قانون المكافآت الطبيعية والعقاقير على آليات اللدونة العصبية الشائعة مع ΔFosB كوسيط رئيسي (2013)

فحصت هذه الدراسة آثار المكافأة الجنسية على DeltaFosB وتأثيرات DeltaFosB على السلوك الجنسي والمكافأة. تم العثور على التغييرات الجزيئية القياسية التي تحدث مع إدمان المخدرات لتكون هي نفسها التي تحدث مع الجنس. بعبارة أخرى ، تم تطوير DeltaFosB من أجل المنبهات الجنسية ، لكن الأدوية تختطف هذه الآلية ذاتها. هذا ينهي الجدل حول كيفية اختلاف إدمان المخدرات عن الإدمان السلوكي ، وكيف أن الإدمان السلوكي هو مجرد إكراه (مهما كان ذلك يعني). نفس الدوائر ، نفس الآليات ، نفس التغيرات الخلوية ، نفس السلوكيات المرتبطة - مع اختلافات طفيفة.

ي Neurosci. 2013 Feb 20;33(8):3434-3442.

دراسة كاملة

أباريق KK, Vialou V, Nestler EJ, لافيوليت SR, Lehman MN, تبريد LM.

مصدر

قسم علم التشريح وبيولوجيا الخلية ، كلية شوليتش ​​للطب وطب الأسنان ، جامعة ويسترن أونتاريو ، لندن ، أونتاريو N6A 3K7 ، كندا ، قسم علم وظائف الأعضاء الجزيئي والتكامل ، جامعة ميشيغان ، آن أربور ، ميشيغان 48109 ، قسم فيشبيرج لعلم الأعصاب وفريدمان معهد الدماغ ، كلية ماونت سيناي للطب ، نيويورك ، نيويورك 10029 ، وأقسام البيولوجيا العصبية والعلوم التشريحية وعلم وظائف الأعضاء والفيزياء الحيوية ، المركز الطبي بجامعة ميسيسيبي ، جاكسون ، ميسيسيبي 39216.

ملخص

تعاطي المخدرات تعاطي المرونة العصبية في مسار المكافأة الطبيعية ، وبالتحديد النواة المتكئة (NAc) ، مما يؤدي إلى تطوير والتعبير عن السلوك الإدماني. تشير الأدلة الحديثة إلى أن المكافآت الطبيعية قد تسبب تغيرات مشابهة في NAc ، مما يوحي بأن الأدوية قد تنشط آليات اللدونة المشتركة مع المكافآت الطبيعية ، والسماح بالتفاعل الفريد بين المكافآت الطبيعية ومكافآت الأدوية..

في هذه الدراسة ، نظهر أن التجربة الجنسية في ذكور الفئران عندما تتبعها فترات قصيرة أو لفترات طويلة من المكافأة الجنسية تتسبب في تعزيز المكافأة الأمفيتية ، التي يشار إليها بتفضيل المكان المشروط المواتي للجرعات المنخفضة (0.5 mg / kg) الأمفيتامين. علاوة على ذلك ، فإن البداية ، ولكن ليس التعبير طويل المدى ، من مكافأة الأمفيتامين المعززة كانت مرتبطة بزيادة عابرة في العمود الفقري الشجيري في NAc. بعد ذلك ، تم تأسيس دور حاسم لعامل النسخ ΔFosB في تجربة الجنس التي تحفزها المكافأة الأمفيتية المحسنة والزيادات المرتبطة في العمود الفقري شجيري على الخلايا العصبية NAc باستخدام نقل الجينات ناقل الفيروسية من شريك ملزم السالب الغامض ΔJUND. وعلاوة على ذلك ، فقد ثبت أن مكافأة المخدرات المحسنة من التجربة الجنسية ، ΔFosB ، والتكوين الأحيائي تعتمد على تفعيل مستقبلات الدوبامين D1 التي يسببها التزاوج في NAc. الحصار الصيدلاني لمستقبلات D1 ، ولكن ليس مستقبلات D2 ، في NAc أثناء السلوك الجنسي الموهن inFOSB الحث ومنع زيادة تكوين الأجنة وتوعية الأمفيتامين.

Tوتدل هذه النتائج مجتمعة على أن تعاطي تعاطي وسلوكيات المكافأة الطبيعية يعملان على الآليات الجزيئية والخلوية الشائعة لللدونة التي تتحكم في التعرض للإدمان على المخدرات ، وأن هذا الضعف المتزايد يتم توسطه من خلال ΔFosB وأهدافه الاستنسابية في اتجاه المصب.

المُقدّمة

تتقارب سلوكيات المكافأة الطبيعية ومكافأة العقاقير على مسار عصبي شائع ، وهو نظام دوبامين ميزوليمبي (DA) ، حيث تلعب النواة المتكئة (NAc) دورًا مركزيًا (كيلي ، 2004). تسيء أدوية الإساءة إلى استخدام المرونة العصبية في النظام الميزوليمبي ، الذي يلعب دورًا مفترضًا في الانتقال من تعاطي المخدرات إلى إدمان المخدرات (هيمان وآخرون ، 2006; Kauer and Malenka، 2007; كاليفاس ، 2009; تشن وآخرون ، 2010; Koob و Volkow ، 2010; الذئب ، 2010a; Mameli و Luscher ، 2011). لقد تم الافتراض بأن الأدوية والمكافآت الطبيعية لا تنشط الخلايا العصبية نفسها في الجهاز الميزوليبمي ، وبالتالي تقوم هذه الأدوية بتفعيل وتغيير هذه الدائرة بشكل فريد. (كاميرون وكاريلي ، 2012). ومع ذلك ، فقد أصبح من الواضح بشكل متزايد أن المكافآت الطبيعية والعقاقير تؤثر على النظام الميزوليمبي بطرق متشابهة ومختلفة تسمح بالتفاعل بين المكافأة الطبيعية ، على وجه التحديد مكافأة الجنس ، وتأثيرات تعاطي المخدرات (Frohmader وآخرون ، 2010a; Pitchers et al.، 2010a; أولسن ، 2011).

السلوك الجنسي مجزي للغاية (تينك وآخرون ، 2009),

  • وتؤدي التجربة الجنسية إلى توعية السلوكيات المتعلقة بالمخدرات ، بما في ذلك التحسس المتصالب للأنشطة الحركية التي ينتجها الأمفيتامين (Amph) (برادلي وميسل ، 2001; Pitchers et al.، 2010a)
  • وتعزيز مكافأة Amph (Pitchers et al.، 2010a).
  • وعلاوة على ذلك ، تحفز التجربة الجنسية اللدونة العصبية في NAc مماثلة لتلك الناجمة عن التعرض لمرض السكتة الدماغية ، بما في ذلك زيادة كثافة العمود الفقري الشجيري (Meisel and Mullins، 2006; Pitchers et al.، 2010a),
  • تغيير المتغيرات مستقبلات الغلوتامات ، وانخفاض قوة متشابك في الخلايا العصبية قذيفة NAc استجابة القشرة الأمامية (Pitchers et al.، 2012).
  • وأخيرًا ، وجد أن فترات الامتناع عن التجربة الجنسية كانت حاسمة الأهمية لتعزيز المكافأة "Amph" ، وهي NAc spinogenesis (Pitchers et al.، 2010a), وتجار مستقبلات الغلوتامات (Pitchers et al.، 2012).

تشير هذه النتائج إلى أن تجارب المكافأة الطبيعية والعقاقير تشترك في آليات مشتركة من اللدونة العصبية ، والتي بدورها تؤثر على قابلية التعرض للإدمان.

كان الهدف من الدراسة الحالية هو تحديد الآليات الخلوية التي تتوسط اللدونة الناتجة عن تجربة الجنس ، والتي بدورها تتسبب في مكافأة الدواء المعززة. على وجه التحديد ، تم التحقيق في دور عامل النسخ ΔFosB لأنها تشارك في آثار كل من المكافآت الطبيعية والمخدرات (Nestler et al.، 2001; Werme et al.، 2002; Olausson وآخرون ، 2006; والاس وآخرون ، 2008; Hedges et al.، 2009; Pitchers et al.، 2010b). بالإضافة إلى ذلك ، تم فحص دور مستقبلات الدوبامين D1 (D1R) لللدونة العصبية الناتجة عن التجربة الجنسية بسبب تحريض NAc ΔFosB وزيادة كثافة العمود الفقري بعد إعطاء دوران psychostimulant في الخلايا العصبية التي تحتوي على D1R (لي وآخرون ، 2006; كيم وآخرون، 2009) وتعتمد على تفعيل D1R (تشانغ وآخرون، 2002).

هنا ، استخدمنا التعبير الفيروسي المتجه بوساطة شريك ملزم سلبي للسمة ΔFosB ، التوصيف الديولولي ، والتلاعبات الدوائية لاختبار الفرضية القائلة بأن التأثيرات المتصالبة للتجارب الجنسية التي تتبعها الامتناع عن المكافأة على مكافأة AMph المحسنة يتم توسطها بواسطة D1R تحريض تعتمد على ΔFosB في NAc والزيادة اللاحقة من كثافة العمود الفقري NAc. معا ، توفر النتائج دليلا على أن المكافآت الطبيعية والعقاقير تشترك في آليات مشتركة من اللدونة العصبية ، مع ΔFosB كوسيط حاسم.

مواد وطرق

الحيوانات.

تم وضع الذكور البالغين (225 – 250 g عند الوصول) والإناث (210 – 220 g) فئران سبراغ داولي (مختبرات نهر تشارلز) في أقفاص زجاجية في أزواج الجنس نفسها خلال التجارب ، تحت تنظيم درجة الحرارة والرطوبة وعلى 12 / 12 h دورة الضوء / الظلام مع الغذاء والماء المتاحة بحرية. كانت الشريكة الإناث في جلسات التزاوج ovariectomized وتلقي يزرع تحت الجلد التي تحتوي على 5 ٪ استراديول بنزوات (سيغما الدريخ) وحقن 500 ميكروغرام من البروجسترون (في 0.1 مل من زيت السمسم ؛ Sigma-Aldrich) 4 ح قبل الاختبار. تمت الموافقة على جميع الإجراءات من قبل لجان رعاية الحيوان والاستخدام التابعة لجامعة ويسترن أونتاريو وجامعة ميشيغان وتمت مطابقتها مع إرشادات المجلس الكندي لرعاية الحيوان والمعاهد الوطنية للصحة التي تتضمن حيوانات الفقاريات في الأبحاث.

السلوك الجنسي.

وقعت جلسات التزاوج خلال المرحلة المبكرة المظلمة (بين 2 و6 ساعة بعد بداية الفترة المظلمة) تحت إضاءة حمراء قاتمة، في أقفاص نظيفة اختبار (60 × × 45 50 سم). ذكر ذكور الفئران للقذف أثناء جلسات التزاوج اليومية 4 أو 5. تم اختيار خمس جلسات لأننا أظهرنا من قبل أن هذا النموذج يؤدي إلى تسهيل السلوك الجنسي على المدى الطويل (Pitchers et al.، 2010b) ، عبر التحسس للنشاط الحركي Amph (Pitchers et al.، 2010a) ومكافأة (Pitchers et al.، 2010a). تم اختيار القذف كنقطة نهاية لكل جلسة تزاوج لأننا أظهرنا من قبل أنه ضروري لتأثير التجربة الجنسية على تحسس دواء الكحم الحركي (Amph).Pitchers et al.، 2010a) ، والتي لم تحدث عندما تم السماح للحيوانات بالتزاوج مع الإناث دون عرض القذف. تم تسجيل المعلمات السلوكية الجنسية (مثل الكمون إلى أول جبل ، والانطواء والقذف ، وعدد الجبال والتحات) كما هو موضح سابقا (Pitchers et al.، 2010b). لجميع التجارب ، تم مطابقة مجموعات من ذوي الخبرة الجنسية للسلوك الجنسي (مجموع عدد القذف والوقت اللازم للقذف أثناء كل جلسة التزاوج). بعد جلسة التزاوج الخامسة ، ظل الرجال يسكنون مع شركاء جنسين من نفس الجنس ولم يسمح لهم بالتزاوج أثناء فترات الامتناع عن ممارسة الجنس من 1 أو 7 أو 28 d. تم التعامل مع الحيوانات التي لا تزال ساذجة جنسيا وإيوائها في نفس الغرف مثل الذكور ذوي الخبرة الجنسية. بالإضافة إلى ذلك ، وضعت ضوابط ساذجة في أقفاص اختبار نظيفة لمدة ساعة خلال أيام متتالية 5 ، دون الوصول إلى أنثى متقبلة.

ΔFosB التعبير.

كانت الحيوانات تخدير عميق (pentobarbital الصوديوم ؛ 390 ملغ / كغ ؛ IP) و perfused intracardially مع 50 مل من 0.9 ٪ المالحة ، تليها 500 مل من 4 ٪ بارافورمالدهيد (Sigma-Aldrich) في 0.1 متر الفوسفات العازلة (PB) للوقت نقطة و DR مناهضة التجارب. أزيلت العقول وpostfixed ل1 ساعة في درجة حرارة الغرفة في نفس تثبيتي، ثم تخزينها في 4 ° C في 20٪ سكروز و0.01٪ أزيد الصوديوم في 0.1 م PB. بالنسبة للتجارب المضادة للدكتور (DR) ، تمت إزالة العقول ونصفها على طول المحور السهمي. تم تخزين نصفها في PB واستخدمت في DiOlistics ، وتمت معالجة الأخرى لـ ΔFosB. تم قطع المقاطع التاجية (35 μm) باستخدام مجهر مشبع (Microm H400R) ، تم جمعه في أربع سلاسل متوازية في محلول بروتين مقاوم للاحمرار (30٪ سكروز و 30٪ ethylene glycol في 0.1 m PB) وتم تخزينه في −20 ° C. تم غسل المقاطع الحرة العائمة على نطاق واسع باستخدام 0.1 m PBS ، و pH 7.35 ، بين الحضانات ، وكانت جميع الخطوات في درجة حرارة الغرفة. تم عرض الأقسام 1٪ H2O2 (10 min) وحل الاحتضان (1 h ؛ PBS الذي يحتوي على 0.1٪ BSA و Fisher و 0.4٪ Triton X-100 و Sigma-Aldrich). ثم تم تحضين الأقسام بين عشية وضحاها في الأجسام المضادة متعددة الأطياف عموم فوسب (1: 5K؛ sc-48 Santa Cruz Biotechnology) ، تم التحقق من صحتها سابقاً (Perrotti et al.، 2004, 2008; Pitchers et al.، 2010b). تم رفع الجسم المضاد pan-FosB مقابل منطقة داخلية مشتركة بين FosB و ΔFosB ، وقد تم وصفه سابقًا لتصور خلايا FosB على وجه التحديد في النقاط الزمنية المستخدمة في هذه الدراسة (> 1 d بعد التحفيز) (Perrotti et al.، 2004, 2008; Pitchers et al.، 2010b). بعد ذلك ، تم تحضين الأقسام في IgG الماعز للبيوتين المرافقة (1 h ؛ 1: 500 في PBS + ؛ مختبرات المتجهات) ، البيروكسيديز avidin-biotin-horseradish (1 h ؛ ABC النخبة ؛ 1: 1000 في PBS ؛ مختبرات المتجهات) و 0.02٪ 3,3′-diaminobenzidine tetrahydrochloride (10 min؛ Sigma-Aldrich) مع 0.02٪ nickel sulfate في 0.1 m PB مع بيروكسيد الهيدروجين (0.015٪). تم تركيب المقاطع على شرائح Superfrost بالإضافة إلى شرائح زجاجية (فيشر) وغطى بالثيلين dibutyl phthalate xylene.

تم حساب عدد خلايا ΔFosB-IR في غلاف NAc ولبها داخل مناطق التحليل القياسية (400 × 600 μm) كما تم وصفه سابقًا (Pitchers et al.، 2010b). تم إحصاء قسمين لكل منطقة فرعية NAc ، متوسط ​​لكل حيوان. في تجربة النقطة الزمنية ، تم التعبير عن أعداد خلايا ΔFosB-IR على أنها تغيير في مجموعة السذاجة عند نقطة زمنية مناسبة ومقارنتها بين مجموعات من ذوي الخبرة والسذاجة لكل منطقة دون إقليمية في كل نقطة زمنية على حدة باستخدام طريقة غير متزوجة t اختبارات بمستوى أهمية p <0.05. في تجارب مضادات ΔJunD-AAV و DR ، تم استخدام ANOVA ثنائي الاتجاه أو أحادي الاتجاه ، على التوالي ، وطريقة Holm-Sidak. بالإضافة إلى ذلك ، تم حساب خلايا ΔFosB-IR في المخطط الظهري (منطقة التحليل: 200 × 600 ميكرومتر) ، ظهرًا على الفور إلى NAc والمجاورة للبطين الجانبي ، في جميع الحيوانات في تجربة مناهض DR. اتجاه واحد ANOVA و t استخدمت الاختبارات للمقارنة بين المجموعات.

DiOlistics.

لنقطة زمنية والتجربة ΔJunD الفيروسية ناقلات، تم perfused لالفئران intracardially مع 50 مل المالحة (0.9٪)، تليها 500 مل من 2٪ امتصاص العرق في 0.1 م PB. تم تجزئة العقول (100 corm coronal) باستخدام vibratome (Microm) والمقاطع المخزنة في 0.1 m PB مع 0.01٪ azide sodium عند 4 ° C. طلاء جزيئات التنغستن (1.3 μm diameter ، Bio-Rad) مع صبغة carbocyanine المحبة للدهون DiI (1,1′-dioctadecyl-3,3,3′3′-tetramethylindocarbocyanine perchlorate ؛ Invitrogen) تم إجراؤها كما تم وصفه سابقاً (Forlano and Woolley، 2010). تم تسليم جزيئات التنغستن المغطاة بالرغوة في النسيج عند 160-180 psi باستخدام نظام Guno Gune Gun (Bio-Rad) من خلال مرشح بحجم 3.0 pm (BD Biosciences) وتم السماح له بالانتشار من خلال الأغشية العصبية في 0.1 m PB لـ 24 h أثناء الحماية من الضوء عند 4 ° C. بعد ذلك ، تم تثبيت الشرائح في 4٪ بارافورمالدهيد في PB لـ 3 h عند درجة حرارة الغرفة ، وغسلها في PB ، وتم تركيبها في غرف مغلقة الإطار (Bio-Rad) مع gelvatol يحتوي على العامل المضاد للخبو 1,4-diazabicyclo (2,2) octane ( 50 mg / ml، Sigma-Aldrich) (لينيت ، 1978).

تم تصوير الخلايا العصبية التي تحمل علامة DiI باستخدام زايس LSM 510 m متحد البؤر المجهر (كارل زييس) والليليوم / النيون 543 نانومتر ليزر. بالنسبة لكل حيوان ، تم استخدام الخلايا العصبية 2-5 في كل منطقة فرعية من NAc ، أو في الغلاف (على أساس الموقع بالنسبة إلى المعالم ، بما في ذلك البطين الجانبي والصلب الأمامي) في تجارب ΔJUND-AAV و DR ، لتحديد موقع منطقة الفائدة على dendrite من الدرجة الثانية لتقدير العمود الفقري. لكل عصبون ، تم تحليل التشعبات 2-4 لتحديد طول مجموع شجيري من 40-100 μm. تم التقاط المقاطع التغصنية باستخدام 40 × هدف الغمر المائي في فواصل 0.25 alongm على طول z-اكسيس ، وتم إعادة بناء صورة 3D (زايس) وخضع deconvolution (Autoquant X ، وسائل الإعلام Cybernetics) باستخدام الإعداد PSF (المكفوفين) والنظري كما هو موصى به من قبل البرنامج. تم قياس كثافة العمود الفقري باستخدام وحدة الشعيرة الخاصة بحزمة برمجيات Imaris (الإصدار 7.0 ، Bitplane). تم التعبير عن عدد من العمود الفقري شجيري لكل 10 ميكرون ، ومتوسط ​​لكل الخلايا العصبية ومن ثم لكل حيوان. تم تحديد فروق ذات دلالة إحصائية باستخدام ANOVAs اتجاهين في سلسلة التجربة المرة بين الحيوانات ساذجة جنسيا والخبرة في كل نقطة زمنية (العوامل: تجربة جنسية وبريدا دون الإقليمية) وفي التجربة ΔJunD (العوامل: تجربة جنسية وناقلات فيروسية)، واحد على طول ANOVA في تجربة DR الخصوم. تم إجراء مقارنات جماعية مع طريقة هولم - سداك مع مستوى أهمية p <0.05.

تفضيل المكان المشروط.

كان تصميم CPP التجريبي متطابقًا كما تم وصفه سابقًا (Pitchers et al.، 2010a)، وذلك باستخدام جهاز متحيز ثلاث حجرات (ميد شركاه)، وتصميم غير متحيز، مع واحدة محاكمة تكييف الاقتران د-Amph كبريتات (Amph؛ سيغما الدريتش، 0.5 ملغ / مل / الشوري كغ محسوبة على أساس قاعدة الحرة) في الغرفة المزدوجة والمحلول الملحي في غرفة غير مزاوجة خلال أيام بديلة ، وأداء خلال النصف الأول من مرحلة الضوء. الحيوانات السيطرة تلقت المياه المالحة في كلتا الغرفتين.

تم حساب درجات CPP لكل حيوان مثل الوقت المستغرق (بالثواني) في الغرفة المزدوجة أثناء الاختبار اللاحق ناقص الاختبار القبلي. تم استخدام ANOVAs أحادية الاتجاه وطريقة هولم - Sidak لمقارنة المجموعات في تجارب نقطة زمنية. أونبايريد t اختبار مع أهمية تعيين في p تم استخدام <0.05 لمقارنة Naive-Sal و Naive Amph في كل نقطة زمنية في تجربة النقطة الزمنية ، وداخل كل علاج ناقل فيروسي في تجربة ΔJunD. في تجربة الوقت ، تم استخدام ANOVA أحادي الاتجاه وطريقة Holm-Sidak لمقارنة المجموعات ذات الخبرة الجنسية (Exp-Sal ، 7 d Exp Amph و 28 d Exp Amph) ، وغير المزدوجة t تم استخدام اختبار لمقارنة مجموعات ساذجة 2. تم استخدام طريقة ANOVA ثنائية الاتجاه وطريقة هولم - Sidak لمقارنة جميع المجموعات في تجربة المضاد DR. اثنان غير منكسر t تم استخدام الاختبار لمقارنة مجموعات Naive-Sal و Naive Amph مع كل حالة علاج ناقلات فيروسية (GFP أو ΔJunD) ، حيث كانت البيانات متغيرة جدًا في مجموعات ΔJDD للسماح بتحليل ANOVA. تم تعيين جميع مستويات الأهمية في p <0.05.

تجارب ناقلات فيروسية.

تم تخدير ذكور الجرذان مع الكيتامين (87 mg / ml / kg؛ ip) و xylazine (13 mg / ml / kg ip) ، ووضعت في جهاز تجسيمي (Kopf Instruments) ، وحصلت على جرعات صغيرة ثنائية من ترميز ناقلات الفيروسات الفيروسية المرتبطة بإعادة الارتباط GFP فقط (البروتين الفلوري الأخضر) ، أو ΔJunD (شريك ملزم سالب - ملزم لـ ΔFosB) و GFP ، في NAc (إحداثيات: AP + 1.5 ، ML ± 1.2 من bregma ؛ DV −7.6 من الجمجمة) ، في حجم 1.5 μl / نصف الكرة فوق 7 دقيقة باستخدام حقنة هاملتون (جهاز هارفارد). Δ يقلل JunD من النسخ بوساطة VOSB من خلال التباين التناسبي مع ΔFosB وبالتالي منع تجليد ΔFosB إلى منطقة AP-1 داخل المناطق المروجة للجينات المستهدفة (وينستانلي وآخرون ، 2007; Pitchers et al.، 2010b). على الرغم من أن ΔJunD يرتبط ارتباطًا عاليًا بـ ΔFosB ، فمن المحتمل أن بعض التأثيرات الملاحظة لـ ΔJunD يمكن توسطها عن طريق استعداء بروتينات AP-1 الأخرى. ومع ذلك ، يبدو أن ΔFosB هو البروتين السائد AP-1 المعبر عنه تحت الظروف المختبرة (Pitchers et al.، 2010b). بين 3 و 4 أسابيع ، تلقت الحيوانات تجربة جنسية أثناء جلسات التزاوج 4 المتتالية أو بقيت ساذجة لإنشاء مجموعات 4: GFP السذاجة جنسيا ، GFP من ذوي الخبرة الجنسية ، ساذجة جنسيا ΔJunD ، و sexJDD من ذوي الخبرة الجنسية. كانت التجربة الجنسية مكونة من جلسة التزاوج اليومية المتتالية 4. تم اختبار الحيوانات ل CPP و diOlistics. تم إجراء التحقق من مواقع الحقن كما هو موضح سابقًا (Pitchers et al.، 2010b). تمت معالجة مقاطع NAc (الاكليلية ، 100 μm) مناعية لـ GFP (1: 20,000 ، أرنب مضاد للأجسام المضادة لـ GFP ، Invitrogen). كان انتشار الفيروس يقتصر في المقام الأول على الجزء شل من NAc ، مع انتشار إضافي إلى القلب.

مضادات D1R / D2R.

تم تخدير ذكور الجرذان مع حقن داخل الصفاق (0.1 مل / كغ) من الكيتامين (87 ملغ / مل) وزيلازين (13 ملغ / مل) ، ووضعها في جهاز التجسيمي (Kopf Instruments). تم تخفيض القناديل الثنائية دليل 21 (البلاستيك واحدة) نحو NAc في AP + 1.7 ، ML ± 1.2 من bregma. −6.4 DV من الجمجمة ومؤمنة مع اكريليك الأسنان ، انضمت إلى ثلاثة مسامير وضعت في الجمجمة. تم التعامل مع الحيوانات يوميا للتعود على إجراءات التسريب خلال فترة استرداد 2 الأسبوع. قبل خمس عشرة دقيقة من بدء كل جلسة من جلسات التزاوج اليومية لـ 4 عن طريق إدخال الأنثى المتقبلة ، تلقت ذكور الفئران جرعات صغيرة ثنائية من مضادات D1R R (+) SCH-23390 hydrochloride (Sigma-Aldrich) ومُستقبل D2 (D2R) S- ( - تمت إذابة eticlopride hydrochloride (Sigma-Aldrich) في محلول معقم (0.9٪ ، كل في 10 μg في 1 μl لكل نصف كروي ، مذابة في 0.9٪ محلول ملحي) ، أو محلول ملحي (1.0 μl لكل نصف الكرة) ، بمعدل تدفق من 1.0 ميكرولتر / دقيقة على مدى فاصل زمني 1 دقيقة تليها 1 دقيقة مع قنية حقن تركت في مكان نشر المخدرات. حجم هذا الحقن سيغذي كل من النواة والقشرة ، حيث أن حقن 0.5 arel تقتصر على القشرة أو التقسيمات الأساسية (Laviolette et al.، 2008). كانت الجرعة مبنية على دراسات سابقة تبين أن هذه الجرعات أو الجرعات المنخفضة أثرت على سلوك الدواء أو المكافأة الطبيعية (Laviolette et al.، 2008; روبرتس وآخرون ، 2012). بقي الذكور السيطرة ساذجة جنسيا لكنها تلقت المياه المالحة داخل NAc قبل التنسيب في قفص الاختبار الفارغة ، خلال جلسات التعامل اليومية 4. بعد أسبوع واحد من جلسة التزاوج أو المعالجة النهائية ، تم اختبار الذكور من أجل Amph CPP ، و العمود الفقري و تحليل ΔFosB. تم اختيار استخدام أربع جلسات ، بدلا من خمس جلسات كما هو الحال في التجارب الأخرى ، للقضاء على الأضرار الزائدة التي لحقت ب NAc الناجمة عن الحقن المتكرر ، وبالتالي السماح لتحليل العمود الفقري و ΔFOSB. في الواقع ، لم يكن الضرر واضحا ، وأظهرت تحليلات العمود الفقري و ΔFosB في NAc للحيوانات الملوثة بالملح بيانات مماثلة كمجموعات غير مغمورة في التجارب السابقة. طريقة ANOVA ثنائية الاتجاه وطريقة Holm – Sidak ذات الأهمية المحددة في p <0.05 تم استخدامه لتحديد تسهيل السلوك الجنسي الناجم عن التجربة الجنسية.

النتائج

ﻣﻣﺎ ﯾﻧﺟم ﻋن اﻟﺟﻧس. ﻓﺗرة ﺗﺻﺎﻋد اﻟﺟﻣﻌﯾﺔ اﻟﻔرﻋﯾﺔ ﺗدوم طوﯾﻟﺔ اﻷﻣد

أولاً ، تم تحديد الارتباطات الزمنية بين تغيرات الجنس التي تحدثها التجارب في التعبير ΔFosB ، والأشواك التغصنية في NAc ، و Amph-CPP ، وتحديدًا بعد فترات قصيرة وممتدة من الإمتناع عن المكافأة الجنسية (7 أو 28 d). في السابق ، تم إثبات أن التجربة الجنسية لجلسات التزاوج اليومية لـ 5 قد تسببت في تراكم ΔFosB في جميع أنحاء الجهاز mesolimbic ، لا سيما في NAc (والاس وآخرون ، 2008; Pitchers et al.، 2010b). في هذه الدراسات السابقة ، تم قياس مستويات ΔFOSB ضمن 1 بعد السلوك الجنسي ، ولم يكن معروفًا ما إذا كان تراكم ΔFosB يستمر بعد فترات امتناع الثبات الممتد. تم إخضاع الذكور ذوي الخبرة الجنسية 1 ، 7 ، أو 28 d بعد انتهاء جلسات التزاوج اليومية 5 ، والتي تزاوج فيها الذكور لقذف واحد. كانت perfused السذاجة جنسيا الضوابط في نفس الوقت نقطة بعد انتهاء النهائي من جلسات التعامل اليومية 5. كانت أعداد خلايا ΔFosB-IR في قشرة NAc والقلوب أعلى بشكل ملحوظ من الضوابط الساذجة جنسيا في جميع النقاط الزمنية (التين 1A، الصدف؛ 1 د ، p = 0.022 7 د ، p = 0.015؛ التين 1B: النواة؛ 1 د ، p = 0.024 7 د ، p <0.001 ؛ 28 د ، p <0.001) ، باستثناء قشرة NAc بعد 28 يومًا من الامتناع عن ممارسة الجنس (p = 0.280). وبالتالي ، يستمر انتظام الـ ΔFosB خلال الامتناع عن ممارسة الجنس بعد فترة تجربة على الأقل لـ 28 d.

الرقم 1.      

تسببت التجربة الجنسية في زيادة فورية ومستمرة في عدد خلايا ΔFosB-IR. تغيير أضعاف عدد خلايا ΔFosB-IR في غلاف NAc (A) والنواة (B) في الحيوانات (السوداء) من ذوي الخبرة الجنسية مقارنة مع الضوابط الساذجة جنسيا (البيضاء) (n = 4 كل مجموعة). البيانات هي مجموعة يعني ± SEM. *p <0.05 ، فرق كبير مقارنة بالضوابط الساذجة. ممثل صور Naive 1 d (C) ، Exp 1 d (D) ، Exp 7 d (E) و Exp 28 d (F). تيار متردد ، أمامي. شريط مقياس ، 100 μm.

الجنس التي يسببها زيادة في العمود الفقري شجيري هو عابر

أباريق وآخرون. (2010a) ذكرت سابقا باستخدام تقنيات التشريب Golgi أن التجربة الجنسية تليها 7 د ، ولكن ليس 1 د ، من الامتناع عن مكافأة تسبب زيادة كبيرة في المتفرعة الشجيرية وعدد من العمود الفقري شجيري على NAc قذيفة والخلايا العصبية الأساسية (Pitchers et al.، 2010a). هنا ، تم فحص تكوين الشبكية في الذكور الساذجين وذوي الخبرة إما 7 d أو 28 d بعد جلسة التزاوج النهائية. أكدت النتائج الحالية باستخدام طريقة وضع العلامات diOlistics أن التجربة الجنسية تليها فترة الامتناع عن ممارسة الجنس 7 د زادت من أعداد العمود الفقري الشجيري (F(1,8) = 9.616، p = 0.015؛ التين 2A-C). على وجه التحديد ، تم زيادة عدد من العمود الفقري شجيري بشكل ملحوظ في قذيفة NAc واللب (التين 2A: الصدف، p = 0.011 النواة، p = 0.044). ومع ذلك ، فإن هذه الزيادة في كثافة العمود الفقري كانت عابرة ولم يعد يتم اكتشافها بعد فترة امتناع طويلة عن الجنس لـ 28 d في NAc sub-Dane (التين 2B).

الرقم 2.     

تسببت التجربة الجنسية في زيادة في عدد من العمود الفقري الشجيري في NAc ومكافأة Amph حساس. A, B، وعدد من العمود الفقري شجيري في قذيفة NAc وجوهر 7 د (A) أو 28 d (DB من السذاجة الجنسية [البيضاء] والحيوانات ذات الخبرة [السوداء] ؛ n = 4 أو 5). البيانات هي مجموعة يعني ± SEM. #p <0.05 ، فرق كبير مقارنة بالضوابط الساذجة. C، شرائح شجيري تمثيلية من مجموعات Naive 7 d و Exp 7 d لتحديد كثافة العمود الفقري. شريط مقياس ، 3 μm. D، مقدار الوقت الذي يقضيه في الغرفة المزدوجة (Amph أو المالحة) أثناء الاختبار اللاحق ناقص الاختبار القبلي (درجة CPP) للسذاجة الجنسية (البيضاء) أو الحيوانات ذات الخبرة (السوداء) التي تم اختبارها إما 7 d أو 28 d بعد التزاوج النهائي أو جلسة التعامل: Naive-Sal (7 d بعد المناولة؛ n = 8) ، Naive Amph (7 d after handling؛ n = 9) ، Exp-Sal (جمعت مجموعات من الحيوانات إما 7 d أو 28 d بعد التزاوج ؛ n = 7) ، 7 d Exp Amph (7 d after mating؛ n = 9) و 28 d Exp Amph (28 d after mating؛ n = 11). تلقت مجموعات سال شال مع كل من الغرفتين. *p <0.05 ، فرق كبير مقارنة بالضوابط الملحية ذات الخبرة الجنسية.

الجنس من ذوي الخبرة تحفيز مكافأة AMP هي طويلة الأمد

لقد أثبتنا سابقًا أن التجربة الجنسية التي تبعها 7 – 10 d من الامتناع عن التدخين نتج عنها مكافأة AMph محسنة (Pitchers et al.، 2010a). على وجه التحديد ، شكلت الحيوانات ذات الخبرة الجنسية تفضيلاً مهيباً للمكانة (CPP) لجرعات أقل من Amph (0.5 أو 1.0 mg / kg) التي لم تحرض CPP في ضوابط جنسية ساذجة. أكدت الدراسة الحالية وتوسعت هذه النتائج السابقة من خلال إظهار مكافأة Amph معززة في الحيوانات ذات الخبرة الجنسية بعد كل من 7 بالإضافة إلى فترة الامتناع عن ممارسة الجنس 28 d (التين 2D; F(2,24) = 4.971، p = 0.016). على وجه التحديد ، قضت الحيوانات ذات الخبرة الجنسية مع فترة الامتناع عن 7 أو 28 d وقتًا أكبر بشكل كبير في غرفة Amph-paired خلال فترة ما بعد الاختبار مقارنة مع الضوابط السلبية ذات الخبرة الجنسية التي تلقت المياه المالحة في كلا المجلسين (التين 2D: Exp-Sal vs 7 d Expé AMPH، p = 0.032 مقابل 28 d Exp AMPH ، p = 0.021). تأكيدًا على النتائج السابقة ، لم تقضي الحيوانات الساذجة جنسياً مزيدًا من الوقت في غرفة Amph-paired خلال فترة ما بعد الاختبار ولم تختلف في تفضيلها عن مجموعة التحكم المالحة الساذجة جنسياً (التين 2D()Pitchers et al.، 2010a).

Δ نشاط FosB هو أمر بالغ الأهمية لتجربة تحسس الجنس تحسس التجربة

أظهرت النتائج حتى الآن أن التجربة الجنسية تسببت في تراكم طويل الأمد لـ ΔFosB في الخلايا العصبية NAc المرتبط بمكافأة Amph معززة.. لتحديد ما إذا كانت زيادة نشاط ΔFosB أمرًا ضروريًا لتعزيز المكافأة Amph ، ΔJunD ، وهو شريك ملزم سالب مبدئيًا لـ ΔFosB الذي يمنع النسخ بوساطة ΔFOSBوينستانلي وآخرون ، 2007) ، تم overexpressed عبر نقل الجينات ناقلات الفيروسية في NAc (التين 3A,B). وأظهرت نتائج اختبارات CPP Amph أن توهين نشاط ΔFosB بالتعبير عن ΔJunD في NAc قد منع آثار التجربة الجنسية وامتناع 7 d عن مكافأة الجنس على مكافأة Amph المعززة. لم تكن ΔJDD الحيوانات ذات الخبرة الجنسية تشكل CPP هامًا بالنسبة لـ Amph ولم تختلف عن الحيوانات الساذجة جنون ΔJunDالتين 3B). على النقيض من ذلك ، شكلت حيوانات مراقبة GFP من ذوي الخبرة الجنسية CPP ل Amph كما هو مبين من درجة أكبر CPP مقارنة مع الضوابط GFP الساذج جنسيا (التين 3B, p = 0.018).

الرقم 3.     

خفض نشاط ΔFosB في NAc حظي بمكافأة AMPH ورفع عدد أشواك NAc في الحيوانات ذات الخبرة الجنسية. A، صور الممثل للتعبير GFP في ثلاث حيوانات تلقي حقنة من المؤتلف المرتبطة الغدة الفيروسية ΔJunD الموجهة إلى النواة المتكئة ، مما يدل على مواقع حقن صغيرة (يسار) ، وسيطة (وسط) ، وكبيرة (يمين). تيار متردد ، LV ، البطين الجانبي. شريط مقياس ، 250 μm. B، رسم تخطيطي التوضيح من أبرز المواقع وأنماط انتشار الفيروس. في جميع الحيوانات ، تم الكشف عن GFP في الصدفة ، ولكن انتشارها إلى القلب كان متغيرًا. C، مقدار الوقت الذي يقضيه في غرفة Amph-paired أثناء الاختبار اللاحق ناقص الاختبار القبلي (درجة CPP) للسذاجة الجنسية (البيضاء) والحيوانات ذات الخبرة (السوداء) التي حصلت على حقنة ناقل المتحكم GFP (Naive، n = 9 التصدير n = 10) أو ΔJunD vector (السذاجة ، n = 9 التصدير n = 9). D، صور الممثل من شرائح شجيري من GFP من ذوي الخبرة الجنسية و ΔJunD تستخدم لتحديد كثافة العمود الفقري. شريط مقياس ، 3 μm. E، وعدد من العمود الفقري شجيري في NAc من السذاجة الجنسية (أبيض) والحيوانات (السوداء) ذوي الخبرة التي إما تلقي حقن ناقلات GFP أو ناقل ΔJunD. البيانات هي مجموعة يعني ± SEM. *p <0.05 ، فرق كبير مقارنة بالضوابط الساذجة. #p <0.05 ، فرق كبير من الضوابط من ذوي الخبرة GFP.

لم تكن التأثيرات المخففة لـ ΔJDD overexpression نتيجة لتعطيل السلوك الجنسي أثناء اكتساب الخبرة الجنسية. وقد تبين سابقا التعبير عن ΔJunD في NAc لمنع تيسير السلوك الجنسي بعد تجربة جنسية (Pitchers et al.، 2010b). في الواقع ، تم تأكيد ذلك في التجربة الحالية. عرضت حيوانات مراقبة GFP اختصارات أقصر للتثبيت والتهوية والقذف ، وعدد أقل من التركيبات والتداخل خلال اليوم الرابع من اختبارات التزاوج ، مقارنة باليوم الأول من التزاوج (الجدول 1). على النقيض من ذلك ، لم تعرض الحيوانات المحقونة JDD اختصارات أقصر بشكل ملحوظ للتركيب أو التداخل أو أعداد أقل من الحوامل خلال اليوم الرابع من التزاوج مقارنة بالأول. وهكذا ، خففت inf JUND دفعات في NAc آثار التجربة الجنسية. ومع ذلك ، لم تكن هناك فروق ذات دلالة إحصائية في أي من المعلمات التزاوج بين السيطرة على GFP و Δ JDD- المجموعات التي غرست خلال أي من اختبارات التزاوج ، مما يشير إلى أن آثار Δ JDD دفعات على التحسس الجنسي التي يسببها التوعية من Amph CPP ليست نتيجة للاختلافات في تجربة التزاوج في حد ذاتها (الجدول 1).

عرض هذا الجدول:      

الجدول 1.     

معلمات السلوك الجنسي أثناء اكتساب الخبرة الجنسية في المجموعات التي تلقت دفعات NAc من ناقلات الفيروسات الفيروسية GFP-Δ أو JDD.a

ΔFosB أمر بالغ الأهمية لزيادة خبرة الجنس في العمود الفقري شجي NAc

كان نشاط ΔFosB مطلوبًا أيضًا لزيادة كثافة العمود الفقري لعصبونات NAc بعد تجربة الجنس وامتناع 7 عن الجنس (التين 3C,D). لتحليل العمود الفقري في NAc للحيوانات الموصوفة أعلاه من أجل CPP ، أظهرت ANOVA ذات الاتجاهين تأثيرات كبيرة لكل من التجربة الجنسية (F(1,34) = 31.768، p <0.001) ومعالجة النواقل الفيروسية (F(1,34) = 14.969، p = 0.001) ، بالإضافة إلى التفاعل (F(1,34) = 10.651، p = 0.005). على وجه التحديد ، كان للحيوانات من ذوي الخبرة GFP من ذوي الخبرة الجنسية عدد أكبر من العمود الفقري NAc مقارنة مع الضوابط GFP الساذج جنسيا (التين 3D: p <0.001) ، مما يؤكد نتائجنا السابقة (Pitchers et al.، 2010a). في المقابل ، لم تكن حيوانات ΔJDD ذات التجربة الجنسية مختلفة بشكل كبير عن مجموعات JDD الساذجة جنسيا ، وكانت أقل بشكل ملحوظ مقارنة مع حيوانات مراقبة GFP مختبرة جنسياً (التين 3D: p <0.001). وبالتالي ، فإن تعبير ΔJunD في NAc منع تأثيرات التجربة الجنسية ومكافأة الامتناع عن ممارسة الجنس على التكوّن التدريجي لـ NAc.

المضاد D1R كتل تجربة الجنس التي يسببها upFosB upregulation

لتحديد ما إذا كان التنشيط D1R أو D2R في NAc أثناء التزاوج مطلوبًا من أجل زيادة فعالية FOSB المحرض على التجربة الجنسية وتوجيه CPCP ، تلقت الحيوانات دفعات محلية إما لـ D1R أو D2R antagonist (أو المالحة) في NAc 15 min قبل كل 4 جلسات التزاوج اليومية على التوالي. الأهم من ذلك ، لا D1R ولا المضاعفات D2R في NAc البدء أو التعبير عن السلوك الجنسي خلال أي من جلسات التزاوج (التين 4D-F). بطريقة مماثلة، لم يمنع العداء D1R أو D2R الآثار الميسرة للتجربة الجنسية عند التزاوج ، حيث أظهرت جميع المجموعات تسهيل السلوك الجنسي، ويتضح ذلك من خلال اختفاء زمن إقلاع أقصر في اليوم 4 مقارنةً بـ 1 اليوم (التين 4F()F(1,40) = 37.113، p <0.001 ؛ سال ، p = 0.004 D1R Ant ، p = 0.007 D2R Ant ، p <0.001).

الرقم 4.     

لم تؤثر مضادات مستقبلات الدوبامين في NAc على السلوك الجنسي. المقاطع الاكليلية NAc (Aو + 2.2 Bو + 1.7 C، + 1.2 من bregma) تشير إلى مواقع الحقن داخل NAc لجميع الحيوانات. كانت القنيات ثنائية ولكنها ممثلة من جانب واحد لتسهيل عرض جميع الحيوانات (Naive-Sal، white، n = 7 إكسب المالحة. الرمادي الداكن، n = 9 Exp D1R Ant، ​​رمادي فاتح، n = 9 Exp D2R Ant، ​​black، n = 8). تيار متردد ، LV ، البطين الجانبي. CPu ، caudate-putamen. جبل الكمون (D) ، وقت استجابة الدخول (E) ، ووقت استجابة القذف (F) لجميع المجموعات ذات الخبرة الجنسية (مالحة ، أبيض ؛ D1R Ant ، رمادي ؛ D2R Ant ، أسود). تمثل البيانات يعني ± SEM. *p <0.05 ، فرق كبير بين اليوم الأول واليوم الرابع خلال العلاج.

أظهر تحليل عدد خلايا ΔFosB-IR في NAc 7 d بعد جلسة NAc السابقة للتسخين والتزاوج أو المناولة اختلافات كبيرة بين المجموعات في كل من غلاف NAc (F(3,29) = 18.070، p <0.001) والأساسية (F(3,29) = 10.017، p <0.001). أولاً ، تسببت التجربة الجنسية في الضوابط المشبعة بالمحلول الملحي في زيادة تنظيم ΔFosB بشكل كبير مقارنةً بالضوابط الجنسية الساذجة (التين 5Aقذيفة p <0.001 ؛ التين 5B: النواة، p <0.001) ، تأكيد النتائج أعلاه. عداء D1R ، ولكن ليس D2R ، منع أو خفف هذا التنظيم لـ ΔFosB. في غلاف NAc ، لم يُظهر خصم D1R الذي عولج من الذكور ذوي الخبرة الجنسية أي زيادة في خلايا ΔFosB-IR مقارنةً بالضوابط الجنسية الساذجة (التين 5A: p = 0.110) ، وكان التعبير ΔFosB أقل بشكل ملحوظ مقارنة مع الذكور المالحة ذوي الخبرة الجنسية (التين 5A: p = 0.002). في نواة NAc ، كان العداء D1R له تأثير جزئي: Δ تمت زيادة ΔFosB بشكل ملحوظ في ذكور D1R المعاملة بالمضاد مقارنة مع ضوابط المالحة الساذجة (التين 5B: p = 0.031) ، ولكن هذا التنظيم كان أقل بشكل ملحوظ مقارنة بالذكور المعالجين بمحلول ملحي (التين 5B: p = 0.012). لم تؤثر المعالجة المضادة لـ D2R على تحفيز ΔFosB حيث أن الذكور ذوي الخبرة الجنسية الذين تلقوا مضادات D2R لديهم عدد أكبر بكثير من خلايا ΔFosB-IR مقارنة مع ضوابط مالحة ساذجة (التين 5A: الصدف، p <0.001 ؛ التين 5B: النواة، p <0.001) والذكور المعالجين بمضادات D1R (التين 5A: الصدف، p <0.001 ؛ التين 5B: النواة، p = 0.013) ، ولم تختلف عن ذكور الأملاح المالحة.

الرقم 5.      

حجب D1R في NAc يضعف الزيادة في عدد خلايا ΔFosB-IR في NAc من الحيوانات ذات الخبرة الجنسية. تغيير أضعاف عدد خلايا ΔFosB-IR في غلاف NAc (A) والنواة (B) في الحيوانات (السوداء) من ذوي الخبرة الجنسية مقارنة مع الضوابط الساذجة جنسيا (أبيض) (Naive-Sal ، n = 6 إكسب المالحة، n = 7 Exp D1R Ant، n = 9 Exp D2R Ant، n = 8). البيانات هي مجموعة يعني ± SEM. *p <0.05 ، فرق كبير مقارنة بالضوابط الساذجة. #p <0.05 ، فرق معنوي مقارنة بالحيوانات ذات الخبرة بمحلول ملحي و D2R. ممثل صور نايف سال (C) ، Exp Sal ​​(D) ، Exp D1R Ant (E) ، و Exp D2R Ant (F). تيار متردد ، أمامي. شريط مقياس ، 100 μm.

للتحكم في الانتشار المحتمل لمضادات D1R أو D2R في المخطط الظهري ، تم تحليل تعبير ΔFosB في منطقة ظهرية على الفور إلى NAc ومتاخمة للبطين الجانبي ، حيث أن تحريض ΔFosB في المخطط الظهري بواسطة المثيرات النفسية والأفيونية يعتمد على D1R نشاط (تشانغ وآخرون، 2002; مولر و Unterwald ، 2005). زادت التجربة الجنسية من عدد خلايا ΔFosB-ir في المخطط الظهري في الذكور المعالجة بالملح (Naive-Sal: 35.6 ± 4.8 vs Exp-Sal: 82.9 ± 5.1؛ p <0.001) ، لتأكيد تقريرنا السابق (Pitchers et al.، 2010b). علاوة على ذلك ، لم تؤثر D1R ولا المضاعفات D2R في NAc على التجربة الجنسية التي يسببها ΔFosB في المخطط الظهري (Exp-D1R: 82.75 ± 2.64 ir cells ؛ Exp-D2R: 83.9 ± 4.4 ir cells؛ p <0.001 مقارنة بعناصر تحكم Naive-Sal). تشير هذه النتائج إلى أن انتشار حقن المضاد كان مقصورًا بشكل أساسي على NAc.

خصم D1R في كتل NAc حساس مكافأة AMP

الحصار D1R في NAc أثناء التزاوج أيضا منعت مكافأة AMP المحسنة لتجربة الجنس ، واختبار 7 د بعد تسريب NAc الماضي واختبار التزاوج (F(3,29) = 2.956، p = 0.049). قضت الحيوانات ذات الخبرة الجنسية التي تلقت المياه المالحة في NAc خلال جلسات التزاوج ، كمية أكبر من الوقت في غرفة Amph-paired مقارنة مع الذكور الساذجين جنسيا (التين 6A, p = 0.025) ، لتأكيد النتائج أعلاه. في المقابل ، لم تشكل الحيوانات ذات الخبرة الجنسية التي تلقت مضاد intra-NX D1R أثناء التزاوج CPP لـ Amph. لم تختلف عن الضوابط الساذجة جنسيا ، وقضى وقتا أقل بكثير في غرفة المقترنة Amph مقارنة مع المالحة (التين 6A: p = 0.049) أو D2R antagonist (التين 6A: p = 0.038) غرس الذكور ذوي الخبرة الجنسية. لم تؤثر تسريبات D2R المضادة على مكافأة Amph المُعززة كحيوانات مختبرة جنسياً مع دفعات NAc D2R المضادة لتشكل نسبة هامة لـ Amph-CPP مقارنةً بعناصر التحكم المالحة الساذجة (التين 6A: p = 0.040) و D1R الحيوانات ذات الخبرة (التين 6A: p = 0.038) ، ولم تختلف عن ذكور الأملاح المالحة.

الرقم 6.      

حجب مستقبلات D1 في NAc يلغي مكافأة Amph حساس وزيادة العمود الفقري شجيري في الحيوانات ذات الخبرة الجنسية. A، مقدار الوقت الذي يقضيه في غرفة Amph-paired أثناء الاختبار اللاحق ناقص الاختبار القبلي (درجة CPP ، ثانية) للسذاجة الجنسية (أبيض ، n = 6) والحيوانات ذات الخبرة (السوداء) التي تلقت المياه المالحة (n = 7)، D1R antagonist (n = 9) ، أو D2R antagonist (n = 8). البيانات هي مجموعة يعني ± SEM. *p <0.05 ، فرق معنوي مقارنة بالضوابط المالحة الساذجة. #p <0.05 ، فرق معنوي عن D1R الحيوانات ذات الخبرة. B، وعدد من العمود الفقري شجيري (لكل 10 ميكرون) لالساذجة جنسيا (أبيض ، n = 7) والحيوانات ذات الخبرة (السوداء) التي تلقت المياه المالحة (n = 8)، D1R antagonist (n = 8) ، أو D2R antagonist (n = 8). البيانات هي مجموعة يعني ± SEM. *p <0.05 ، فرق معنوي مقارنة بالضوابط المالحة الساذجة. #p <0.05 ، فرق كبير من الضوابط المالحة من ذوي الخبرة.

العلاج المضاد D1R كتل تجربة الجنس التي يسببها تكوين الأوكسيجين النووي

أظهر تحليل كثافة العمود الفقري في NAc لهذه الحيوانات نفسها أن تنشيط D1R أثناء التزاوج كان مطلوبًا لزيادة كثافة العمود الفقري NAc بعد التجربة الجنسية و 7 d من الامتناع عن مكافأة الجنس (التين 6B; F(3,26) = 41.558، p <0.001). على وجه التحديد ، كان لدى الضوابط الملحية ذات الخبرة الجنسية والحيوانات المضادة لـ D2R عدد أكبر بكثير من الأشواك مقارنةً بالضوابط الملحية الجنسية الساذجة (التين 6B: p <0.001) لتأكيد نتائجنا السابقة (Pitchers et al.، 2010a) والنتائج مع ناقلات الفيروسات الفيروسية GFP الموضحة أعلاه. وعلى النقيض من ذلك ، لم تختلف حيوانات التجارب D1R ذات التجارب الجنسية عن أجهزة التحكم الساذجة ذات الملوحة الجنسية (التين 6B). كان هناك تأثير جزئي من التسريب المضاد D2R كما أظهرت الحيوانات المشبعة D2R كثافات العمود الفقري أقل بكثير من الضوابط المالحة من ذوي الخبرة الجنسية (التين 6B: p = 0.02) ، ولكن أعدادًا أكبر بكثير من العمود الفقري مقارنةً بعناصر التحكم المالحة الساذجة جنسياً والذكور ذوي الخبرة D1R (p <0.001 ؛ التين 6B). وهكذا ، منع الحصار D1R في NAc أثناء التزاوج آثار التجربة الجنسية ومكافأة الامتناع عن ممارسة الجنس في NAc.

مناقشة

في الدراسة الحالية ، أظهرنا التحسس المتبادل بين المكافأة الطبيعية والعقاقير ، عندما يتم اتباع المكافأة الطبيعية من خلال فترة الامتناع. على وجه التحديد ، أظهرنا أن التجربة مع السلوك الجنسي ، يليه 7 أو 28 d من الامتناع عن ممارسة الجنس ، يتسبب في تعزيز مكافأة Amph. هذه النتائج لها أوجه التشابه مع الدور الحاسم الذي تم تأسيسه من فترة الامتناع عن تعاطي المخدرات في احتضان حنين المخدرات (لو وآخرون ، 2005; توماس وآخرون، 2008; الذئب ، 2010b, 2012; شيويه وآخرون ، 2012). علاوة على ذلك ، فإن الـ FOSB التي يسببها المكافأة الطبيعية في NAc أمر بالغ الأهمية للتأثيرات المتصالبة من الامتناع عن المكافأة الطبيعية على مكافأة psychostimulant ، ويحتمل أن يكون ذلك عن طريق التكاثر في NAc خلال فترة الامتناع عن مكافأة. أثبتنا أن تراكم ΔFosB في NAc بعد تجربة جنسية طويلة الأمد وتعتمد على نشاط NX D1R أثناء التزاوج. في المقابل ، تبين أن هذا التنظيم المفرط لـ D1R-osFosB في NAc كان بالغ الأهمية للمكافأة المعززة لـ Amph وزيادة كثافة العمود الفقري في NAc ، على الرغم من أن هذه النتائج للتجربة الجنسية تعتمد على فترة الامتناع عن المكافأة الجنسية (Pitchers et al.، 2010a). وأخيرًا ، أظهرنا أن تكوين الأوعية الدموية في NAc قد يساهم في التطوير الأولي للتعبير القصير الأمد لمكافأة Amph المحسّنة ، ولكنه ليس حرجًا لاستمرار التعبير عن مكافأة الدواء المحسنة ، نظرًا لأن زيادة كثافة العمود الفقري في NAc كانت عابرة ولاحظت بعد 7 d ، ولكن لا 28 د ، فترة الامتناع.

من المعروف منذ فترة طويلة أن الدوبامين يطلق في NAc خلال سلوك المكافأة الطبيعية ، بما في ذلك السلوك الجنسي. عند إدخال أنثى متقبلة ، يزيد الدوبامين خارج الخلوي في NAc ويظل مرتفعًا أثناء التزاوج (Fiorino et al.، 1997). أظهرت الدراسة الحالية أن غرس مضادات مستقبلات الدوبامين في NAc أثناء التزاوج لم يكن له تأثير على بدء أو أداء السلوك الجنسي ، وهو ما يتفق مع فكرة أن الدوبامين لا يشارك في التعبير عن سلوك المكافأة بحد ذاته ، بل بالأحرى لإسناد البصيرة التحفيزية من العتبات ذات الصلة بالجنس (Berridge and Robinson، 1998). في الواقع ، تتسبب الإشارات التنبؤية للمكافأة الجنسية في تنشيط الخلايا العصبية ضمن نظام مكافأة الدوبامين المسامي ، بما في ذلك الخلايا الدوبامينية في المنطقة القطبية البطنية وهدفها NAc (بلفور وآخرون ، 2004). يؤدي السلوك الجنسي المتكرر إلى تحفيز ΔFosB في NAc ، والذي بدوره يتوسط في تعزيز السلوك الجنسي (Pitchers et al.، 2010b). تظهر النتائج الحالية أن التكاثر الناجم عن التزاوج Δ FosB هو ، في الواقع ، يعتمد على تنشيط D1R في NAc أثناء التزاوج. هذه النتيجة تتفق مع الدراسات السابقة التي تبين أن الإدارة المتكررة لتدبير التهابات البشرة زادت باستمرار ΔFosB في الخلايا العصبية الشوكية المتوسطة NAc معربا عن D1R (لي وآخرون ، 2006; كيم وآخرون، 2009) وأن مثل هذا التنظيم الفائق ΔFosB يعتمد على تنشيط D1R (تشانغ وآخرون، 2002). بالإضافة إلى ذلك ، يمكن إنتاج استجابات الأدوية الحساسة ، التي تتم ملاحظتها عادة في حيوان مخضر ، في غياب التعرض السابق للعقار عن طريق الإفراط في التعبير عن ΔFosB في D1R معربا عن العصبونات في المخطط (كيلز وآخرون ، 1999). تيهوس ، كلا المكافآت الطبيعية والمخدرات تزيد ΔFosB في NAc عبر آلية تعتمد على D1R لتوعية السلوكيات مكافأة.

علاوة على ذلك ، تُظهر النتائج الحالية أن ΔFosB هو وسيط حاسم للتداخل بين تجربة المكافأة الطبيعية والمكافأة النفسية. كما لوحظ ، فإن نشاط ΔFosB في NAc قد تورط سابقًا في استجابات دوائية حساسة ، لأن overFOSB overexpression في NAc يحث على تنشيط العامل الحركي إلى الكوكايين بعد المعالجة الحادة أو المتكررة السابقة (كيلز وآخرون ، 1999) ، يزيد من الحساسية للكوكايين ومورفين CPP (كيلز وآخرون ، 1999; Zachariou وآخرون ، 2006) ، وتسبب الإدارة الذاتية لجرعات أقل من الكوكايين (كولبي وآخرون ، 2003). تظهر الدراسة الحالية أن الحصار المفروض على نشاط D1R أو ΔFosB في NAc أثناء التزاوج ألغى التوعية التي يسببها الجنس لمكافأة Amph.

أظهرت الدراسة الحالية أن فترة الامتناع عن المكافأة الجنسية مطلوبة لتوعية مكافأة Amph و NAc Spinogenesis. نحن نفترض أن ΔFosB خلال فترة الامتناع عن الجنس هذه تؤثر على وظيفة الخلايا العصبية عن طريق تغيير تعبير الجينات في اتجاه مجرى النهر لبدء التكوُّن العضلي وتغيير قوة المشبكية. في الواقع ، منع تحريض ΔFosB في NAc أثناء التزاوج أدى إلى زيادة كثافة العمود الفقري في NAc المكتشفة بعد الامتناع عن مكافأة. وعلاوة على ذلك ، منع ضخ مضادات D1R في NAc قبل كل جلسة تزاوج زيادة في تجربة الجنس في ΔFosB وزيادة كثافة العمود الفقري اللاحقة.

ΔFosB هو عامل النسخ الذي يمكن أن يكون بمثابة المنشط النسخ أو القمع للتأثير على التعبير عن عدد لا يحصى من الجينات المستهدفة التي قد تؤثر بدورها على كثافة العمود الفقري وقوة متشابك في NAc (Nestler ، 2008). اكثر تحديدا، ΔFosB ينشط كيناز 5 التي تعتمد على الحلقات (Bibb et al.، 2001; كومار وآخرون ، 2005), العامل النووي κ B (NF-κB) (روسو وآخرون ، 2009b), والوحدة الفرعية GluA2 لمستقبل AMPA glutamate (Vialou et al.، 2010) و صينسخ epresses من الجين الفوري الفوري c-fos (Pitchers et al.، 2010b) و هيستون methyltransferase G9 (Maze et al.، 2010). Cوينظم kinase-5 المعتمد على yclic البروتينات الخلوية الخلوية ونمو الخلايا العصبية (تايلور وآخرون ، 2007). وعلاوة على ذلك ، فإن تفعيل NF-increasesB يزيد من عدد أشواك شجيري في NAc ، في حين أن تثبيط NF-decreasedB يقلل من شحوب العمود الفقري الشجيري ويمنع الزيادة التي يسببها الكوكايين في العمود الفقري. (روسو وآخرون ، 2009b). ومن ثم ، فإن المكافأة الجنسية تزيد ΔFosB في NAc ، مما قد يغير من كثافة العمود الفقري NAc من خلال أهداف متعددة (أي kinase-5 ، NF-κB) ، وأن النتيجة الإجمالية هي مكافأة الدواء المحسّنة ، كما تم الافتراض من قبل روسو وآخرون. (2009a) لتصرفات الكوكايين المتكررة.

كانت الملاحظة غير المتوقعة في الدراسة الحالية هي أن زيادة كثافة العمود الفقري في NAc كانت عابرة ، ولم يعد يتم اكتشافها في 28 بعد تجربة جنسية. وبالتالي ، فقد ارتبطت زيادة كثافة العمود الفقري مع بداية مكافأة Amph المعززة ويمكن أن تسهم في التطوير الأولي أو التعبير قصير المدى لاستجابات Amphs الحساسة. ومع ذلك ، لم يكن مطلوبا زيادة كثافة العمود الفقري لاستمرار مكافأة Amph حساسة بعد فترات الامتناع لفترات طويلة. لقد أظهرنا سابقًا أن التجربة الجنسية تسبب فترة قصيرة (7 ، وليس 28 بعد أيام من التزاوج الأخير) للوحدة الفرعية NMDA للمستقبل NR-1 في NAc ، والتي عادت إلى مستويات خط الأساس بعد فترات امتناع طويلة عن المكافأة (Pitchers et al.، 2012). وقد تم الافتراض بأن زيادة هذا التعبير لمستقبل NMDA يدل على وجود مشابك صامتة ناجمة عن الجنس (هوانغ وآخرون ، 2009; براون وآخرون ، 2011; Pitchers et al.، 2012), ومما يوحي باحتمالية أن نمو العمود الفقري الناتج عن تجربة الجنس يعتمد على تعزيز نشاط مستقبل NMDA (Hamilton et al.، 2012).

في الختام ، تسلط الدراسة الحالية الضوء على التوعية المتبادلة لمكافأة العقاقير من خلال مكافأة طبيعية (جنس) واعتمادها على فترة امتناع مكافأة. علاوة على ذلك ، تم توسط هذه اللدونة السلوكية بواسطة ΔFosB عبر تنشيط D1R في NAc. لذلك ، تشير البيانات إلى أن فقدان مكافأة طبيعية بعد تجربة المكافأة قد يجعل الأفراد عرضة لتطوير إدمان المخدرات ، وأن أحد الوسيطين لهذا الضعف المتزايد هو ΔFosB وأهدافه التحويلية.

الحواشي

  • تم استلام أكتوبر 16 و 2012.
  • تم استلام المراجعة في كانون الأول (ديسمبر) 12 و 2012.
  • مقبول في ديسمبر 23 و 2012.

  • وأيد هذا العمل من قبل معاهد البحوث الصحية الكندية (LMC) ، والمعهد الوطني للصحة العقلية (EJN) ، ومجلس العلوم الطبيعية والهندسة البحثية في كندا (KKP و LMC). نشكر الدكتورة كاثرين وولي (جامعة نورث وسترن) على المساعدة في تقنية وضع العلامات الرقمية.

  • الكتاب تعلن أي المصالح المالية المتنافسة.

  • يجب إرسال المراسلات إلى الدكتور ليكي إم. كولن ، قسم علم وظائف الأعضاء والفيزياء الحيوية ، مركز جامعة ميسيسيبي الطبي ، 2500 North State Street ، جاكسون ، MS 39216. [البريد الإلكتروني محمي]

مراجع حسابات

  1. ↵
    1. بلفور الشرق الأوسط ،
    2. يو لام ،
    3. تبريد LM

    (2004) يعمل السلوك الجنسي والمنبهات البيئية المرتبطة بالجنس على تنشيط نظام الميزولببيك في ذكور الجرذان. Neuropsychopharmacology 29: 718-730.

  2. ↵
    1. Berridge KC،
    2. روبنسون تي

    (1998) ما هو دور الدوبامين في المكافأة: تأثير المتعة ، أو مكافأة التعلم ، أو التحفيز؟ بحوث الدماغ بحوث الدماغ القس 28: 309-369.

  3. ↵
    1. Bibb JA ،
    2. تشن ياء ،
    3. تايلور الابن ،
    4. Svenningsson P ،
    5. نيشي A ،
    6. سنايدر جي إل ،
    7. يان زد ،
    8. ساغاوا زك ،
    9. Ouimet CC ،
    10. نايرن AC ،
    11. Nestler EJ ،
    12. Greengard P

    (2001) ينظم البروتين العصبي Cdk5 آثار التعرض المزمن للكوكايين. الطبيعة 410: 376-380.

  4. ↵
    1. برادلي كي سي ،
    2. ميسل رل

    (2001) تحفيز السلوك الجنسي لتحفيز c-Fos في النواة المتكئة والنشاط الحركي المحفّز بالأمفيتامين بواسطة تجربة جنسية سابقة في الهامستر السوري الأنثوي. J Neurosci 21: 2123-2130.

  5. ↵
    1. براون TE ،
    2. لي BR ،
    3. مو ف ،
    4. فيرغسون دي ،
    5. ديتز د ،
    6. Ohnishi YN ،
    7. لين Y ،
    8. Suska A ،
    9. إيشيكاوا م ،
    10. هوانغ YH ،
    11. شين إتش ،
    12. كاليفاس PW ،
    13. Sorg BA ،
    14. Zukin RS ،
    15. Nestler EJ ،
    16. دونغ ذ،
    17. Schlüter OM

    (2011) آلية قائمة على التزامن الصامت حول التحسس الحركي الناجم عن الكوكايين. J Neurosci 31: 8163-8174.

  6. ↵
    1. كاميرون سم ،
    2. Carelli RM

    (2012) يزيل الإمتناع عن تعاطي الكوكايين النواة المتكئة التي تطلق ديناميكيات أثناء السلوكيات الموجهة نحو الهدف للكوكايين والسكروز. يورو J Neurosci 35: 940-951.

  7. ↵
    1. تشن BT ،
    2. هوبف مهاجم ،
    3. بونسي أ

    (2010) اللدونة متشابك في نظام mesolimbic: الآثار العلاجية لتعاطي المخدرات. Ann NY Acad Sci 1187: 129-139.

  8. ↵
    1. Colby CR ،
    2. Whisler K ،
    3. Steffen C ،
    4. Nestler EJ ،
    5. النفس دي دبليو

    (2003) تعظيم overexpression من نوع StFosB النوعية من الخلايا يعزز الحافز للكوكايين. J Neurosci 23: 2488-2493.

  9. ↵
    1. Fiorino DF ،
    2. كورى ايه
    3. فيليبس ايه جي

    (1997) التغيرات الديناميكية في النواة تتكثف تدفق الدوبامين أثناء تأثير كوليدج في ذكور الفئران. J Neurosci 17: 4849-4855.

  10. ↵
    1. فورلانو PM ،
    2. وولي CS

    (2010) تحليل كمي للاختلافات الجنسية قبل وبعد التشابك في النواة المتكئة. J Comp Neurol 518: 1330-1348.

  11. ↵
    1. Frohmader KS ،
    2. أباريق KK ،
    3. بلفور الشرق الأوسط ،
    4. تبريد LM

    (2010a) خلط الملذات: استعراض آثار المخدرات على السلوك الجنسي في النماذج البشرية والحيوانية. هورم بيهاف 58: 149-162.

  12. ↵
    1. Frohmader KS ،
    2. Wiskerke J ،
    3. وايز RA ،
    4. Lehman MN ،
    5. تبريد LM

    (2010b) يعمل الميثامفيتامين على المجموعات السكانية الفرعية من العصبونات التي تنظم السلوك الجنسي في ذكور الجرذان. علم الأعصاب 166: 771-784.

  13. ↵
    1. هاميلتون AM ،
    2. يا مرحاض ،
    3. فيغا راميريز ،
    4. شتاين ،
    5. الجحيم JW ،
    6. باتريك GN ،
    7. زيتو ك

    (2012) ينظم نمو البروتونوم المستقبلي للنمو المعتمد على النشاط. الخلايا العصبية 74: 1023-1030.

  14. ↵
    1. Hedges VL ،
    2. شاكرافارتي إس ،
    3. Nestler EJ ،
    4. ميسل رل

    (2009) over FOSB overexpression في النواة المتكئة يعزز المكافأة الجنسية عند الإناث الهامستر السوري. الجينات الدماغ Behav 8: 442-449.

  15. ↵
    1. هوانغ YH ،
    2. لين Y ،
    3. مو ف ،
    4. لي BR ،
    5. براون TE ،
    6. وايمان جي ،
    7. ماري ه ،
    8. ليو دبليو ،
    9. يان زد ،
    10. Sorg BA ،
    11. Schlüter OM ،
    12. Zukin RS ،
    13. دونغ ذ

    (2009) في تجربة الكوكايين في الجسم الحي يولد نقاط الاشتباك العصبي الصامت. الخلايا العصبية 63: 40-47.

  16. ↵
    1. هيمان سراج الدين ،
    2. RC مالينكا ،
    3. Nestler EJ

    (2006) الآليات العصبية للإدمان: دور التعلم والذاكرة المتعلقة بالجوائز. انو ريف نيوروسكي 29: 565-598.

  17. ↵
    1. كاليفاس PW

    (2009) فرض توازن الغلوتامات فرض الإدمان. نات ريف نيوروسكي 10: 561-572.

  18. ↵
    1. كاور جا ،
    2. RC مالينكا

    (2007) اللدونة متشابك والإدمان. نات ريف نيوروسكي 8: 844-858.

  19. ↵
    1. كيلي AE

    (2004) الذاكرة والإدمان: الدوائر العصبية المشتركة والآليات الجزيئية. الخلايا العصبية 44: 161-179.

  20. ↵
    1. كيلز ميغابايت ،
    2. تشن ياء ،
    3. Carlezon WA Jr.،
    4. Whisler K ،
    5. غيلدن إل ،
    6. بيكمان AM ،
    7. Steffen C ،
    8. تشانغ يى جى
    9. ماروتي لام ،
    10. النفس دي دبليو ،
    11. Tkatch T ،
    12. باراناوسكاس جي ،
    13. Surmeier DJ،
    14. نيف RL ،
    15. دومان RS ،
    16. Picciotto MR ،
    17. Nestler EJ

    (1999) التعبير عن عامل النسخ ΔFosB في الدماغ يتحكم في الحساسية للكوكايين. الطبيعة 401: 272-276.

  21. ↵
    1. كيم يي ،
    2. Teylan MA ،
    3. بارون م ،
    4. رمال A ،
    5. نايرن AC ،
    6. Greengard P

    (2009) تشكيل العمود الفقري الشجيري التي يسببها Methylphenidate والتعبير ΔFosB في المتكئة نواة. بروك Natl أكاد العلوم الولايات المتحدة الأمريكية 106: 2915-2920.

  22. ↵
    1. Koob GF ،
    2. Volkow ND

    (2010) Neurocircuitry من الإدمان. Neuropsychopharmacology 35: 217-238.

  23. ↵
    1. كومار A ،
    2. تشوي كي إتش ،
    3. Renthal W ،
    4. Tsankova NM ،
    5. ثيوبالد دي ،
    6. Truong HT ،
    7. روسو SJ ،
    8. Laplant Q ،
    9. ساساكي TS ،
    10. ويسلر KN ،
    11. نيف RL ،
    12. النفس دي دبليو ،
    13. Nestler EJ

    (2005) إعادة تشكيل الكروماتين هو آلية رئيسية وراء اللدونة الناجم عن الكوكايين في الجسم المخطط. الخلايا العصبية 48: 303-314.

  24. ↵
    1. لافيوليت SR ،
    2. Lauzon NM ،
    3. أسقف SF ،
    4. صن ن ،
    5. تان ح

    (2008) تشوير الدوبامين من خلال مستقبلات تشبه D1 مقابل مستقبلات تشبه D2 في النواة المتكئة النواة مقابل القذيفة تعدل حساسية المكافأة النيكوتين. J Neurosci 28: 8025-8033.

  25. ↵
    1. لي كيو ،
    2. كيم يي ،
    3. كيم ايه ام
    4. Helmin K ،
    5. نايرن AC ،
    6. Greengard P

    (2006) تشكيل العمود الفقري الشجيري الناجم عن الكوكايين في D1 و D2 الخلايا العصبية الشوكية المتوسطة التي تحتوي على الدوبامين في المتكئة نواة. بروك Natl أكاد العلوم الولايات المتحدة الأمريكية 103: 3399-3404.

  26. ↵
    1. Lennette DA

    (1978) وسط محسن للتركيب المجهري المناعي. Am J Clin Pathol 69: 647-648.

  27. ↵
    1. لو لام ،
    2. الأمل BT ،
    3. ديمبسي جيه ،
    4. ليو سي ،
    5. بوسيرت جي ام
    6. شاهام واي

    (2005) يعتبر مسار إشارة اللوزة المركزية لإيغدالا إرك في غاية الأهمية لاحتضان حنين الكوكايين. نات نيوروسكي 8: 212-219.

  28. ↵
    1. Mameli M ،
    2. Lüscher C

    (2011) اللدونة متشابك والإدمان: آليات التعلم ذهبت منحرف. الجهاز العصبي 61: 1052-1059.

  29. ↵
    1. المتاهة الأولى ،
    2. كوفينجتون سعادة 3rd.
    3. ديتز مارك ألماني ،
    4. LaPlant Q ،
    5. Renthal W ،
    6. روسو SJ ،
    7. ميكانيكي M ،
    8. Mouzon E ،
    9. نيف RL ،
    10. Haggarty SJ ،
    11. رن Y ،
    12. سامباث SC ،
    13. هيرد ييل
    14. Greengard P ،
    15. تاراخوفسكي
    16. شايفر A ،
    17. Nestler EJ

    (2010) الدور الأساسي للميثايلترانسفيراز هيستون في G9a في اللدونة الناجم عن الكوكايين. علوم 327: 213-216.

    1. ماكوتشيون جي إي
    2. وانغ X ،
    3. تسينج كي واي
    4. ذئب ME ،
    5. مارينيللي م

    (2011) مستقبلات AMPA القابلة للنفاذ الكالسيوم موجودة في نقاط التشابك النواة المتكئة بعد الانسحاب لفترات طويلة من تعاطي الكوكايين الذاتي ولكن ليس الكوكايين المستخلص من التجارب. J Neurosci 31: 5737-5743.

  31. ↵
    1. ميزل آر إل ،
    2. مولينز AJ

    (2006) تجربة جنسية في القوارض الأنثوية: آليات خلوية وعواقب وظيفية. الدماغ الدقة 1126: 56-65.

  32. ↵
    1. مولر DL ،
    2. Unterwald EM

    (2005) تعد مستقبلات الدوبامين D1 تعدل ΔFOSB في مخطط الفئران بعد إعطاء المورفين المتقطع. J Pharmacol Exp Ther 314: 148-154.

  33. ↵
    1. Nestler EJ

    (2008) آليات النسخ من الإدمان: دور ΔFosB. PHILOS ترانس R سوك وند B بيول العلوم 363: 3245-3255.

  34. ↵
    1. Nestler EJ ،
    2. باروت م ،
    3. النفس دي دبليو

    (2001) ΔFosB: مفتاح جزيئي مستمر للإدمان. بروك Natl أكاد العلوم الولايات المتحدة الأمريكية 98: 11042-11046.

  35. ↵
    1. Olausson P ،
    2. Jentsch JD ،
    3. Tronson N ،
    4. نيف RL ،
    5. Nestler EJ ،
    6. تايلور الابن

    (2006) ΔFosB في النواة المتكئة ينظم السلوك الآلي والدافع. J Neurosci 26: 9196-9204.

  36. ↵
    1. أولسن سم

    (2011) المكافآت الطبيعية ، المرونة العصبية ، والإدمان على المخدرات. الجهاز العصبي 61: 1109-1122.

  37. ↵
    1. بيروتي لي ،
    2. هاديشي ،
    3. Ulery PG ،
    4. باروت م ،
    5. Monteggia L ،
    6. دومان RS ،
    7. Nestler EJ

    (2004) تحريض ΔFosB في هياكل الدماغ ذات الصلة مكافأة بعد الإجهاد المزمن. J Neurosci 24: 10594-10602.

  38. ↵
    1. بيروتي لي ،
    2. ويفر RR ،
    3. Robison B ،
    4. Renthal W ،
    5. المتاهة الأولى ،
    6. يازداني س
    7. إلمور آر جي ،
    8. كنج دي جي ،
    9. سليلي دي ،
    10. مارتن BR ،
    11. سيم-سيليلي إل ،
    12. Bachtell RK ،
    13. النفس دي دبليو ،
    14. Nestler EJ

    (2008) أنماط متميزة من تحريض ΔFosB في الدماغ عن طريق تعاطي المخدرات. المشبك 62: 358-369.

  39. ↵
    1. أباريق KK ،
    2. بلفور الشرق الأوسط ،
    3. Lehman MN ،
    4. ريتشاراند الشمالية ،
    5. يو لام ،
    6. تبريد LM

    (2010a) المرونة العصبية في نظام mesolimbic الناجم عن المكافأة الطبيعية والامتناع عن مكافأة لاحقة. بيول الطب النفسي 67: 872-879.

  40. ↵
    1. أباريق KK ،
    2. Frohmader KS ،
    3. Vialou V ،
    4. Mouzon E ،
    5. Nestler EJ ،
    6. Lehman MN ،
    7. تبريد LM

    (2010b) ΔFosB في النواة المتكئة أمر بالغ الأهمية لتعزيز آثار مكافأة الجنسي. الجينات الدماغ Behav 9: 831-840.

  41. ↵
    1. أباريق KK ،
    2. شميد اس ،
    3. دي سيباستيانو AR ،
    4. وانغ X ،
    5. لافيوليت SR ،
    6. Lehman MN ،
    7. تبريد LM

    (2012) تجربة المكافأة الطبيعية تبدل توزيع مستقبلات AMPA و NMDA ووظائفها في النواة المتكئة (nucleus accumbens). بلوس واحد 7: e34700.

  42. ↵
    1. روبرتس دكتور ،
    2. جيلبين لام ،
    3. باركر كي ،
    4. Childs TE ،
    5. سوف MJ ،
    6. بوث مهاجم

    (2012) تعديل مستقبلات الدوبامين D1 في النواة المتكئة يقلل من تشغيل العجلات الطوعية في الفئران المرباة لتشغيل مسافات طويلة. فيسيول بيهاف 105: 661-668.

  43. ↵
    1. روسو SJ ،
    2. Mazei-Robison MS ،
    3. Ables JL ،
    4. Nestler EJ

    (2009a) العوامل التغذية العصبية واللدونة الهيكلية في الإدمان. الجهاز العصبي 56 (Suppl 1): 73 – 82.

  44. ↵
    1. روسو SJ ،
    2. ويلكنسون ميغابايت ،
    3. Mazei-Robison MS ،
    4. ديتز مارك ألماني ،
    5. المتاهة الأولى ،
    6. كريشنان الخامس ،
    7. Renthal W ،
    8. غراهام أ ،
    9. بيرنبوم إس جي ،
    10. الأخضر TA ،
    11. Robison B ،
    12. Lesselyong A ،
    13. بيروتي لي ،
    14. Bolaños CA ،
    15. كومار A ،
    16. كلارك MS ،
    17. Neumaier JF ،
    18. نيف RL ،
    19. بهار AL ،
    20. باركر PA ،
    21. وآخرون.

    (2009b) ينظم الإشارات النووية لعامل κB مورفولوجيا الخلايا العصبية ومكافأة الكوكايين. J Neurosci 29: 3529-3537.

  45. ↵
    1. تايلور الابن ،
    2. لينش WJ ،
    3. سانشيز اتش ،
    4. Olausson P ،
    5. Nestler EJ ،
    6. Bibb JA

    (2007) إن تثبيط Cdk5 في النواة المتكئة يعزز التأثيرات المحفزة للحافز الحركي للكوكايين. بروك Natl أكاد العلوم الولايات المتحدة الأمريكية 104: 4147-4152.

  46. ↵
    1. تينك سم ،
    2. ويلسون ،
    3. تشانغ كيو ،
    4. أباريق KK ،
    5. تبريد LM

    (2009) المكافأة الجنسية في ذكور الجرذان: آثار التجربة الجنسية على تفضيلات المكان المشروط المرتبطة بالقذف والانفصال. هورم بيهاف 55: 93-97.

  47. ↵
    1. توماس إم جي ،
    2. كاليفاس PW ،
    3. شاهام واي

    (2008) Neuroplasticity في نظام الدوبامين ميزوليببيك وإدمان الكوكايين. بر J فارماكول 154: 327-342.

  48. ↵
    1. Vialou V ،
    2. روبنسون AJ ،
    3. Laplant QC ،
    4. كوفينجتون سعادة 3rd.
    5. ديتز مارك ألماني ،
    6. Ohnishi YN ،
    7. Mouzon E ،
    8. Rush AJ 3rd.،
    9. Watts EL ،
    10. والاس DL ،
    11. Iñiguez SD ،
    12. Ohnishi YH ،
    13. شتاينر MA ،
    14. وارن BL ،
    15. كريشنان الخامس ،
    16. Bolaños CA ،
    17. نيف RL ،
    18. غاس S ،
    19. بيرتون يا
    20. Tamminga CA ،
    21. وآخرون.

    (2010) ΔFosB في الدوائر مكافأة الدماغ يتوسط المرونة للتوتر والاستجابات المضادة للاكتئاب. نات نيوروسكي 13: 745-752.

  49. ↵
    1. والاس DL ،
    2. Vialou V ،
    3. ريوس لام ،
    4. Carle-Florence TL،
    5. شاكرافارتي إس ،
    6. كومار A ،
    7. جراهام DL ،
    8. الأخضر TA ،
    9. كيرك A ،
    10. Iñiguez SD ،
    11. بيروتي لي ،
    12. باروت م ،
    13. DiLeone RJ ،
    14. Nestler EJ ،
    15. بولانيوس غوزمان كاليفورنيا

    (2008) تأثير ΔFosB في النواة المتكئة على السلوك الطبيعي المتعلق بالثواب. J Neurosci 28: 10272-10277.

  50. ↵
    1. Werme M ،
    2. Messer C ،
    3. أولسون إل ،
    4. غيلدن إل ،
    5. Thorén P ،
    6. Nestler EJ ،
    7. بريني س

    (2002) Δ ينظم FosB عجلة الجري. J Neurosci 22: 8133-8138.

  51. ↵
    1. وينستانلي كاليفورنيا ،
    2. LaPlant Q ،
    3. ثيوبالد دي ،
    4. الأخضر TA ،
    5. Bachtell RK ،
    6. بيروتي لي ،
    7. DiLeone RJ ،
    8. روسو SJ ،
    9. غارث دبليو جيه ،
    10. النفس دي دبليو ،
    11. Nestler EJ

    (2007) inFosB تحريض في القشرة الأمامية المدارية يتوسط التسامح مع الخلل المعرفي الناجم عن الكوكايين. J Neurosci 27: 10497-10507.

  52. ↵
    1. ذئب ME

    (2010a) مثلث برمودا من neuroadaptations الناجم عن الكوكايين. اتجاهات neurosci 33: 391-398.

  53. ↵
    1. ذئب ME

    (2010b) تنظيم تداول مستقبلات AMPA في النواة المتكئة بالدوبامين والكوكايين. Neurotox Res 18: 393-409.

  54. ↵
    1. ذئب ME

    (2012) علم الأعصاب: الآثار السلوكية للكوكايين عكسها. الطبيعة 481: 36-37.

  55. ↵
    1. شيويه YX ،
    2. لوه YX ،
    3. وو ف ،
    4. شي HS ،
    5. شيويه LF ،
    6. تشن ج ،
    7. تشو WL ،
    8. دينغ زد بي ،
    9. باو واي بي ،
    10. شي جي ،
    11. ابشتاين DH ،
    12. شاهام واي ،
    13. لو لام

    (2012) إجراء انقراض استرجاع الذاكرة لمنع شغف المخدرات والانتكاس. علوم 336: 241-245.

  56. ↵
    1. Zachariou V ،
    2. بولانوس كاليفورنيا ،
    3. سليلي دي ،
    4. ثيوبالد د ،
    5. Cassidy MP ،
    6. كيلز ميغابايت ،
    7. Shaw-Lutchman T ،
    8. بيرتون يا
    9. سيم-سيللي إل جيه ،
    10. ديليون آر جيه ،
    11. كومار A ،
    12. Nestler EJ

    (2006) دور أساسي لـ ΔFosB في النواة المتكئة في عمل المورفين. نات نيوروسكي 9: 205-211.

  57. ↵
    1. تشانغ دى
    2. تشانغ ل ،
    3. لو دي دبليو ،
    4. ناكابيبو واي ،
    5. تشانغ جيه ،
    6. شو م

    (2002) مستقبل دوبامين D1 هو وسيط هام لتعبير الجين الناجم عن الكوكايين. J نوروتشيم بمعدل 82: 1453-1464.

المقالات التي تستشهد من هذا المقال

  • مساهمات ممكنة من شكل جديد من اللدونة المشبكية في Aplysia لمكافأة والذاكرة واختلال وظيفي في الدماغ في الثدييات التعلم والذاكرة ، 18 سبتمبر 2013 ، 20 (10): 580-591