يعمل الميثامفيتامين على المجموعات السكانية الفرعية من العصبونات التي تنظم السلوك الجنسي في ذكور الجرذان (2009)

علم الأعصاب. 2010 Mar 31 ؛ 166 (3): 771-84. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2009.12.070. Epub 2010 Jan 4.

Frohmader KS, Wiskerke J, الحكيمة RA, Lehman MN, تبريد LM.

مصدر

قسم التشريح وعلم الأحياء الخلوي ، كلية شولتش للطب وطب الأسنان ، جامعة ويسترن أونتاريو ، لندن ، أونتاريو ، كندا ، N6A 5C1.

ملخص

الميثامفيتامين (ميثام) هو المنشط من الإدمان للغاية. يرتبط تعاطي الميتامفيتامين بشكل شائع مع ممارسة السلوك الجنسي الخطر وزيادة انتشار فيروس نقص المناعة البشرية ومستخدمي الميث البشريين الإبلاغ عن زيادة الرغبة الجنسية والإثارة والمتعة الجنسية. الأساس البيولوجي لهذه العلاقة الجنس بين المخدرات غير معروف. وتوضح الدراسة الحالية أن إدارة الميث في ذكور الفئران تنشط الخلايا العصبية في مناطق الدماغ من نظام mesolimbic التي تشارك في تنظيم السلوك الجنسي. وبالتحديد ، يقوم الميث والتزاوج بتفعيل الخلايا في النواة المتكئة الأساسية والصدفية ، اللوزة القاعدية الجانبية ، والقشرة الحزامية الأمامية. توضح هذه النتائج أنه على النقيض من المعتقدات الحالية من تعاطي المخدرات يمكن تنشيط الخلايا نفسها باعتبارها معزز طبيعي ، وهذا هو السلوك الجنسي ، وبالتالي قد يؤثر على السعي القهري لهذه المكافأة الطبيعية.

: الكلمات المفتاحية النواة المتكئة ، اللوزة القاعدية الجانبية ، قشرة الفص الجبهي ، تعاطي المخدرات ، الاستنساخ ، الإدمان

يتم تنظيم الحافز والمكافأة من قبل النظام الميزوليمبي ، وهو عبارة عن شبكة مترابطة من مناطق الدماغ التي تتكون من نواة المنطقة البطنية (VTA) المتكئة (NAc) ، اللوزة القاعدية الجانبية ، والقشرة الأمامية الفصمية الوسطى (mPFC) (كيلي ، 2004, Kalivas و Volkow ، 2005). هناك أدلة وافرة على أن النظام المتوسط ​​ينشط استجابة لكل من مواد الإساءة (Di Chiara and Imperato، 1988, تشانغ وآخرون ، 1997, Ranaldi وآخرون ، 1999) وسلوكيات مجزية بشكل طبيعي مثل السلوك الجنسي (Fiorino et al.، 1997, بلفور وآخرون ، 2004). السلوك الجنسي لدى الذكور ، وخاصة القذف ، هو مجزي للغاية ويعزز في نماذج الحيوانات (Pfaus وآخرون ، 2001). القوارض الذكور تطوير تفضيل المكان المشروط (CPP) إلى الجماع (Agmo and Berenfeld، 1990, Martinez and Paredes، 2001, تينك ، 2008) ، وستؤدي مهام استثنائية للوصول إلى الأنثى المتقبلة جنسياً (Everitt et al.، 1987, Everitt و Stacey ، 1987). أدوية تعاطي المخدرات هي أيضا مجزية ومُعززة ، وسوف تتعلم الحيوانات المواد ذات الإعتدال الذاتي من تعاطيها ، بما في ذلك المواد الأفيونية والنيكوتين والكحول ومهارات نفسية (الحكمة ، 1996, Pierce و Kumaresan ، 2006, Feltenstein and See، 2008). على الرغم من أنه من المعروف أن كلا من تعاطي المخدرات والسلوك الجنسي ينشط مناطق الدماغ المتوسطة ، فمن غير الواضح حاليا ما إذا كانت تعاطي المخدرات تؤثر على نفس الخلايا العصبية التي تتوسط السلوك الجنسي.

وقد أظهرت الدراسات الفيزيولوجية الكهربية أن الطعام والكوكايين يقومان بتفعيل الخلايا العصبية في NAc. ومع ذلك ، لا يقوم المعززان بتنشيط الخلايا نفسها داخل NAc (Carelli et al.، 2000, Carelli و Wondolowski ، 2003). علاوة على ذلك ، لا يسبب الطعام والإدارة الذاتية للسكروز تغيرات طويلة الأجل للخصائص الكهربية التي يسببها الكوكايين (تشن وآخرون ، 2008). وعلى النقيض من ذلك ، تشير مجموعة من الأدلة إلى أن السلوك الجنسي الذكري ومخدرات سوء المعاملة قد تعمل بالفعل على نفس الخلايا العصبية ميزوليبكية. مضادات الذهان والأفيونيات تغيّر التعبير عن السلوك الجنسي لدى ذكور الجرذان (ميتشل وستيوارت ، 1990, Fiorino and Phillips، 1999a, Fiorino and Phillips، 1999b). أظهرت البيانات الحديثة من مختبرنا أن التجربة الجنسية تغير الاستجابة لمهارات نفسية كما يتضح من الاستجابات الحركية المحسّنة وإدراك المكافأة الحساسة إلى د-أمفيتامين في الحيوانات ذات الخبرة الجنسية (Pitchers et al.، 2009). وقد لوحظت استجابة مماثلة في السابق مع التعرض المتكرر للأمفيتامين أو أدوية تعاطي أخرى (Lett، 1989, Shippenberg و Heidbreder ، 1995, Shippenberg وآخرون ، 1996, فاندرشورين وكاليفاس ، 2000). معا ، تشير هذه النتائج إلى أن السلوك الجنسي والاستجابات لعقاقير سوء المعاملة يتم بوساطة نفس الخلايا العصبية في النظام الميزوليمبي. وبالتالي ، فإن الهدف الأول من هذه الدراسة هو التحقيق في التنشيط العصبي للنظام mesolimbic عن طريق السلوك الجنسي وإدارة المخدرات في نفس الحيوان. على وجه الخصوص ، قمنا باختبار الفرضية القائلة بأن المضاد الحيوي ، الميثامفيتامين (ميثام) ، يعمل بشكل مباشر على الخلايا العصبية التي عادة تتوسط السلوك الجنسي.

ميث هو واحد من أكثر العقاقير المحظورة تعاطيًا في العالم (NIDA، 2006، Ellkashef وآخرون ، 2008) لو قد ارتبطت مرارا بتغيير السلوك الجنسي. ومن المثير للاهتمام أن مستخدمي Meth أبلغوا عن زيادة الرغبة الجنسية والإثارة ، فضلاً عن تعزيز المتعة الجنسية (Semple et al.، 2002, شيلدر وآخرون ، 2005). علاوة على ذلك، يرتبط تعاطي الميتامفيتامين بشكل شائع مع السلوك القهري الجنسي (Rawson وآخرون ، 2002). غالبًا ما يبلغ المستخدمون عن وجود العديد من الشركاء الجنسيين وهم أقل احتمالا لاستخدام الحماية من غيرهم من متعاطي المخدرات (Somlai وآخرون ، 2003, سبرينغر وآخرون ، 2007). لسوء الحظ ، فإن الدراسات التي تشير إلى استخدام الميث باعتباره مؤشراً لسلوك الخطر الجنسي محدودة لأنها تعتمد على تقارير ذاتية غير مؤكدة (Elifson et al.، 2006). لذلك ، هناك حاجة إلى إجراء تحقيق في الأساس الخلوي للتغيرات التي يسببها الميث في السلوك الجنسي في نموذج حيواني لفهم هذه العلاقة المعقدة بين المخدرات والجنس.

في ضوء الأدلة المبينة أعلاه التي تشير إلى أن عقاقير الإساءة ، ولا سيما الميث ، قد تعمل على الخلايا العصبية التي تشارك عادة في التوسط في السلوك الجنسي ، كان الهدف من الدراسة الحالية هو التحقيق في التنشيط العصبي عن طريق السلوك الجنسي وإدارة الميثه النفسية. نفذت هذه الدراسة تقنية التشريح العصبي ، وذلك باستخدام التصور المناعي الوراثي للجينات المبكرة الآنية فوس وفينيفريلاتيد كيناز (pERK) للكشف عن التنشيط العصبي المتزامن عن طريق السلوك الجنسي والميث على التوالي. يتم التعبير عن Fos فقط داخل نواة الخلايا ، مع الحد الأقصى لمستوى التعبير 30-90 بعد تنشيط الخلايا العصبية. هناك أدلة كثيرة على أن النشاط الجنسي يحث التعبير عن التعبير في الدماغ (بفوس وهيب ، 1997, Veening و Coolen ، 1998) ، بما في ذلك نظام mesocorticolimbic (روبرتسون وآخرون ، 1991, بلفور وآخرون ، 2004). هناك أيضا أدلة على أن تعاطي المخدرات تسبب التعبير PERK ضمن نظام ميزوكورتوليمبيك (فالجنت وآخرون ، 2000, فالجنت وآخرون ، 2004, فالجنت وآخرون ، 2005). على النقيض من التعبير عن Fos ، فسفرة ERK هي عملية ديناميكية للغاية ولا تحدث سوى 5-20 بعد التنشيط العصبي. الأشكال الجانبية المتميزة لـ Fos و PERK تجعلها مجموعة مثالية من الواسمات لتنشيط الخلايا العصبية اللاحقة من خلال اثنين من المحفزات المختلفة.

إجراءات تجريبية

المواد

تم وضع عدد من ذكور Sprague Dawley ذكور البالغين (210 – 225 g) تم الحصول عليها من مختبرات نهر تشارلز (مونتريال ، كيو سي ، كندا) ، في قفصين في أقفاص زجاجية قياسية (أقفاص منزلية). تم الحفاظ على غرفة الحيوان في دورة الضوء 12 / 12 h عكس الضوء (أضواء إيقاف في 10.00 ح). الغذاء والماء كانت متوفرة ad libitum. تم إجراء جميع الاختبارات خلال النصف الأول من المرحلة المظلمة تحت إضاءة حمراء معتمة. تم تحفيز إناث التحفيز المستخدم للسلوك الجنسي بشكل ثنائي تحت التخدير العميق (13 mg / kg ketamine و 87 mg / kg xylazine) وتلقيت عملية زرع تحت الجلد تحتوي على 5٪ estradiol benzoate (EB) و 95٪ cholesterol. تم تحفيز القبول الجنسي من قبل الإدارة تحت الجلد (sc) من 500 prog progesterone في 0.1 ml زيت السمسم 4 h قبل الاختبار. تمت الموافقة على جميع الإجراءات من قبل لجنة رعاية الحيوان في جامعة غرب أونتاريو وتتفق مع المبادئ التوجيهية التي حددها المجلس الكندي لرعاية الحيوان.

تصاميم تجريبية

التجارب 1 و 2: سمح للذكور الذكور (n = 37) بالتزاوج مع أنثى متلقية لقذف واحد (E) أو لـ 30 min ، والتي جاءت أولاً في أقفاص الاختبار النظيفة (60 × 45 × 50 cm) خلال خمس مرات أسبوعين من جلسات التزاوج قبل الاختبار ، لاكتساب الخبرة الجنسية. خلال الدورتين الأخيرتين ، تم تسجيل جميع المعايير القياسية للأداء الجنسي ، بما في ذلك: الكمون جبل (ML ، الوقت من إدخال الإناث حتى جبل الأول) ، والتأخر في الولادة (IL ؛ الوقت من إدخال الإناث حتى جبل الأول مع الاختراق المهبلي) ، وقت الاستجابة القذف (EL ؛ الوقت من التوسعة الأولى إلى القذف) ، فترة ما بعد القذف (PEI ؛ الوقت من القذف إلى التطعيم اللاحق الأول) ، عدد الحوامل (M) ، وعدد التقاطعات (IM) (Agmo ، 1997). تلقى جميع الذكور 1 مل / كجم يوميا حقن 0.9 ٪ كلوريد الصوديوم (المالحة ، SC) 3 أيام متتالية قبل يوم الاختبار ، لتعود إلى التعامل والحقن. قبل يوم واحد من يوم الامتحان ، كان جميع الذكور في مكان واحد. في الذكور ذوي الخبرة ، يمكن أن يسببها Fos إشارات السياقية المكيفة المرتبطة بالتجربة الجنسية السابقة (بلفور وآخرون ، 2004). لذلك ، أجريت جميع التلاعبات في التزاوج والتحكم خلال الاختبارات النهائية في القفص المنزلي (تجنب الإشارات المشروطة التنبؤية) لمنع التنشيط المشروط بالتحريض المشروط في ذكور الضبط غير المرغوب فيه. تم توزيع الذكور إلى ثمان مجموعات تجريبية لم تختلف في أي قياس للأداء الجنسي خلال جلستي التزاوج الأخيرتين (لا تظهر البيانات). خلال الاختبار النهائي ، كان يسمح للذكور إما بالتزاوج في قفصهم المنزلي حتى يظهروا القذف (الجنس) أو لم يتلقوا شريكًا (لا جنس). جميع الذكور المزاوج تم تأجيلها 60 دقائق بعد بداية التزاوج للسماح بتحليل Fos-induced الناجم عن التزاوج. تلقى الذكور حقن 4 mg / kg Meth أو 1 ml / kg saline (sc) (n = 4 لكل منهما) ، إما 10 (تجربة 1) أو 15 (تجربة 2) أقل من التروية ، لتحليل الفسفرة المستحثة بالمخدرات من MAP كيناز. استند الجرعة والوقت قبل نضح على تقارير سابقة (Choe et al.، 2002, Choe و Wang ، 2002, تشن وتشن ، 2004، Mizoguchi وآخرون ، 2004 ، Ishikawa et al.، 2006). شملت مجموعات التحكم الذكور التي لم تتزاوج ، ولكنها تلقت Meth 10 (n = 7) أو 15 (n = 5) دقيقة قبل التضحية ، أو الحقن المالحة 10 (n = 5) أو 15 (n = 4) دقيقة قبل التضحية . بعد التضحية ، تم معالجة العقول لالمناعية.

التجربة 3: بما أن جرعة عالية من الـ Meth استخدمت في تجربة 1 و 2 ، تم إجراء تجربة نيورانوتوميتية إضافية للتحقيق في ما إذا كان السلوك الجنسي و جرعة أقل من الـ Meth يحثان على أنماط تعتمد على الجرعة للتداخل العصبي المتداخل. أجريت هذه الدراسة بطريقة مماثلة للتجارب 1 و 2. ومع ذلك ، في الاختبار النهائي ، تلقت مجموعات التزاوج و unmated (ن = 6 كل) 1 ملغ / كغ ميث (SC) 15 دقيقة قبل التضحية.

تجربة 4: لاختبار ما إذا كان التنشيط العصبي الناجم عن الجنس و Meth محددًا لـ Meth ، فقد فحصت هذه التجربة ما إذا كان يمكن رؤية أنماط متشابهة من التنشيط العصبي مع d-amphetamine (amph). تم تنفيذ هذه التجربة بطريقة مماثلة للتجارب 1 و 2. ومع ذلك ، في الاختبار النهائي ، تم إعطاء الذكور إما Amph (5 mg / kg) أو المالحة (1 mg / kg) (sc) 15 min قبل التضحية (n = 5 لكل منهما). السيطرة على الذكور unmated تلقى المالحة أو Amph 15 دقائق قبل التضحية. يتم توفير نظرة عامة على المجموعات التجريبية المستخدمة في التجارب 1 – 4 في الجدول 1.

الجدول 1       

نظرة عامة على المجموعات التجريبية المضمنة في التجارب 1 – 4.

تحضير الأنسجة

تم تخدير الحيوانات مع بنتوباربيتال (270 mg / kg ؛ ip) و perfused transcardially مع 5 مل من المياه المالحة تليها 500 ml 4٪ بارفورمالدهيد في عازلة 0.1 M الفوسفات (PB). أزيلت العقول وثبتت بعدها 1 h في درجة حرارة الغرفة في نفس التثبيته ، ثم مغمورة في 20٪ سكروز و 0.01٪ Sodium Azide في 0.1 M PB وتم تخزينها في 4 ° C. تم قطع المقاطع التاجية (35 μm) على مشراح مجمد (H400R ، ميكرون ، ألمانيا) ، تم جمعها في أربع سلاسل متوازية في محلول بروتين مقاوم للبكتيريا (30٪ سكروز و 30٪ إيثيلين جليكول في 0.1 M PB) وتخزينها في 20 ° C حتى معالجة.

المناعية

أجريت جميع التحضيرات في درجة حرارة الغرفة مع التحريض اللطيف. تم غسل الأجزاء العائمة الحرة على نطاق واسع باستخدام المحلول الملحي المخزن بين الفوسفات 0.1 M (PBS) بين الحضانات. تم تحضين الأقسام في 1٪ H2O2 لـ 10 min ، ثم يتم حظره في محلول التحضين (PBS الذي يحتوي على 0.1٪ albumin salum albumin و 0.4٪ Triton X-100) لـ 1 h.

رفع معنوياته / فو

تم تحضين الأنسجة بين عشية وضحاها مع أضداد polyclonal أرنب ضد p42 وخريطة p44 kinases ERK1 و ERK2 (pERK و 1: 400 تجربة 1 19 1 و 4.000: 2 3 و 21 9101 ؛ Cell Signaling Cat # 1؛) ، متبوعًا بـ حاضنات 1 h مع أرنب مضاد للحمض أحيائي مضاد حيوي (500: 1 ؛ مختبرات جاكسون Immunoresearch ، غرب جروف ، PA) ومركب peroxidase avidin-horseradish (ABC Elite ؛ 1000: 10 ؛ مختبرات Vector ، Burlingame ، CA). ثم ، تم تحضين الأنسجة ل 1 دقيقة مع tyramide biotinylated (BT ، 250: 0.003 في PBS + XNUMX ٪ H2O2. مجموعة التضخيم لإشارة Tyramid ، NEN Life Sciences ، Boston ، MA) ولـ 30 min مع Alexa 488 conjurrated strepavidin (1: 100؛ Jackson Immunoresearch Laboratories، West Grove، PA). بعد ذلك ، تم تحضين الأنسجة بين عشية وضحاها مع أضداد polyclonal أرنب ضد c-Fos (1: 500؛ SC-52؛ Santa Cruz Biotechnology، Santa Cruz، CA) ، متبوعًا بحضانة 30 دقيقة مع الماعز الأرانب Alexa 555 (1: 200 ؛ Jackson Immunoresearch Laboratories، West Grove، PA). بعد التلوين ، تم غسل المقاطع بشكل كامل في 0.1 M PB ، مثبتة على شرائح زجاجية مع 0.3٪ جيلاتين في ddH20 و coverslipped مع وسط تصاعد الماء (Gelvatol) تحتوي على وكيل لمكافحة يتلاشى 1,4 - diazabicyclo (2,2) اوكتان (DABCO ؛ 50 ملغ / مل ، سيغما الدريخ ، وسانت لويس ، MO). وشملت الضوابط المناعية الكيميائية إغفال أي من الأجسام المضادة الأولية أو كليهما ، مما أدى إلى عدم وضع العلامات في الطول الموجي المناسب.

تحليل البيانات

السلوك الجنسي

لجميع التجارب الأربعة ، تم تسجيل المعلمات القياسية للأداء الجنسي كما هو موضح أعلاه وتحليلها باستخدام تحليل التباين (ANOVA). أظهر تحليل البيانات للسلوك الجنسي خلال يوم الاختبار النهائي عدم وجود فروق ذات دلالة إحصائية بين المجموعات في أي من معايير الأداء الجنسي.

PERK / FOS Cell Counts

تم حساب الخلايا المنفردة والمزدوجة المسمى Fos و PERK في المستويات الذيلية من مناطق NAc الأساسية والقشرة ، و amygdala basolateral (BLA) ، و amygdala الإنسي البانورامي (MEApd) ، اللوزة المركزية (CeA) ، النواة preoptic (MPN) ، و posteromedial و نواة سرير خلفي خلفي لسطح المحطة الطرفية (BNSTpm و BNSTpl) ، والجزء الأمامي الحزامي (ACA) ، و prelimbic (PL) ، والمناطق الفرعية التابعة لـ (IL) من الـ mPFC. تم التقاط الصور باستخدام كاميرا CCD مبردة (Microfire ، Optronics) ملحقة بمجهر Leica (DM500B ، Leica Microsystems ، Wetzlar ، ألمانيا) وبرنامج Neurolucida (MicroBrightfield Inc) مع إعدادات الكاميرا الثابتة لجميع المواد (باستخدام أهداف 10x). باستخدام برنامج neurolucida ، تم تعريف مناطق التحليل على أساس المعالم (سوانسون ، 1998) فريد لكل منطقة دماغية (انظر الشكل 1). تم استخدام المناطق القياسية للتحليل في جميع المجالات باستثناء NAc الأساسية والقشرة. في المناطق الأخيرة ، لم يكن التعبير pERK و Fos متجانساً وظهر في أنماط شبيهة بالرقعة. لذلك ، تم تحديد كل القلب والقشرة بناءًا على المعالم (البطين الجانبي ، والكوميوس الأمامي ، وجزر كاليخا). لم تختلف مجالات التحليل بين المجموعات التجريبية ، وكانت 1.3 ملم2 في جوهر NAc وقذيفة. كانت مناطق التحليل القياسية للمناطق المتبقية: 1.6 ملم2 في BLA و 2.5 و 2.25 mm2 في MEApd و CEA على التوالي ، 1.0 مم2 في MPN و 1.25 mm2 في منطقتي BNST و mPFC ، و 3.15 mm2 في VTA. تم إحصاء قسمين بشكل ثنائي لكل منطقة دماغية لكل حيوان ، وتم حساب عدد الخلايا المفردة والمزدوجة المسمى لـ PERK و Fos بالإضافة إلى النسب المئوية لخلايا PERK التي عبرت عن علامة Fos. بالنسبة للتجارب 1 و 2 و 4 ، تمت مقارنة متوسطات المجموعة باستخدام ANOVA في اتجاهين (العوامل: التزاوج والمخدرات) وفيشر LSD لـ اللاحق المقارنات عند مستوى دلالة 0.05. بالنسبة للتجربة 3 ، تمت مقارنة متوسطات المجموعة باستخدام اختبارات t غير المسجلة عند مستوى دلالة 0.05.

الشكل 1       

الرسومات التخطيطية والصور التي توضح مناطق تحليل الدماغ. استندت مجالات التحليل المشار إليها إلى معالم فريدة لكل منطقة دماغية ، ولم تختلف بين المجموعات التجريبية ، وكانت 1.25 مم2 في المناطق الفرعية mPFC (أ) ، 1.3 ملم2 في ال ...

الصور

الصور الرقمية ل الشكل 3 تم التقاطها باستخدام كاميرا CCD (DFC 340FX ، Leica) ملحقة بمجهر Leica (DM500B) وتم استيرادها إلى برنامج Adobe Photoshop 9.0 (Adobe Systems، San Jose، CA). لم يتم تغيير الصور بأي طريقة باستثناء تعديل السطوع.

الشكل 3       

صور الممثل لأقسام NA immunostained لفوس (الأحمر ، أ ، د ، ز ، ي) و pERK (الأخضر ؛ ب ، ه ، ك ، ك) من الحيوانات من كل مجموعة تجريبية: لا جنس + سال (أ ، ب ، ج) والجنس + سال (د ، هـ ، و) ، لا جنس + ميث (ز ، ح ، ط) ، والجنس + الميث (ي ، ك ، ل). اللوحات اليمنى هي ...

النتائج

التنشيط العصبي للنظام اللمبي بواسطة السلوك الجنسي وإدارة الميث

التجربة 1: تحليل الخلايا المسمى وحيد ومزدوج من أجل التزاوج الناجم عن التسبب بفوس والميثوس PERK في الذكور التي تلقت Meth 10 دقائق قبل التضحية كشفت Fus بفعل التزاوج في MPN، BNSTpm، NAc core و shell، BLA، VTA، وجميع المناطق الفرعية من mPFC ، بما يتفق مع الدراسات السابقة التي توضح تعبير Fos الناجم عن التزاوج في هذه المناطق (بوم وإيفريت ، 1992, بفوس وهيب ، 1997, Veening و Coolen ، 1998, هول وآخرون ، 1999). Meth إدارة 10 دقائق قبل التضحية بفعل pERK في NAc الأساسية وقذيفة ، BLA ، MeApd ، CEA ، BNSTpl ، ومناطق mPFC ، بما يتفق مع أنماط التنشيط الناجمة عن مضادات نفسية أخرى (فالجنت وآخرون ، 2000, فالجنت وآخرون ، 2004, فالجنت وآخرون ، 2005).

علاوة على ذلك ، لوحظت ثلاثة أنماط للتعبير المشترك عن التنشيط العصبي عن طريق السلوك الجنسي و Meth: أولا ، تم تحديد مناطق الدماغ حيث ينشط الجنس والعقاقير مجموعات عصبية غير متراكبة (الجدول 2). على وجه التحديد ، في CeA و MEApd و BNSTpl و mPFC ، زيادات كبيرة في كل من pERK الناجم عن المخدرات (F (1,16،7.39) = 48.8–0.015 ؛ p = 0.001- <1,16) والجنس الناجم عن Fos (F (16.53 ، 158.83) = 0.001 - 1,16 ؛ P <9.991). ومع ذلك ، في هذه المناطق لم تكن هناك زيادات كبيرة في الخلايا العصبية المزدوجة المسمى في الذكور المتزاوجين المعالجين بالميث. كان الاستثناء الوحيد هو MEApd ، حيث تم العثور على تأثير التزاوج على عدد الخلايا ذات العلامات المزدوجة (F (0.006،XNUMX) = XNUMX ؛ p = XNUMX). ومع ذلك ، لم يكن هناك تأثير شامل للعلاج الدوائي ولم يكن وضع العلامات المزدوجة في المجموعات المعالجة بالميث أعلى بكثير من المجموعات المعالجة بمحلول ملحي ، وبالتالي لم يكن سببها الدواء (الجدول 2). ثانيا ، تم تحديد مناطق الدماغ حيث كان التفعيل العصبي يتم فقط عن طريق التزاوج (الجدول 3). على وجه التحديد ، تم تنشيط MPN ، BNSTpm ، و VTA فقط عن طريق التزاوج ، واحتوت الزيادات الكبيرة في Fos التي يسببها التزاوج (F (1,16) = 14.99-248.99 ؛ p ≤ 0.001) ، ولكن لا يوجد PERK يسببها الميث.

الجدول 2       

نظرة عامة على التعبير الفيروسي الناجم عن التاثير المستحث بواسطة التزاوج (Fos) والميثس (meth prek pERK) في مناطق الدماغ حيث يقوم الجنس والأدوية بتفعيل التجمعات العصبية غير المتداخلة.
الجدول 3       

نظرة عامة على التعبير الفيروسي المستحث بفيروس التصلب العصبي المتعدد التي يسببها التزاوج في مناطق الدماغ حيث كان التفعيل العصبي ناتجًا فقط عن التزاوج.

وأخيرًا ، تم العثور على مناطق الدماغ حيث ينشط الجنس والعقاقير تجمعات متداخلة من العصبونات (الشكل 2 و and3) .3). في قلب وصدفة NAc ، و BLA ، و ACA ، كانت هناك تأثيرات عامة للتزاوج (F (1,16،7.87) = 48.43-0.013 ؛ p = 0.001- <1,16) والعلاج بالعقاقير (F (6.39،52.68) = 0.022– 0.001 ؛ p = 1,16- <5.082) ، بالإضافة إلى تفاعل بين هذين العاملين (F (47.27،0.04) = 0.001–0.027 ؛ p = 0.001- <0.001 ؛ لا يوجد تفاعل كبير في ACA) على عدد الخلايا التي تعبر عن كليهما التزاوج الناجم عن Fos والبراعة التي يسببها Meth. كشف التحليل اللاحق أن عدد الخلايا العصبية ذات العلامات المزدوجة كانت أعلى بشكل ملحوظ في الذكور الذين تم حقنهم بالميثامفيتامين مقارنةً بالذكور غير المتزاوجين المعالجين بالميث (P = 0.001- <XNUMX) ، أو التزاوج بمحلول ملحي (p = XNUMX- <XNUMX) (الشكل 2 و and3) .3). عندما تم التعبير عن البيانات كنسبة من الخلايا العصبية المنشّطة بالمخدرات ، تم تنشيط 39.2 ± 5.3٪ في NAc core و 39.2 ± 5.8٪ في NAc shell و 40.9 ± 6.3٪ في BLA و 50.0 ± 5.3٪ من الخلايا العصبية ACA بواسطة كلا التزاوج والميث.

الشكل 2       

التعبير المستحث بفيروس (FOS) الناجم عن الجنس (POS) و (PERK) في NAc، BLA، و ACA neurons 10 min بعد إعطاء 4 mg / kg Meth. متوسط ​​الأعداد ± sem من Fos (a، d، g، j)، pERK (b، e، h، k) ، و dual (c، f، i، l) celled cellsed in the NAc core (a، ...

ملاحظة غير متوقعة هي أن السلوك الجنسي أثر على PERK الناجم عن المنهج. على الرغم من أن الميث استحثت بشكل كبير مستويات PERK في كل من المجموعات المحقونة وغير المعالجة ، في NAc ، BLA ، و ACA ، كان تصنيف PERK أقل بشكل ملحوظ في الذكور الذين تم حقنهم بواسطة الـ Meth عند مقارنتهم بالذكور غير المتحكمين في الـ Meth-meneded (الشكل 2b ، e ، h ، k؛ ع = 0.017- <0.001). قد تدعم هذه النتيجة فرضية أخرى مفادها أن الجنس والأدوية تعمل على نفس العصبونات ، ولكنها قد تكون أيضًا مؤشرا على التغيرات التي يسببها التزاوج في امتصاص الأدوية أو التمثيل الغذائي ، مما يؤدي بدوره إلى تغيير الاستجابات العصبية للميث. للتحقيق في ما إذا كان السلوك الجنسي يسبب نمطًا زمنيًا مختلفًا للتنشيط بفعل المخدرات ، فإن أجزاء من NAc و BLA و ACA ملطخة بالذكور من الذكور في وقت لاحق (15 min) بعد تعاطي المخدرات (تجربة 2).

التجربة 2: أكد تحليل الخلايا المرقمة أحادية وثنائية النتائج المذكورة أعلاه أن السلوك الجنسي والتعرض اللاحق إلى Meth 15 دقائق قبل التضحية نتج عنه زيادات معنوية في Fos و PERK immunolabeling في نواة NAc و shell و BLA و ACA. بالإضافة إلى ذلك ، تم العثور على تعبير هام عن التداخل الناتج عن التزاوج الذي يسببه التزاوج بفيروس ميثيل ميثين الميثين ومركبات الميتامفيتامين (PERK) في هذه المناطق (الشكل 4؛ تأثير التزاوج: F (1,12،15.93) = 76.62–0.002 ؛ ع = 0.001- <1,12 ؛ تأثير الدواء: F (14.11،54.41) = 0.003–0.001 ؛ ع = 0.001- <0.001). كان عدد الخلايا العصبية ذات العلامات المزدوجة في الذكور الذين تم حقنهم بالميثامفيتامين أعلى بشكل ملحوظ مقارنة بالذكور غير المتزاوجين المعالجين بالميث (P <47.2) أو الذكور المعالجين بالمحلول الملحي (P <5.4). عندما تم التعبير عن البيانات كنسب مئوية للخلايا العصبية التي يتم تنشيطها بالدواء ، تم تنشيط 42.7 ± 7.6٪ (NAc core) ، 36.7 ± 3.7٪ (غلاف NAc) ، 59.5 ± 5.1٪ (BLA) ، و XNUMX ± XNUMX٪ (ACA) من الخلايا العصبية عن طريق التزاوج تم تنشيطه أيضًا بواسطة الميث. علاوة على ذلك ، لم يختلف pERK الناجم عن المخدرات بين الحيوانات المتزاوجة وغير المزاوجة (الشكل 4b ، e ، h ، k) ، في جميع المجالات باستثناء ACA (p <0.001). تشير هذه البيانات إلى أن السلوك الجنسي يسبب بالفعل تغييرًا في النمط الزمني لتحريض pERK بواسطة Meth.

الشكل 4       

التعبير المستحث بفيروس (FOS) الناجم عن الجنس (POS) و (PERK) في NAc، BLA، و ACA neurons 15 min بعد إعطاء 4 mg / kg Meth. متوسط ​​الأعداد ± sem من Fos (a، d، g، j)، pERK (b، e، h، k) ، و dual (c، f، i، l) celled cellsed in the NAc core (a، ...

التنشيط العصبي بعد السلوك الجنسي و 1 ملغم / كغم ميث

أظهرت النتائج حتى الآن أن السلوك الجنسي و 4 mg / kg Meth نشط تداخل تراكبات العصبونات في نواة NAc و shell و BLA و ACA. تيس التحقيق في تأثير جرعة الدواء على هذا التداخل في التنشيط ، كما درست أنماط التنشيط العصبي باستخدام جرعة أقل من المنهج. تم تحليل النواة والصدفية ، و BLA ، و ACA للتفعيل الناجم عن الجنس والميث. في الواقع ، أدى السلوك الجنسي وما تلاه من التعرض للميثاد إلى حدوث زيادات ملحوظة في عقار مناعي FOS و PERK immunolabeling في مناطق NAc الأساسية والقشرة ، BLA ، وكذلك الخلايا العصبية في منطقة ACA في mPFC (الشكل 5). ومن المثير للاهتمام ، أن الجرعة الدنيا للميثاد نتج عنها عدد مماثل من الخلايا العصبية المسمى PERK كما هو مستحث من 4 mg / kg Meth في مناطق الدماغ الأربعة التي تم تحليلها. والأهم من ذلك ، أن نواة NAc و shell ، و BLA ، و ACA قد ظهر زيادات كبيرة في عدد الخلايا المزدوجة المسمى (الشكل 5c ، f ، i ، l) مقارنة بالذكور غير المتزوجين الذين تم حقنهم بالميث (P = 0.003- <0.001). عندما تم التعبير عن البيانات كنسب مئوية من الخلايا العصبية التي تنشط بالدواء ، تم تنشيط 21.1 ± 0.9٪ و 20.4 ± 1.8٪ في نواة NAc والصدفة على التوالي ، 41.9 ± 3.9٪ في BLA ، و 49.8 ± 0.8٪ من الخلايا العصبية ACA تم تنشيطها عن طريق الجنس وميث.

الشكل 5       

التعبير المستحث بفيروس (FOS) الناجم عن الجنس (POS) و (PERK) في NAc، BLA، و ACA neurons 15 min بعد إعطاء 1 mg / kg Meth. متوسط ​​الأعداد ± sem من Fos (a، d، g، j)، pERK (b، e، h، k) ، و dual (c، f، i، l) celled cellsed in the NAc core (a، ...

التنشيط العصبي بعد السلوك الجنسي وإدارة د-الأمفيتامين

لاختبار ما إذا كانت النتائج السابقة خاصة بـ Meth ، تم إجراء تجربة إضافية لدراسة التزاوج العصبي الناجم عن التزاوج. أظهر تحليل الخلايا المنفردة والمزدوجة المسمى لـ PERK و Fos أن السلوك الجنسي والتعرض اللاحق لـ Amph أدت إلى زيادة معنوية في Fos و PERK immunolabeling في نواة NAc و shell و BLA (الشكل 6؛ تأثير التزاوج: F (1,15،7.38) = 69.71–0.016 ؛ ع = 0.001- <1,15 ؛ تأثير الدواء: F (4.70،46.01) = 0.047–0.001؛ ع = 0.009- <0.001). علاوة على ذلك ، كانت أعداد الخلايا العصبية ذات العلامات المزدوجة أعلى بشكل ملحوظ في التزاوج المعالج بالأمف مقارنة بالذكور غير المتزاوج (P = 0.015- <0.001) ، أو التزاوج بمحلول ملحي (P = XNUMX- <XNUMX) (الشكل 6c ، f ، i). عندما تم التعبير عن البيانات كنسبة من الخلايا العصبية المنشّطة بالعقاقير ، تم تنشيط 25.7 ± 2.8٪ و 18.0 ± 3.2٪ في نواة NAc و shell على التوالي ، و 31.4 ± 2.0٪ من الخلايا العصبية BLA من خلال التزاوج و Amph. عرضت منطقة ACA من mPFC مستويات كبيرة من Fos الناجم عن التزاوج (الشكل 6j؛ ف (1,15،168.51) = 0.001 ؛ ع <XNUMX). ومع ذلك ، على عكس Meth ، لم ينتج عن Amph زيادات كبيرة في مستويات pERK التي يسببها الدواء في ACA (الشكل 6k) أو أعداد الخلايا العصبية المزدوجة المسمى في ACA (الشكل 6l) عند مقارنتها بالذكور المذكورين وغير المحمولين بالحقن.

الشكل 6       

FOS الناجم عن الجنس والتعبير pERK التي يسببها Amph في NAc ، BLA ، وخلايا عصبية ACA 15 بعد إدارة 5 ملغم / كغ Amph. متوسط ​​الأعداد ± sem من Fos (a، d، g، j)، pERK (b، e، h، k) ، و dual (c، f، i، l) celled cellsed in the NAc core (a، ...

مناقشة

وتوضح الدراسة الحالية على مستوى خلوي تداخل بين التنشيط العصبي من خلال السلوك الجنسي المعزز الطبيعي وميثيولوجيا المنبه. ولذلك ، فإن هذه البيانات تظهر أن الأدوية لا تعمل فقط على نفس مناطق الدماغ التي تنظم المكافأة الطبيعية ، ولكن في الواقع ، تقوم العقاقير بتفعيل الخلايا نفسها المشاركة في تنظيم المكافأة الطبيعية. على وجه التحديد ، تبين هنا أن السلوك الجنسي و Meth شارك في تنشيط مجموعة من الخلايا العصبية في نواة NAc و shell ، و BLA ، و ACA في المنطقة mPFC ، وتحديد المواقع المحتملة التي قد تؤثر فيها الميث على السلوك الجنسي.

إن الاكتشاف الحالي بأن السلوك الجنسي وإدارة الـ Meth ينشطان تداخل مجموعات من الخلايا العصبية في NAc ، و BLA ، و ACA يتناقض مع نتائج دراسات أخرى تظهر أن مجموعات مختلفة من الخلايا العصبية NAc تقوم بتشفير المكافأة الدوائية والطبيعية.

على وجه التحديد ، أشارت الدراسات الكهربية التي قارنت التنشيط العصبي أثناء الإدارة الذاتية للمكافآت الطبيعية (الغذاء والماء) والكوكايين عن طريق الوريد إلى أن إدارة الكوكايين الذاتية نشطت تزاوجا تفاضليا غير متداخل من الخلايا العصبية التي لم تكن مستجيبة بشكل عام أثناء الاستجابة الفعالة للمياه. وتعزيز الغذاء (92٪). أظهر 8٪ فقط من الخلايا العصبية المتراكمة التنشيط من قبل كل من الكوكايين والمكافأة الطبيعية (Carelli et al.، 2000).

في المقابل ، أظهرت غالبية (65 ٪) من الخلايا في NAc التنشيط عن طريق المكافآت الطبيعية المختلفة (الطعام والماء) ، حتى لو كان أحد المعززين أكثر قبولا (السكروز) (Roop وآخرون ، 2002).

قد تكون عوامل عديدة قد ساهمت في التناقض مع النتائج الحالية. أولا ، تم استخدام أساليب فنية مختلفة للتحقيق في النشاط العصبي. استخدمت الدراسة الحالية طريقة تشخيصية عصبية للكشف عن التنشيط العصبي المتزامن من خلال اثنين من المحفزات المختلفة باستخدام ثنائي المناعة الفلورسينيسين المزدوج لفوس و PERK ، مما يسمح بالتحقق من تنشيط الخلية الواحدة على امتداد كبير من مناطق الدماغ. في المقابل ، استخدمت الدراسات التي أجراها Carelli وزملاؤه التسجيلات الكهربية المقيدة ل NAc من سلوك الحيوانات لمعالجة ما إذا كانت الإدارة الذاتية للأدوية من سوء المعاملة تنشيط نفس الدائرة العصبية المستخدمة من قبل المكافآت الطبيعية.

ثانياً ، بحثت الدراسة الحالية عن مكافأة طبيعية مختلفة ، أي السلوك الجنسي مقارنة بالدراسات السابقة ، التي استخدمت الغذاء والماء في الجرذان المقيدة (Carelli، 2000). قد يكون للغذاء والماء قيمة مجزية أقل من التزاوج. السلوك الجنسي هو مجزي للغاية والجرذان من CPP على وشك الجماع (Agmo and Berenfeld، 1990, Martinez and Paredes، 2001, تينك ، 2008). على الرغم من أن الفئران المقيدة بالحقن الغذائي تشكل CPP للمياه (Agmo et al.، 1993, Perks and Clifton، 1997) و الطعام (Perks and Clifton، 1997)، ديفضل أن تكون الفئران غير المقيدة تستهلك وتكوّن CPP لأطعمة أكثر استساغة (Jarosz وآخرون ، 2006, Jarosz وآخرون ، 2007).

ثالثًا ، شملت دراستنا عقاقير مختلفة للإساءة مقارنة بالدراسات السابقة ، وذلك باستخدام الميتامفيتامين والأمفيتامين بدلاً من الكوكايين. النتائج الحالية تثبت أن Meth على وجه التحديد ، وإلى حد أقل الأمفيتامين ، أدى إلى تنشيط الخلايا العصبية التي يتم تنشيطها أيضا عن طريق السلوك الجنسي. قد لعبت تجربة المخدرات أيضا عاملا في النتائج التي توصلنا إليها. استخدمت الدراسات الحالية الحيوانات التي كانت من ذوي الخبرة الجنسية ، ولكن ساذجة المخدرات. في المقابل ، استخدمت الدراسات الكهربية للكاريلي وزملائه الحيوانات "المدربة تدريباً جيداً" التي تلقت التعرض المتكرر للكوكايين.

ومن ثم ، فمن الممكن أن يتم تنشيط تفعيل الميثون الناجم عن الخلايا العصبية التي يتم تنشيطها عن طريق السلوك الجنسي في الجرذان من ذوي الخبرة من المخدرات. ومع ذلك ، تشير الدراسات الأولية من مختبرنا إلى أنه من غير المرجح أن تكون تجربة الدواء عاملاً رئيسيًا مثل السلوك الجنسي ومعالجة الميتامفيتامين عند الذكور الذين عولجوا بشكل مزمن باستخدام Meth المشاركة في تنشيط النسب المماثلة من الخلايا العصبية المنشّطة بالمخدرات كما ورد في الدراسة الحالية (20.3 ± 2.5٪ in NAc core and 27.8 ± 1.3٪ in NAc shell؛ Frohmader and Coolen، unpublished observations).

أخيرًا ، بحثت الدراسة الحالية عن الإجراء "المباشر" للأدوية التي تستخدم الإدارة السلبية. لذلك ، لا يكشف التحليل الحالي عن المعلومات المتعلقة بالدوائر العصبية المشاركة في البحث عن المخدرات أو الإشارات المرتبطة بمكافأة العقاقير ، بل يكشف النشاط العصبي الناجم عن الإجراء الدوائي للدواء. في الدراسات الفيزيولوجية الكهربية السابقة ، النشاط العصبي NAc الذي يحدث في غضون ثوانٍ من الاستجابات المعززة ليس نتيجة عمل دوائي من الكوكايين ، ولكنه يعتمد بشكل كبير على عوامل الارتباط داخل نموذج الإدارة الذاتية (Carelli، 2000, Carelli، 2002). على وجه التحديد ، يتأثر النشاط العصبي في NAc بعروض تقديمية مستقلة عن المحفزات المرتبطة بتسليم الكوكايين عن طريق الحقن ، وكذلك من خلال حالات طارئة مفيدة (مثل الضغط على الذراع) المتأصلة في هذا النموذج السلوكي (Carelli، 2000, Carelli و Ijames ، 2001, Carelli، 2002, Carelli and Wightman، 2004). باختصار ، قد تكون النتائج التي توصلنا إليها للتنشيط المشترك بالمكافأة الطبيعية والعقاقير محددة للتفعيل عن طريق السلوك الجنسي وتدار بشكل سلبي Meth و Amph.

قام الميث والجنس بتفعيل تداخل مجموعات من الخلايا العصبية في نواة NAc والصدفة بطريقة تعتمد على الجرعة. يمكن للخلايا العصبية المتفاعلة في NAc التوسط في التأثيرات المحتملة لـ Meth على الدوافع والخصائص المكافئة للسلوك الجنسي حيث أن آفات NAc تعطل السلوك الجنسي (Liu et al.، 1998, Kippin وآخرون ، 2004). بالإضافة إلى ذلك ، من المحتمل أن تكون هذه العصبونات موضعًا لتأثيرات الدواء التي تعتمد على الجرعة على التزاوج ، لأن جرعة ميث أقل (1 mg / kg) قللت عدد الخلايا المزدوجة المسمى بـ 50٪ مقارنة بالجرعة الأعلى من Meth (4 mg / كلغ). على الرغم من أن هذه الدراسة لا تحدد النمط الظاهري الكيميائي للخلايا العصبية المشتركة المنشط ، فقد أظهرت الدراسات السابقة أن التعبير pERK و Fos الناجم عن الأدوية في NAc يعتمد على كل من dopamine (DA) ومستقبلات الغلوتامات (فالجنت وآخرون ، 2000, فيرغسون وآخرون ، 2003, فالجنت وآخرون ، 2005, Sun et al.، 2008). على الرغم من أنه ليس من الواضح ما إذا كان التنشيط العصبي الناجم عن التزاوج في NAc يعتمد على هذه المستقبلات ، فقد تم إثبات ذلك في مناطق أخرى من الدماغ ، وخاصة في منطقة ما قبل التقبل الوسطي (Lumley و Hull ، 1999, Dominguez et al.، 2007). Tقد يعمل الميث على الخلايا العصبية التي يتم تنشيطها أيضًا أثناء السلوك الجنسي من خلال تفعيل مستقبلات الدوبامين والغلوتامات. دور غلوتامات NAc في السلوك الجنسي غير واضح حاليًا ، ولكن من الثابت أن DA تلعب دورًا مهمًا في التحفيز على السلوك الجنسي. (هول وآخرون ، 2002, هول وآخرون ، 2004, Pfaus ، 2009). أفادت دراسات التحليل الدقيق عن زيادة في تدفق NAc DA خلال المراحل الشهية والأطرية للسلوك الجنسي الذكري (Fiorino and Phillips، 1999a, لوران وآخرون ، 1999وقد ارتبط تدفق DA mesolimbic لتسهيل بدء والحفاظ على السلوك الجنسي الفئران (Pfaus و Everitt ، 1995). علاوة على ذلك ، تظهر دراسات التلاعب في DA أن مضادات DA في NAc تمنع السلوك الجنسي ، في حين أن المنشطات تسهل بدء السلوك الجنسي.r (Everitt et al.، 1989, Pfaus و Phillips ، 1989). وهكذا ، قد يؤثر Meth على الدافع للسلوك الجنسي من خلال تفعيل مستقبلات DA.

على النقيض من NAc ، بقي عدد الخلايا المزدوجة المسمى في BLA و ACA بدون تغيير نسبيًا بغض النظر عن جرعة Meth. يعد BLA أمرًا حاسمًا للتعلم النقابي المنفصل ، وهو يشارك بقوة في التقييم المكيّف للتقييم والمكافأة أثناء الاستجابة الدورية (Everitt et al.، 1999, Cardinal et al.، 2002, انظر ، 2002). عرض الفئران BLA lesioned انخفض رافعة الضغط لمحفزات مشروطة يقترن مع الطعام (Everitt et al.، 1989) أو تعزيز الجنسي (Everitt et al.، 1989, Everitt ، 1990). في المقابل ، لا يؤثر هذا التلاعب على الطالع المذهل للتغذية والسلوك الجنسي (Cardinal et al.، 2002). كما يلعب BLA دورًا رئيسيًا في ذاكرة المنبهات المكيفة المرتبطة بمحفزات المخدرات (Grace and Rosenkranz، 2002, Laviolette and Grace، 2006). الآفات أو تعطيل الدوائية من BLA كتلة الاستحواذ (Whitelaw وآخرون ، 1996) والتعبير (Grimm and See، 2000re إﻋﺎدة ﺗﺼﻨﻴﻒ اﻟﻜﻮﻛﺎﻳﲔ اﳌﺮﺗﺒﻂ ﺑﺎﻟﺸﺮوط ، ﺑﻴﻨﻤﺎ ﻻ ﻳﺆﺛﺮ ﻋﻠﻰ ﻋﻤﻠﻴﺔ إدارة اﳌﺨﺪرات. علاوة على ذلك، أفسد الغشاء الذي يوضع مباشرة في BLA في إعادة عقار فعال في وجود الإشارات المكيفة (انظر وآخرون ، 2003). لذلك ، من الممكن أن يؤدي انتقال DA المحسن بدفق نفسي في BLA إلى تحسين القدرة على الانفعال العاطفي والسعي (ليدفورد وآخرون ، 2003) من المكافأة الجنسية ، وبالتالي المساهمة في تعزيز الدافع الجنسي والرغبة التي أبلغ عنها متعاطي الميث (Semple et al.، 2002, الأخضر و Halkitis ، 2006).

في ACA ، كان التنشيط العصبي للعصبونات المنشّطة بالجنس مستقلاً عن الجرعة ومستقلاً للميث ، لأنه لم يلاحظ مع Amph. على الرغم من أن ميث وأمف يمتلكان خصائص بنيوية و دوائية مشابهة ، إلا أن ميث هو أكثر فعالية من دواء سيميتوشولانت من أمف مع تأثيرات طويلة الأمد (NIDA ، 2006). دراسات جودوين وآخرون. أظهرت أن الميتاميتون تولز يولد تدفق DA أكبر ويثبط إزالة DA تطبيقها محليا بشكل أكثر فعالية في NAc الفئران من Amph. هذه الخصائص يمكن أن تسهم في خصائص الإدمان من الميت مقارنة مع Amph (جودوين وآخرون ، 2009) وربما الاختلافات تفعيل العصبية لوحظ بين العقاقير اثنين. ومع ذلك ، ليس من الواضح ما إذا كانت الأنماط المختلفة للنتائج ترجع إلى الاختلافات في الفعالية بين المسائل المتعلقة بالمخدرات أو الفعالية المتعلقة بالجرعات المستخدمة وهناك حاجة إلى مزيد من البحث.

لم يلاحظ التنشيط من قبل الميث والجنس في المناطق الفرعية الأخرى من mPFC (IL و PL). في الفئران ، تم دراسة ACA على نطاق واسع باستخدام المهام الجاذبة ، ودعم دور في جمعيات التحفيز - المعزز (Everitt et al.، 1999, انظر ، 2002, Cardinal et al.، 2003). هناك أدلة وافرة على أن mPFC تشارك في شغف المخدرات والانتكاس إلى سلوك البحث عن المخدرات وتعاطي المخدرات في كل من البشر والجرذان (جرانت وآخرون ، 1996, Childress et al.، 1999, Capriles وآخرون ، 2003, McLaughlin and See، 2003, Shaham وآخرون ، 2003, Kalivas و Volkow ، 2005). أنامع هذا ، تم اقتراح أن اختلال وظيفي في mPFC بسبب التعرض المتكرر لعقاقير الإساءة قد يكون مسؤولاً عن تقليل التحكم في الاندفاعات وزيادة السلوك الموجه للمخدرات كما هو ملاحظ في العديد من المدمنين. (Jentsch and Taylor، 1999). أظهرت بيانات حديثة من مختبرنا أن الآفات mPFC يؤدي إلى مواصلة البحث عن السلوك الجنسي عندما يرتبط هذا مع التحفيز مكره (Davis وآخرون ، 2003). على الرغم من أن هذه الدراسة لم تحقق في ACA ، إلا أنها تدعم الفرضية القائلة بأن mPFC (و ACA على وجه التحديد) تتوسط آثار الميث على فقدان السيطرة المثبطة على السلوك الجنسي كما ذكرت من قبل مسيئي الميث (Salo وآخرون ، 2007).

في الختام ، تشكل هذه الدراسات معا خطوة أولى حاسمة نحو فهم أفضل لكيفية عمل تعاطي المخدرات على المسارات العصبية التي تتوسط عادة في المكافآت الطبيعية. علاوة على ذلك ، توضح هذه النتائج أنه على النقيض من الاعتقاد السائد بأن عقاقير الإساءة لا تنشط الخلايا نفسها في النظام المتوسط ​​الجانب كمكافأة طبيعية ، و Meth ، وإلى حد أقل Amph ، تقوم بتنشيط الخلايا نفسها كالسلوك الجنسي. في المقابل ، قد تؤثر هذه المجموعات العصبية التي تم تنشيطها على البحث عن المكافأة الطبيعية بعد التعرض للعقار. وأخيرا ، قد تسهم نتائج هذه الدراسة بشكل كبير في فهمنا لأساس الإدمان بشكل عام. قد تؤدي المقارنات بين أوجه التشابه والاختلاف ، وكذلك التغيرات في التنشيط العصبي للنظام الليمفاوي الناتج عن السلوك الجنسي مقابل تعاطي المخدرات ، إلى فهم أفضل لتعاطي المخدرات والتغييرات المرتبطة بها في المكافأة الطبيعية.

شكر وتقدير

وأيد هذا البحث من المنح المقدمة من المعاهد الوطنية للصحة R01 DA014591 والمعاهد الكندية لأبحاث الصحة RN 014705 إلى LMC.

المختصرات

  • ايه بي سي
  • avidin-biotin-horseradish peroxidase complex
  • ACA
  • منطقة الحزامية الأمامية
  • Amph
  • د-المنشطات
  • BLA
  • اللوزة القاعدية الوحشية
  • BNSTpl
  • نواة سرير خلفي خلفي لسطح المحطة الطرفية
  • BNSTpm
  • نواة سرير خلفي من طرف المحطة الطرفية
  • BT
  • tyramide biotinylated
  • CEA
  • اللوزة الدماغية
  • CPP
  • تكييف المكان المفضل
  • E
  • قذف
  • EL
  • الكمون القذف
  • IF
  • منطقة infralimbic
  • IL
  • وقت الاستجابة
  • IM
  • ولوج
  • M
  • جبل
  • MAP كيناز
  • بروتين كيناز
  • MEApd
  • الوخز الأنسي اللوزة
  • ميث
  • الميثامفيتامين
  • ML
  • جبل الكمون
  • mPFC
  • قشرة الفص الجبهي الإنسي
  • MPN
  • النواة preoptic إنسي
  • NAC
  • نواة متكئة
  • PB
  • الفوسفات العازلة
  • نظام
  • الفوسفات مخزنة المالحة
  • PEI
  • مرحلة ما بعد القذف
  • رفع معنوياته
  • فسفوريلاتيد MAP كيناز
  • PL
  • منطقة بريليمبيك
  • VTA
  • منطقة tegmental بطني

الحواشي

إخلاء مسؤولية الناشر: هذا ملف PDF لمخطوطة غير محررة تم قبولها للنشر. كخدمة لعملائنا نحن نقدم هذه النسخة المبكرة من المخطوطة. ستخضع المخطوطة لنسخ وتنضيد ومراجعة الدليل الناتج قبل نشره في شكله النهائي القابل للامتثال. يرجى ملاحظة أنه أثناء اكتشاف أخطاء عملية الإنتاج قد يتم اكتشافها والتي قد تؤثر على المحتوى ، وتتنافي جميع بيانات إخلاء المسؤولية القانونية التي تنطبق على المجلة.

مراجع حسابات

  1. Agmo A. Male rat السلوك الجنسي. دماغ دماغ الدقة. 1997، 1: 203-209. [مجلات]
  2. Agmo A ، Berenfeld R. تعزيز خصائص القذف في الفئران الذكور: دور المواد الأفيونية والدوبامين. Behav Neurosci. 1990، 104: 177-182. [مجلات]
  3. Agmo A، Federman I، Navarro V، Padua M، Velazquez G. Reward and reinforcement by water water: Role of opioids and dopamine receptor subtypes. Pharmacol Biochem Behav. 1993 و 46 [مجلات]
  4. Balfour ME، Yu L، Coolen LM. يعمل السلوك الجنسي والعناوين البيئية المرتبطة بالجنس على تنشيط نظام الميزولببيك في ذكور الجرذان. Neuropsychopharmacology. 2004، 29: 718-730. [مجلات]
  5. بوم MJ ، إيفريت BJ. زيادة التعبير عن c-fos في منطقة ما قبل التقبل الوسطي بعد التزاوج في ذكور الجرذان: دور المدخلات الواردة من اللوزة الدماغية الوسطى والحقل الوسطي الوسطي. علم الأعصاب. 1992، 50: 627-646. [مجلات]
  6. Capriles N، Rodaros D، Sorge RE، Stewart J. A role for the prefrontal cortex in stress - and cocaine-enduced reinstatement of cocaine seeking in rat. علم الادوية النفسية (Berl) 2003 ؛ 168: 66 – 74. [مجلات]
  7. الكاردينال آر إن ، باركنسون جا ، هول جي ، إيفريت بج. العاطفة والتحفيز: دور اللوزة ، المخطط البطني ، وقشرة الفص الجبهي. علم الأعصاب ومراجعات السلوك الحيوي. 2002 ؛ 26: 321–352. [مجلات]
  8. Cardinal RN، Parkinson JA، Marbini HD، Toner AJ، Bussey TJ، Robbins TW، Everitt BJ. دور القشرة الحزامية الأمامية في السيطرة على السلوك من قبل محفزات بافلوفان مشروطة في الفئران. علم الأعصاب السلوكي. 2003، 117: 566-587. [مجلات]
  9. Carelli RM. تنشيط إطلاق الخلايا المتكئة بواسطة المحفزات المرتبطة بتسليم الكوكايين خلال الإدارة الذاتية. تشابك عصبى. 2000، 35: 238-242. [مجلات]
  10. Carelli RM. Nucleus تتكئ على إطلاق الخلية أثناء السلوكيات الموجهة نحو الهدف للكوكايين مقابل التعزيز "الطبيعي". علم وظائف الأعضاء والسلوك. 2002 ؛ 76: 379-387. [مجلات]
  11. Carelli RM، Ijames SG. التنشيط الانتقائي للخلايا العصبية المتكئة بواسطة محفزات مرتبطة بالكوكايين خلال جدول متعدد للمياه / كوكايين. بحوث الدماغ. 2001، 907: 156-161. [مجلات]
  12. Carelli RM، Ijames SG، Crumling AJ. والدليل على أن الدارات العصبية المنفصلة في النواة المتكئة تشفر المكافأة مقابل الغذاء "الطبيعي" (الماء والغذاء). ي Neurosci. 2000، 20: 4255-4266. [مجلات]
  13. Carelli RM، Wightman RM. ودورانية دقيقة وظيفية في المتكئئين الكامنة وراء إدمان المخدرات: رؤى من الإشارات في الوقت الحقيقي أثناء السلوك. الرأي الحالي في علم الأعصاب. 2004، 14: 763-768. [مجلات]
  14. Carelli RM، Wondolowski J. ترميز انتقائي من الكوكائين مقابل المكافآت الطبيعية من قبل الخلايا العصبية المتكئة نواة لا علاقة لها التعرض للمخدرات المزمنة. ي Neurosci. 2003، 23: 11214-11223. [مجلات]
  15. Chang JY، Zhang L، Janak PH، Woodward DJ. الاستجابات العصبية في القشرة المخية قبل الجبهية والنواة المتكئة خلال الهيروين الذاتي في الجرذان تتحرك بحرية. الدماغ الدقة. 1997، 754: 12-20. [مجلات]
  16. Chen BT، Bowers MS، Martin M، Hopf FW، Guillory AM، Carelli RM، Chou JK، Bonci A. Cocaine but Not Natural Reward Self-Administration or Negive Cocaine Infusion Produces Continistent LTP in the VTA. الخلايا العصبية. 2008، 59: 288-297. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  17. تشن كمبيوتر ، تشن جي سي. تعزيز نشاط Cdk5 و p35 Translocation في الطيف البطني للجرذان الحادة والمزمنة الميتامفيتامين المعاملة. Neuropsychopharmacology. 2004، 30: 538-549. [مجلات]
  18. Childress AR، Mozley PD، McElgin W، Fitzgerald J، Reivich M، O'Brien CP. التنشيط الحوفي أثناء شغف الكوكايين الناجم عن التلقيح. صباحا J Psychiatry. 1999، 156: 11-18. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  19. Choe ES، Chung KT، Mao L، Wang JQ. يزيد الأمفيتامين من الفسفرة من الكيناز الخاضع للتنظيم الإشعاعي خارج الخلية وعوامل النسخ في مخطط الفئران عبر المجموعة الأولى من المستقبلات الغلوتاماتية metabotropic. Neuropsychopharmacology. 2002، 27: 565-575. [مجلات]
  20. Choe ES، Wang JQ. ينظم CaMKII الفسفرة التي يسببها الأمفيتامين ERK1 / 2 في الخلايا العصبية المخطط. Neuroreport. 2002، 13: 1013-1016. [مجلات]
  21. Davis JF، Loos M، Coolen LM. جمعية الغدد الصماء العصبية السلوكية. المجلد. 44. سينسيناتي ، أوهايو: الهرمونات والسلوك ؛ 2003. آفات قشرة الفص الجبهي الإنسي لا تعطل السلوك الجنسي عند ذكور الجرذان. ص. 45.
  22. Di Chiara G، Imperato A. تزيد الأدوية التي يساء استخدامها من قبل البشر من تركيزات الدوبامين المتشابكة في نظام الجرذان تتحرك بحرية. Proc Natl Acad Sci US A. 1988؛ 85: 5274 – 5278. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  23. Dominguez JM، Balfour ME، Lee HS، Brown HJ، Davis BA، Coolen LM. يقوم التزاوج بتنشيط مستقبلات NMDA في منطقة ما قبل التقنية الوسطى للذكور الذكور. علم الأعصاب السلوكي. 2007، 121: 1023-1031. [مجلات]
  24. Elifson KW، Klein H، Sterk CE. يتنبأ بمجازفة المخاطر الجنسية بين متعاطي المخدرات الجدد. مجلة بحوث الجنس. 2006، 43: 318-327. [مجلات]
  25. Ellkashef A، Vocci F، Hanson G، White J، Wickes W، Tiihonen J. Pharmacotherapy of Methamphetamine Addiction: An update. إساءة استخدام المواد. 2008، 29: 31-49. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  26. ايفرت BJ. الدافع الجنسي: تحليل عصبي وسلوكي للآليات الكامنة وراء الاستجابات الشهوانية والاستنسابية من ذكور الجرذان. Neurosci Biobehav Rev. 1990 ؛ 14: 217 – 232. [مجلات]
  27. Everitt BJ، Cador M، Robbins TW. التفاعلات بين اللوزة المخية والباطنة في اتحادات التحفيز والمكافأة: الدراسات التي تستخدم جدول زمني من الدرجة الثانية من التعزيز الجنسي. علم الأعصاب. 1989، 30: 63-75. [مجلات]
  28. Everitt BJ، Fray P، Kostarczyk E، Taylor S، Stacey P. Studies of instrumental behavior with sexual reinforcement in male rat (Rattus norvegicus): I. Control by brief visual stimuli paired with a receptive female. J Comp Psychol. 1987، 101: 395-406. [مجلات]
  29. Everitt BJ، Parkinson JA، Olmstead MC، Arroyo M، Robledo P، Robbins TW. العمليات الوراثية في الإدمان والمكافأة دور الألوميا الجسرية الطيرية. حوليات أكاديمية نيويورك للعلوم. 1999، 877: 412-438. [مجلات]
  30. Everitt BJ، Stacey P. Studies of instrumental behavior with sexual reinforcement in male rat (Rattus norvegicus): II. آثار آفات منطقة ما قبل الجراحة ، والإخصاء ، وهرمون التستوستيرون. J Comp Psychol. 1987، 101: 407-419. [مجلات]
  31. Feltenstein MW ، انظر RE. دائرة neurocircuitry من الإدمان: نظرة عامة. Br J Pharmacol. 2008، 154: 261-274. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  32. Ferguson SM، Norton CS، Watson SJ، Akil H، Robinson TE. إن التعبير عن mRNA c-fos mRNA المثير للأمفيتامين أثار في الوعاء-بوتامين: تأثيرات مضادات مستقبلات DA و NMDA تختلف كدالة من النمط الظاهري العصبي والسياق البيئي. مجلة الكيمياء العصبية. 2003، 86: 33-44. [مجلات]
  33. Fiorino DF، Coury A، Phillips AG. التغيرات الديناميكية في النواة تتكثف الدوبامين المتدفق خلال تأثير كوليدج في ذكور الجرذان. ي Neurosci. 1997، 17: 4849-4855. [مجلات]
  34. Fiorino DF، Phillips AG. تيسير السلوك الجنسي وتدفق الدوبامين المحسّن في النواة المتكئة لذكور الجرذان بعد التوعية السليمة للسلوك من جانب الأمفيتامين. ي Neurosci. 1999a، 19: 456-463. [مجلات]
  35. Fiorino DF، Phillips AG. تيسير السلوك الجنسي في ذكور الفئران بعد التوعية السلوكية التي يسببها الأمفيتامين. علم الأدوية النفسية. 1999b، 142: 200-208. [مجلات]
  36. Goodwin JS، Larson GA، Swant J، Sen N، Javitch JA، Zahniser NR، De Felice LJ، Khoshbouei H. Amphetamine and Methamphetamine Differentially Affect Dopamine Transporters in Vitro and in Vivo. J Biol Chem. 2009، 284: 2978-2989. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  37. غريس إيه إيه ، روسينكرانز جا. تنظيم الاستجابات المشروطة للخلايا العصبية اللوزة القاعدية. علم وظائف الأعضاء والسلوك. 2002 ؛ 77: 489-493. [مجلات]
  38. Grant S، London ED، Newlin DB، Villemagne VL، Liu X، Contoreggi C، Phillips RL، Kimes AS، Margolin A. Activation of memory circuits during cue-elicited cocaine craving. Proc Natl Acad Sci US A. 1996؛ 93: 12040 – 12045. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  39. منظمة العفو الدولية الخضراء ، Halkitis PN. الكريستال الميثامفيتامين والاشتراكية الجنسية في ثقافة فرعية للمثليين في المناطق الحضرية: تقارب اختياري. الثقافة والصحة والجنس. 2006 ؛ 8: 317-333. [مجلات]
  40. جريم JW ، انظر RE. تفكك النواة الحوفية الأولية والثانوية ذات الصلة بالمكافئ في نموذج حيواني للانتكاس. Neuropsychopharmacology. 2000، 22: 473-479. [مجلات]
  41. Hull EM، Lorrain DS، Du J، Matuszewich L، Lumley LA، Putnam SK، Moses J. Hormone-neurotransmitter interactions in the control of sexual behavior. بحوث الدماغ السلوكية. 1999، 105: 105-116. [مجلات]
  42. Hull EM، Meisel RL، Sachs BD. السلوك الجنسي عند الذكور. In: Pfaff DW، et al.، editors. الهرمونات الدماغ والسلوك. San Diego، CA: Elsevier Science (USA)؛ 2002. pp. 1 – 138.
  43. Hull EM و Muschamp JW و Sato S. Dopamine و serotonin: التأثيرات على السلوك الجنسي للذكور. علم وظائف الأعضاء والسلوك. 2004 ؛ 83: 291-307. [مجلات]
  44. Ishikawa K، Nitta A، Mizoguchi H، Mohri A، Murai R، Miyamoto Y، Noda Y، Kitaichi K، Yamada K، Nabeshima T. Effects of single and repeat management of methamphetamine or morphine on neuroglycan C gene expression in the rat brain. المجلة الدولية لعلم الأعصاب النفسية. 2006، 9: 407-415. [مجلات]
  45. Jarosz PA، Kessler JT، Sekhon P، Coscina DV. تفضيلات المكان المشروط (CPP) إلى "الأطعمة الخفيفة" ذات السعرات الحرارية العالية في سلالات الفئران المعرضة وراثيا مقابل مقاومة السمنة الناجمة عن النظام الغذائي: المقاومة لحصار النالتريكسون. الصيدلة الكيمياء الحيوية والسلوك. 2007، 86: 699-704. [مجلات]
  46. Jarosz PA، Sekhon P، Coscina DV. تأثير العداء الأفيوني على تفضيلات المكان المشروط لأطعمة الوجبات الخفيفة. الصيدلة الكيمياء الحيوية والسلوك. 2006، 83: 257-264. [مجلات]
  47. Jentsch JD، Taylor JR. الاندفاع الناجم عن خلل الوظيفة الأمامية في تعاطي المخدرات: الآثار المترتبة على التحكم في السلوك من خلال المحفزات المرتبطة بالمكافأة. علم الادوية النفسية (Berl) 1999 ؛ 146: 373 – 390. [مجلات]
  48. Kalivas PW، Volkow ND. الأساس العصبي للإدمان: علم الأمراض من التحفيز والاختيار. صباحا J Psychiatry. 2005، 162: 1403-1413. [مجلات]
  49. كيلي AE. الذاكرة والإدمان: الدوائر العصبية المشتركة والآليات الجزيئية. الخلايا العصبية. 2004، 44: 161-179. [مجلات]
  50. Kippin TE، Sotiropoulos V، Badih J، Pfaus JG. الأدوار المتعارضة للنواة المتكئة والمنطقة الجانبية الوطامية الجانبية في السيطرة على السلوك الجنسي في الفئران الذكور. المجلة الأوروبية لعلم الأعصاب. 2004، 19: 698-704. [مجلات]
  51. Laviolette SR، Grace AA. القنب القابلية Potentiate العاطفي التعلم اللدونة في الخلايا العصبية من القشرة الوسيط ما قبل الجبري من خلال المدخلات اللولبية Basolateral. ي Neurosci. 2006، 26: 6458-6468. [مجلات]
  52. Ledford CC، Fuchs RA، See RE. استعادة قوية لسلوك الكوكايين بعد تسريب الأمفيتامين D إلى اللوزة الباطنية الوحشية. Neuropsychopharmacology. 2003، 28: 1721-1729. [مجلات]
  53. Lett BT. تزيد حالات التعرض المتكررة من تأثيرات الأمفيتامين والمورفين والكوكايين بدلاً من تقليلها. علم الادوية النفسية (Berl) 1989 ؛ 98: 357 – 362. [مجلات]
  54. Liu YC، Sachs BD، Salamone JD. السلوك الجنسي لدى ذكور الجرذان بعد التواتر الراديوي أو الآفات المستنفدة للدوبامين في النواة المتكئة. Pharmacol Biochem Behav. 1998، 60: 585-592. [مجلات]
  55. Lorrain DS، Riolo JV، Matuszewich L، Hull EM. الوحشي Hypothalamic السيروتونين يثبط نواة Accumbens الدوبامين: الآثار المترتبة على الشبع الجنسي. ي Neurosci. 1999، 19: 7648-7652. [مجلات]
  56. Lumley LA، Hull EM. آثار خصم D1 وتجربة جنسية على immunoreactivity يشبه Fos المستحثة في النواة preoptic وسطي. بحوث الدماغ. 1999، 829: 55-68. [مجلات]
  57. Martinez I، Paredes RG. فقط التزاوج الذاتي هو مكافأة في الفئران من كلا الجنسين. هورم بيهاف. 2001، 40: 510-517. [مجلات]
  58. McLaughlin J، See RE. تعطيل انتقائي من قشرة الفص الجبهي الظهارة الظهرية و amygdala basolateral يضعف تكييفا مشروطة إعادة ملؤها السلوك المطبق تسعى الكوكايين في الفئران. علم الادوية النفسية (Berl) 2003 ؛ 168: 57 – 65. [مجلات]
  59. ميتشل JB ، ستيوارت J. تيسير السلوك الجنسي في الفئران الذكور في وجود محفزات اقترن سابقا مع الحقن النظامية من المورفين. الصيدلة الكيمياء الحيوية والسلوك. 1990، 35: 367-372. [مجلات]
  60. Mizoguchi H، Yamada K، Mizuno M، Mizuno T، Nitta A، Noda Y، Nabeshima T. Regulations of Methamphetamine Reward by Extracellular Signal-Organizulated Kinase 1 / 2 / ets-like Gene-1 Signaling Pathway via Activation of Dopamine NIDA ( سلسلة تقارير الأبحاث: تعاطي الميتامفيتامين والإضافه رقم 2006 NIH رقم الإصدار 06-4210.مجلات]
  61. Perks SM ، Clifton PG. تعزيز إعادة التقييم وتفضيل المكان المشروط. علم وظائف الأعضاء والسلوك. 1997 ؛ 61: 1-5. [مجلات]
  62. بفاوس جى جى. مسارات الرغبة الجنسية. مجلة الطب الجنسي. 2009، 6: 1506-1533. [مجلات]
  63. Pfaus JG، Everitt BJ. علم الادوية النفسية للسلوك الجنسي. In: Bloom FE، Kupfer DJ، editors. علم الادوية النفسية: الجيل الرابع من التقدم. نيويورك: الغراب ؛ 1995. pp. 743 – 758.
  64. Pfaus JG، Heeb MM. الآثار المترتبة على التحريض الجيني المبكر في الدماغ بعد التحفيز الجنسي للقوارض الذكور والإناث. نشرة أبحاث الدماغ. 1997، 44: 397-407. [مجلات]
  65. Pfaus JG، Kippin TE، Centeno S. التكييف والسلوك الجنسي: مراجعة. هورم بيهاف. 2001، 40: 291-321. [مجلات]
  66. Pfaus JG، Phillips AG. التأثيرات التفاضلية لمضادات مستقبلات الدوبامين على السلوك الجنسي لجرذان الذكر. علم الأدوية النفسية. 1989، 98: 363-368. [مجلات]
  67. بيرس آر سي ، كوماريسان ف. نظام الدوبامين الحوفي: المسار المشترك النهائي لتأثير تعزيز تعاطي المخدرات؟ علم الأعصاب ومراجعات السلوك الحيوي. 2006 ؛ 30: 215-238. [مجلات]
  68. Pitchers KK، Balfour ME، Lehman MN، Richtand NM، Yu L، Coolen LM. التجربة الجنسية تدفع اللدونة الوظيفية والهيكلية في نظام الميزولباميك. الطب النفسي البيولوجي. 2009 في الصحافة.
  69. Ranaldi R، Pocock D، Zereik R، Wise RA. تقلبات الدوبامين في النواة المتكئة أثناء الصيانة ، والانقراض ، وإعادة تأهيل الإدارة الذاتية للـ "أمفاميتين" في الوريد. ي Neurosci. 1999، 19: 4102-4109. [مجلات]
  70. Rawson RA، Washton A، Domier CP، Reiber C. Drugs and sexual آثار: role of drug type and gender. مجلة علاج إساءة استعمال المواد. 2002، 22: 103-108. [مجلات]
  71. Robertson GS، Pfaus JG، Atkinson LJ، Matsumura H، Phillips AG، Fibiger HC. يزيد السلوك الجنسي من تعبير c-fos في الدماغ الأمامي للجرذ الذكر. الدماغ الدقة. 1991، 564: 352-357. [مجلات]
  72. Roop RG، Hollander RJ، Carelli RM. يكافح النشاط خلال جدول زمني متعدد للمياه وتعزيز السكروز في الفئران. تشابك عصبى. 2002، 43: 223-226. [مجلات]
  73. Salo R، Nordahl TE، Natsuaki Y، Leamon MH، Galloway GP، Waters C، Moore CD، Buonocore MH. التحكم المتعمد ومستويات الأيض في متعاطي الميثامفيتامين. الطب النفسي البيولوجي. 2007، 61: 1272-1280. [مجلات]
  74. Schilder AJ، Lampinen TM، Miller ML، Hogg RS. وتختلف ميثامفيتامين الكريستال والنشوة فيما يتعلق بالجنس غير المأمون بين الشباب من الرجال المثليين. المجلة الكندية للصحة العامة. 2005، 96: 340-343. [مجلات]
  75. انظر RE. الركائز العصبية من الانعتاق المشروط للانتكاس إلى سلوك تسعى المخدرات. الصيدلة الكيمياء الحيوية والسلوك. 2002، 71: 517-529. [مجلات]
  76. انظر RE ، Fuchs RA ، Ledford CC ، McLaughlin J. إدمان المخدرات ، الانتكاس ، و Amygdala. حوليات أكاديمية نيويورك للعلوم. 2003، 985: 294-307. [مجلات]
  77. Semple SJ، Patterson TL، Grant I.. الدوافع المرتبطة باستخدام الميتامفيتامين بين الرجال المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية الذين يمارسون الجنس مع الرجال. مجلة علاج إساءة استعمال المواد. 2002، 22: 149-156. [مجلات]
  78. Shaham Y، Shalev U، Lu L، De Wit H، Stewart J. The reinstatement model of drug renapse: history، methodology and major results. علم الادوية النفسية (Berl) 2003 ؛ 168: 3 – 20. [مجلات]
  79. Shippenberg TS، Heidbreder C. Sensitization to the book reward effects of cocaine: pharmacological and time temporal. J Pharmacol Exp Ther. 1995، 273: 808-815. [مجلات]
  80. Shippenberg TS، Heidbreder C، Lefevour A. الحساسية إلى التأثيرات المكافئة الممنوحة للمورفين: علم الصيدلة والخصائص الزمنية. ياء J Pharmacol. 1996، 299: 33-39. [مجلات]
  81. Somlai AM، Kelly JA، McAuliffe TL، Ksobiech K، Hackl KL. تنبئ السلوكيات الخطرة الجنسية بفيروس نقص المناعة البشرية في عينة المجتمع من الرجال والنساء الذين يستخدمون المخدرات بالحقن. الإيدز والسلوك. 2003، 7: 383-393. [مجلات]
  82. Springer A، Peters R، Shegog R، White D، Kelder S. Methamphetamine Use and Sexual Risk Behaviors in US High High Students: Resultsings of National Risk Behavior Survey. علوم الوقاية. 2007، 8: 103-113. [مجلات]
  83. Sun WL، Zhou L، Hazim R، Quinones-Jenab V، Jenab S. Effect of dopamine and NMDA receptors on cocaine-enduced fos expression in the striatum of Fischer rats. بحوث الدماغ. 2008، 1243: 1-9. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  84. سوانسون إل دبليو ، المحرر. خرائط الدماغ: هيكل فأر الجرذ. أمستردام: Elsevier Science؛ 1998.
  85. Tenk CM، Wilson H، Zhang Q، Pitchers KK، Coolen LM. المكافأة الجنسية في ذكور الجرذان: آثار التجربة الجنسية على تفضيل المكان المشروط المرتبط بالقذف والتهابات. هورم بيهاف. 2008 [بك المادة الحرة] [مجلات]
  86. Valjent E، Corvol JC، Pages C، Besson MJ، Maldonado R، Caboche J. Involvement of the extracellular signal-organizulated kinase Cascade for cocaine-rewarding properties. ي Neurosci. 2000، 20: 8701-8709. [مجلات]
  87. Valjent E، Pages C، Herve D، Girault JA، Caboche J. تسبب الادمان والعقاقير غير المسببة للإدمان أنماط مميزة ومحددة لتنشيط ERK في دماغ الفأر. Eur J Neurosci. 2004، 19: 1826-1836. [مجلات]
  88. Valjent E، Pascoli V، Svenningsson P، Paul S، Enslen H، Corvol JC، Stipanovich A، Caboche J، Lombroso PJ، Nairn AC، Greengard P، Herve D، Girault JA. يسمح تنظيم شلال فوسفاتاز البروتين بتوصيل الدوبامين وإشارات الغلوتامات لتنشيط ERK في المخطط. Proc Natl Acad Sci US A. 2005؛ 102: 491 – 496. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  89. Vanderschuren LJ، Kalivas PW. تغيرات في انتقال الدوبامين والجلوتاميت في التحريض والتعبير عن التحسس السلوكي: مراجعة نقدية للدراسات قبل السريرية. علم الادوية النفسية (Berl) 2000 ؛ 151: 99 – 120. [مجلات]
  90. Veening JG، Coolen LM. التنشيط العصبي بعد السلوك الجنسي في الدماغ الفئران الذكور والإناث. بحوث الدماغ السلوكية. 1998، 92: 181-193. [مجلات]
  91. Whitelaw RB، Markou A، Robbins TW، Everitt BJ. إن آفات اللوزة الملقحة للأعصاب في اللوزة القاعدية الجانبية تضعف من اكتساب سلوك يسعى للكوكايين في إطار جدول زمني من الدرجة الثانية من التعزيز. علم الأدوية النفسية. 1996، 127: 213-224. [مجلات]
  92. الحكيمة RA. علم الأعصاب الإدمان. الرأي الحالي في علم الأعصاب. 1996، 6: 243-251. [مجلات]