اللدونة الجزيئية والخلوية التي يسببها الأفيون في المنطقة الطرفية البطنية والخلايا العصبية الكيسية الكيسية (2012)

1. ميشيل س. مازي روبنسون و
2. اريك J. Nestler

+ الكاتب الانتماءات

1. قسم فيشبرغ لعلوم الأعصاب ومعهد فريدمان للدماغ ، كلية طب جبل سيناء ، نيويورك ، نيويورك 10029
2. المراسلات: [البريد الإلكتروني محمي]

ملخص

تعتبر دراسة التكيفات العصبية التي تحدثها الأدوية الأفيونية ذات صلة بشكل خاص اليوم بالنظر إلى استخدامها على نطاق واسع بدون وصفة طبية. على الرغم من معرفة الكثير عن الإجراءات الحادة لمثل هذه الأدوية على الجهاز العصبي ، لا يزال هناك الكثير من العمل لفهم آثارها المزمنة بشكل كامل. هنا ، نحن نركز على عمليات التكيّف الأطول التي تحدث في منطقتي دماغ الكاتيكولامينات التي تتوسط في الأفعال السلوكية المتميزة للأفيونيات: الخلايا العصبية الدوبامينية لمنطقة البطين (VTA) ، مهمة لمكافأة المخدرات ، و coeruleus locus (LC) للخلايا العصبية الجسدية الاعتماد والانسحاب. نحن نركز على التغييرات في اللدونة الخلوية والمشابك والهيكلية في مناطق المخ هذه والتي تسهم في الاعتماد على المواد الأفيونية والإدمان عليها. سيكون فهم المحددات الجزيئية لهذه اللدونة التي يسببها الأفيون أمرًا بالغ الأهمية لتطوير علاجات أفضل لإدمان الأفيون وربما عقاقير أفيونية أكثر أمانًا للاستخدام الطبي.

المنطقة الصناعية المركزية

خلفيّة

تمت دراسة VTA على نطاق واسع في تعاطي المخدرات بالنظر إلى دورها الأساسي في المكافأة. تقوم الخلايا العصبية الدوبامين (DA) الموجودة في VTA بعرض مناطق متعددة من المخ بما في ذلك النواة المتكئة (NAc) ، حيث لوحظ زيادة إطلاق DA استجابة لكل فئة من أنواع المخدرات التي يتم تعاطيها (Di Chiara and Imperato 1988). ومع ذلك ، في حين تعد الخلايا العصبية DA جزءًا بارزًا (∼60٪ –65٪) من نواة الدماغ المتوسط ​​، فهناك تنوع خلوي كبير ، مع جزء كبير من الخلايا العصبية GABA (30٪ –35٪) وكذلك أوصاف للخلايا العصبية glutamatergic ( 2٪ –3٪) (سوانسون 1982; ناير روبرتس وآخرون. 2008; سيساك وغريس 2010). الخلايا العصبية DA و GABA داخل الدماغ الأوسط البطني ، بشكل عام ، مشروع طبوغرافيا (الإنسي إلى الوحشي) مع هياكل الإخراج الرئيسية التي تتكون من NAc ، قشرة الفص الجبهي (PFC) ، والأميغالا (AMY) (تم مراجعتها على نطاق واسع في سيساك وغريس 2010()التين 1). تشمل العناصر الرئيسية لـ VTA المدخلات المثيرة من PFC ، و pedunculopontine و tegmentum اللاحق (PPTg و LDT) ، بالإضافة إلى العديد من الهياكل الأخرى المحددة حديثًا (جيزلر وآخرون. 2007). المدخلات المثبطة للـ VTA أقل تعريفًا جيدًا ، ولكن تم الإبلاغ عن المدخلات من NAc ، الشاحبة البطنية ، ونواة tegmental rostromedial mesopontine (RMTg) (سيساك وغريس 2010). وقد ركزت الأبحاث حتى الآن بشكل غير متناسب على الخلايا العصبية DA في VTA ، وعلى وجه التحديد تلك التي مشروع ل NAc ، بسبب الدور الحاسم لهذا الإسقاط في مكافأة (Nestler 2004).

  

عرض نسخة أكبر:  

• في هذه الصفحة
• في نافذة جديدة
• تنزيل كـ PowerPoint الشرائح

الرقم 1.  

رسم كاريكاتوري لقسم سهمي من دماغ القوارض يوضح VTA و LC وتوقعاتهما الرئيسية المؤثرة والفعالة. تقوم الخلايا العصبية DAergic (الحمراء) و GABAergic (الزرقاء) في VTA بتركيب الهياكل الحشبية والقشرية وتلقي الجلوتاماتيرجيك (الأسود-داش ، PFC) وإدخال GABAergic (الأزرق-داش ، NAc ، VP). الخلايا العصبية النورادرينالية (الخضراء) في LC تعصب مناطق متعددة بما في ذلك HIPP و PFC وتلقي مدخلات glutamatergic من PGi. المختصرات: AMY ، اللوزة ؛ هيب ، الحصين. LC ، موضع القوام ؛ NAc ، النواة المتكئة. PFC ، قشرة الفص الجبهي ؛ PGi ، النواة paragigantocellularis ؛ نائب الرئيس ، شاحب بطني. VTA ، منطقة tegmental البطني.

الأفيونية المزمنة التي يسببها اللدونة متشابك

على الرغم من أن التغييرات متشابك التي تحدث مع المواد الأفيونية الحادة قد وصفت بشكل جيد نسبيا ، فإن التغييرات المزمنة لم تكن كذلك. حتى الآن ، قليلة إذا وجدت أي دراسات قد درست التغييرات في اللدونة gluatamatergic أو GABAergic استجابة لإدارة الأفيونية المزمنة. يتضمن ذلك نقص المعرفة فيما إذا كانت هناك اختلافات في الإدارة السلبية مقابل تناول الدواء النشط ، وهو اعتبار مهم بالنظر إلى الأعمال الحديثة التي تظهر أن استمرار LTP في VTA من الحيوانات الممتنعين عن الإدارة الذاتية للكوكايين (حتى أشهر 3) يحدث فقط مع التعرض الطارئ للكوكايين (تشن وآخرون. 2008).

ومع ذلك ، فمن المعروف أن المورفين المزمن ، مثل المورفين الحاد ، يزيد من نشاط الخلايا العصبية. في التسجيلات في الجسم الحي بعد المورفين المزمن تظهر زيادات في كل من معدل إطلاق النار القاعدي ونشاط الاندفاع التي تعود إلى خط الأساس أثناء الانسحاب (جورج وآخرون. 2006). هذا على عكس العمل السابق الذي لاحظ انخفاضًا مستمرًا في نشاط DA في الفئران المسحوبة بالمورفين (ديانا وآخرون. 1995, 1999). أحد الأسباب المحتملة لهذه الاختلافات هو طريقة الإدارة المستخدمة. على سبيل المثال ، جورج وآخرون. استخدمت الدراسة نموذجًا تحت الجلد (SC) متواصل الإفراج عن الحبيبات ، والذي ثبت أن له مظهرًا دوائيًا مختلفًا كثيرًا عن نموذج الجرعة المتصاعدة المزمنة المستخدم في Diana et al. دراسات. كما ذكرت سابقا (فيشر وآخرون. 2008) ، 24 ساعة بعد بيليه المورفين الأخير ، لا تنخفض مستويات المورفين في الدم ، وتبقى مستقرة نسبيًا مع الذروة (∼3000 ng / ml) ، بينما ينتج نموذج الحقن المزمن ذروة أعلى بكثير (∼10,000 ng / ml) في 1 hr ، مع مستويات دم أقل من 100 ng / ml بعد 4 hr ولا يكاد يذكر من 12 hr. يبدو أن التغيير في معدل إطلاق النار DA الناجم عن الانسحاب من المورفين المزمن ، سواء كان الرجوع إلى الأساس أو النقصان عن خط الأساس ، يعتمد على التغييرات في إطلاق GABA. يؤدي الانسحاب من المورفين المزمن إلى زيادة تيارات ما بعد المشبك المثبطة لـ GABA وإطلاق GABA على الخلايا العصبية VTA DA (Bonci و Williams 1997) ، وهو تأثير وجد مؤخرًا يعتمد على إعادة تدوير MOR وعلى إشارات الأدينوساين- 5′- أحادي الفوسفات (cAMP) (مادهافان وآخرون. 2010).

مساهم محتمل آخر في الاختلافات بين الدراسات هو عدم تجانس VTA مقارنة بـ LC (كما هو موضح أدناه). لا يقتصر الأمر على تعقيد أنواع خلايا متعددة (بشكل أساسي GABA مقابل DA) ، ولكن توزيع أنواع الخلايا يختلف أيضًا على طول محور VTA المنقول الذيلية (التين 2). على وجه التحديد ، فإن نسبة DA إلى الخلايا العصبية GABA أعلى بكثير في المناطق الفرعية VTA المنقولة (IFN ، RL) مقارنة مع المناطق الفرعية الذيلية (PN ، PIF) (ناير روبرتس وآخرون. 2008). هذا الاختلاف له علاقة وظيفية بالتغيرات السلوكية التي يسببها المورفين. زاد الإفراط في التعبير عن HSV-GluA1 من سلوك المورفين المكافئ عن طريق الحقن في VTA المنقرض ، في حين أنه تسبب في السلوك المنكر في VTA الذيلي ، وهو تأثير لوحظ أيضًا على فرط التعبير الزائد عن البروتين المرتبط بالاستجابة لـ CAMP - استجابة CAMP (CREB) أو فسفوليباز سي (PLCγ) (Carlezon et al. 2000; بولانوس وآخرون. 2003; أولسون وآخرون. 2005). يمكن ملاحظة هذا الاختلاف على المستوى الجزيئي أيضًا ، كعملاء نسخ CAMP الناجم عن عنصر استجابة المورفين المزمن (CRE) في الخلايا العصبية DA في VTA المنقطية والذيلية ، ولكن لوحظ فقط في الخلايا العصبية غير DA في VTA المنقرض (أولسون وآخرون. 2005). تؤكد دراسات البنية التحتية على مثل هذه الاختلافات الذيلية والمنقحة ، وتشير إلى التعقيد الإضافي لنظام المعالجة ونتائج الإسقاط. تم زيادة GluA1 في كل من التيروزين هيدروكسيلاز (TH) - حساس (DAergic) و TH - سلبي (التشابك المحتمل GABAergic) في شظايا parabrachial (PBP) VTA مع حقن المورفين واحد. في المقابل ، مع المورفين المزمن ، كانت هناك زيادة في GluA1 في paranigral (PN) VTA بالإضافة إلى منطقة PBP (لين وآخرون. 2008).

  

عرض نسخة أكبر:  

• في هذه الصفحة
• في نافذة جديدة
• تنزيل كـ PowerPoint الشرائح

الرقم 2. 

تعقيد الخلوية والإسقاط داخل VTA. تختلف نسبة الخلايا DA (الأحمر) إلى GABA (الأزرق) بين الخلايا الفرعية VTA مع ارتفاع DA: نسب GABA التي لوحظت في المناطق دون الإقليمية الكبرى مثل النواة الخطية المنقولة (RL) مقارنة مع النوى الفرعية الذيلية أكثر مثل الخلايا النكفية (paranigral) المناطق PIF). بالإضافة إلى ذلك ، تختلف الإسقاطات العصبية DA في جميع أنحاء مع VTA مع المزيد من المناطق الجانبية مثل نواة parabrachial (PBP) إسقاط ل NAc الوحشي قذيفة (Lat Sh) ، في حين أن المناطق الوسطى مثل PN لها توقعات متنوعة بما في ذلك amygdala (AMY) ، قشرة الفص الجبهي (PFC) ، NAc الأساسية ، و NAc الإنسي قذيفة (ميد ش). لقد فحص العمل المحدود توقعات GABA العصبية ؛ هناك بعض الأدلة على أن الخلايا العصبية GABA في PBP Rostral لديها توقعات قوية ل PFC ، في حين أن هناك عدد قليل من الخلايا العصبية PBP DA Rostral التي تتوقع ل PFC ، ولكن إسقاط DA PBP الذيلية كبير. هذا يشير إلى أن إسقاط PBP-PFC ليس معرفًا على المستوى الإقليمي فقط ، بل هو أيضًا نوع فرعي عصبي (لاميل وآخرون. 2008). (تعداد الخلايا المستخدمة من ناير روبرتس وآخرون. 2008 والتوقعات هي من دراسات وضع العلامات الوراء من قبل لاميل وآخرون. 2008.)

كانت الاختلافات بين الخلايا العصبية VTA DA ، استنادًا إلى منطقة الإخراج الخاصة بها ، ذات أهمية كبيرة مؤخرًا ، حيث أصبح من الثابت جيدًا الآن أن الخصائص الفيزيولوجية الكهربية للخلايا العصبية DA تختلف حسب الإسقاط. الخلايا العصبية VTA DA إسقاط ل NAc لها أصغر بكثير أنا_h الحالية من الخلايا العصبية إسقاط اللوزة الوحشية (BLA) (فورد وآخرون. 2006) ، وهناك اختلافات في التوقعات داخل NAc نفسها ، مع عرض الخلايا العصبية DA على قذيفة جانبية NAc عرض أعلى بكثير I_h الحالية من الخلايا العصبية DA التي المشروع ل NAc قذيفة الإنسي (لاميل وآخرون. 2011). تختلف مدة الجهد المحتمل (AP) للخلايا العصبية DA أيضًا حسب الإسقاط ، حيث أن الخلايا العصبية DA-projecting NAc لها أطول مدة AP ، في حين أن مدة الخلايا العصبية المُسقطة PFC-projector هي أقصر ، ويكون للخلايا العصبية DA-projecting الأقصر مدة (مارجوليس وآخرون. 2008). الأهم من ذلك ، يبدو أن الاستجابة للمواد الأفيونية تختلف أيضًا داخل VTA اعتمادًا على نوع الإسقاط: لقد استجابت الخلايا العصبية DA التي تتجه إلى NAc إلى ناهضات KOR أكثر من الخلايا العصبية التي تبرز BLA ، بينما لوحظ التأثير المعاكس للاستجابة لمنبّه MOR / delta (DOR) ، والتي كان لها تأثير أكبر على الخلايا العصبية إسقاط BLA (فورد وآخرون. 2006). تُرجم هذا إلى تأثيرات الأفيون التي يتم التوسط لها قبل إجراء العملية ، حيث تسبب ناهض KOR في زيادة تثبيط GABA_A IPSCs من الخلايا العصبية DA إسقاط ل BLA ، في حين كان هناك تثبيط أكبر ناهض KOR بوساطة GABA_B IPSCs في الخلايا العصبية إسقاط ل NAc (فورد وآخرون. 2006). بالإضافة إلى ذلك ، لوحظ مؤخرًا أن تعديل المشابك المثيرة في الخلايا العصبية DA يختلف باختلاف الإسقاط (لاميل وآخرون. 2011). لاميل وزملاؤه (2011) وجدت أن نسبة AMPA / NMDA تمت زيادتها بواسطة الكوكايين في الخلايا العصبية DA التي أسفرت عن NAc ، ولكن ليس في الخلايا العصبية DA التي توقعت على PFC. ومع ذلك ، تمت زيادة نسبة AMPA / NMDA في خلايا DA المسقطة لـ PFC استجابةً لمحفز مكره (حقن hindpaw الفورمالين) ، وهو تأثير لوحظ أيضًا في الخلايا العصبية DA التي أسقطت على NAc shell الجانبي ، لكن غائبة في الخلايا العصبية DA المسقطة لـ NAc قذيفة الإنسي - تظهر عدم التجانس في الاستجابة داخل المناطق دون الإقليمية لهذا الهدف من الإسقاط (لاميل وآخرون. 2011). من الواضح أن هذه الدراسات تشير إلى أن الفهم الأكثر شمولًا للتغيرات التشابكية التي تحدث مع كل من المواد الأفيونية الحادة والمزمنة ستحتاج إلى دمج المعلومات حول مخرجات الخلايا العصبية DA التي تمت دراستها. إن تطوير التقنيات الخاصة بالخلايا العصبية والإسقاط سوف يعمل على توضيح هذه المشكلات ، من خلال السماح بتعديل محدد في هذه المنطقة غير المتجانسة.

الأفيونية الناجم عن اللدونة الإنشائية والخلوية

تم استعراض أهمية اللدونة الهيكلية التي يسببها الدواء للتغيرات التشابكية والسلوكية مؤخرًا (روسو وآخرون. 2010). درست معظم دراسات اللدونة الهيكلية حتى الآن التغيرات في التشكل الفقري أو التشعب المتشعب للخلايا العصبية في المناطق المستهدفة في VTA ، لكن مختبرنا حقق في تكيف هيكلي آخر استجابةً للإدارة الأفيونية المزمنة ، وهو تغيير في حجم سوما الخلايا العصبية VTA DA. لاحظنا أولاً أن مساحة سطح الخلايا العصبية الفئران VTA DA تنخفض ∼25٪ استجابة للإعطاء المورفين المزمن ، ولكن ليس الحاد. (سكلير تافرون وآخرون. 1996). كان هذا التأثير محددًا للخلايا العصبية DA في VTA، كما لم يتم تغيير الخلايا السالبة TH (من المحتمل GABAergic). بالإضافة إلى ذلك ، يمكن حظر هذا التغيير عن طريق النالتريكسون النظامي ، مما يشير إلى أن تشوير MOR كان مطلوبًا ، وأن ضخ عامل التغذية العصبية المحلي (BDNF) في VTA منع أيضًا الانخفاض ، مما يشير إلى أن انخفاض الإشارات العصبية التغذوية قد يكمن وراء التغيير المورفولوجي. الأهم من ذلك ، لوحظ هذا الانخفاض في حجم سوما الخلايا العصبية VTA DA مع الإدارة المزمنة للهيروين وكذلك المورفين (روسو وآخرون. 2007), في بروتوكولات السلبي والإدارة الذاتية (سبيغا وآخرون. 2003; تشو وآخرون. 2007; روسو وآخرون. 2007), وعبر الأنواع ، كما وصفنا هذا التأثير مؤخرًا في الماوس والأنسجة بعد الوفاة من متعاطي الهيروين البشري (مازي روبسون وآخرون. 2011). وجدت دراسات المتابعة أي دليل على وفاة أو إصابة الخلايا العصبية VTA DA (سكلير تافرون وآخرون. 1996; روسو وآخرون. 2007) وأن الانخفاض في حجم الخلية يستمر لأيام 14 بعد إعطاء المورفين المزمن ، ولكنه يعود إلى الأساس قبل أيام 30. مرايا الخط الزمني هذه تكافئ التسامح (روسو وآخرون. 2007), حيث يقلل تعاطي المخدرات المتكرر من التأثير المجزي للدواء ويؤدي إلى تصاعد تناول الدواء ، كما يظهر في البشر (أوبراين 2001).

بالنظر إلى أن BDNF يمكن أن ينقذ التغيير الهيكلي المزمن الناجم عن المورفين ، أردنا أن ندرس ما إذا كانت مسارات الإشارات العصبية في اتجاه مجرى النهر تتوسط هذه اللدونة الهيكلية. على الرغم من وجود بعض الجدل حول ما إذا كانت مستويات BDNF نفسها يتم تغييرها في VTA استجابةً للإدارة الأفيونية المزمنة (نعمان وآخرون. 1998; تشو وآخرون. 2007; كو وآخرون. 2010) ، تم الإبلاغ عن التنظيم في مسارات الإشارات الرئيسية الثلاثة التالية من BDNF: PLCγ ، و phosphatidylinositol 3′-كيناز (PI3K) ، وبروتين كيناز منشط بالميتوجين (MAPK) (روسو وآخرون. 2009). المورفين المزمن يزيد من نشاط مسار PLCγ (وولف وآخرون. 1999, 2007) ، يقلل من نشاط مسار PI3K ، كما تم قياسه بواسطة انخفاض ركائز مستقبلات الأنسولين - 2 (IRS2) ومستويات الفسفور AKT (وولف وآخرون. 1999; روسو وآخرون. 2007; مازي روبسون وآخرون. 2011) ، ويزيد من إشارات MAPK ، كما تقاس بزيادة الفسفرة والنشاط الحفاز للبروتين كينيز خارج الخلية (ERK) (Ortiz et al. 1995; بيرهو وآخرون. 1996; ليو وآخرون. 2007). باستخدام الإفراط في التعبير بوساطة الفيروس ، وجدنا أنه كان التغيير الناجم عن المورفين المزمن في الإشارة PI3K الذي يساهم في التغيير المورفولوجي: كان الإفراط في التعبير عن IRS2 (IRS2dn) السلبي السائد أو AKTdn كافيًا لتقليل حجم سوما VTA DA ، في حين أن الإفراط في التعبير عن IRS2 من النوع البري حال دون النقصان الناجم عن المورفين وزيادة الإفراط في التعبير عن زيادة حجم سوما النشط. (روسو وآخرون. 2007; مازي روبسون وآخرون. 2011). في المقابل ، لم يكن التعبير الزائد عن PLCγ أو ERK كافيًا لتغيير حجم سوما VTA DA (روسو وآخرون. 2007). الأهم من ذلك ، كان الإفراط في التعبير عن IRS2 قادرًا أيضًا على منع تحمل المورفين للمكافأة ، مما يدل على دور اللدونة الهيكلية في الاستجابة السلوكية.

يشير عملنا الأخير إلى أن هذا التغيير الهيكلي قد يرتبط ارتباطًا وثيقًا بتغيرات النشاط التي تحدثها المواد الأفيونية المزمنة. مماثلة للدراسة في الجسم الحي التي كتبها جورج وآخرون. تمت مناقشته أعلاه ، وجدنا أن معدل إطلاق VTA DA قد زاد في نفس الوقت الذي انخفض فيه حجم سوما في الفئران المعرضة للمورفين المزمن (مازي روبسون وآخرون. 2011).

ومع ذلك ، وجدنا أن إخراج DA إلى NAc ، كما تم قياسه في قياس الجهد الدوري الحي ، انخفض فعليًا ، مما يشير إلى حدوث انقطاع في التنشيط والإخراج العاديين في دائرة المكافأة المتوسطة الحجم.

وصفنا هذه النتيجة بشكل أكبر ووجدنا أن الإفراط في التعبير عن IRS2dn في VTA ، وهو ما يكفي لتقليل حجم سوما DA ، وخفض إنتاج DA إلى NAc وأيضًا تقليل تعبير العديد من K⁺ الوحدات الفرعية قناة ، بطريقة مشابهة للمورفين المزمن.

في إطار الجهود التي نبذلها لتحديد مسارات الإشارات في اتجاه مجرى النهر من IRS2 / AKT التي تتوسط في عمليات التكيف العصبي المورفين الناجم عن المورفين ، قمنا برصد ملاحظة مفاجئة بأن هدف الثدييات لإشارة rapamycin (mTOR) المعقدة XAMUM (mTORC1) في نمو الخلايا الخلوية ، في الواقع زاد المورفين المزمن. في المقابل ، لاحظنا انخفاضًا في إشارة 1 (mTORC2) المعقدة mTOR ، والتي ذهبنا إلى إظهارها ضرورية وكافية للتغيرات التي يسببها المورفين في حجم سوما ونشاط الخلايا العصبية. على وجه التحديد ، وجدنا أن الإفراط في التعبير عن رفيق الرابامايسين غير المتحسس لـ mTOR (Rictor) ، وهو بروتين مكون أساسي من mTORC2 ، كان كافياً لمنع الانخفاض في حجم سوما ومنعت أيضًا الزيادة في معدل إطلاق الخلايا العصبية DA بطريقة مستقلة عن الخلية: فقط خلايا DA الموجودة في VTA والتي كانت Rictor overexpressed لها معدل إطلاق نار مخفف ، في حين أن خلايا DA القريبة ما زالت تظهر الزيادة. هذا يشير إلى أن التغييرات الإشارات الجوهرية على الخلايا العصبية DA يمكن التوسط في التغييرات الإثارة الناجم عن المواد الأفيونية المزمنة ، وربما عن طريق تغيير تشكيل AKT من GABA_A التيارات (كريشنان وآخرون. 2008) أو التعبير عن K⁺ القنوات (مازي روبسون وآخرون. 2011()التين 3). كما هو الحال مع الإفراط في التعبير عن IRS2 ، وجدنا أن تغيير نشاط mTORC2 المرتبط بسلوك مكافأة المورفين ، حيث أدى انخفاض نشاط mTORC2 إلى تقليل تفضيل مكان المورفين المشروط (CPP) ، في حين أن زيادة نشاط mTORC2 كان كافياً لتحفيز CPP على جرعة منخفضة من المورفين وضع تكييف في السيطرة على الحيوانات.

  

عرض نسخة أكبر:  

• في هذه الصفحة
• في نافذة جديدة
• تنزيل كـ PowerPoint الشرائح

الرقم 3. 

المورفين المزمن يقلل من حجم سوما VTA DA ولكنه يزيد من استثارة الخلايا العصبية ، بينما يتم تقليل انتقال DA إلى NAc. التأثير الصافي للمورفين هو مسار مكافأة أقل استجابة ، أي التسامح مع المكافأة. يتوسط تنظيم إشارات IRS2-AKT (الأزرق) في VTA توسط آثار المورفين المزمن على حجم سوما والإثارة الكهربائية ؛ يتم التأثير على استثارة عبر انخفاض GABA_A التيارات وقمع K⁺ تعبير القناة. المورفين الناجم عن تنظيم النشاط mTORC2 في VTA أمر بالغ الأهمية لهذه المورفين المستحثة المورفولوجية والتكيف الفسيولوجي وكذلك لتحمل المكافأة. على عكس mTORC2 ، يزيد المورفين المزمن نشاط mTORC1 (أحمر) ، والذي لا يبدو أنه يؤثر بشكل مباشر على هذه التعديلات التي يسببها المورفين. المورفين المزمن يقلل أيضًا من إنتاج DA إلى NAc ، بالإضافة إلى تقليل التفرع المتغصن وعدد العمود الفقري شجيري على الخلايا العصبية المتوسطة GABA الشوكي في NAc ، مما يزيد من قمع إشارة DA الطبيعية في الدائرة mesolimbic.

من غير المرجح أن يكون تغيير حجم سوما هو التكيف الهيكلي الوحيد الناجم عن المواد الأفيونية المزمنة في VTA. بالنظر إلى انخفاض عدد العمود الفقري شجيري والتعقيد شجيري من المتفرعة من الخلايا العصبية المتوسطة الشوكي من الفئران تتعرض سابقا للمورفين المزمن (روبنسون وكولب 1999; روبنسون وآخرون. 2002) ، ونحن نتوقع أن تحدث تغييرات التغصنات أيضا في الخلايا العصبية VTA DA. الدراسات الحالية جارية لتوصيف تغييرات مورفولوجيا العمود الفقري ، فجوة كبيرة في هذا المجال ، حيث أن دراسة واحدة فقط حتى الآن قد درست التغيرات التي يسببها المخدرات في الهندسة المعمارية شجيري VTA. وجدت هذه الدراسة زيادة في كثافة العمود الفقري شجيري في نوع فرعي واحد من الخلايا العصبية VTA استجابة لحقن الكوكايين الحاد ، وهو نفس النوع الفرعي الذي يظهر لإظهار زيادة نسبة NMDA / AMPA (سارتي وآخرون. 2007). بيانات من عملنا السابق ، تم تقليل طول عمليات VTA DA (N30٪) في الفئران التي عولجت بالمورفين المزمن (سكلير تافرون وآخرون. 1996) ، يتوافق مع التغييرات العالمية في بنية VTA DA. يمكن أن يساعد هذا التغيير أيضًا في تفسير انخفاض إنتاج DA إلى NAc بعد المورفين المزمن ، حيث أبلغنا سابقًا عن انخفاض انتقال محور عصبي ومستويات بروتينات العصبية في VTA (بيتنر جونسون وآخرون. 1992, 1993) ، مما يشير إلى أن المورفين المزمن يؤثر أيضًا على البنية المحورية ووظيفتها. بالنظر إلى التعقيد الإقليمي والإسقاط في الخلايا العصبية VTA DA المذكورة أعلاه ، فإننا نقوم حاليًا بفحص ما إذا كانت هذه التغييرات الهيكلية يتم إحداثها في مجموعة فرعية معينة من الخلايا العصبية VTA DA باستخدام تتبعات الوراء الفلورية. ستكون هذه البيانات مهمة لفهم التغييرات الهيكلية والكهربية التي تحدثها المواد الأفيونية المزمنة ودوائر الخرج ذات الصلة.

كما أشير إلى ذلك سابقًا ، قدمت العديد من الدراسات ، الجزيئية والكهروفيزيائية ، دليلًا على أن تناول الأفيون المزمن ينشط مسار cAMP-CREB في VTA (Bonci و Williams 1997; أولسون وآخرون. 2005; مادهافان وآخرون. 2010). أيضا ، حددت دراسة ميكروأري التغيرات العالمية في التعبير الجيني التي تحدث في VTA استجابة للمورفين المزمن (ماكلونج وآخرون. 2005). هناك حاجة الآن إلى العمل من أجل تحديد خصوصية الخلوية لهذه التعديلات العصبية بشكل أفضل وكذلك تحديد عواقبها الوظيفية. علاوة على ذلك ، في حين أن معظم العمل على VTA قد ركز على عمليات التكيف العصبي التي يسببها الأفيون والتي من المفترض أن تحدث في الخلايا العصبية DA ، فمن الضروري استكشاف اللدونة التي يسببها الدواء والتي تحدث في الخلايا العصبية GABAergic في VTA ، والتي تعد واحدة من الأهداف الأولية الرئيسية لعمل الأفيون في هذه المنطقة الدماغ.

LOCUS COERULEUS

الأفيونية التي يسببها اللدونة الخلوية

على الرغم من عدم وجود دليل على اللدونة التشابكية التقليدية (أي LTP و LTD) في LC ، إلا أن اللدونة الخلوية الموصوفة جيدًا. الميزة الفريدة للـ LC هي أن العديد من ردودها في الجسم الحي على المواد الأفيونية المزمنة يمكن إعادة تلخيصها ودراستها على مستوى الخلية الواحدة (Nestler et al. 1994; Nestler و Aghajanian 1997; Nestler 2004). ربط المواد الأفيونية (على سبيل المثال ، المورفين) إلى MOR يؤدي إلى انخفاض نشاط الأدينيل سيكلز (AC) وإشارة cAMP (دومان وآخرون. 1988). يؤدي الارتباط الحاد للمواد الأفيونية إلى MOR أيضًا إلى تقليل نشاط منظم ضربات القلب في الخلايا العصبية LC ، إلى حد كبير عن طريق تنشيط البروتين G-gated الداخل لتصحيح K⁺ قنوات (GIRK) (وليامز وآخرون. 1982; توريسيلا وآخرون. 2002). ومع ذلك ، مع إدارة المواد الأفيونية المزمنة ، فإن كل من معدل إطلاق النار وإشارة cAMP يعودان إلى خط الأساس بسبب التنظيم المتزايد لمسار cAMP ، مما يوضح التسامح (أغاجانيان 1978; دومان وآخرون. 1988; Nestler و Tallman 1988; جيتارت ونستلر 1989; كوجان وآخرون. 1992; إيفانوف وأستون جونز 2001). تصبح هذه اللدونة التي تحدثها الإدارة الأفيونية المزمنة (أي تنظيم مسار cAMP) واضحة وظيفيًا عند انسحاب الأفيون ، عندما يزداد معدل إطلاق الخلايا العصبية LC بشكل كبير مع زيادة كبيرة في نشاط cAMP ، مما يوضح الاعتماد والسحب (التين 4()أغاجانيان 1978; راسموسن وآخرون. 1990).

  

عرض نسخة أكبر:  

• في هذه الصفحة
• في نافذة جديدة
• تنزيل كـ PowerPoint الشرائح

الرقم 4.  

تحديث تنظيم مسار cAMP في LC كآلية للتسامح والاعتماد على المواد الأفيونية. ★★★★ لوحة ، الأفيونيات تمنع بشكل حاد النشاط الوظيفي لمسار cAMP (المشار إليها من قبل المستويات الخلوية من فسفرة البروتين المعتمدة على CAMP). مع استمرار التعرض للأفيون ، يتعافى النشاط الوظيفي لمسار cAMP تدريجياً ، ويزيد كثيراً عن مستويات التحكم بعد إزالة الأفيون (على سبيل المثال ، عن طريق إعطاء naloxone لمستقبلات الأفيون). يتم التوسط في هذه التغييرات في الحالة الوظيفية لمسار cAMP عن طريق تحفيز أدينيل cyclases (AC) وبروتين كيناز A (PKA) استجابة للإدارة المزمنة للأفيونيات. يمثل تحريض هذه الأنزيمات الانتعاش التدريجي في النشاط الوظيفي لمسار cAMP الذي يحدث أثناء التعرض الأفيوني المزمن (التسامح والاعتماد) وتفعيل مسار cAMP الملاحظ عند إزالة الأفيون (الانسحاب). الملابس السفلية لوحة ، الأفيونيات تمنع بشكل حاد الخلايا العصبية LC عن طريق زيادة توصيل K تصحيح الداخل⁺ قناة عبر اقتران مع أنواع فرعية من G_{ط / س} وربما ، عن طريق خفض Na⁺يعتمد الداخل الحالي عبر اقتران مع G_{ط / س} وما ينتج عن ذلك من تثبيط التيار المتردد ، وانخفاض مستويات نشاط PKA ، وتقليل الفسفرة في القناة أو المضخة المسؤولة. تثبيط مسار cAMP يقلل أيضًا من الفسفرة للعديد من البروتينات الأخرى ، وبالتالي يؤثر على العديد من العمليات العصبية الأخرى. على سبيل المثال ، فإنه يقلل من حالة الفسفرة من بروتين ربط عنصر استجابة CAMP (CREB) ، والذي يبدأ بعض التغييرات طويلة الأجل في وظيفة LC. تؤدي الإدارة المزمنة للمورفين إلى زيادة مستويات ACI و ACVIII و PKA الحفزية (القط) والوحدات الفرعية التنظيمية ، والعديد من البروتينات الفوسفورية ، بما في ذلك CREB وتيروزين هيدروكسيلاز (TH) (يشار إليه بالسهام الحمراء). هذه التغييرات تساهم في تغيير النمط الظاهري للدولة المدمنين على المخدرات. على سبيل المثال ، يتم زيادة استثارة جوهرية من الخلايا العصبية LC عن طريق تعزيز النشاط من مسار cAMP و Na⁺- يعتمد على الداخل الحالي ، والذي يساهم في التسامح والاعتماد والانسحاب الذي أظهرته هذه الخلايا العصبية. يتم التوسّع في تنظيم ACVIII و TH عبر CREB ، في حين يبدو أن التنظيم الإضافي لـ ACI والوحدات الفرعية PKA يحدث عبر آلية مجهولة الهوية ومستقلة عن CREB.

يتم التوسط في هذه التعديلات من خلال تنظيم العديد من بروتينات الإشارة في مسار cAMP بما في ذلك AC1 / 8 (ماتسوكا وآخرون. 1994; لين لاد وآخرون. 1997; زكريو وآخرون. 2008) ، كيناز البروتين المعتمد على المخيم (PKA) (Nestler و Tallman 1988) ، كريب (جيتارت وآخرون. 1992; شو لوتشمان وآخرون. 2002; هان وآخرون. 2006) و TH و BDNF - كلا أهداف CREB المتلقية للمعلومات (جيتارت وآخرون. 1989; أكبريان وآخرون. 2002). الأفيونيات المزمنة تحفز أيضًا تعبير GIRK2 / 3 في LC (كروز وآخرون. 2008) وكذلك العديد من الجينات الأخرى التي كشفت عنها تحليل ميكروأري (ماكلونج وآخرون. 2005). علاوة على ذلك ، فقد ظهر مؤخرًا ، باستخدام نموذج زراعة شريحة LC ، أن النشاط الكهربائي الداخلي المتزايد للخلايا العصبية LC الناجم عن المواد الأفيونية المزمنة ينشأ عن التنشيط المباشر لـ MOR على الخلايا العصبية LC NE ، مما ينطوي على تكيف داخلي متجانس (تساو وآخرون. 2010). حدد هذا النهج دورًا حاسمًا لـ CREB في كل من نشاط منظم ضربات القلب والزيادة الناجمة عن المورفين في معدل إطلاق LC (هان وآخرون. 2006; تساو وآخرون. 2010) ، وهو التأثير الذي لوحظ أيضا في الفئران مع خروج المغلوب التنموي المبكر من CREB محددة إلى الخلايا العصبية NE (بارلاتو وآخرون. 2010). أخيرًا ، إن هذا التنشيط لإطلاق الخلايا العصبية LC ، ومسار cAMP-CREB المُنظَّم ، والذي يتوسط في إطلاق النيران المتزايد ، قد أظهر في العديد من الدراسات أنه ضروري وكافي للتوسط في عدة أعراض للانسحاب الأفيوني البدني (لين لاد وآخرون. 1997; Punch et al. 1997; هان وآخرون. 2006).

على الرغم من أن معظم اللدونة التي يسببها الأفيون الموصوفة هنا يفترض أنها جوهرية للخلايا العصبية LC NE ، هناك بعض الأدلة على أن المورفين المزمن يمكن أن يؤثر أيضًا على المدخلات الإثارة لـ LC حيث توجد زيادة في تكرار EPSC العفوي في شرائح الفئران المعالجة بالمورفين (توريسيلا وآخرون. 2008). بالإضافة إلى ذلك ، هناك زيادة في إطلاق الغلوتامات والأسبارت في LC في الجسم الحي في الفئران المسحوبة بالمورفين والتطبيق المحلي لمضادات الأحماض الأمينية المثيرة في LC تمنع جزئيًا الزيادة التي يسببها الانسحاب في نشاط LC (أكوكا وأستون جونز 1991; أغاجانيان وآخرون. 1994).

لا يزال هناك بعض الجدل حول ما إذا كانت التغييرات في إشارات cAMP-CREB في الخلايا العصبية LC وفي نشاط الخلايا العصبية LC توسط سلوكيات انسحاب الأفيونية. على سبيل المثال ، آفات LC ، أو الضربة القاضية للنشاط CREB في الخلايا العصبية LC NE ، تفشل في تغيير أعراض الانسحاب بشكل ملحوظ (كريستي وآخرون. 1997; بارلاتو وآخرون. 2010). في المقابل ، لقد أظهرنا أن تعديل نشاط مسار cAMP أو CREB في LC للحيوانات البالغة يمنع باستمرار العديد من سلوكيات الانسحاب (لين لاد وآخرون. 1997; Punch et al. 1997; هان وآخرون. 2006). نعتقد أن العديد من الاعتبارات الرئيسية تفسر هذه النتائج المختلفة. أولاً ، LC ليست سوى واحدة من عدة مناطق في الدماغ مهمة لاعتماد المواد الأفيونية الجسدية والانسحاب منها (Koob و Le Moal 2001). ليس من المستغرب أن الحيوانات المصابة LC لا تزال تتطور اعتماد جسدي عميق بوساطة زيادة الاعتماد على هذه الركائز العصبية الأخرى. ثانيًا ، من المعقول جدًا أن بعض الأدوات المستخدمة لمعالجة نشاط مسار cAMP في LC (على سبيل المثال ، التسريب المحلي لمُنشّطات PKA أو مثبطاتها) تؤثر على عوامل الجلوتاماتيرجيك في هذه المنطقة ، والتي تظهر أيضًا أنها تظهر تغييرات بلاستيكية (بما في ذلك مسار cAMP لأعلى) التنظيم) بعد المورفين المزمن (Nestler 1992; كريستي وآخرون. 1997). ثالثًا ، على الرغم من الدور المحتمل لهذه المواد الوراثية للجلوتامات ، لا يوجد شك في أن اللدونة المتأصلة في الخلايا العصبية LC NE متورطة أيضًا ، لأن الضربة القاضية المحلية لـ CREB من LC البالغة (التي لا يمكن أن تؤثر على أطراف الأعصاب الواضحة) تمنع الإثارة المتزايدة الناجمة عن المورفين من الخلايا العصبية LC NE ويخفف الانسحاب (تساو وآخرون. 2010. V Zachariou و EJ Nestler ، unubl.). عدم وجود تأثير خروج المغلوب CREB من هذه الخلايا العصبية في الفئران بالضربة القاضية الشرطية (بارلاتو وآخرون. 2010يسلط الضوء على التعويضات النمائية التي تعقد استخدام نماذج خروج المغلوب في وقت مبكر وتؤكد على أهمية استخدام التلاعب الجيني في الدماغ البالغ المتباين تماما عند دراسة اللدونة البالغة.

وهكذا ، فإن مجموعة كبيرة من الأدلة التجريبية تؤسس تنظيمًا مسارًا لـ cAMP-CREB كآلية للدونة اللانهائية الذاتية في الخلايا العصبية LC NE في تطوير الاعتماد البدني على المواد الأفيونية. من المهم أيضًا التأكيد على الأهمية التاريخية لهذا العمل على LC ، لأنه كان بمثابة نظام نموذجي للأفعال طويلة المدى للمركبات الأفيونية على الدماغ: استنادًا إلى هذه التحقيقات السابقة لـ LC ، والتنظيم الشامل لـ cAMP-CREB تم إثبات أن المسار عبارة عن آلية مشتركة للتسامح مع المواد الأفيونية والاعتماد عليها وسحبها في مناطق عديدة من الجهاز العصبي المركزي والمحيطي وتمثل بالفعل أحد أفضل النماذج الثابتة للأساس الجزيئي لإدمان المخدرات (Nestler 2001, 2004).

اللدنة الهيكلية الأفيونية

حتى الآن ، لم يكن هناك وصف لللدونة الهيكلية في الخلايا العصبية LC استجابة لإدارة الأفيونية المزمنة. نقوم حاليًا بتقييم ما إذا كانت هناك أي تغييرات في حجم سوما تحدث في هذه الخلايا العصبية المماثلة للتغيرات التي لوحظت في الخلايا العصبية DA في VTA. ومع ذلك ، يشير سطرين من الأدلة إلى أن هذا النوع من التغيير قد لا يكون ذا صلة في قانون العمل. أولاً ، لوحظ انتقال محور عصبي طبيعي ومستويات من البروتينات العصبية في LC بعد المورفين المزمن على عكس VTA (بيتنر جونسون وآخرون. 1992; Beitner-Johnson و Nestler 1993) ، مما يشير إلى أن الدعم الغذائي للبنية العصبية قد لا يتأثر. ثانياً ، نظرًا إلى ما توصلنا إليه من أن زيادة معدل إطلاق النار هي أحد المساهمين الرئيسيين في التغييرات في حجم سوما ، قد تكون الاختلافات بين تنظيم المواد الأفيونية لمعدلات إطلاق النار في LC و VTA مهمة. وهي ، في VTA ، الأفيونيات تزيد بشكل حاد ومزمن معدل إطلاق النار في شرائح وفي الجسم الحي ، ونحن نلاحظ انخفاض حجم الخلية يتزامن مع ونتيجة لهذه الزيادة في معدل إطلاق النار. هذه النسبة المتزايدة تطبيع ، أو حتى تنقص عن خط الأساس ، في الحيوانات المسحوبة من المواد الأفيونية. لأن هناك أدلة من عملنا (روسو وآخرون. 2007)، و اخرين (سبيغا وآخرون. 2003) ، أن حجم سوما قد انخفض أيضًا في هذه النقاط الزمنية اللاحقة ، عندما انخفض معدل إطلاق النار ، فقد تكون الزيادة المستمرة الأولية في معدل إطلاق النار أمرًا ضروريًا لاستحثاث أو تغيير التغير المورفولوجي. في المقابل ، انخفض نشاط الخلايا العصبية LC بشكل حاد عن طريق إعطاء المورفين ، والعودة نحو مستويات خط الأساس في الجسم الحي مع الإدارة المزمنة ، ويزيد فقط فوق المستويات الطبيعية على انسحاب الأفيون. (تختلف هذه الملاحظات في الجسم الحي عما يحدث في ثقافات شرائح الدماغ ، حيث يحدث معدل إطلاق متزايد وتنظيم مسار cAMP-CREB في حالة [تعتمد] المورفين المزمنة ، دون انسحاب [تساو وآخرون. 2010].) تشير هذه الاعتبارات إلى أنه في حين أن المورفين المزمن قد لا يؤدي إلى تغيير في اللدونة الهيكلية في الخلايا العصبية LC في الجسم الحي ، فإن الانسحاب من المورفين ربما. دعما لهذه الفكرة ، وجدت نتائج دراستنا للميكروأرايت في LC أن العديد من الجينات المشاركة في نمو الخلية وبنيتها انخفضت أو لم تتغير مع المورفين المزمن ، ولكن يتم زيادتها مع الانسحاب (ماكلونج وآخرون. 2005). من المعروف أن الانخفاض المطول في معدل إطلاق الخلايا القاعدية للخلايا العصبية LC ليس كافيًا لتغيير حجم سوما ، لأن خروج CREB في وقت مبكر من الخلايا العصبية LC NE لم يغير حجم الخلايا العصبية ولكن انخفض النشاط القاعدي (بارلاتو وآخرون. 2010). ومع ذلك ، لم نكتشف أيضًا اختلافًا في حجم سوما VTA DA عندما تجاوزنا درجة K⁺ قناة لخفض معدل إطلاق النار (مازي روبسون وآخرون. 2011) ، لذلك Parlato وآخرون. لا تمنع الملاحظات من إمكانية حدوث تغيير في المورفين. ومع ذلك ، تجدر الإشارة إلى أن الآلية التي تتوسط في التغييرات في معدل إطلاق النار بين منطقتي الدماغ مختلفة تمامًا ، مع وجود تغييرات في إشارة AKT ، GABA_A التيارات ، وك⁺ تعبير القناة المتورط في إشارة VTA و cAMP-CREB المتورطة في LC.

ملاحظات ختامية

معًا ، توضح بيانات من VTA و LC التغيرات المعقدة والهامة في اللدونة المتشابكة والخلوية والهيكلية التي تتوسط في التأثيرات الدائمة لعقاقير الأفيون على الخلايا العصبية للكاتيكولامينات في الدماغ وغيرها من أنواع الخلايا العصبية في هذه المناطق ، والتي بدورها تؤثر على مكافأة الدواء والاعتماد عليه . على الرغم من أن اللدونة التي تقوم عليها حركة الأفيون الحادة في كلتا المنطقتين ، وعمل الأفيون المزمن في LC ، يتميز بدرجة جيدة إلى حد ما ، هناك حاجة لدراسات مستقبلية لتحديد اللدونة التي تحدث مع تناول الأفيون المزمن في VTA فيما يتعلق بالاختلافات التي تظهر عبر أنواع خلايا متعددة و عبر أنماط الإدخال والإخراج متعددة حتى لنوع خلية واحدة. ستساهم مثل هذه التطورات في فهم أفضل لكيفية تأثير المواد الأفيونية على منطقة الدماغ هذه للتحكم في المكافأة والإدمان في النهاية. إن مثل هذا الفهم للتكيفات الطويلة الأمد التي تحدثها المواد الأفيونية في VTA و LC سوف يحسن ليس فقط معرفتنا بمسببات الاعتماد على المواد الأفيونية والإدمان عليها ، ولكن سيساعدنا أيضًا في توضيح التدخلات العلاجية الجديدة.

شكر وتقدير

نود أن نشكر AJ Robison و Jessica Ables على المساعدة الفنية.

الحواشي

• المحررين: ر. كريستوفر بيرس وبول ج. كيني

• وجهات نظر إضافية على الإدمان المتاحة في www.perspectivesinmedicine.org

المراجع

1. ↵
   أغاجانيان حارس مرمى. 1978. التسامح من الخلايا العصبية الموضعية coeruleus إلى المورفين وقمع استجابة الانسحاب من الكلونيدين. الطبيعة شنومكس: شنومكس-شنومكس.

   CrossRefMEDLINE
2. ↵
   Aghajanian GK، Kogan JH، Moghaddam B. 1994. يزيد انسداد المواد الأفيونية من الغلوتامات وتدفق الأسبارت في مجرى الموضع: دراسة في التحليل الدقيق للحيوية المجراة. الدماغ الدقة شنومكس: شنومكس-شنومكس.

   CrossRefMEDLINEشبكة العلوم
3. ↵
   أكوكا إتش ، أستون جونز ج. الأفيونية التي يسببها الانسحاب فرط النشاط من الخلايا العصبية الموضعية coeruleus بوساطة إلى حد كبير عن طريق زيادة مدخلات حمض أميني مثير. J Neurosci شنومكس: شنومكس-شنومكس.

   ملخص
4. ↵
   Akbarian S و Rios M و Liu RJ و Gold SJ و Fong HF و Zeiler S و Coppola V و Tessarollo L و Jones KR و Nestler EJ et al. 2002. عامل التغذية العصبية المشتق من المخ ضروري لللدونة التي يسببها الأفيون للخلايا العصبية النورادرجينية. J Neurosci شنومكس: شنومكس-شنومكس.

   النص الكامل مجانا
5. ↵
   Aston-Jones G، Bloom FE. 1981a. نشاط الخلايا العصبية الحلزونية الموضعية التي تحتوي على بافراز في الفئران تتصرف تقلبات في دورة الاستيقاظ أثناء النوم. J Neurosci شنومكس: شنومكس-شنومكس.

   ملخص
6. ↵
   Aston-Jones G، Bloom FE. 1981b. تظهر الخلايا العصبية الحلزونية الموضعية المحتوية على نوريبينفرين في فئران تتصرف ردوداً واضحة على المحفزات البيئية غير الضارة. J Neurosci شنومكس: شنومكس-شنومكس.

   ملخص
7. ↵
   Aston-Jones G، Chiang C، Alexinsky T. 1991a. إن إفراز الخلايا العصبية للموضع النوريدرينجي في الجرذان والقرود التي تتصرف في الجسم ، يشير إلى وجود دور في اليقظة. بروغ الدماغ الدقة شنومكس: شنومكس-شنومكس.

   CrossRefMEDLINEشبكة العلوم
8. ↵
   Aston-Jones G، Shipley MT، Chouvet G، Ennis M، van Bockstaele E، Pieribone V، Shiekhattar R، Akaoka H، Drolet G، Astier B، et al. 1991b. التنظيم الفعال للخلايا العصبية الموضعية: التشريح وعلم وظائف الأعضاء والصيدلة. بروغ الدماغ الدقة شنومكس: شنومكس-شنومكس.

   CrossRefMEDLINEشبكة العلوم
9. ↵
   Ballantyne JC، LaForge KS. 2007. الاعتماد على المواد الأفيونية والإدمان أثناء العلاج من المواد الأفيونية من الألم المزمن. الم شنومكس: شنومكس-شنومكس.

   CrossRefMEDLINEشبكة العلوم
10. ↵
    Beitner-Johnson D، Nestler EJ. 1993. المورفين المزمن يعرقل النقل الدوبلازمي في نظام الدوبامين الميزوليمبي الفئران. Neuroreport شنومكس: شنومكس-شنومكس.

    MEDLINEشبكة العلوم
11. ↵
    Beitner-Johnson D، Guitart X، Nestler EJ. 1992. بروتينات الخيط العصبي ونظام الدوبامين ميزوليمبيك: تنظيم مشترك من المورفين المزمن والكوكايين المزمن في منطقة tegmental الفئران. J Neurosci شنومكس: شنومكس-شنومكس.

    ملخص
12. ↵
    Berhow MT، Hiroi N، Nestler EJ. 1996. تنظيم ERK (ينظم الإشارات خارج الخلية كيناز) ، وهو جزء من سلسلة نقل الإشارة العصبية ، في نظام الدوبامين ميزوليمبيك الفئران بالتعرض المزمن للمورفين أو الكوكايين. J Neurosci شنومكس: شنومكس-شنومكس.

    النص الكامل مجانا
13. ↵
    Berridge CW، Waterhouse BD. 2003. النظام الموضعي coeruleus-noradrenergic: تعديل الحالة السلوكية والعمليات الإدراكية المعتمدة على الدولة. بحوث الدماغ بحوث الدماغ القس شنومكس: شنومكس-شنومكس.

    CrossRefMEDLINEشبكة العلوم
14. ↵
    Bolanos CA، Perrotti LI، Edwards S، Eisch AJ، Barrot M، Olson VG، Russell DS، Neve RL، Nestler EJ. 2003. Phospholipase Cgamma في مناطق مميزة من المنطقة tegmental البطني يعدل بشكل مختلف السلوكيات المتعلقة بالمزاج. J Neurosci شنومكس: شنومكس-شنومكس.

    النص الكامل مجانا
15. ↵
    Bonci A ، وليامز JT. 1997. زيادة احتمال الإفراج عن GABA أثناء الانسحاب من المورفين. J Neurosci شنومكس: شنومكس-شنومكس.

    النص الكامل مجانا
16. ↵
    Brown MT، Bellone C، Mameli M، Labouebe G، Bocklisch C، Balland B، Dahan L، Lujan R، Deisseroth K، Luscher C. 2010. يحاكي إعادة توزيع مستقبلات AMPA المدفوعة بالمخدرات عن طريق التحفيز الانتقائي لخلايا الدوبامين. بلوس ONE 5: e15870.

    CrossRefMEDLINE
17. ↵
    Cao JL، Vialou VF، Lobo MK، Robison AJ، Neve RL، Cooper DC، Nestler EJ، Han MH. 2010. الدور الأساسي لمسار البروتين المرتبط بالاستجابة لعنصر CAMP-cAMP في عمليات التماثل التماثلية التي يسببها الأفيون في الخلايا العصبية الموضعية. Proc Natl Acad Sci شنومكس: شنومكس-شنومكس.

    النص الكامل مجانا
18. ↵
    Carlezon WA Jr.، Boundy VA، Haile CN، Lane SB، Kalb RG، Neve RL، Nestler EJ. 1997. التحسس للمورفين الناجم عن نقل الجينات الفيروسية. علوم شنومكس: شنومكس-شنومكس.

    النص الكامل مجانا
19. ↵
    Carlezon WA Jr.، Haile CN، Coppersmith R، Hayashi Y، Malinow R، Neve RL، Nestler EJ. 2000. مواقع متميزة من المكافآت الأفيونية والنفور داخل الدماغ المتوسط ​​التي تم تحديدها باستخدام ناقلات فيروس الهربس البسيط معربا عن GluR1. J Neurosci 20: RC62.

    النص الكامل مجانا
20. ↵
    Chen BT، Bowers MS، Martin M، Hopf FW، Guillory AM، Carelli RM، Chou JK، Bonci A. 2008. الكوكايين ولكن ليس المكافأة الطبيعية الإدارة الذاتية ولا التسريب الكوكايين السلبي تنتج LTP المستمر في VTA. الخلايا العصبية شنومكس: شنومكس-شنومكس.

    CrossRefMEDLINEشبكة العلوم
21. ↵
    Christie MJ، Williams JT، Osborne PB، Bellchambers CE. 1997. أين هو موضع انسحاب المواد الأفيونية؟ اتجاهات Pharmacol العلوم شنومكس: شنومكس-شنومكس.

    CrossRefMEDLINE
22. ↵
    Chu NN، Zuo YF، Meng L، Lee DY، Han JS، Cui CL. 2007. عكس التحفيز الكهربائي المحيطي الحد من حجم الخلية وزيادة مستوى BDNF في منطقة tegmental البطني في الفئران المورفين المعالجة المزمن. الدماغ الدقة 1182C: 90 – 98.
23. ↵
    Compton WM ، Volkow ND. 2006. زيادات كبيرة في تعاطي المسكنات الأفيونية في الولايات المتحدة: المخاوف والاستراتيجيات. المخدرات المخدرات تعتمد شنومكس: شنومكس-شنومكس.

    CrossRefMEDLINEشبكة العلوم
24. ↵
    Cruz HG، Berton F، Sollini M، Blanchet C، Pravetoni M، Wickman K، Luscher C. 2008. غياب وإنقاذ انسحاب المورفين في الفئران الضاربة من GIRK / Kir3. J Neurosci شنومكس: شنومكس-شنومكس.

    النص الكامل مجانا
25. ↵
    Dacher M ، Nugent FS. 2011a. تعديل المورفين الناجم عن LTD في GABAergic يتشابك في منطقة tegmental البطني. الجهاز العصبي شنومكس: شنومكس-شنومكس.

    CrossRefMEDLINEشبكة العلوم
26. ↵
    Dacher M ، Nugent FS. 2011b. المواد الأفيونية واللدونة. الجهاز العصبي شنومكس: شنومكس-شنومكس.

    CrossRefMEDLINEشبكة العلوم
27. ↵
    Dahlstrom A ، Fuxe K. 1965. دليل على وجود تدفق للألياف العصبية النورادرينالين في الجذور البطنية للحبل الشوكي الفئران. Experientia شنومكس: شنومكس-شنومكس.

    MEDLINE
28. ↵
    Diana M، Pistis M، Muntoni A، Gessa G. 1995. انخفاض حاد في نشاط الخلايا العصبية الدوبامينية ميزوليمبيك في الفئران المورفين سحبها. J Pharmacol Exp Ther شنومكس: شنومكس-شنومكس.

    النص الكامل مجانا
29. ↵
    Diana M، Muntoni AL، Pistis M، Melis M، Gessa GL. 1999. انخفاض دائم في النشاط العصبي الدوبامين mesolimbic بعد انسحاب المورفين. يورو J Neurosci شنومكس: شنومكس-شنومكس.

    CrossRefMEDLINEشبكة العلوم
30. ↵
    Di Chiara G، Imperato A. 1988. وتزيد الأدوية التي يسيء استخدامها من قبل البشر من تركيزات الدوبامين المشبكية في نظام الجرذان تتحرك بحرية. Proc Natl Acad Sci شنومكس: شنومكس-شنومكس.

    النص الكامل مجانا
31. ↵
    Duman RS، Tallman JF، Nestler EJ. 1988. المواد الأفيونية الحادة والمزمنة من سيكلاز أدينات في الدماغ: تأثيرات محددة في موضع الزليل. J Pharmacol Exp Ther شنومكس: شنومكس-شنومكس.

    النص الكامل مجانا
32. ↵
    Ennis M، Aston-Jones G، Shiekhattar R. 1992. يتم تنشيط تنشيط الخلايا العصبية الموضعية الحلزونية عن طريق النواة paragigantocellularis أو التحفيز الحسي الضار عن طريق نقل عصبي الأحماض الأمينية مثير داخل الخلايا. الدماغ الدقة شنومكس: شنومكس-شنومكس.

    CrossRefMEDLINEشبكة العلوم
33. ↵
    الحقول HL. 2011. معضلة الطبيب: المسكنات الأفيونية والألم المزمن. الخلايا العصبية شنومكس: شنومكس-شنومكس.

    MEDLINE
34. ↵
    Fischer SJ، Arguello AA، Charlton JJ، Fuller DC، Zachariou V، Eisch AJ. 2008. تعتمد مستويات المورفين في الدم ، والاعتماد ، وتنظيم تكاثر منطقة تحت الحصين الحصين على نموذج الإدارة. علم الأعصاب شنومكس: شنومكس-شنومكس.

    CrossRefMEDLINE
35. ↵
    Foote SL، Aston-Jones G، Bloom FE. 1980. يعتبر نشاط التحفيز للخلايا العصبية الموضعية في الجرذان والقرود المستيقظة بمثابة دالة على التحفيز الحسي والإثارة. Proc Natl Acad Sci شنومكس: شنومكس-شنومكس.

    النص الكامل مجانا
36. ↵
    Ford CP، Mark GP، Williams JT. 2006. خصائص وتثبيط المواد الأفيونية للخلايا العصبية الدوبامين mesolimbic تختلف وفقا لموقع الهدف. J Neurosci شنومكس: شنومكس-شنومكس.

    النص الكامل مجانا
37. ↵
    Geisler S، Derst C، Veh RW، Zahm DS. 2007. afferents glutamatergic من منطقة tegmental البطني في الفئران. J Neurosci شنومكس: شنومكس-شنومكس.

    النص الكامل مجانا
38. ↵
    Georges F، Le Moine C، Aston-Jones G. 2006. أي تأثير المورفين على الخلايا العصبية الدوبامين tigmental بطني أثناء الانسحاب. J Neurosci شنومكس: شنومكس-شنومكس.

    النص الكامل مجانا
39. ↵
    Guitart X ، Nestler EJ. 1989. تحديد البروتينات البروتينية التي تنظم AMP والمورفين (MARPPs) في coeruleus الموضعي ومناطق أخرى من الدماغ الفئران: تنظيم بواسطة المورفين الحاد والمزمن. J Neurosci شنومكس: شنومكس-شنومكس.

    ملخص
40. ↵
    Guitart X، Thompson MA، Mirante CK، Greenberg ME، Nestler EJ. 1992. تنظيم فسفرة البروتين (CREB) استجابة AMP الدورية لعنصر البروتين بواسطة المورفين الحاد والمزمن في قوقعة الفئران. J نوروتشيم بمعدل شنومكس: شنومكس-شنومكس.

    CrossRefMEDLINEشبكة العلوم
41. ↵
    Gysling K ، وانغ RY. 1983. التنشيط الناجم عن المورفين من الخلايا العصبية الدوبامين A10 في الفئران. الدماغ الدقة شنومكس: شنومكس-شنومكس.

    CrossRefMEDLINEشبكة العلوم
42. ↵
    Han MH، Bolanos CA، Green TA، Olson VG، Neve RL، Liu RJ، Aghajanian GK، Nestler EJ. 2006. دور بروتين ربط عنصر استجابة cAMP في موضع الجرذان: تنظيم النشاط العصبي وسلوكيات الانسحاب الأفيونية. J Neurosci شنومكس: شنومكس-شنومكس.

    النص الكامل مجانا
43. ↵
    إيشيماتسو إم ، ويليامز جيه تي. 1996. ينتج النشاط المتزامن في مجرى الموضع عن تفاعلات شجيري في المناطق المحيطة بالعتيق. J Neurosci شنومكس: شنومكس-شنومكس.

    النص الكامل مجانا
44. ↵
    Ivanov A، Aston-Jones G. 2001. انسحاب الأفيون الموضعي في الخلايا العصبية الموضعية في المختبر. ي Neurophysiol شنومكس: شنومكس-شنومكس.

    النص الكامل مجانا
45. ↵
    جونسون SW ، شمال RA. 1992. الأفيونيات تثير الخلايا العصبية الدوبامين عن طريق فرط الاستقطاب من interneurons المحلية. J Neurosci شنومكس: شنومكس-شنومكس.

    ملخص
46. ↵
    Kogan JH ، Nestler EJ ، Aghajanian GK. 1992. ارتفاع معدلات إطلاق النار القاعدية من الخلايا العصبية الموضعية في شرائح الدماغ من الفئران التي تعتمد على المواد الأفيونية: جمعية مع الاستجابات المحسنة ل 8-Br-cAMP. يورو J Pharmacol شنومكس: شنومكس-شنومكس.

    CrossRefMEDLINEشبكة العلوم
47. ↵
    Koo JW، Mazei-Robison MS، Laplant Q، Dietz DM، Ferguson D، Lobo M، Ohnishi YN، Feng J، Ohnishi YH، Mouzon E، et al. 2010. دور BDNF في VTA في تنظيم الاستجابات الجزيئية والسلوكية للمورفين. في الاجتماع السنوي 40th ، علم الأعصاب 2010، #368.5 ، جمعية علم الأعصاب ، واشنطن العاصمة
48. ↵
    Koob GF، Le Moal M. 2001. إدمان المخدرات ، عدم تنظيم المكافأة ، والostostasis. Neuropsychopharmacology شنومكس: شنومكس-شنومكس.

    CrossRefMEDLINEشبكة العلوم
49. ↵
    Krishnan V، Han MH، Mazei-Robison M، Iniguez SD، Ables JL، Vialou V، Berton O، Ghose S، Covington HE 3rd.، Wiley MD، et al. 2008. إشارة AKT داخل منطقة tegmental بطني ينظم الاستجابات الخلوية والسلوكية للمنبهات المجهدة. بيول الطب النفسي شنومكس: شنومكس-شنومكس.

    CrossRefMEDLINEشبكة العلوم
50. ↵
    Kuehn BM. 2007. الوصفات الأفيونية ترتفع: زيادة في الاستخدام المشروع وكذلك الإساءة. JAMA شنومكس: شنومكس-شنومكس.

    CrossRefMEDLINEشبكة العلوم
51. ↵
    Lammel S، Hetzel A، Häckel O، Jones I، Liss B، Roeper J. 2008. خصائص فريدة من الخلايا العصبية mesoprefrontal داخل نظام الدوبامين mesocorticolimbic المزدوج. الخلايا العصبية شنومكس: شنومكس-شنومكس.

    CrossRefMEDLINEشبكة العلوم
52. ↵
    Lammel S، Ion DI، Roeper J، Malenka RC. 2011. التعديل الخاص بالإسقاط للخلايا العصبية الدوبامين يتشابك مع المحفزات البغيضة والمجزية. الخلايا العصبية شنومكس: شنومكس-شنومكس.

    CrossRefMEDLINEشبكة العلوم
53. ↵
    Lane DA، Lessard AA، Chan J، Colago EE، Zhou Y، Schlussman SD، Kreek MJ، Pickel VM. 2008. التغييرات الخاصة بالمنطقة في التوزيع دون الخلوي لوحدة مستقبلات AMPA GluR1 في منطقة tegmental الفئران بعد إعطاء المورفين الحاد أو المزمن. J Neurosci شنومكس: شنومكس-شنومكس.

    النص الكامل مجانا
54. ↵
    Lane-Ladd SB، Pineda J، Boundy VA، Pfeuffer T، Krupinski J، Aghajanian GK، Nestler EJ. 1997. CREB (بروتين رابط لعنصر استجابة cAMP) في مجام الدم الموضعي: أدلة بيوكيميائية وفسيولوجية وسلوكية لدور في الاعتماد على المواد الأفيونية. J Neurosci شنومكس: شنومكس-شنومكس.

    النص الكامل مجانا
55. ↵
    Leone P، Pocock D، Wise RA. 1991. تفاعل المورفين - الدوبامين: يزيد المورفين البطني tegmental من نواة تتسبب في إطلاق الدوبامين. Pharmacol Biochem Behav شنومكس: شنومكس-شنومكس.

    CrossRefMEDLINEشبكة العلوم
56. ↵
    ليو Y ، Wang Y ، Jiang Z ، Wan C ، Zhou W ، Wang Z. 2007. ويشارك مسار إشارات كيناز خارج الخلية المنظم للإشارة في تعديل المكافأة التي يسببها المورفين بواسطة mPer1. علم الأعصاب شنومكس: شنومكس-شنومكس.

    MEDLINE
57. ↵
    Luscher C ، Malenka RC. 2011. اللدونة المتشابكة التي تثيرها العقاقير في الإدمان: من التغييرات الجزيئية إلى إعادة عرض الدائرة. الخلايا العصبية شنومكس: شنومكس-شنومكس.

    CrossRefMEDLINEشبكة العلوم
58. ↵
    Madhavan A، He L، Stuber GD، Bonci A، Whistler JL. 2010. تمنع مستقبلات الأفيون الصغرى من حدوث تكيفات في منطقة tegmental البطنية. انتقال GABA الناجم عن انسحاب المورفين الناجم عن النالوكسون. J Neurosci شنومكس: شنومكس-شنومكس.

    النص الكامل مجانا
59. ↵
    Manchikanti L، Fellows B، Ailinani H، Pampati V. 2010. الاستخدام العلاجي وسوء المعاملة والاستخدام غير الطبي للأفيونيات: منظور مدته عشر سنوات. طبيب الألم شنومكس: شنومكس-شنومكس.

    MEDLINEشبكة العلوم
60. ↵
    Margolis EB، Hjelmstad GO، Bonci A، Fields HL. 2003. منبهات كابا الأفيونية تمنع مباشرة الخلايا العصبية الدوبامينية في الدماغ المتوسط. J Neurosci شنومكس: شنومكس-شنومكس.

    النص الكامل مجانا
61. ↵
    Margolis EB، Lock H، Hjelmstad GO، Fields HL. 2006. إعادة النظر في المنطقة tegmental البطني: هل هناك علامة الكهربية للخلايا العصبية الدوبامين؟ J Physiol شنومكس: شنومكس-شنومكس.

    النص الكامل مجانا
62. ↵
    Margolis EB، Mitchell JM، Ishikawa J، Hjelmstad GO، Fields HL. 2008. الخلايا العصبية الدوبامين الدماغية: الهدف الإسقاط يحدد مدة العمل المحتملة وتثبيط مستقبلات الدوبامين (2). J Neurosci شنومكس: شنومكس-شنومكس.

    النص الكامل مجانا
63. ↵
    Matsuoka I، Maldonado R، Defer N، Noel F، Hanoune J، Roques BP. 1994. إدارة المورفين المزمنة تسبب زيادة خاصة بالمنطقة من نوع الدماغ الثامن أدينيل سيكلس مرنا. يورو J Pharmacol شنومكس: شنومكس-شنومكس.

    CrossRefMEDLINEشبكة العلوم
64. ↵
    Mazei-Robison MS، Koo JW، Friedman AK، Lansink CS، Robison AJ، Vinish M، Krishnan V، Kim S، Siuta MA، Galli A، et al. 2011. دور الإشارات mTOR والنشاط العصبي في التكيفات التي يسببها المورفين في الخلايا العصبية الدوبامين منطقة tegmental المنطقة. الخلايا العصبية شنومكس: شنومكس-شنومكس.

    CrossRefMEDLINEشبكة العلوم
65. ↵
    McClung CA، Nestler EJ، Zachariou V. 2005. تنظيم التعبير الجيني عن طريق المورفين المزمن والانسحاب المورفين في موضع الحبيبات ومنطقة المنطقة البطنية. J Neurosci شنومكس: شنومكس-شنومكس.

    النص الكامل مجانا
66. ↵
    Nair-Roberts RG، Chatelain-Badie SD، Benson E، White-Cooper H، Bolam JP، Ungless MA. 2008. تقديرات مجسمة من الخلايا العصبية الدوبامينية ، GABAergic و glutamatergic في المنطقة tegmental البطنية ، nigra الجوهر وحقل retrorubral في الفئران. علم الأعصاب شنومكس: شنومكس-شنومكس.

    CrossRefMEDLINEشبكة العلوم
67. ↵
    Nestler EJ. 1992. الآليات الجزيئية لإدمان المخدرات. J Neurosci شنومكس: شنومكس-شنومكس.

    MEDLINEشبكة العلوم
68. ↵
    Nestler EJ. 2001. الأساس الجزيئي للإدمان على المدى الطويل الكامنة وراء. الطبيعة القس Neurosci شنومكس: شنومكس-شنومكس.

    CrossRefMEDLINEشبكة العلوم
69. ↵
    Nestler EJ. 2004. مراجعة تاريخية: الآليات الجزيئية والخلوية لإدمان الأفيون والكوكايين. اتجاهات Pharmacol العلوم شنومكس: شنومكس-شنومكس.

    CrossRefMEDLINEشبكة العلوم
70. ↵
    Nestler EJ، Aghajanian GK. 1997. الأساس الجزيئي والخلوي للإدمان. علوم شنومكس: شنومكس-شنومكس.

    النص الكامل مجانا
71. ↵
    Nestler EJ، Tallman JF. 1988. العلاج المورفين المزمن يزيد من نشاط كيناز البروتين المعتمد على AMP في مجاميع الجرذ. مول Pharmacol شنومكس: شنومكس-شنومكس.

    ملخص
72. ↵
    Nestler EJ، Alreja M، Aghajanian GK. 1994. الآليات الجزيئية والخلوية للعمل الأفيوني: دراسات في موضع الجرذان. الدماغ الدقة الثور شنومكس: شنومكس-شنومكس.

    CrossRefMEDLINEشبكة العلوم
73. ↵
    Niehaus JL، Murali M، Kauer JA. 2010. تعاطي المخدرات من سوء المعاملة والإجهاد يضعف LTP في مثبطات المشابك في المنطقة tegmental البطني. يورو J Neurosci شنومكس: شنومكس-شنومكس.

    CrossRefMEDLINEشبكة العلوم
74. ↵
    Nugent FS، Penick EC، Kauer JA. 2007. المواد الأفيونية تمنع التقوية على المدى الطويل لمشابك التشابك. الطبيعة شنومكس: شنومكس-شنومكس.

    CrossRefMEDLINEشبكة العلوم
75. ↵
    Nugent FS، Niehaus JL، Kauer JA. 2009. PKG و PKA الإشارة في LTP في GABAergic المزامنة. Neuropsychopharmacology شنومكس: شنومكس-شنومكس.

    CrossRefMEDLINEشبكة العلوم
76. ↵
    Numan S، Lane-Ladd SB، Zhang L، Lundgren KH، Russell DS، Seroogy KB، Nestler EJ. 1998. تنظيم التفاضلية من mRNAs neurotrophin ومستقبلات trk في نوى الكاتيكولامينات خلال العلاج الأفيوني المزمن والانسحاب. J Neurosci شنومكس: شنومكس-شنومكس.

    النص الكامل مجانا
77. ↵
    أوبراين CP. 2001. الإدمان على المخدرات وتعاطي المخدرات. In Goodman and Gilman's the pharmacology of the theraputics (ed. JG Hardman، LE Limbird، AG Gilman)، pp. 621-642. ماكجرو هيل ، نيويورك.
78. ↵
    Olson VG، Zabetian CP، Bolanos CA، Edwards S، Barrot M، Eisch AJ، Hughes T، Self DW، Neve RL، Nestler EJ. 2005. تنظيم مكافأة الدواء عن طريق البروتين المرتبط بعنصر استجابة استجابة cAMP: دليل على منطقتين فرعيتين متميزتين وظيفيًا في المنطقة tegmental البطنية. J Neurosci شنومكس: شنومكس-شنومكس.

    النص الكامل مجانا
79. ↵
    Ortiz J، Harris HW، Guitart X، Terwilliger RZ، Haycock JW، Nestler EJ. 1995. كينازات البروتين خارج الخلية التي تنظم الإشارة (ERKs) و كيناز ERK في الدماغ: التوزيع الإقليمي والتنظيم بواسطة المورفين المزمن. J Neurosci شنومكس: شنومكس-شنومكس.

    ملخص
80. ↵
    Parlato R، Cruz H، Otto C، Murtra P، Parkitna JR، Martin M، Bura SA، Begus-Nahrmann Y، von Bohlen und Halbach O، Maldonado R، et al. 2010. آثار الاجتثاث الخاص بنوع الخلية لعامل النسخ المتجاوب لـ cAMP في الخلايا العصبية النوروأدرينينية على سلوك إطلاق ذبابة المخاط وسحبها بعد التعرض المزمن للمورفين. J نوروتشيم بمعدل شنومكس: شنومكس-شنومكس.

    MEDLINE
81. ↵
    Punch L، Self DW، Nestler EJ، Taylor JR. 1997. التحوير المعاكس لسلوكيات انسحاب الأفيون عند التسريب المصغر لبروتين كيناز A مثبط مقابل المنشط في قُرْس الموضعي أو الرمادي شبه المحيط. J Neurosci شنومكس: شنومكس-شنومكس.

    النص الكامل مجانا
82. ↵
    Rasmussen K ، Beitner-Johnson DB، Krystal JH، Aghajanian GK، Nestler EJ. 1990. انسحاب المواد الأفيونية وموضع جرذ الجرذ: يرتبط السلوكية والكهربية ، والكيمياء الحيوية. J Neurosci شنومكس: شنومكس-شنومكس.

    ملخص
83. ↵
    Robinson TE، Kolb B. 1999. يغير المورفين بنية الخلايا العصبية في النواة المتكئة والقشرة المخية الحديثة للجرذان. المشبك شنومكس: شنومكس-شنومكس.

    CrossRefMEDLINEشبكة العلوم
84. ↵
    Robinson TE، Gorny G، Savage VR، Kolb B. 2002. التأثيرات الواسعة النطاق والمحددة إقليمياً للمورفين المُدْرِّبَة ذاتياً ، على العمود الفقري الشجيري في النواة المتكئة ، الحصين ، والقشرة المخية الحديثة للجرذان البالغة. المشبك شنومكس: شنومكس-شنومكس.

    CrossRefMEDLINEشبكة العلوم
85. ↵
    Russo SJ، Bolanos CA، Theobald DE، DeCarolis NA، Renthal W، Kumar A، Winstanley CA، Renthal NE، Wiley MD، Self DW، et al. 2007. ينظم مسار IRS2-Akt في الخلايا العصبية الدوبامين في الدماغ المتوسط ​​الاستجابات السلوكية والخلوية للأفيونيات. نات نيوروسكي شنومكس: شنومكس-شنومكس.

    CrossRefMEDLINEشبكة العلوم
86. ↵
    Russo SJ، Mazei-Robison MS، Ables JL، Nestler EJ. 2009. العوامل العصبية واللدونة الهيكلية في الإدمان. الجهاز العصبي 56 (Suppl 1): 73 – 82.
87. ↵
    Russo SJ، Dietz DM، Dumitriu D، Morrison JH، Malenka RC، Nestler EJ. 2010. المشابك المدمن: آليات اللدونة المتشابكة والهيكلية في النواة المتكئة. اتجاهات neurosci شنومكس: شنومكس-شنومكس.

    CrossRefMEDLINEشبكة العلوم
88. ↵
    Saal D، Dong Y، Bonci A، Malenka RC. 2003. عقاقير سوء المعاملة والتوتر تؤدي إلى تكيف متشابك شائع في الخلايا العصبية الدوبامين. الخلايا العصبية شنومكس: شنومكس-شنومكس.

    CrossRefMEDLINEشبكة العلوم
89. ↵
    Sarti F، Borgland SL، Kharazia VN، Bonci A. 2007. إن التعرض الحاد للكوكايين يغير من كثافة العمود الفقري والإجهاد على المدى الطويل في المنطقة tegmental البطنية. يورو J Neurosci شنومكس: شنومكس-شنومكس.

    CrossRefMEDLINEشبكة العلوم
90. ↵
    سيساك SR ، جريس AA. 2010. كورتو-باسال جانجليا شبكة المكافآت: الدائرة الصغيرة. Neuropsychopharmacology شنومكس: شنومكس-شنومكس.

    CrossRefMEDLINEشبكة العلوم
91. ↵
    Shaw-Lutchman TZ، Barrot M، Wallace T، Gilden L، Zachariou V، Impey S، Duman RS، Storm D، Nestler EJ. 2002. رسم الخرائط الإقليمية والخلوية من استجابة cAMP استجابة بوساطة عنصر خلال الانسحاب المورفين نالتريكسون عجلت. J Neurosci شنومكس: شنومكس-شنومكس.

    النص الكامل مجانا
92. ↵
    Sklair-Tavron L، Shi WX، Lane SB، Harris HW، Bunney BS، Nestler EJ. 1996. المورفين المزمن يسبب تغييرات واضحة في مورفولوجيا الخلايا العصبية الدوبامين ميزوليمبيك. Proc Natl Acad Sci شنومكس: شنومكس-شنومكس.

    النص الكامل مجانا
93. ↵
    Spiga S، Serra GP، Puddu MC، Foddai M، Diana M. 2003. التشوهات الناجمة عن انسحاب المورفين في VTA: متحد البؤر المسح الضوئي ليزر. يورو J Neurosci شنومكس: شنومكس-شنومكس.

    CrossRefMEDLINEشبكة العلوم
94. ↵
    سوانسون LW. 1982. توقعات منطقة tegmental البطني والمناطق المجاورة: A تتبع الوراء الفلورسنت مجتمعة ودراسة التألق المناعي في الفئران. الدماغ الدقة الثور شنومكس: شنومكس-شنومكس.

    CrossRefMEDLINEشبكة العلوم
95. ↵
    Torrecilla M، Marker CL، Cintora SC، Stoffel M، Williams JT، Wickman K. 2002. تتوسط قنوات البوتاسيوم G- البروتينية المحتوية على وحدتي Kir3.2 و Kir3.3 في التأثيرات المثبطة الحادة للأفيونيات على الخلايا العصبية الموضعية. J Neurosci شنومكس: شنومكس-شنومكس.

    النص الكامل مجانا
96. ↵
    Torrecilla M، Quillinan N، Williams JT، Wickman K. 2008. التنظيم قبل وبعد المشبكي للخلايا العصبية الموضعية للشعيرة الموضعية بعد علاج المورفين المزمن: دراسة لفئران خروج المغلوب. يورو J Neurosci شنومكس: شنومكس-شنومكس.

    CrossRefMEDLINEشبكة العلوم
97. ↵
    Van Bockstaele EJ، Reyes BA، Valentino RJ. 2010. الموضع الحلقي: نواة رئيسية حيث يتقاطع التوتر مع المواد الأفيونية للتوسط في التعرض لإساءة استخدام المواد الأفيونية. الدماغ الدقة شنومكس: شنومكس-شنومكس.

    CrossRefMEDLINE
98. ↵
    Williams JT، Egan TM، North RA. 1982. يفتح Enkephalin قنوات البوتاسيوم على الخلايا العصبية المركزية للثدييات. الطبيعة شنومكس: شنومكس-شنومكس.

    CrossRefMEDLINEشبكة العلوم
99. ↵
    Williams JT، Bobker DH، Harris GC. 1991. إمكانات متشابك في الخلايا العصبية الموضع الشعاعية في شرائح الدماغ. بروغ الدماغ الدقة شنومكس: شنومكس-شنومكس.

    CrossRefMEDLINE
100. ↵
     Williams JT ، Christie MJ ، Manzoni O. 2001. التعديلات الخلوية والمشابك التي تتوسط في الاعتماد على المواد الأفيونية. فيسيول ريف شنومكس: شنومكس-شنومكس.

     النص الكامل مجانا
101. ↵
     Wolf DH، Numan S، Nestler EJ، Russell DS. 1999. تنظيم الفوسفوليباز Cgamma في نظام الدوبامين mesolimbic عن طريق إعطاء المورفين المزمن. J نوروتشيم بمعدل شنومكس: شنومكس-شنومكس.

     CrossRefMEDLINEشبكة العلوم
102. ↵
     Wolf DH، Nestler EJ، Russell DS. 2007. تنظيم PLCgamma العصبية بواسطة المورفين المزمن. الدماغ الدقة شنومكس: شنومكس-شنومكس.

     MEDLINE
103. ↵
     Zachariou V، Liu R، LaPlant Q، Xiao G، Renthal W، Chan GC، Storm DR، Aghajanian G، Nestler EJ. 2008. الأدوار المميزة لأديانيل الأدينييل 1 و 8 في الاعتماد على المواد الأفيونية: الدراسات السلوكية والكهربائية والفيزيائية. بيول الطب النفسي شنومكس: شنومكس-شنومكس.

     CrossRefMEDLINEشبكة العلوم