أنظمة الإجهاد الدماغي في اللوزة المخية والإدمان (2009)

الدماغ الدقة. 2009 October 13؛ 1293: 61-75. Pu:  10.1016 / j.brainres.2009.03.038

جورج ف*

ملخص

يعتبر عدم تنظيم النظم العاطفية في الدماغ التي تتوسط في الإثارة والتوتر مكونًا رئيسيًا في الفيزيولوجيا المرضية لإدمان المخدرات. إدمان المخدرات هو اضطراب انتكاس مزمن يتميز بالإكراه على البحث عن المخدرات وتناولها وتطور الاعتماد والمظاهر لحالة عاطفية سلبية عند إزالة الدواء. يُفترض أن تنشيط أنظمة إجهاد الدماغ هو عنصر أساسي في الحالة العاطفية السلبية الناتجة عن الاعتماد الذي يدفع الباحثين عن المخدرات من خلال آليات التعزيز السلبي. ينصب تركيز المراجعة الحالية على دور نظامي إثارة / إجهاد الدماغ الرئيسيين في تنمية الاعتماد. يتم التركيز على الإجراءات الدوائية العصبية لعامل إطلاق الكورتيوتروبين (CRF) والنورإيبينيفرين في النظم الخارجة عن الموضعية في اللوزة الممتدة ، بما في ذلك النواة المركزية للوزة اللوزة (amygdala) ، النواة القاعدية للنواة الطرفية ، المتكئة. يجادل الدليل المقنع بأن أنظمة الإجهاد الذهني هذه ، والتي كانت مكونًا مهملاً حتى الآن إلى حد كبير من التبعية والإدمان ، تلعب دورًا رئيسيًا في إشراك الانتقال إلى الاعتماد والحفاظ على الاعتماد بمجرد بدءه. إن فهم دور الإجهاد في الدماغ وأنظمة مكافحة الإجهاد في الإدمان لا يوفر فقط نظرة ثاقبة في علم الأحياء العصبي لـ "الجانب المظلم" للإدمان ، ولكنه يوفر أيضًا نظرة ثاقبة لتنظيم ووظيفة دوائر الدارة العاطفية الأساسية في الدماغ التي توجه السلوك المحفّز.

: الكلمات المفتاحية الإدمان ، البيولوجيا العصبية ، الإجهاد ، عامل إفراز الكورتيوتروبين ، النوروبرينيفرين ، اللوزة الموسعة
انتقل إلى:

1. الإطار المفاهيمي: الإدمان ، والإجهاد ، والانسحاب التحفيزي ، والتعزيز السلبي

إدمان المخدرات هو اضطراب انتكاس مزمن يتميز بالإكراه على التناول واتخاذ الدواء وفقدان السيطرة في الحد من تناول الطعام. يتمثل العنصر الرئيسي الثالث المشمول من قِبل البعض والمتعلق بشكل خاص في المراجعة الحالية في ظهور حالة عاطفية سلبية (على سبيل المثال ، خلل التوتر والقلق والتهيج) عند منع الوصول إلى الدواء (يُعرف هنا بالاعتماد) (Koob و Le Moal، 1997, 2008). الإدمان يستخدم بالتبادل في الأطروحة الحالية مع المصطلح اعتماد الجوهر (المعرفة حاليا من قبل الدليل التشخيصي والإحصائي للاضطرابات العقلية، الطبعة 4th ؛ الجمعية الأمريكية للطب النفسي ، 1994) ، ولكن سيتم استخدام "التبعية" مع الحالة "d" الصغيرة لتحديد مظهر من أعراض متلازمة الانسحاب عند إيقاف تناول الدواء المزمن (Koob و Le Moal، 2006). في بعض الأحيان ولكن الاستخدام المحدود للدواء مع محتمل لسوء المعاملة أو الاعتماد يختلف عن ظهور حالة مزمنة تعتمد على المخدرات.

إجهاد يمكن تعريفها على أنها استجابة للمطالب (عادة ما تكون ضارة) على الجسم (Selye ، 1936) التي تم تحديدها تاريخيا من خلال التغيرات الفسيولوجية المختلفة التي تشمل تفعيل محور الغدة النخامية الغدة الكظرية (HPA). يتميز هذا التنشيط بإطلاق المنشطات الكظرية الناتجة عن إفراز هرمون قشر الكظر (ACTH) من الغدة النخامية. يتم التحكم في إطلاق هرمون قشر الكظر ، بدوره ، من خلال تحرير عامل إفراز الكورتيوتروبين تحت المهاد (CRF) في نظام بوابة الغدة النخامية للفضيلة المتوسطة. تعريف الإجهاد الأكثر توافقًا مع العديد من مظاهره في الكائن الحي هو أي تغيير في عمليات التوازن النفسي (بورشفيلد ، 1979). تم ربط بناء الإجهاد لاحقًا ببناء الإثارة وعلى هذا النحو قد يمثل الاستمرارية المرضية القصوى من النشاط المفرط للأنظمة التنشيطية أو العاطفية الطبيعية للجسم (هينيسي وليفين ، 1979; بفاف ، 2006).

تم تصور إدمان المخدرات كاضطراب ينطوي على عناصر الاندفاع والاقتباس (التين 1). الاندفاع يمكن تعريفه على أنه فرد يشارك في ردود فعل سريعة وغير مخطط لها على المحفزات الداخلية والخارجية دون النظر إلى العواقب السلبية لهذه التفاعلات على الفرد أو غيره. Compulsivity يمكن تعريفه على أنه المثابرة في الاستجابة في مواجهة العواقب الضارة أو المثابرة في مواجهة الاستجابات غير الصحيحة في مواقف الاختيار. كلا هذين العنصرين يعكسان الدافع المتزايد للبحث عن المخدرات ويكون لهما صلاحية مواجهة مع أعراض إدمان المواد المخدرة كما حددتها جمعية الطب النفسي الأمريكية.

التين 1

تخطيطي لتطور الاعتماد على الكحول مع مرور الوقت ، مما يدل على التحول في آليات التحفيز الأساسية. من الآثار الأولية ، التعزيزية الإيجابية ، والمخدرات ممتعة ، تقدم عملية الادمان مع مرور الوقت ليتم الحفاظ عليها ...

ينتج عن انهيار دورات الاندفاع والإكراه دورة إدمان مركبة تتكون من ثلاث مراحل -الانشغال / الترقب ، الشراهة / التسممو الانسحاب / تؤثر سلبا- ما هي الغلبة التي تهيمن عليها في المراحل المبكرة وتهيمن الإكراه في المراحل النهائية. عندما ينتقل الفرد من الاندفاع إلى الإكراه ، يحدث التحول من التعزيز الإيجابي يقود السلوك المحفّز إلى التعزيز السلبي الذي يقود السلوك المحفّز (Koob ، 2004). يمكن تعريف التعزيز السلبي بأنه العملية التي تؤدي إلى إزالة المنبهات المزعجة (على سبيل المثال ، الحالة العاطفية السلبية لسحب الدواء) تزيد من احتمال حدوث استجابة (على سبيل المثال ، تناول المخدرات الذي يسببه الاعتماد). يتم تصور هذه المراحل الثلاث على أنها تتفاعل مع بعضها البعض ، وتصبح أكثر كثافة ، وتؤدي في النهاية إلى الحالة المرضية المعروفة بالإدمان (Koob و Le Moal، 1997).

إن أطروحة هذه المراجعة هي أن العنصر الأساسي في عملية الإدمان ينطوي على تنشيط عميق لأنظمة الإجهاد في الدماغ التي تتفاعل ولكنها مستقلة عن أنظمة الإجهاد الهرمونية. يُفترض أيضًا أن أنظمة الإجهاد في الدماغ هذه مترجمة إلى دارات النواة المركزية للوزة المخلقية ولإحداث الحالة العاطفية السلبية التي تصبح الدافع القوي للبحث عن المخدرات المرتبط بالاستخدام القهري. سيكون التركيز في هذه الورقة على دور CRF والنورادرينالين في الإدمان كعنصر أساسي في نظام معقد يحافظ على التوازن العاطفي.

انتقل إلى:

2. أنظمة الضغط الهرمونية: محور الغدة النخامية ، الغدة الكظرية

يتكون محور HPA من ثلاثة هياكل رئيسية: النواة شبه البطينية في منطقة ما تحت المهاد ، والفص الأمامي للغدة النخامية ، والغدة الكظرية (للمراجعة ، انظر Smith و Vale ، 2006). الخلايا العصبية العصبية العصبية في الانقسام البطيني الإنسي من النواة في البطينين تقوم بتكوين وإطلاق CRF في الأوعية الدموية البابية التي تدخل إلى الغدة النخامية الأمامية. ملزمة CRF إلى CRF1 مستقبلات على الستيروئيدات القشرية النخاعية يدفع الافراج عن ACTH في الدورة الدموية الجهازية. يحفز هرمون قشر الكظر بدوره تخليق إفراز الغلوكورتيكود وإفرازه من القشرة الكظرية. يتم ضبط محور HPA بدقة من خلال التغذية المرتدة السلبية من الجلوكورتيكويدات المتداولة التي تعمل على مستقبلات الجلوكوكورتيكويد في منطقتين رئيسيتين في المخ: النواة paraventricular و hippocampus. يتم تعصب الخلايا العصبية غير المستقرة للنواة في منطقة ما تحت البطين في منطقة ما تحت المهاد من خلال العديد من الإسقاطات الواعية ، بما في ذلك من جذع الدماغ ، ونواة المهاد الأخرى ، والهياكل الحركية الدماغية الأمامية.

انتقل إلى:

3. أنظمة الإجهاد في الدماغ: عامل إفراز الكورتيوتروبين والنورادرينالين

عامل إطلاق الكورتيوتروبين هو ببتيد حمض أميني 41 يتحكم في الاستجابات الهرمونية والعاطفية والسلوكية للضغوطات. اكتشاف الببتيدات الأخرى مع التماثل الهيكلي ، ولا سيما عائلة urocortin (urocortins 1 ، 2 ، و 3) ، اقترح أدوارا الناقل العصبي واسعة لأنظمة CRF في الاستجابات السلوكية والاستقلالية للإجهاد (Bale and Vale ، 2004; هاوغر وآخرون ، 2003). يوجد نشاط مناعي يشبه CRF في القشرة المخية الحديثة ، اللوزة الممتدة ، الحاجز الإنسي ، المهاد ، المهاد ، المخيخ ، الدماغ المتوسط ​​المستقل ونواة الدماغ المؤخر (تشارلتون وآخرون ، 1987; سوانسون وآخرون ، 1983). يتداخل توزيع إسقاطات urocortin 1 مع CRF ، ولكن له أيضًا توزيع مختلف ، بما في ذلك البصريات ، الحسية الجسدية ، السمعية ، الدهليزي ، الحركي ، tegmental ، parabrachial ، pontine ، متوسط ​​raphe ، والأنوية المخيخية (Zorrilla و Koob ، 2005). CRF1 مستقبلات لديه تعبير وفير واسع النطاق في الدماغ يتداخل بشكل كبير مع توزيع CRF و urocortin 1.

و CRF الذاتية المنتقاة2 منبهات - نوع 2 urocortins urocortin 2 (Reyes et al.، 2001) و urocortin 3 (لويس وآخرون ، 2001) - مختلف عن urocortin 1 و CRF في ملفات تعريفهم للعقاقير العصبية. تظهر Urocortins 2 و 3 انتقائية وظيفية عالية لـ CRF2 مستقبلات والتوزيعات التشريحية العصبية التي تتميز عن CRF و urocortin 1. يوروكورتين 2 و 3 بارزان بشكل ملحوظ في نوى المهاد التي تعبر عن CRF2 مستقبلات ، بما في ذلك نواة supraoptic ، الخلايا العصبية magnocellular من النواة paraventricular ، و الدماغ الأمامي ، بما في ذلك الوطاء ventromedial ، الحاجز الجانبي ، نواة السرير من المحطة الطرفية stria ، و amygdala الإنسي والقشري (لي وآخرون ، 2002). CRF2 (أ) مستقبلات الأيزوفورم يتم تحديدها بشكل عصبي في مناطق المخ تختلف عن تلك الموجودة في CRN1 نظام المستقبل ، مثل نواة المهاد بطني البطني ، نواة بارافينتريكولار من الوطاء ، نواة supraoptic ، نواة tractus solitarius ، postrema منطقة ، الحاجز الجانبي ، ونواة السرير من stria terminalis.

يربط Norepinephrine بثلاثة عائلات متميزة من المستقبلات ، α1، ألفا2و β- الأدرينالية ، ولكل منها ثلاثة أنواع فرعية للمستقبلات (Rohrer و Kobilka ، 1998). ال α1 عائلة المستقبلة تضم ألفا1a، ألفا1bو α1d. ينشط كل نوع فرعي الفوسفوليباز C ويقترن بنظام messenger inositol الفوسفات الثاني عبر G-protein Gq. ألفا النشط مركزيا1 المضاد مستقبلات المستخدمة في البحوث الاعتماد على المخدرات هو prazosin. ال α2 الأسرة تضم ألفا2a، ألفا2bو α2c. يمنع كل نوع فرعي سيكلاز أدينيليت عن طريق اقتران البروتين المثبط Gi. اثنان ألفا2 العقاقير شائعة الاستخدام في بحوث الاعتماد على المخدرات هي α2 ناهض كلونيدين و ألفا2 خصم يوهمبين. تضم عائلة المستقبلات الأدرينالية β1، β2و β3. ينشط كل نوع فرعي أدينيلات cyclase عبر اقترانه بـ G-protein Gs. تم استكشاف القليل من الأدوية الأدرينالية في أبحاث الاعتماد على المخدرات ، باستثناء بروبرانولول مضادات الأدرينالية ، ويفترض أن ذلك بسبب ضعف التوافر الحيوي للمخ.

ولعل أكثر ما يثير الاهتمام هو التفاعل الواضح بين أنظمة CRF للجهاز العصبي المركزي وأنظمة norepinephrine للنظام العصبي المركزي. نظرًا لتصوره كنظام تغذية للأمام على مستويات متعددة من الأجزاء العلوية والدماغ الأساسي ، يقوم CRF بتنشيط norepinephrine ، ويقوم norepinephrine بدوره بتنشيط CRF (Koob ، 1999). تدعم الكثير من الأدلة الدوائية والفسيولوجية والتشريحية دورًا مهمًا لتفاعل CRF-norepinephrine في منطقة coeruleus locus ردًا على الضغوطات (فالنتينو وآخرون ، 1991, 1993; فان بوكستيلي وآخرون ، 1998). ومع ذلك ، يحفز norepinephrine إطلاق CRF في نواة البطينات في منطقة ما تحت المهاد (ألونسو وآخرون ، 1986) ، نواة السرير من السطور الطرفية ، والنواة المركزية للوزة. تم الافتراض بأن أنظمة التغذية الأمامية هذه لها أهمية وظيفية قوية لتعبئة كائن حي للتحدي البيئي ، لكن مثل هذه الآلية قد تكون معرضة بشكل خاص للأمراض (Koob ، 1999).

انتقل إلى:

4. اللوزة الممتدة: واجهة الإجهاد والإدمان

قدمت البيانات التشريحية العصبية الحديثة والملاحظات الوظيفية الجديدة دعماً للفرضية القائلة بأن الركائز التشريحية العصبية للعديد من الآثار التحفيزية لإدمان المخدرات قد تنطوي على دارة عصبية مشتركة تشكل كياناً منفصلاً داخل الدماغ الأمامي القاعدي ، يطلق عليه "اللوزة الموسعة" (الهيدر وهايمر ، 1988). يمثل اللوزة الموسعة بنية كبيرة مؤلفة من عدة هياكل الدماغ الأمامي القاعدي: نواة قاع السارية الطرفي ، اللوزة الوسطى الوسطى ، ومنطقة انتقالية في الجزء الخلفي من النواة الإنسي المتكئة (أي الغلاف الخلفي).جونستون ، 1923; Heimer و Alheid ، 1991). هذه الهياكل لها أوجه تشابه في المورفولوجية ، والمناعية ، والاتصال (الهيدر وهايمر ، 1988) ، وأنها تتلقى اتصالات وارد من القشرية الحوفية ، الحصين ، اللوزة الوحشية basolateral ، الدماغ المتوسط ​​، و hypothalamus الوحشي. تشمل الوصلات المتأتية من هذا المجمع الشريان البطني الخلفي (شبه الجسمي) ، ومنطقة تيغينتال البطنية ، وإسقاطات الدماغ المختلفة ، وربما الأكثر إثارة للاهتمام من وجهة نظر وظيفية ، إسقاط كبير إلى الوطاء الجانبي (Heimer و Alheid ، 1991). لا تشمل العناصر الرئيسية في اللوزة الموسعة الناقلات العصبية المرتبطة بالتأثيرات الإيجابية المعززة لعقاقير سوء الاستخدام ، ولكن أيضًا المكونات الرئيسية لأنظمة إجهاد الدماغ المرتبطة بالتعزيز السلبي للاعتماد (Koob و Le Moal، 2005).

انتقل إلى:

5. دليل الدوائي لدور CRF و norepinephrine في الحالات العاطفية السلبية المرتبطة بسحب الدواء

استجابة شائعة للانسحاب الحاد والامتناع عن ممارسة الجنس من جميع العقاقير الرئيسية لسوء المعاملة هو مظهر من مظاهر مثل ردود الفعل الشبيهة بالقلق أو كره. كشفت النماذج الحيوانية عن استجابات شبيهة بالقلق لجميع العقاقير الرئيسية لسوء المعاملة أثناء الانسحاب الحاد (التين 2). غالبًا ما يكون المتغير التابع استجابة سلبية لمحفز جديد و / أو مكره ، مثل المجال المفتوح أو متاهة زائد مرتفعة ، أو استجابة نشطة لمحفز مكره ، مثل الدفن الدفاعي لمسبار معدني مكهرب. ينتج عن الانسحاب المتكرر من تعاطي الكوكايين استجابة شبيهة بالأكسجين في متاهة زائد مرتفعة واختبار دفن دفاعي ، وكلاهما يتم عكسه عن طريق إعطاء مضادات CRF (Sarnyai وآخرون ، 1995; باسو وآخرون ، 1999). الانسحاب السريع في الاعتماد على المواد الأفيونية ينتج أيضًا تأثيرات تشبه القلق (Schulteis وآخرون ، 1998; هاريس وأستون جونز ، 1993). الانسحاب المتسارع من المواد الأفيونية ينتج عنه انحرافات المكان (Stinus وآخرون ، 1990). هنا ، على النقيض من تفضيل المكان المشروط ، تقضي الفئران المعرضة لبيئة معينة أثناء خضوعها لسحب متسرع للأفيونيات ، وقتًا أقل في البيئة المقترنة بالسحب عندما يتم تقديمها لاحقًا مع خيار بين تلك البيئة وبيئة غير مقيدة. إدارة منهجية ل CRF1 مضادات مستقبلية وإدارة مباشرة داخل المخ من CRF الببتيد1/ CRF2 خصم أيضا انخفضت الأفيونية مكان السحب الناجمة عن انسحاب (Stinus وآخرون ، 2005; Heinrichs وآخرون ، 1995). مضادات النورادرينرجية الوظيفية (أي ، β1 خصم و α2 ناهض) حظر نفور مكان المواد الأفيونية التي يسببها الانسحاب (Delfs et al.، 2000).

التين 2

آثار مضاد CRF على الإيثانول والنيكوتين والكوكايين والانسحاب التحفيزي الأفيوني. (أ) تأثير الإدارة داخل البطيني لمضاد الببتيد CRF α- حلزوني CRF9-41 في الفئران اختبارها في متاهة زائد مرتفعة ...

ينتج انسحاب الإيثانول سلوكًا مشابهًا للقلق يتم عكسه عن طريق الإعطاء داخل البطين لمركز CRF1/ CRF2 مضادات ببتيدجية (بالدوين وآخرون ، 1991) ، الإدارة داخل المخ من CRF peptidergic1/ CRF2 خصم في اللوزة (Rassnick وآخرون ، 1993) ، والحقن الجهازية لجزيء صغير CRF1 مناهضون (كناب وآخرون ، 2004; Overstreet et al.، 2004; Funk et al.، 2007). حقن مضادات الـ CRF التي تم حقنها داخل البطيني أو بشكل منهجي أيضًا ردود الفعل الشبيهة بالقلق القوية على الضغوطات التي لوحظت أثناء الإمتناع المطول عن الإيثانول المزمن (بريز وآخرون ، 2005; Valdez وآخرون ، 2003). الانسحاب المتعجل من النيكوتين ينتج ردود تشبه القلق والتي عكسها أيضًا مضادات CRF (Tucci وآخرون ، 2003; جورج وآخرون ، 2007). تم ترجمة آثار مضادات CRF هذه إلى النواة المركزية للوزة (Rassnick وآخرون ، 1993).

انتقل إلى:

6. الأدلة الكيميائية العصبية لدور CRF و norepinephrine في التأثيرات التحفيزية للانسحاب الدوائي الحاد

الإدارة المزمنة لعقاقير سوء المعاملة إما عن طريق الإدارة الذاتية أو الإدارة السلبية تزيد CRF خارج الخلية من اللوزة الممتدة المقاسة بـ في الجسم الحي تحليل microdialysisالتين 3). الوصول المستمر إلى الإدارة الذاتية عن طريق الوريد من الكوكايين ل 12 ح زيادة CRF خارج الخلية في الدياليات من النواة المركزية للوزة (ريختر وويس ، 1999). سحب المواد الأفيونية الناجم عن زرع بيليه المورفين المزمن في الفئران زادت CRF خارج الخلية في نواة اللوزة الوسطى (Weiss وآخرون ، 2001). الإدارة النيكوتين الحادة والانسحاب من النيكوتين المزمن مرتفعة CRF خارج الطرد المركزي في الدماغ الأمامي القاعدي (متى وآخرون ، 1997). لوحظت زيادة في المناعة تشبه CRF في الفئران البالغة التي تعرضت للنيكوتين خلال فترة المراهقة وارتبطت بنمط ظاهري يشبه القلق (Slawecki et al.، 2005). لقد تم إثبات أن CRF خارج الخلية يزداد في النواة المركزية للوزة المخاطية أثناء الانسحاب المتسرع من النيكوتين المزمن الذي يتم إدارته عبر مضخة صغيرة (جورج وآخرون ، 2007). أثناء انسحاب الإيثانول ، تصبح أنظمة CRF الخارجة عن النشاط مفرطة النشاط ، مع زيادة في CRF خارج الخلية داخل النواة المركزية للوزاء اللوزة والقاعدة النواة لسرير الطرفي من الفئران التابعة أثناء الانسحاب الحاد (2 - 12 h) (Funk et al.، 2006; Merlo-Pich et al.، 1995; Olive et al.، 2002). كما أن الانسحاب المتسارع من التعرض المزمن للقنب قد زاد أيضًا CRF في نواة اللوزة الوسطى (Rodriguez de Fonseca et al.، 1997). وإجمالا ، تبين هذه النتائج أن جميع العقاقير الرئيسية لإساءة الاستخدام تنتج زيادة هائلة في مستويات الخلايا خارج الخلية المقاسة بواسطة في الجسم الحي غسيل الكلى أثناء الانسحاب الحاد بعد تناول الدواء المزمن.

التين 3

(A) آثار انسحاب الإيثانول على مناعة تشبه CRF (CRF-L-IR) في اللوزة الجرذية يحددها التحليل الجزئي. تم جمع الدياليسيت على مدار أربع فترات من 2 h يتم تناوبها بانتظام مع عدم أخذ عينات من فترات 2 h. فترات أخذ العينات الأربعة المقابلة ...

منذ فترة طويلة تم افتراض بافتراض أن يتم تفعيلها خلال الانسحاب من تعاطي المخدرات. انخفضت المواد الأفيونية في إطلاق الخلايا العصبية النوروأدرينينية في القوقعة الموضعية ، وتم تنشيط القواقع الموضعية أثناء انسحاب الأفيونيات (Nestler et al.، 1994). تم عرض التأثيرات الأفيونية المزمنة على الجهاز الموضعي coeruleus noradrenergic في سلسلة واسعة من الدراسات لتشمل تنظيم مسار الإشارات أحادي الفوسفات الأدينوزين الدائري (cAMP) وزيادة التعبير عن التيروزين هيدروكسيلاز (Nestler et al.، 1994). تشير الدراسات الحديثة إلى أن العوامل العصبية العصبية (على سبيل المثال ، العوامل العصبية المستمدة من الدماغ والعصبية المستحثة من 3 الناشئة عن الخلايا العصبية غير النورادرجينية) قد تكون ضرورية للتغيرات العصبية الجزيئية التي يسببها الأفيون في المسار الموضعي النوريدرين (أكباريان وآخرون ، 2001, 2002). تشير الدلائل الجوهرية أيضًا إلى أنه في الحيوانات والبشر ، يتم تنشيط النظم المركزية للنورادرينج أثناء الانسحاب الحاد من الإيثانول وقد يكون لها أهمية تحفيزية. يرتبط انسحاب الكحول عند البشر بتفعيل وظيفة النورادرينرج في السائل النخاعي (Borg et al.، 1981, 1985; Fujimoto et al.، 1983). زيادة التدبير الذاتي للنيكوتين المزمن (وصول 23 h) في إفراز النورإيبينيفرين في النواة شبه البطينية في منطقة ما تحت المهاد (Sharp و Matta و 1993; Fu et al.، 2001و اللوزة (Fu et al.، 2003). ومع ذلك ، خلال مرحلة الصيانة المتأخرة لنفاذ 23 h إلى النيكوتين ، لم تعد مستويات النورإيبينيفرين مرتفعة في اللوزة ، مما يشير إلى بعض التأثير الشبيه بتحسس / التحمل (Fu et al.، 2003).

انتقل إلى:

7. دليل الدوائي لدور ل CRF و norepinephrine في زيادة الدافع وراء البحث عن المخدرات في الانسحاب

إن قدرة العوامل الصيدلانية العصبية على منع التأثيرات التحفيزية الشبيهة بأمراض منشط الذهن والمنبهة للانسحاب من المخدرات قد تتنبأ بالآثار التحفيزية لهؤلاء الوكلاء في النماذج الحيوانية من الوصول الموسّع إلى الأدوية. تشتمل النماذج الحيوانية للوصول الموسّع على تعرض الحيوانات لجلسات ممتدة للإدارة الذاتية للعقاقير (الكوكايين ، 6 h ، الهيروين ، 12 h ؛ النيكوتين ، 23 h) والتعرض السلبي للبخار (14 h on / 12 h off) الإيثانول. ثم يتم اختبار الحيوانات للإدارة الذاتية في أوقات مختلفة إلى الانسحاب ، بدءا من 2 - 6 h للإيثانول إلى أيام مع النيكوتين. منعت مضادات CRF بشكل انتقائي زيادة الإدارة الذاتية للعقاقير المرتبطة بإمكانية الوصول الموسعة للإدارة الذاتية للكوكايين عن طريق الوريد (Specio et al.، 2008) ، النيكوتين (جورج وآخرون ، 2007) والهيروين (غرينويل وآخرون ، 2009a). منعت مضادات CRF أيضًا زيادة الإدارة الذاتية للإيثانول في الفئران التابعة (Funk et al.، 2007()الجدول 1, التين 4).

الجدول 1

دور CRF في الاعتماد
التين 4

آثار جزيء صغير CRF1 مضادات مستقبلات على الإدارة الذاتية للعقار في الفئران التابعة (A) تأثير جزيء صغير CRF1 خصم مستقبلات MPZP على الإدارة الذاتية الفعالة للكحول (g / kg) في الفئران التابعة وغير المعتمدة. كان الاختبار ...

تركزت الأدلة المتعلقة بمواقع محددة في الدماغ تتوسط في هذه الإجراءات المعادية للـ CRF على النواة المركزية للوزة. حقن مضادات CRF التي تم حقنها مباشرة في النواة المركزية للوزة المخمدية منعت الآثار الضارة للسحب الأفيوني المتسارع (Heinrichs وآخرون ، 1995) وحظرت آثار تشبه مضادات الأكسدة الناتجة عن انسحاب الإيثانول (Rassnick وآخرون ، 1993). إدارة داخل البطيني من CRF1/ CRF2 خصم D-PH CRF12-41 منع الزيادة التي يسببها الاعتماد في الإدارة الذاتية للإيثانول أثناء كل من الانسحاب الحاد والامتناع المطول (Valdez وآخرون ، 2004; Rimondini وآخرون ، 2002). عندما تدار مباشرة في نواة اللوزة المركزية ، جرعات أقل من D-Phe CRF12-41 منعت الإدارة الذاتية للإيثانول في الفئران المعتمدة على الإيثانول (Funk et al.، 2006). A CRF2 ناهض ، يوروكورتين 3 ، حقن في النواة المركزية من اللوزة أيضا منعت الإدارة الذاتية للإيثانول في الفئران التي تعتمد على الإيثانول (Funk et al.، 2007) ، مما يشير إلى CRF المتبادل1/ CRF2 العمل في نواة اللوزة المركزية التي تسهم في الوساطة في الشرب الناجم عن الانسحاب في الفئران (Bale and Vale ، 2004).

تشير هذه البيانات إلى دور مهم لـ CRF ، داخل النواة المركزية للوحدة اللاميجية ، في التوسط في زيادة الإدارة الذاتية المرتبطة بالتبعية وتشير إلى أن CRF في الدماغ الأمامي القاعدي قد يكون له أيضًا دور مهم في تطوير التأثيرات التحفيزية الضارة التي تدفع إلى زيادة البحث عن المخدرات المرتبطة الكوكايين والهيروين والنيكوتين الاعتماد.

يوجد دعم أيضًا لدور أنظمة بافراز في الإدارة الذاتية للإيثانول وفي زيادة الإدارة الذاتية المرتبطة بالتبعية. هناك أدلة مهمة تدعم التفاعل بين norepinephrine في الجهاز العصبي المركزي وتعزيز الإيثانول والاعتماد عليه. في سلسلة من الدراسات المبكرة ، أظهر أميت وزملاؤه أن استهلاك الإيثانول الطوعي انخفض بسبب كلٍّ من الاضطراب الانتقائي للسموم العصبي والخاص بالسموم العصبي للوظيفة النوردينية (اميت وآخرون ، 1977; براون وأميت ، 1977). أنتجت إدارة مثبطات الدوبامين hyd-هيدروكسيلاز الانتقائية قمع ملحوظ من تناول الكحول في الفئران التي كانت تفضل الكحول في السابق (اميت وآخرون ، 1977). تناولت الإدارة المركزية للسموم العصبية 6-hydroxydopamine عند تناول جرعات من الخلايا العصبية المستنفدة للأنسولينبرين بشكل كبير أيضًا استهلاك الإيثانول في الفئران (براون وأميت ، 1977; ماسون وآخرون ، 1979). تم حظر الإدارة الذاتية للمعدة للإيثانول أيضًا عن طريق تثبيط الدوبامين hyd- هيدروكسيلاز (Davis وآخرون ، 1979). أدى النضوب الانتقائي للنورايبنفرين في القشرة الفص الجبهي الإنسي من الفئران C57BL / 6J المستهلكة للإيثانول إلى انخفاض استهلاك الإيثانول (Ventura et al.، 2006). الفئران مع خروج المغلوب من بافراز الدماغ عن طريق خروج المغلوب من جين الدوبامين hyd-هيدروكسيلاز لها تفضيل منخفض للإيثانول (وينشنكر وآخرون ، 2000).

في دراسات أكثر حداثة ، فإن α1 منعت مضادات مستقبلات النورادرجين برازوسين من تناول الدواء المتزايد المرتبط باعتماد الإيثانول (Walker et al.، 2008) ، وصول موسع للكوكايين (Wee et al.، 2008) ، وامتداد الوصول إلى المواد الأفيونية (غرينويل وآخرون ، 2009b()الجدول 2, التين 5). وهكذا ، تشير البيانات المتقاربة إلى أن تعطيل وظيفة النورادرجينية يحول دون تعزيز الإيثانول ، وأن النقل العصبي النوروأدريني يتم تعزيزه أثناء سحب الدواء ، وأن الخصوم الوظيفية النوروأدرينينية يمكنهم عرقلة الإدارة الذاتية المتزايدة للعقاقير المرتبطة بالانسحاب الحاد.

الجدول 2

دور بافراز في التبعية
التين 5

آثار α1 برازوسين خصم مستقبلات الأدرينالين على الإدارة الذاتية للمخدرات في الفئران التابعة. (أ) استجابات (EM SEM) للإيثانول خلال جلسات 30 دقيقة في الحيوانات غير المعتمدة على الإيثانول التي تعتمد 0.0 و 1.5 ...
انتقل إلى:

8. الأساس الخلوي في نواة اللوزة المركزية للتأثيرات التحفيزية لتفاعلات CRF و norepinephrine في الاعتماد

أظهرت الدراسات الخلوية التي تستخدم تقنيات الفيزيولوجيا الكهربية أن نشاط الحمض الأمينيوبيوما (GABA) داخل الأترونونات في اللوزة الممتدة قد يعكس الحالة العاطفية السلبية ذات الأهمية التحفيزية للبحث عن المخدرات في الاعتماد (Koob ، 2008). CRF نفسه يعزز GABAA إمكانات ما بعد المشبك المثبطة (IPSCs) في تسجيلات خلايا كاملة للنواة المركزية للوزة النواة والقاعدة النابضية لساق الطرفي في تحضير شريحة الدماغ ، ويتم حظر هذا التأثير بواسطة CRF1 الخصوم وتم حظره في CRF1 الفئران بالضربة القاضية (نيه وآخرون ، 2004; كاش و ويندر ، 2006). في اللوزة ، يتم ترجمة CRF ضمن مجموعة سكانية فرعية من الخلايا العصبية GABAergic في نواة السرير من السطور الطرفية ونواة اللوزة المركزية مختلفة عن تلك التي colocalize enkephalin (يوم وآخرون ، 1999).

بالنسبة للنورايبينيفرين ، تشير الدلائل إلى وجود آلية مماثلة في نواة السرير في السطور النهائية حيث أظهرت تسجيلات الخلية الكاملة من تحضير الشرائح أن بافراز نو enhancedرين يعزز النقل العصبي GABAergic. ظهر التأثير النوريدرينرجي عبر الفا1 مستقبل (Dumont and Williams، 2004). إذا تم الجمع بين البيانات المستقاة من النواة المركزية للوزة المخاطية والنواة القاعدية في السطور الطرفية ، عندها تكون بعض التماسكات واضحة: CRF والنورادرينالين يزيدان نشاط GABAergic ، والإجراءات على المستوى الخلوي المتوازي مع التأثيرات السلوكية الموصوفة أعلاه مع علم الأدوية العصبي دراسات.

نظرًا لأن عقاقير GABAergic عادة ما تكون مزيلة للقلق قوية ، فإن حقيقة أن الناقلات العصبية الشبيهة بالأنكسيجين ستقوم بتنشيط النقل العصبي GABAergic والناقلات العصبية التي تشبه مزيل القلق ، ستقلل من انتقال GABAergic في منطقة الدماغ المعروفة بتورطها في السلوك المرتبط بالتوتر. ومع ذلك ، قد يؤثر نشاط GABAergic المحلي داخل النواة المركزية للوزة المخية وظيفيًا على استجابة الخلايا العصبية للنواة المركزية المثبطة للباب اللوزة التي تنظم تدفق المعلومات من خلال الدوائر داخل اللوزة المخاطية (أي عن طريق تطهير النواة المركزية للوحدة اللوضوية) لزيادة تثبيط في المناطق المصب التي تتوسط الاستجابة السلوكية (التين 6).

التين 6

الدائرة العصبية في النواة المركزية للوزة المخاطية المتعلقة بالـ CRF والنورادرينرين في انسحاب تحفيزي. يُفترض أن CRF لا يقتصر فقط على دفع GABAergic interneurons التي تشرك الأنظمة العاطفية تحت الدماغية ، ولكن أيضًا بشكل مباشر ...

التغييرات في النقل العصبي في أنظمة الإجهاد في الدماغ مع تطور الاعتماد قد تعكس حساسية الخلايا العصبية GABAergic لتصرفات أنظمة الإجهاد / الإجهاد في الدماغ. زاد إطلاق GABA المعزز الناتج عن الإيثانول في نواة اللوزة الوسطى بشكل أكبر في الحيوانات التابعة ، كما أظهرته كل من الفيزيولوجيا الكهربية و في الجسم الحي تدابير غسيل الكلى (روبرتو وآخرون ، 2004). تم منع تعزيز الإيثانول من IPABs GABAergic بواسطة CRF1 مناهضون (نيه وآخرون ، 2004; روبرتو وآخرون ، 2004) ولم يلاحظ في نموذج الإبلاغ الموحد1 الفئران بالضربة القاضية (نيه وآخرون ، 2004). وهكذا ، يمكن ربط التغيرات المزمنة التي يسببها الإيثانول في نشاط الخلايا العصبية لـ GABA interneurons في النواة المركزية للوزاء على المستوى الخلوي بإجراءات CRF التي تعكس النتائج السلوكية في النماذج الحيوانية للشرب المفرط.

بالنظر إلى أن معظم الخلايا العصبية في نواة اللوزة الوسطى هي GABAergic (الشمس وكاسيل ، 1993) ، قد تعكس الآلية التي تتوسط أهداف المصب المرتبطة بالحالات العاطفية إما الخلايا العصبية المثبطة ذات الوصلات المتكررة أو التغذية الأمامية أو الخلايا العصبية الإسقاطية المثبطة لجذع الدماغ أو المناطق السفلية (على سبيل المثال ، نواة السرير في السطور الطرفية). وبالتالي ، قد يُفترض أن النواة المركزية للوز اللوزة هي "بوابة" تنظم تدفق المعلومات من خلال الدوائر داخل اللوزة المخية. علاوة على ذلك ، قد يكون صقل نظام المثبط GABAergic في النواة المركزية للوزة المخية شرطا مسبقا للسيطرة على كل من الخلايا العصبية المحلية والإخراجية إلى نوى المصب (التين 6).

انتقل إلى:

9. نظم الإجهاد في الدماغ والإدمان

إدمان المخدرات ، على غرار الاضطرابات الفسيولوجية والنفسية المزمنة الأخرى مثل ارتفاع ضغط الدم ، يزداد سوءًا بمرور الوقت ، ويخضع لتأثيرات بيئية كبيرة (مثل الضغوطات الخارجية) ، ويترك أثرًا عصبيًا متبقيًا يسمح "بإعادة الإدمان" السريع حتى شهور وبعد سنوات من إزالة السموم والامتناع عن ممارسة الجنس. أدت هذه الخصائص لإدمان المخدرات إلى إعادة النظر في إدمان المخدرات أكثر من مجرد خلل نظري ثابت من الوظيفة العاطفية ، ولكن ككسر ديناميكي مع توازن من هذه الأنظمة يسمى allostasis (Koob و Le Moal، 2001; Koob و Le Moal، 2008). الفرضية الموضحة هنا هي أن إدمان المخدرات يمثل انفصالًا عن آليات تنظيم المخ التماثلية التي تنظم الحالة العاطفية للحيوان. يتم تعريف Allostasis على أنه الاستقرار من خلال التغيير بنقطة ضبط متغيرة (Sterling و Eyer ، 1988) ويتضمن آلية تغذية إلى الأمام بدلا من آليات ردود الفعل السلبية للتوازن. تتمتع آلية التغذية الأمامية بمزايا عديدة لتلبية المتطلبات البيئية. على سبيل المثال ، في التوازن ، عندما تنتج الحاجة المتزايدة إشارة ، يمكن للتعليقات السلبية تصحيح الحاجة ، ولكن قد يكون الوقت المطلوب طويلاً وقد لا تكون الموارد متاحة. من المفترض أن تحدث إعادة التقييم المستمرة للحاجة وإعادة التعديل المستمر لجميع المعلمات نحو نقاط مجموعة جديدة لتحدث في allostasis. قد تؤدي هذه القدرة على تعبئة الموارد بسرعة واستخدام آليات التغذية إلى حالة خافتة إذا لم يكن لدى الأنظمة وقت كافٍ لإعادة التوازن. ل دولة تفضيلية يمكن تعريفها على أنها حالة من الانحراف المزمن للنظام التنظيمي من مستوى التشغيل العادي (المتجانس).

الفرضية الموضحة هنا هي أن أنظمة إجهاد الدماغ تستجيب بسرعة للتحديات المتوقعة للتوازن (الإفراط في تعاطي المخدرات) ولكنها بطيئة في التعود أو لا تغلق بسهولة بمجرد الانخراط (Koob ، 1999). وبالتالي ، فإن الآلية الفسيولوجية ذاتها التي تسمح بالاستجابة السريعة والمستدامة للتحدي البيئي تصبح محرك علم الأمراض إذا لم يتوفر وقت أو موارد كافية لإيقاف الاستجابة. يمكن أن يؤدي التفاعل بين CRF و norepinephrine في جذع الدماغ و الدماغ الأمامي القاعدي ، بمساهمات من أنظمة إجهاد أخرى في الدماغ ، إلى حالات شبيهة بالانفعال العاطفي السلبي المزمن المرتبط بالإدمان (Koob و Le Moal، 2001).

وتشارك هذه الحالات العاطفية السلبية بشكل كبير خلال الانسحاب الحاد من العقاقير المزمنة من سوء المعاملة ، ولكنها "مزمنة" بشكل مزمن في مجالين يرتبطان بالرجوع إلى البحث عن المخدرات. المجال الأول هو بناء الامتناع عن ممارسة الجنس لفترة طويلة. تستمر العديد من الأعراض التي تتميز بالحالات العاطفية السلبية لفترة طويلة بعد الانسحاب الحاد من تعاطي المخدرات. على سبيل المثال ، تم وصف الامتناع عن تناول الكحول الممتد على نطاق واسع في البشر ، حيث تم الإبلاغ عن التعب والتوتر والقلق من 5 أسابيع بعد الانسحاب إلى ما يصل إلى 9 أشهر (رويلوفس ، 1985; Alling et al.، 1982). هذه الأعراض ، الانسحاب بعد الحاد ، تميل إلى أن تكون عاطفية في الطبيعة وتحت الحاد وغالبًا ما تسبق الانتكاس (هيرشون ، 1977; Annis et al.، 1998). من العوامل الرئيسية المرتدة للانتكاس تأثير سلبي (Zywiak وآخرون ، 1996; Lowman وآخرون ، 1996). في تحاليل ثانوية للمرضى في تجربة سريرية أسبوع 12 مع إدمان الكحول وعدم تلبية معايير أي اضطراب مزاج DSM-IV آخر ، كان الارتباط مع الانتكاس والحالة العاطفية السلبية تحت الإكلينيكية قوية بشكل خاص (ماسون وآخرون ، 1994). أظهر العمل على الحيوانات أن التبعية السابقة تقلل من "عتبة التبعية" ، مثل أن الحيوانات التي كانت تعتمد في السابق والتي أصبحت تعتمد مرة أخرى تعرض أعراض انسحاب جسدي أكثر حدة من المجموعات التي تتلقى الكحول للمرة الأولىبرانشي وآخرون ، 1971; بيكر ومدفع ، 1979; بيكر وهيل ، 1989; بيكر ، 1994). يمكن أن ينتج عن تاريخ الاعتماد على فئران ويستار الذكور ارتفاعًا طويلًا في الإدارة الذاتية للإيثانول بعد الانسحاب الحاد وإزالة السموم (روبرتس وآخرون ، 2000; Rimondini وآخرون ، 2002, 2008; Sommer et al.، 2008). ويرافق الزيادة في الإدارة الذاتية أيضا زيادة الاستجابة السلوكية للضغوط وزيادة الاستجابة لمضادات أنظمة CRF الدماغ (Valdez وآخرون ، 2003, 2004; Gehlert وآخرون ، 2007; Sommer et al.، 2008).

المجال الثاني هو زيادة الحساسية لاستعادة سلوك البحث عن المخدرات الموضح في إعادة الإجهاد الناجم عن الإجهاد. مجموعة متنوعة من الضغوطات ، في كل من البشر والحيوانات ، ستعيد البحث عن المخدرات. في الحيوانات ، عادة ما يتم إطفاء البحث عن المخدرات عن طريق التعرض المتكرر لبيئة البحث عن المخدرات دون تعاطي المخدرات وفي المواقف الفعالة ، يتكرر التعرض للاستجابة الفعالة دون تعاطي المخدرات. يعيد الإجهاد ، مثل صدمة القدم ، أو الضغط الاجتماعي ، أو الإجهاد الدوائي (على سبيل المثال ، يوهمبين) ، سلوك التماس المخدرات. الدوائر العصبية لإعادة الإجهاد الناجم عن الإجهاد لها تداخل كبير مع انسحاب التحفيز الحاد الموصوف أعلاه (Shaham وآخرون ، 2003). تاريخ الاعتماد يزيد من إعادة الإجهاد الناجم عن الإجهاد (ليو وويس ، 2002).

تؤدي التحديات المتكررة (مثل الإفراط في استخدام العقاقير المخدرة) إلى محاولات للدماغ من خلال التغييرات الجزيئية والخلوية والدائرة العصبية للحفاظ على الاستقرار ولكن بتكلفة. بالنسبة لإطار إدمان المخدرات الموضح هنا ، فإن الانحراف المتبقي عن التنظيم العاطفي للمخ الطبيعي (أي دولة تفضيلية) تغذيه التغييرات الحيوية العصبية العديدة ، بما في ذلك انخفاض وظيفة دوائر المكافآت ، وفقدان الرقابة التنفيذية ، وتسهيل جمعيات الاستجابة التحفيزية ، ولا سيما تجنيد أنظمة إجهاد الدماغ الموصوفة أعلاه. يتم فرضية أنظمة الإجهاد في الدماغ للخطر بشكل أكبر للمساهمة في إلزامية البحث عن المخدرات وتعاطي المخدرات والعودة إلى البحث عن المخدرات وتعاطي المخدرات المعروفة باسم الإدمان (Koob ، 2009).

انتقل إلى:

10. ملخص واستنتاجات

يزيد الانسحاب الحاد من جميع العقاقير الرئيسية لسوء المعاملة عتبات المكافآت والاستجابات الشبيهة بالقلق و CRF في اللوزة ، لكل منها أهمية تحفيزية. لا يتوسط تعاطي المخدرات القهري المرتبط بالاعتماد على فقدان وظائف أنظمة المكافآت فحسب ، بل وأيضًا تجنيد أنظمة إجهاد الدماغ مثل CRF و norepinephrine في اللوزة الموسعة. قد تكون نظم الإثارة / الإجهاد في الدماغ في اللوزة الممتدة من المكونات الرئيسية للحالات العاطفية السلبية التي تدفع إلى الاعتماد على عقاقير سوء المعاملة وقد تتداخل مع المكونات العاطفية السلبية لباثولوجيا نفسية أخرى.

انتقل إلى:

شكر وتقدير

هذا هو رقم المنشور 19930 من معهد سكريبس للأبحاث. تم دعم الأبحاث من قبل مركز بيرسون لأبحاث إدمان الكحول والإدمان والمعاهد الوطنية للصحة AA06420 و AA08459 من المعهد الوطني لتعاطي الكحول وإدمان الكحول ، و DA04043 و DA04398 من المعهد الوطني لإدمان المخدرات ، و DK26741 من المعهد الوطني للإدمان على مرض السكري وأمراض الجهاز الهضمي والكلى. يود المؤلف أن يشكر مايك آريندز لمساعدته في إعداد المخطوطة.

انتقل إلى:

مراجع حسابات

  • Akbarian S و Bates B و Liu RJ و Skirboll SL و Pejchal T و Coppola V و Sun LD و Fan G و Kucera J و Wilson MA و Tessarollo L و Kosofsky BE و Taylor JR و Bothwell M و Nestler EJ و Aghajanian GK و Jaenisch R ينظم Neurotrophin-3 وظيفة الخلايا العصبية النوروأدرينينية وينسحب الأفيون. الطب النفسي للمل. 2001.6: 593-604. [مجلات]
  • Akbarian S و Rios M و Liu RJ و Gold SJ و Fong HF و Zeiler S و Coppola V و Tessarollo L و Jones KR و Nestler EJ و Aghajanian GK و Jaenisch R. العوامل العصبية المشتقة من الدماغ هي عنصر أساسي في اللدونة الناجم عن الأفيرينة من المواد النيتروجينية الخلايا العصبية. ي Neurosci. 2002.22: 4153-4162. [مجلات]
  • Alheid GF، Heimer L. آفاق جديدة في تنظيم الدماغ الأمامي القاعدي ذات أهمية خاصة لاضطرابات نفسية وعصبية: المكونات القتالية ، اللمفية ، والمكورات القشرية للمكوّنات الفطرية. علم الأعصاب. 1988.27: 1-39. [مجلات]
  • Alling C، Balldin J، Bokstrom K، Gottfries CG، Karlsson I، Langstrom G. دراسات حول مدة فترة الشفاء المتأخرة بعد تعاطي مزمن للإيثانول: دراسة مستعرضة للمؤشرات البيوكيميائية والنفسية. اكتا Psychiatr Scand. 1982.66: 384-397. [مجلات]
  • Alonso G، Szafarczyk A، Balmefrezol M، Assenmacher I. أدلة مناعية كيميائية للسيطرة على التحفيز من خلال الحزمة البطنية النوروأدرينينية من الخلايا العصبية parvocellular من النواة paraventricular إفراز كورتيوتروبين-إفراز هرمون كورتيوتروبين و vasopressin. الدماغ الدقة. 1986.397: 297-307. [مجلات]
  • الرابطة الأمريكية للطب النفسي. الدليل التشخيصي والإحصائي للاضطرابات النفسية. 4th. الطب النفسي الأمريكي واشنطن العاصمة: 1994.
  • اميت Z ، براون ZW ، ليفيتان دي ، أوغرين SO. وساطة نورادرينرجية لخصائص التعزيز الإيجابي للإيثانول: 1. قمع استهلاك الإيثانول في فئران المختبر بعد تثبيط الدوبامين بيتا هيدروكسيليز. القوس Int Pharmacodynam Ther. 1977.230: 65-75.
  • Annis HM، Sklar SM، Moser AE. الجنس فيما يتعلق بانتكاس حالات الأزمات والتعامل والنتيجة بين مدمني الكحول المعالجين. المدمن Behav. 1998.23: 127-131. [مجلات]
  • بيكر السل ، كانون DS. تقوية سحب الإيثانول بالاعتماد المسبق. علم الأدوية النفسية. 1979.60: 105-110. [مجلات]
  • Baldwin HA، Rassnick S، Rivier J، Koob GF، Britton KT. مضاد CRF يعكس استجابة "anxiogenic" إلى سحب الإيثانول في الفئران. علم الأدوية النفسية. 1991.103: 227-232. [مجلات]
  • Bale TL ، Vale WW. مستقبلات CRF و CRF: دور في الاستجابة للإجهاد والسلوكيات الأخرى. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2004.44: 525-557. [مجلات]
  • Basso AM، Spina M، Rivier J، Vale W، Koob GF. يخفف مضاد عامل إفراز الكورتيوتروبين التأثير "الشبيه بكوني المنشأ" في نموذج الدفن الدفاعي ولكن ليس في المتاهة الزائدة المرتفعة التي تلي الكوكايين المزمن في الفئران. علم الأدوية النفسية. 1999.145: 21-30. [مجلات]
  • بيكر HC. العلاقة الإيجابية بين عدد فترات انسحاب الإيثانول السابقة وشدة نوبات الانسحاب اللاحقة. علم الأدوية النفسية. 1994.116: 26-32. [مجلات]
  • Becker HC، Hale RL. التحفيز الحركي الناجم عن الإيثانول في الفئران C57BL / 6 بعد إدارة RO15-4513. علم الأدوية النفسية. 1989.99: 333-336. [مجلات]
  • Borg S، Kvande H، Sedvall G. Central norepineph metabolism أثناء تسمم الكحول في المدمنين والمتطوعين الأصحاء. العلم. 1981.213: 1135-1137. [مجلات]
  • Borg S، Czamecka A، Kvande H، Mossberg D، Sedvall G. الحالات السريرية وتركيزات MOPEG في السائل المخي الشوكي لمرضى الكحول الذكور أثناء الانسحاب. كحول الكحول إكسب Res. 1985.9: 103-108. [مجلات]
  • Branchey M ، Rauscher G ، Kissin B. تعديلات في الاستجابة للكحول بعد إنشاء الاعتماد الجسدي. Psychopharmacologia. 1971.22: 314-322. [مجلات]
  • بريس GR ، Overstreet DH ، Knapp DJ ، Navarro M. قبل عدة عمليات سحب الإيثانول تعزز السلوك الناجم عن القلق الناجم عن الإجهاد: تثبيط CRF1- ومضادات مستقبلات البنزوديازيبين و 5-HT1aمستقبل نذير. Neuropsychopharmacology. 2005.30: 1662-1669. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  • Brown ZW، Amit Z. تأثيرات استنزاف الكاتيكولامين الانتقائي بواسطة 6-hydroxydopamine على تفضيل الإيثانول في الفئران. Neurosci بادئة رسالة. 1977.5: 333-336. [مجلات]
  • Burchfield S. استجابة الإجهاد: منظور جديد. Psychosom ميد. 1979.41: 661-672. [مجلات]
  • Charlton BG، Ferrier IN، Perry RH. توزيع مناعة كورتيوتروبين الافراج عن عامل يشبه العامل في الدماغ البشري. نيوروببتيد. 1987.10: 329-334. [مجلات]
  • Davis WM، Werner TE، Smith SG. تعزيز مع ضخ داخل الايثانول: منع تأثير FLA 57. Pharmacol Biochem Behav. 1979.11: 545-548. [مجلات]
  • Day HE، Curran EJ، Watson SJ، Jr، Akil H. تمييز السكان العصبيون الكيميائيون في النواة المركزية للفئران من اللوزة النواة والقاعسة في السطور الطرفي: دليل على تنشيطها الانتقائي بواسطة إنترلوكين- 1β J Comp Neurol. 1999.413: 113-128. [مجلات]
  • Delfs JM و Zhu Y و Druhan JP و Aston-Jones G. Noradrenaline في الدماغ الأمامي البطني أمر بالغ الأهمية للكراهية الناجمة عن انسحاب الأفيون. طبيعة. 2000.403: 430-434. [مجلات]
  • Dumont EC، Williams JT. Noradrenaline يطلق GABAA تثبيط نواة السرير من الخلايا العصبية السطور الطرفية إسقاط إلى المنطقة tegmental البطني. ي Neurosci. 2004.24: 8198-8204. [مجلات]
  • Fu Y، Matta SG، Brower VG، Sharp BM. إفراز النورإيبينيفرين في نواة الفئران تحت البطيني تحت المهاد أثناء الوصول غير المحدود إلى النيكوتين الخاضع للإدارة الذاتية: دراسة في التحليل الدقيق للحيوية المجراة. ي Neurosci. 2001.21: 8979-8989. [مجلات]
  • Fu Y، Matta SG، Kane VB، Sharp BM. إطلاق بافراز في اللوزة في الفئران أثناء الإدارة الذاتية للنيكوتين المزمن: في الجسم الحي دراسة microdialysis. الفارماكولوجيا العصبية. 2003.45: 514-523. [مجلات]
  • Fujimoto A ، Nagao T ، Ebara T ، Sato M ، Otsuki S. Cerebrospinal fluid monoamine metabolites أثناء متلازمة انسحاب الكحول والحالة المستعادة. بيول الطب النفسي. 1983.18: 1141-1152. [مجلات]
  • Funk CK، O'Dell LE، Crawford EF، Koob GF. يتسبب عامل إطلاق الكورتيكوتروبين في النواة المركزية للاللوزة في توطيد الإدارة الذاتية للإيثانول في الجرذان التي تعتمد على الإيثانول. ي Neurosci. 2006.26: 11324-11332. [مجلات]
  • Funk CK، Zorrilla EP، Lee MJ، Rice KC، Koob GF. إن مضادات 1 لعامل الكورتيوتروبين تقلل بشكل انتقائي من الإدارة الذاتية للإيثانول في الفئران المعتمدة على الإيثانول. بيول الطب النفسي. 2007.61: 78-86. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  • Gehlert DR، Cippitelli A، Thorsell A، Le AD، Hipskind PA، Hamdouchi C، Lu J، Hembre EJ، Cramer J، Song M، McKinzie D، Morin M، Ciccocioppo R، Heilig M. 3- (4-Chloro-2 -Morpholin-4-yl-thiazol-5-yl) -8- (1-ethylpropyl) -2,6-dimethyl-imidazo [1,2-b] pyridazine: مخترق جديد للذهن ، متخثر شفويًا من مادة الكورتيكوتروبين- 1 فعالية في النماذج الحيوانية من إدمان الكحول. ي Neurosci. 2007.27: 2718-2726. [مجلات]
  • جورج O ، Ghozland S ، Azar MR ، Cottone P ، Zorrilla EP ، Parsons LH ، O'Dell LE ، Richardson HN ، Koob GF. CRF – CRF1 تنشيط النظام يتوسط الزيادات الناجم عن الانسحاب في الإدارة الذاتية للنيكوتين في الجرذان التي تعتمد على النيكوتين. Proc Natl Acad، Sci US A. 2007.104: 17198-17203. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  • Greenwell TN، Funk CK، Cottone P، Richardson HN، Chen SA، Rice K، Lee MJ، Zorrilla EP، Koob GF. يقلل مضادات مستقبلات العامل-الكورتيوتروبين- التخليص الذاتي للهيروين في الفئران الطويلة ، ولكن ليس قصيرة المدى. المدمن Biol. 2009a.14: 130-143. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  • Greenwell TN، Walker BM، Cottone P، Zorrilla EP، Koob GF. يقلل مضادات مستقبلات الأدرينالية α1 من برازوسين الإدارة الذاتية للهيروين في الفئران مع وصول موسع إلى إدارة الهيروين. Pharmacol Biochem Behav. 2009b.91: 295-302. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  • هاريس جي سي ، مضادات أسترين جونز جي. β-الأدرينالية تخفف من قلق الانسحاب في الفئران التي تعتمد على الكوكايين والمورفين. علم الأدوية النفسية. 1993.113: 131-136. [مجلات]
  • Hauger RL، Grigoriadis DE، Dallman MF، Plotsky PM، Vale WW، Dautzenberg FM. الاتحاد الدولي لعلم الصيدلة: XXXVI. الوضع الحالي للتسميات لمستقبلات عامل تحرير الكورتيوتروبين وروابطها. Pharmacol Rev. 2003.55: 21-26. [مجلات]
  • Heilig M، Koob GF. دور رئيسي لعامل تحرير الكورتيكوتروبين في الاعتماد على الكحول. اتجاهات neurosci. 2007.30: 399-406. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  • Heimer L ، Alheid G. التفكيك معا لغز تشريح الدماغ الأمامي القاعدي. In: Napier TC، Kalivas PW، Hanin I، editors. الدماغ الأمامي القاعدي: تشريح إلى وظيفة. التقدم في الطب التجريبي وعلم الأحياء. المجلد. 295. الصحافة الكاملة نيويورك: 1991. ص. 1 – 42.
  • Heinrichs SC، Menzaghi F، Schulteis G، Koob GF، Stinus L. قمع عامل إفراز الكورتيكوتروبين في اللوزة يضعف النتائج المدمرة للانسحاب من المورفين. Behav Pharmacol. 1995.6: 74-80. [مجلات]
  • Hennessy JW ، Levine S. Stress ، الإثارة ، والغدة النخامية ، الغدة الكظرية: فرضية الغدد الصماء النفسية. في: Sprague JM ، Epstein AN ، المحررين. التقدم في علم النفس النفسي وعلم النفس الفسيولوجي. 8th. الصحافة الأكاديمية نيويورك: 1979. ص. 133 – 178.
  • هيرشون مرحبا. أعراض انسحاب الكحول وسلوك الشرب. ي ستول الكحول. 1977.38: 953-971. [مجلات]
  • جونستون JB. مزيد من المساهمات في دراسة تطور الدماغ الأمامي. J Comp Neurol. 1923.35: 337-481.
  • Kash TL ، Winder DG. Y- يوربتيد Y و c عامل إطلاق إفراز الإورتيوتروبين يعدل ثنائية الاتجاه النقل المتشابك المثبط في نواة السرير في السطور الطرفية. الفارماكولوجيا العصبية. 2006.51: 1013-1022. [مجلات]
  • Knapp DJ، Overstreet DH، Moy SS، Breese GR. SB242084 ، فلومازينيل ، و CRA1000 يمنعان القلق الناتج عن الانسحاب من الإيثانول في الفئران. الكحول. 2004.32: 101-111. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  • Koob GF. عامل تحرير الكورتيكوتروبين والنورادرينالين والإجهاد. بيول الطب النفسي. 1999.46: 1167-1180. [مجلات]
  • Koob GF. وجهة نظر استوائية من الدوافع: الآثار المترتبة على علم النفس المرضي. In: Bevins RA، Bardo MT، editors. العوامل التحفيزية في مسببات تعاطي المخدرات. نبراسكا ندوة حول الحافز. المجلد. 50. مطبعة جامعة نبراسكا لينكولن NE: 2004. ص. 1 – 18.
  • Koob GF. دور لنظم الإجهاد الدماغي في الإدمان. الخلايا العصبية. 2008.59: 11-34. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  • Koob GF. ركائز عصبية بيولوجية للجانب المظلم من الإكزامي في الإدمان. الفارماكولوجيا العصبية. 2009.56(ملحق 1): 18 – 31. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  • Koob GF، Le Moal M. Drug abuse: dysregulation hostonic homestatic. العلم. 1997.278: 52-58. [مجلات]
  • Koob GF، Le Moal M. Drug addiction، dysregulation of reward andostost. Neuropsychopharmacology. 2001.24: 97-129. [مجلات]
  • Koob GF، Le Moal M. Polity of reward neurocircuitry and the 'dark side' of drug addiction. نات نيوروسكي. 2005.8: 1442-1444. [مجلات]
  • Koob GF، Le Moal M. علم الأعصاب الإدمان. الصحافة الأكاديمية لندن: 2006.
  • Koob GF، Le Moal M. Addiction and brain brain enireward system. انو القس Psychol. 2008.59: 29-53. [مجلات]
  • Lewis K، Li C، Perrin MH، Blount A، Kunitake K، Donaldson C، Vaughan J، Reyes TM، Gulyas J، Fischer W، Bilezikjian L، Rivier J، Sawchenko PE، Vale WW. تحديد urocortin III ، عضو إضافي في عائلة عامل إطلاق الكورتيوتروبين (CRF) ذات التقارب العالي لمستقبلات CRF2. Proc Natl Acad Sci US A. 2001.98: 7570-7575. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  • Li C، Vaughan J، Sawchenko PE، Vale WW. توقعات Urocortin III المناعية في دماغ الفئران: تداخل جزئي مع مواقع من النوع 2 تعبير مستقبلات عامل إفراز الكورتيوتروفين. ي Neurosci. 2002.22: 991-1001. [مجلات]
  • Liu X، Weiss F. التأثير الإضافي للإجهاد والعقاقير الدوائية على إعادة السعي إلى الحصول على الإيثانول: تفاقم بسبب تاريخ الاعتماد ودور التنشيط المتزامن لعامل إطلاق الكورتيكوترون وآليات الأفيون. ي Neurosci. 2002.22: 7856-7861. [مجلات]
  • لومان سي ، ألن جيه ، ستاوت ر إل. تكرار وتوسيع تصنيف مارلات لمرسبات الانتكاس: نظرة عامة على الإجراءات والنتائج. مجموعة أبحاث الانتكاس. إدمان. 1996.91(ملحق): S51-S71. [مجلات]
  • Mason ST، Corcoran ME، Fibiger HC. تناول النورادرينالين والإيثانول في الفئران. Neurosci بادئة رسالة. 1979.12: 137-142. [مجلات]
  • Mason BJ، Ritvo EC، Morgan RO، Salvato FR، Goldberg G، Welch B، Mantero-Atienza E. A التجريبية مزدوجة التعمية ، التي تسيطر عليها وهمي لتقييم فعالية وسلامة حمض الهيدروكلوريك nalmefene عن طريق الفم لتعاطي الكحول. كحول الكحول إكسب Res. 1994.18: 1162-1167. [مجلات]
  • Matta SG، Valentine JD، Sharp BM. التنشيط النيكوتين للخلايا العصبية CRH في المناطق خارج المهاد في دماغ الفئران. الغدد الصماء. 1997.7: 245-253. [مجلات]
  • Merlo-Pich E، Lorang M، Yeganeh M، Rodriguez de Fonseca F، Raber J، Koob GF، Weiss F. Increase of Immortoreactivity-extraperular-releasing factor like like immunoreactivity in the amygdala of awake granants during stress rest andint and ethanol withdrawal as measured بواسطة microdialysis. ي Neurosci. 1995.15: 5439-5447. [مجلات]
  • Nestler EJ، Alreja M، Aghajanian GK. الآليات الجزيئية والخلوية للعمل الأفيوني: دراسات في موضع الجرذان. الدماغ ريس الثور. 1994.35: 521-528. [مجلات]
  • Nie Z، Schweitzer P، Roberts AJ، Madamba SG، Moore SD، Siggins GR. يزيد الإيثانول من انتقال GABAergic في اللوزة الوسطى عبر CRF1 المستقبلات. العلم. 2004.303: 1512-1514. [مجلات]
  • Olive MF، Koenig HN، Nannini MA، Hodge CW. مستويات CRF خارج الخلوية المرتفعة في نواة الفراش في حطام السطور أثناء سحب الإيثانول وخفضه عن طريق تناول الإيثانول اللاحق. Pharmacol Biochem Behav. 2002.72: 213-220. [مجلات]
  • Overstreet DH، Knapp DJ، Breese GR. تعديل السلوك الناجم عن القلق الناتج عن انسحاب الإيثانول المتعدد بواسطة CRF و CRF1 المستقبلات. Pharmacol Biochem Behav. 2004.77: 405-413. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  • باف إثارة المخ ونظرية المعلومات: الآليات العصبية والجينية. مطبعة جامعة هارفارد ؛ كامبريدج ماجستير: 2006.
  • Rassnick S، Heinrichs SC، Britton KT، Koob GF. إن الحقن الجزئي لمضاد عامل إفراز الكورتيكوتروبين في النواة المركزية للالتهاب يعكس التأثيرات المشابهة للتكاثر الناتجة عن انسحاب الإيثانول. الدماغ الدقة. 1993.605: 25-32. [مجلات]
  • Reyes TM، Lewis K، Perrin MH، Kunitake KS، Vaughan J، Arias CA، Hogenesch JB، Gulyas J، Rivier J، Vale WW، Sawchenko PE. Urocortin II: عضو في عائلة الببتيد العصبي لعامل الكورتيوتروبين (CRF) والذي يرتبط بشكل انتقائي بمستقبلات 2 CRF من النوع. Proc Natl Acad Sci US A. 2001.98: 2843-2848. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  • Richardson HN، Zhao Y، Fekete EM، Funk CK، Wirsching P، Janda KD، Zorrilla EP، Koob GF. MPZP: مستقبِل رغاوي صغير نوع Corticotropin-release نوع مستقبل 1 (CRF1) خصم. Pharmacol Biochem Behav. 2008.88: 497-510. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  • ريختر آر إم ، فايس ف. في الجسم الحي يزداد إطلاق CRF في الفئران اللوزة أثناء سحب الكوكايين في الفئران ذاتية الإدارة. تشابك عصبى. 1999.32: 254-261. [مجلات]
  • Rimondini R، Arlinde C، Sommer W، Heilig M. Long-lasting increase in ethanol consumption and transcriptional regulation in the rat brain after a intermittent exposure to alcohol. FASEB J. 2002.16: 27-35. [مجلات]
  • Rimondini R ، Sommer WH ، Dall'Olio R ، Heilig M. تحمل الكحول طويل الأمد بعد تاريخ من الاعتماد عليه. المدمن Biol. 2008.13: 26-30. [مجلات]
  • Roberto M، Madamba SG، Stouffer DG، Parsons LH، Siggins GR. زيادة إطلاق GABA في اللوزة الوسطى من الجرذان التي تعتمد على الإيثانول. ي Neurosci. 2004.24: 10159-10166. [مجلات]
  • Roberts AJ، Heyser CJ، Cole M، Griffin P، Koob GF. الإفراط في شرب الإيثانول بعد تاريخ من الاعتماد: نموذج حيواني من الاستثارة. Neuropsychopharmacology. 2000.22: 581-594. [مجلات]
  • Rodriguez de Fonseca F، Carrera MRA، Navarro M، Koob GF، Weiss F. Activation of the corticotropin-release factor in the limbic device أثناء pullnnabinoid. العلم. 1997.276: 2050-2054. [مجلات]
  • Roelofs SM. فرط التنفس ، والقلق ، حنين للكحول: متلازمة انسحاب الكحول تحت الحاد. الكحول. 1985.2: 501-505. [مجلات]
  • روهر DK ، Kobilka BK. رؤى من تعديل في الجسم الحي من التعبير الجيني مستقبلات الأدرينالية. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 1998.38: 351-373. [مجلات]
  • Sarnyai Z، Biro E، Gardi J، Vecsernyes M، Julesz J، Telegdy G. Brain-Cortin-release factor يتوسط في سلوك "يشبه القلق" الناجم عن انسحاب الكوكايين في الفئران. الدماغ الدقة. 1995.675: 89-97. [مجلات]
  • Schulteis G، Stinus L، Risbrough VB، Koob GF. Clonidine كتل اكتساب ولكن ليس التعبير عن انسحاب الأفيون مشروطة في الفئران. Neuropsychopharmacology. 1998.19: 406-416. [مجلات]
  • Selye H. متلازمة تنتجها عوامل ضارة متنوعة. طبيعة. 1936.138: 32.
  • Shaham Y، Shalev U، Lu L، de Wit H، Stewart J. The reinstatement model of drug revapse: history، methodology and major results. علم الأدوية النفسية. 2003.168: 3-20. [مجلات]
  • Sharp BM، Matta SG. الكشف بواسطة في الجسم الحي الحلم الدقيق لإفراز النورإيبينيفرين الناجم عن النواة شبه المعقدة من الفئران التي تتحرك بحرية: الاعتماد على الجرعة وإزالة الحساسية. الغدد الصماء. 1993.133: 11-19. [مجلات]
  • Slawecki CJ، Thorsell AK، Khoury AE، Mathe AA، Ehlers CL. زيادة مناعة تشبه CRF و NPY مثل في الفئران البالغة المعرضة للنيكوتين خلال فترة المراهقة: العلاقة مع السلوك الشبيه بالقلق والسلوك الشبيه بالاكتئاب. نيوروببتيد. 2005.39: 369-377. [مجلات]
  • سميث SM ، Vale WW. دور محور الغدة النخامية والغدة الكظرية في استجابات الغدد الصم العصبية للتوتر. حوارات كلينيك Neurosci. 2006.8: 383-395. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  • Sommer WH، Rimondini R، Hansson AC، Hipskind PA، Gehlert DR، Barr CS، Heilig MA. إعادة تنظيم تناول الكحول الطوعي ، والحساسية السلوكية للتوتر ، واللوزة crhr1 التعبير بعد تاريخ من الاعتماد. بيول الطب النفسي. 2008.63: 139-145. [مجلات]
  • Specio SE، Wee S، O'Dell LE، Boutrel B، Zorrilla EP، Koob GF. CRF1 يخفف مضادات المستقبل من تعاطي الكوكايين الذاتي في الفئران. علم الأدوية النفسية. 2008.196: 473-482. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  • Sterling P، Eyer J. Allostasis: نموذج جديد لشرح علم الإثارة. In: Fisher S، Reason J، editors. كتيب الإجهاد الحياتي والإدراك والصحة. جون وايلي تشيتشيستر: 1988. ص. 629 – 649.
  • Stinus L، Le Moal M، Koob GF. النواة المتكئة واللوزة هي ركائز ممكنة للتأثيرات التحفيزية الكارثة للانسحاب الأفيوني. علم الأعصاب. 1990.37: 767-773. [مجلات]
  • Stinus L، Cador M، Zorrilla EP، Koob GF. يمنع البوبرينورفين وخصم CRF1 الاستحواذ على النفور المكيف الناتج عن انسداد الأفيون في الفئران. Neuropsychopharmacology. 2005.30: 90-98. [مجلات]
  • Sun N، Cassell MD. تمديد الخلايا العصبية GABAergic جوهري في وسط الفئران اللوزة. J Comp Neurol. 1993.330: 381-404. [مجلات]
  • Swanson LW، Sawchenko PE، Rivier J، Vale W. تنظيم الخلايا والألياف المناعية لإفراز الكورتيوتروبين في دماغ الفئران: دراسة كيميائية مناعية. Neuroendocrinology. 1983.36: 165-186. [مجلات]
  • Tucci S، Cheeta S، Seth P، File SE. مضادات عامل الكورتيكوتروبين ، CRF α-helical9-41، يعكس النكهة التي يسببها النيكوتين ، ولكن ليس غير مشروطة ، والقلق. علم الأدوية النفسية. 2003.167: 251-256. [مجلات]
  • Valdez GR، Zorrilla EP، Roberts AJ، Koob GF. إن التناقض مع عامل إطلاق الكورتيوتروبين يخفف من الاستجابة المعززة للإجهاد الذي لوحظ خلال الامتناع عن الإيثانول الممتد. الكحول. 2003.29: 55-60. [مجلات]
  • Valdez GR، Sabino V، Koob GF. زيادة السلوك الشبيه بالقلق والإدارة الذاتية للإيثانول في الفئران التابعة: الانعكاس عبر تنشيط مستقبلات الكورتيوتروبين-عامل تنشيط 2. كحول الكحول إكسب Res. 2004.28: 865-872. [مجلات]
  • فالنتينو RJ ، صفحة ME ، كورتيس AL. تنشيط الخلايا العصبية الموضعية نوريدرينجي عن طريق الإجهاد الدورة الدموية ويرجع ذلك إلى الإفراج المحلي من عامل الافراج عن كورتيوتروبين. الدماغ الدقة. 1991.555: 25-34. [مجلات]
  • فالنتينو RJ ، Foote SL ، صفحة ME. القوام coeruleus كموقع لدمج عامل إطلاق الكورتيوتروبين والوساطة النورادرجينية لاستجابات الإجهاد. في: Tache Y ، Rivier C ، المحررين. عامل إطلاق الكورتيوتروبين والسيتوكينات: دور في الاستجابة للإجهاد. حوليات أكاديمية نيويورك للعلوم. المجلد. 697. أكاديمية نيويورك للعلوم ؛ نيويورك: 1993. ص. 173 – 188.
  • Van Bockstaele EJ و Colago EE و Valentino RJ. يستهدف عامل إطلاق اللوزة الكورتيكوستيرويدات التشعبات الموضعية: التهاب الركيزة: لتنسيق الأطراف العاطفية والمعرفية للاستجابة للإجهاد. ي Neuroendocrinol. 1998.10: 743-757. [مجلات]
  • يعتمد استهلاك ومكافأة Ventura R، De Carolis D، Alcaro A، Puglisi-Allegra S. Ethanol على المكافئ النفوري في قشرة الفص الجبهي. Neuroreport. 2006.17: 1813-1817. [مجلات]
  • Walker BM، Rasmussen DD، Raskind MA، Koob GF. α1-العداء مستقبلات النورادرجينية يمنع الزيادات الناجمة عن الاعتماد في الاستجابة للإيثانول. الكحول. 2008.42: 91-97. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  • Wee S، Mandyam CD، Lekic DM، Koob GF. α1دور النظام النوريادرجيني في زيادة الحافز على تناول الكوكايين في الفئران مع وصول مطول. Eur Neuropsychopharmacol. 2008.18: 303-311. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  • Weinshenker D، Rust NC، Miller NS، Palmiter RD. السلوكيات المرتبطة بالإيثانول من الفئران التي تفتقر إلى بافراز. ي Neurosci. 2000.20: 3157-3164. [مجلات]
  • Weiss F، Ciccocioppo R، Parsons LH، Katner S، Liu X، Zorrilla EP، Valdez GR، Ben-Shahar O، Angeletti S، Richter RR. الأساس البيولوجي لإدمان الكوكايين. حوليات أكاديمية نيويورك للعلوم. المجلد. 937. أكاديمية نيويورك للعلوم ؛ نيويورك: 2001. السلوك القهري للبحث عن المخدرات والانتكاس: عوامل التكيف العصبي والتوتر وتكييف الهواء ؛ ص. 1 – 26.
  • Zorrilla EP، Koob GF. كتيب الإجهاد والدماغ. التقنيات في العلوم السلوكية والعصبية. المجلد. 15. العلوم إلسفير. نيويورك: 2005. دور urocortins 1 ، 2 و 3 في الدماغ ؛ ص. 179 – 203.
  • Zywiak WH ، كونورز جي جي ، مايستو سا ، ويستربرغ ضد. بحث الانتكاس وأسباب شرب استبيان: تحليل عامل لتصنيف الانتكاس مارلات. إدمان. 1996.91(ملحق): S121-S130. [مجلات]