Tronci، V.، Vronskaya، S.، Montgomery، N.، Mura، D.، and Balfour، DJK (2010). آثار مضادات مستقبلات mGluR5 6-methyl-2- (فينيل ثينيل) -بيريدين (MPEP) على الاستجابات السلوكية للنيكوتين. علم الادوية النفسية 211, 33–42. doi: 10.1007/s00213-010-1868-x

مجلات PubMed | نص كامل | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google

Van den Heuvel، OA، Remijnse، PL، Mataix-Cols، D.، Vrenken، H.، Groenewegen، HJ، Uylings، HBM، et al. (2009). تتوسط أبعاد الأعراض الرئيسية للاضطراب الوسواس القهري بواسطة أنظمة عصبية متميزة جزئيًا. دماغ 132 و 853 – 868. doi: 10.1093 / brain / awn267

CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google

Wagner، KV، Hartmann، J.، Labermaier، C.، Häusl، AS، Zhao، G.، Harbich، D.، et al. (في الصحافة). النشاط Homer1 / mGluR5 يخفف من التعرض للإجهاد الاجتماعي المزمن. Neuropsychopharmacology. doi: 10.1038 / npp.2014.308

مجلات PubMed | نص كامل | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google

Yüksel، C.، and Öngür، D. (2010). دراسات التحليل الطيفي بالرنين المغناطيسي للاضطرابات المرتبطة بالجلوتامات في اضطرابات المزاج. بيول. الطب النفسي 68 و 785 – 794. doi: 10.1016 / j.biopsych.2010.06.016

CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google

Zarei، M.، Mataix-Cols، D.، Heyman، I.، Hough، M.، Doherty، J.، Burge، L.، et al. (2011). التغييرات في حجم المادة الرمادية والبنية الدقيقة للمادة البيضاء عند المراهقين المصابين باضطراب الوسواس القهري. بيول. الطب النفسي 70 و 1083 – 1090. doi: 10.1016 / j.biopsych.2011.06.032

مجلات PubMed | نص كامل | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google

الكلمات المفتاحية: mGluR5 ، PET ، اضطرابات المزاج ، الإدمان ، القلق

الاقتباس: Terbeck S، Akkus F، Chesterman LP and Hasler G (2015) دور مستقبلات الجلوتامينات الأيضية 5 في التسبب في اضطرابات المزاج وإدمانها: الجمع بين الأدلة قبل السريرية ودراسات التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني البشري. أمامي. Neurosci. 9: 86. دوى: 10.3389 / fnins.2015.00086

تم الاستلام: 07 January 2015؛ مقبول: 27 February 2015؛
تاريخ النشر: 18 مارس 2015.

حرره:

أشوك كومارجامعة فلوريدا ، الولايات المتحدة الأمريكية

تمت مراجعته من قبل:

كارثيك بوديناثانسانفورد بورنهام معهد البحوث الطبية ، الولايات المتحدة الأمريكية
العنبر مولمانجامعة فلوريدا ، الولايات المتحدة الأمريكية

حقوق النشر © 2015 Terbeck و Akkus و Chesterman و Hasler. هذا هو مقال مفتوح الوصول وزعت بموجب شروط ترخيص Creative Commons Attribution (CC BY). يُسمح بالاستخدام أو التوزيع أو الاستنساخ في المنتديات الأخرى بشرط أن يُنسب إلى المؤلف الأصلي (المؤلفين) أو المرخِّص الأصلي وأن المنشور الأصلي في هذه المجلة يتم الاستشهاد به ، وفقًا للممارسات الأكاديمية المقبولة. لا يسمح باستخدام أو توزيع أو إعادة إنتاج لا يتوافق مع هذه الشروط.

* المراسلات: سيلفيا تيربيك ، كلية علم النفس ، كلية الصحة والعلوم الإنسانية ، جامعة بلايموث ، PL4 8AA ، بليموث ، المملكة المتحدة [البريد الإلكتروني محمي]

الاضطرابات النفسية والتدخل القائم على الغلوتامات في البشر

mGluR5 ، القلق المرضي ، واضطرابات المزاج

القلق المرضي

البحوث العصبية قبل السريرية

الدراسات الإنسانية

اضطراب الاكتئاب الشديد (MDD)

البحوث العصبية قبل السريرية

الدراسات الإنسانية

mGluR5 والإدمان

البحوث العصبية قبل السريرية

الدراسات الإنسانية

الشكل 2

الشكل 3

الشكل 3. تورط mGluR5 في الإدمان.

مناقشة

الشكل 4

الشكل 4. ملخص آليات mGluR5.

TABLE 2

الجدول 2. RDoC و mGluR5.

ملاحظات ختامية

بيان تضارب المصالح

مراجع حسابات

مجلات PubMed | نص كامل | الباحث العلمي من Google

مجلات PubMed | نص كامل | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google

مجلات PubMed | نص كامل | الباحث العلمي من Google

مجلات PubMed | نص كامل | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google

Bear، MF، Huber، KM، and Warren، ST (2004). نظرية mGluR من التخلف العقلي الهش X. اتجاهات neurosci. 27 و 370 – 377. doi: 10.1016 / j.tins.2004.04.009

مجلات PubMed | نص كامل | CrossRef النص الكامل | الباحث العلمي من Google