Curr Neuropharmacol. 2011 Mar؛ 9 (1): 63 – 67.
هذه المقالة كانت استشهد بها مقالات أخرى في PMC.
ملخص
كان الغرض من هذه الدراسة هو معرفة ما إذا كانت وظيفة المكافأة الدماغية تتناقص أثناء الانسحاب من النيكوتين والميثامفيتامين ، وما إذا كانت وظيفة المكافأة المنخفضة مرتبطة بالنفور أثناء الانسحاب من هذه الأدوية. لهذا الغرض ، تم حقن فئران سبراغ-داولي الذكور بشكل مزمن تحت الجلد باستخدام 9 mg / kg يوميًا من النيكوتين ، أو مع 6 mg / kg يوميًا باستخدام الميثامفيتامين باستخدام ناقلات صغيرة اسموزية. في نموذج التحفيز الذاتي داخل الجمجمة (ICSS) ، أدى التسريب المزمن للنيكوتين والميثامفيتامين إلى خفض عتبات المهاد الدولي الوحشي ، بينما زادت مضاداتهما ، ميكاميلامين وهالوبيريدول عتبات ICSS في الفئران التي عولجت بالنيكوتين والميثامفيتامين ، على التوالي. في نموذج النفور المكيف ، أنتج ميكاميلامين وهالوبيريدول نفورًا للمكان في فئران مغمورة بالنيكوتين والميتامفيتامين ، على التوالي. ومن المثير للاهتمام ، كانت الارتفاعات في عتبات المكافآت ICSS ونفور المكان أثناء انسحاب النيكوتين المرسب من ميكاميلامين ، كما كانت تقريبًا في الحجم مثل تلك التي لوحظت أثناء انسحاب الميثامفيتامين المرسب بالهالوبيريدول. تشير الدراسة الحالية إلى أن وظيفة المكافأة الدماغية 1 انخفضت أثناء انسحاب النيكوتين والميثامفيتامين ، و 2) قد يعكس انخفاض في وظيفة المكافأة الحالة العاطفية السلبية (النفور) أثناء الانسحاب من النيكوتين والميثامفيتامين.
1. المقدمة
تشير الدلائل الإكلينيكية إلى أن العلامات العاطفية لمتلازمة الامتناع عن ممارسة الجنس قد تكون أكثر صلة بالشغف بالعقاقير وانتكاس تعاطي المخدرات القهري من العلامات الجسدية للانسحاب [1-3]. لهذا السبب ، تم التحقيق على نطاق واسع في الجوانب العاطفية للاعتماد على المخدرات باستخدام أنواع مختلفة من النماذج التجريبية. من بينها ، يتم استخدام تقنية التحفيز الذاتي داخل الجمجمة (ICSS) على نطاق واسع لقياس وظيفة مكافأة الدماغ. في الدراسات التي أجريت على الحيوانات ، تؤدي الإدارة الحادة لعقار سوء الاستخدام إلى خفض عتبات مكافأة ICSS [4, 5] وهذه الحساسية المتزايدة للتحفيز تعتبر مقياسًا للنشوة التي يسببها الدواء [6]. علاوة على ذلك ، يُفترض أن مكافأة ICSS يمكن تخفيفها بعد الإعطاء المتكرر لعقاقير من سوء المعاملة ، ناتجة عن تغييرات محملة على الأعصاب في أنظمة المكافأة الدماغية ، وتعكس خلل الحركة أثناء الانسحاب من الدواء [7, 8]. أظهرت العديد من الدراسات ارتفاعًا في عتبات المكافآت ICSS أثناء الانسحاب من أنواع مختلفة من العقاقير المخدرة بما في ذلك الأمفيتامين [9] ، الكوكايين6] ، المواد الأفيونية [10] ، الإيثانول11] ، والنيكوتين [12] ، وكلها تدعم الفرضية المذكورة أعلاه. لذلك ، تم تصميم هذه الدراسة لتوضيح ما إذا كانت الارتفاعات في عتبات مكافأة ICSS مرتبطة بالحالة العاطفية السلبية للانسحاب ، مع التركيز بشكل خاص على نوعين مختلفين من المنشطات النفسية ، النيكوتين والميثامفيتامين.
2. المواد والأساليب
2.1. الحيوانات
تم إيواء فئتين وسبعين ذكرًا من فصيلة Sprague-Dawley (332-396 g) تم الحصول عليها من Clea Japan Inc. (Tokyo) بشكل فردي في غرفة حيوانية في درجة حرارة منظمة (22 ± 2 ºC) مع دورة ضوئية / مظلمة من 12 / 12 ساعات (الضوء في 8: 00 AM). تم إطعام كل فأر 15 جم من الطعام يوميًا (المياه متوفرة مجانًا) طوال التجربة ، باستثناء فترة 3 قبل أيام وأيام 7 بعد الجراحة. تم إجراء هذه التجربة وفقًا لمبادئ رعاية الحيوان المعملية في كلية الطب بجامعة جيكي.
2.2. المخدرات
(-) - نترات هيدروجين النيكوتين (سيغما ، سانت لويس ، ميسوري ، الولايات المتحدة الأمريكية) ، ميكيل أمين هيدروكلوريد (سيغما) ، (-) هيدروكلوريد الميثامفيتامين (ديينيبون سياكو ، اليابان) ، وهالوبيريدول هيدروكلوريد (سيغما) في محلول حجم 1.0 مل / كجم.
2.3. التحفيز الذاتي داخل الجمجمة
2.3.1. جهاز
غرفة تشغيل قياسية من 29.5 (W) x 23.5 (L) x 28.7 (H) سم (ENV-008 ؛ Med Associates، Inc. ، St. Albans ، VT ، الولايات المتحدة الأمريكية) مجهزة برافعة واحدة ومصباح جديلة أعلى الذراع على الجدار الأمامي واستخدم ضوء المنزل على الجدار الخلفي. كانت الجدران الجانبية مصنوعة من زجاج شبكي شفاف.
2.3.2. العملية الجراحية
تم تخدير الفئران باستخدام بنتوباربيتال الصوديوم (50mg / kg ، ip) وتم تحضيرها باستخدام قطب ثنائي القطب الفولاذ المقاوم للصدأ (علم الأعصاب ، اليابان) في ما تحت المهاد الأفقي (إحداثيات 3.8mm إلى bregma ؛ 1.4mm الجانبي إلى المنتصف ؛ 8.4mm الجانبي إلى المنتصف) ؛ إلى أطلس باكسينوس واتسون [13]. لموازنة أي تباينات محتملة في الدماغ ، تلقى نصف الفئران غرسات على الجانب الأيمن من الدماغ ، مع الآخر في الجانب الأيسر.
2.3.3. إجراء
في الدورات التدريبية لـ ICSS ، تم تشغيل إضاءة المنزل وضوء الإشارات وتم إعطاء المحفزات الكهربائية في كل مرة بعد الضغط على الجرذ مباشرةً. تتألف المحفزات من نبضات كاثود مستطيلة 1.5 msec ، يتم تسليمها بواسطة 100 Hz لـ 150 msec مع تيار ثابت من 120 μA. استمرت كل دورة تدريبية لمدة 15 دقيقة. تم تقديم تدريب ICSS على الأقل لمدة أيام 6 واستمر حتى كان عدد الضغط على الرافعة أكثر من 30 في الدقيقة لمدة 3 أيام متتالية.
لقياس خط الأساس لاستجابة ICSS ، تم إجراء اختبار خط الأساس لمدة 15 دقيقة قبل كل اختبار عتبة ICSS. كان إجراء اختبار خط الأساس هو نفسه في تدريب ICSS. يتكون اختبار عتبة ICSS من صناديق الوقت 11 من 3 min مفصولة 1 دقيقة. خلال فترة الخروج ، تم إيقاف تشغيل إضاءة المنزل ومصباح الإشارات. في كل صندوق اختبار ، تم تشغيل هذه الأنوار وتلقى الفئران التحفيز الكهربائي بعد الضغط على كل ذراع. عبر الصناديق ، انخفض تيار التحفيز الكهربائي بمقدار 10 μA من 120 μA إلى 20 μA بترتيب تنازلي.
تم تأسيس خط الأساس المستقر للاستجابة لـ ICSS لجميع الفئران قبل غرس minipumps. في يوم 1 ، تم زرع مضخة صغيرة تناضحية (Alzet 2001 ، شركة Alza Corporation ، كاليفورنيا ، الولايات المتحدة الأمريكية) بمعدل تدفق يبلغ 1.03 ميكرولتر / ساعة مليئة بالنيكوتين أو الميثامفيتامين في محلول ملحي تحت الجلد في الفئران التي تم تخديرها باستخدام إيثيل إيثير. تم ضبط تركيز النيكوتين والميثامفيتامين من أجل الاختلافات في وزن الجسم ، ولكن كان حوالي 116 و 77.3 ملغ / مل ، مما أدى إلى تسريب مستمر تحت الجلد بمعدل 9 مغ / كغ في اليوم من النيكوتين وبمعدل 6 مغ / كغ يوميا من الميثامفيتامين وفقا لطريقة الدراسة السابقة [14]. تم إجراء اختبار عتبة ICSS في يوم 2 و 4 و 6 بعد زرع minipumps.
في يوم 7 بعد غرس minipump ، تلقت الفئران ميكاميلامين (0.0 ، 0.1 ، 0.5 ، 1.0 mg / kg ، sc) في المجموعات التي تحتوي على النيكوتين والمالحة ، أو هالوبيريدول (0.0 ، 0.1 ، 0.25 ، 0.5 ، في مجموعات الميثامفيتامين والمملوءة بالملوحة ، 15 دقيقة قبل بداية جلسة اختبار عتبة ICSS ، باستخدام تصميم لاتيني مربع داخل المواضيع. طُلب من الحيوانات العودة إلى مستويات عتبة ICSS الأساسية لجلسة ICSS واحدة على الأقل قبل الحقن اللاحق للمضادات أو المركبات.
2.3.4. علم الانسجة
تم التضحية الفئران عن طريق التخدير العميق من الصوديوم بنتوباربيتال. تمت إزالة المخ وتخزينه في محلول الفورمالديهايد 10٪. تم تقطيع شرائح الدماغ بسمك 100 andm وتم فحص رأس القطب المجهري.
2.4. الشرط مكان النفور
2.4.1. Appatarus
تم إجراء تكييف المكان وفقًا لطريقة سوزوكي وآخرون. [15, 16]. يتكون الجهاز من علبة مكوكية (30 × 60 × 30 cm: w × l × h) تم تقسيمها إلى قسمين متساويين في الحجم. كانت حجرة واحدة بيضاء مع أرضية محكم والآخر كان أسود مع أرضية ناعمة.
2.4.2. إجراء
في يوم 1 ، تم تحضير الفئران بالملغمات التناضحية التي تحتوي على النيكوتين أو الميثامفيتامين أو الملحية تحت نفس الشروط كتلك الموصوفة في دراسة ICSS.
في الصباح (9: 00) في يوم 7 من تسريب النيكوتين أو الميثامفيتامين ، تم حقن الفئران تحت الجلد بمضاد لعقار الاختبار (الميكاميلامين أو هالوبيريدول) ، أو المحلول الملحي (1.0 ml / kg) جهاز اختبار ل 60 دقيقة. في المساء (21: 00) في نفس اليوم ، عولجت الفئران بعد ذلك بمحلول ملحي أو مضاد (ميكاميلامين أو هالوبيريدول) ، على التوالي ، وحصرت في المقصورة الأخرى لمدة 60 دقيقة. تمت موازنة أزواج الحقن (المضاد أو الملحي) والمقصورة (أبيض أو أسود) في جميع المواد. تم حقن الفئران الضابطة في مجموعات النيكوتين والميثامفيتامين والمالحة بالملح بدلاً من الميكاميلامين أو هالوبيريدول في جلسة التكييف. بعد حقن المياه المالحة ، اقتصرت الفئران في حجرة واحدة في الصباح وفي الحجرة الأخرى في المساء.
في الصباح في يوم 8 ، تم إجراء اختبارات التكييف على النحو التالي: تم رفع القسم الذي يفصل بين المقصورتين إلى 12 سم فوق الأرض ، وتم إدراج منصة محايدة على طول التماس الذي يفصل الأجزاء. تم قياس الوقت الذي يقضيه في كل مربع أثناء جلسة 900 تلقائيًا بواسطة جهاز استشعار شعاع الأشعة تحت الحمراء (kn-80 ، Natsyme Seisakusho ، طوكيو ، اليابان).
2.5. تقييم علامات الانسحاب الجسدية
في تجربة ICSS ، تم وضع كل فأر في غرفة مراقبة بلاستيكية أسطوانية مباشرة بعد إنهاء جلسة عتبة مكافأة ICSS بعد إدارة الميكاميلامين أو هالوبيريدول ، ولوحظت علامات انسحاب جسدية لمدة 10 دقيقة. أثناء تقييم علامات الانسحاب الجسدية ، تم تسجيل وتيرة أعراض الامتناع عن ممارسة الجنس باستخدام مقياس الامتناع عن تناول المواد الأفيونية لتعديل النيكوتين أو الامتناع عن الميثامفيتامين [1]. كان المجربون أعمى في علاج كل فأر. في تجربة CPP ، لوحظت علامات انسحاب جسدي بالطريقة نفسها كما في تجربة ICSS باستثناء حقيقة أن علامات علامات الامتناع عن ممارسة الجنس قد أجريت في جهاز CPP.
2.6. تحليل البيانات
لقياس استجابة ICSS ، تم استخدام عدد التعزيز لكل دقيقة في كل صندوق كإجراء. في أيام الاختبار ، تم تحويل عدد التعزيزات في كل تيار كهربائي إلى نسبة مئوية من خط الأساس الذي تم الحصول عليه في ذلك اليوم. لتحديد عتبة ICSS ، تم تركيب منحنى S بشكل فردي وفقًا للنموذج السيني - Gompertz. باستخدام هذا النموذج ، تم تحديد التيار الكهربائي الذي يحفز نسبة 50٪ من استجابة الخط الأساسي على أنه عتبة ICSS. وقد تم تحليل جميع البيانات باستخدام اتجاهين داخل المواضيع تحليل التدابير المتكررة من التباين (ANOVA) تليها طريقة المدى طالب في توكي بعد ملاحظة تأثير معتد به إحصائيا لظروف العلاج في ANOVA.
تمثل درجات التكييف الوقت الذي تقضيه في المكان الذي تقترن به الأدوية مطروحًا منها الوقت الذي تقضيه في المكان الذي تقترن به السيارة ويتم التعبير عنها على أنها تعني أن البيانات السلوكية لـ SEM تم تقييمها إحصائيًا باستخدام مقياس ANOVA ثنائي الاتجاه ، والذي تم استخدامه لتحديد آثار العلاج على تكييف مكان الناجم عن الخصم. عندما أشارت ANOVA إلى وجود تأثير كبير ، أجري المزيد من التحليل باستخدام طريقة المدى الطلابي في Tukey.
3. النتائج
3.1. عتبات ICSS
أثناء الإدارة المزمنة ، النيكوتين (F (2 ، 35) = 5.28 ، P<0.01) والميثامفيتامين (F (2 ، 35) = 7.62 ، P<0.01) انخفض بشكل كبير عتبات مكافأة ICSS. كشفت مقارنات الوسائل الفردية عن تأثيرات مهمة في اليوم الرابع واليوم الخامس من تسريب النيكوتين (P<0.05) وفي اليوم الثاني واليوم الرابع واليوم الخامس من تسريب الميثامفيتامين (P
كما يظهر في الشكل. (11) ، في الفئران المزمنة المليئة بالنيكفيتامينات والغروية ، ميكاميلامين (F (1 ، 47) = 9.59 ، P<0.01) وهالوبيريدول (F (1 ، 47) = 10.64 ، Pأنتجت <0.01) ارتفاعات كبيرة في عتبات مكافأة ICSS ، على التوالي. كشفت مقارنات الوسائل الفردية آثارًا كبيرة عند 1.0 مجم / كجم من الميكاميلامين (P<0.05) وعند 0.25 و 0.5 ملغم / كغم هالوبيريدول (P<0.05). لم يكن هناك تأثير معنوي للجرعة سواء في الجرذان المشبعة بالنيكوتين (F (3 ، 47) = 1.87 ، P> 0.05) أو في جرذان مملوءة بالميثامفيتامين (F (3 ، 47) = 2.24 ، P> 0.05) ، أو تفاعل جرعة × علاج إما في الجرذان المشبعة بالنيكوتين (F (3 ، 47) = 1.56 ، P> 0.05) أو في جرذان مملوءة بالميثامفيتامين (F(3 ، 47) = 1.77 ، P> 0.05).
3.2. نفور المكان المشروط (CPA)
كما يظهر في الشكل. (22) ، أظهرت الفئران السيطرة على المياه المالحة أي تفضيل لأي مقصورة. لم ينتج الميكاميلامين وهالوبيريدول تفضيلًا هامًا للمكان أو نفوذاً في الجرذان المالحة. من ناحية أخرى ، الميكتاملامين (F (1 ، 47) = 8.62 ، P<0.01) وهالوبيريدول (F (1 ، 47) = 11.28 ، P<0.01) أنتج نفورًا من المكان في الفئران المزمنّة بالنيكوتين والميثامفيتامين ، على التوالي. لوحظ نفور كبير من المكان عند 1.0 مجم / كجم من الميكاميلامين (P<0.01) وعند 0.25 و 0.5 مجم / كجم هالوبيريدول (P <0.05 و P <0.01). لم يكن هناك تأثير معنوي للجرعة سواء في الجرذان المشبعة بالنيكوتين (F (3 ، 47) = 1.98 ، P> 0.05) أو في جرذان مملوءة بالميثامفيتامين (F (3 ، 47) = 2.56 ، P> 0.05) ، أو تفاعل جرعة × علاج إما في الجرذان المشبعة بالنيكوتين (F (3 ، 47) = 1.74 ، P> 0.05) أو في جرذان مملوءة بالميثامفيتامين (F (3 ، 47) = 2.28 ، P> 0.05).
3.3. علامات جسدية
لم يختلف العدد الإجمالي للعلامات الجسدية بين الفئران التي عولجت بالنيكوتين والمالحة خلال إدارة الميكاميلامين إما في تجربة ICSS (F (1 ، 47) = 2.02 ، P> 0.05) أو في تجربة CPA (F (1 ، 47) = 1.87 ، P> 0.05). علاوة على ذلك ، لم يختلفوا بين الفئران المعالجة بالميثامفيتامين والمحلول الملحي أثناء إدارة هالوبيريدول إما في تجربة ICSS (F (1 ، 47) = 1.53 ، P> 0.05) أو في تجربة CPA (F (1 ، 47) = 2.33 ، P> 0.05).
3.4. التحليل النسيجي
أشارت نتائج التحليل النسيجي إلى أن أطراف القطب كانت موجودة في منطقة ما تحت المهاد الجانبي ، في نطاق أمامي / خلفي يمتد من -3.84 mm إلى -4.20 mm من bregma. لا يبدو أن هناك أي اختلافات بين مواقع القطب من السيطرة والحيوانات التجريبية (الشكل. 33).
4. نقاش
أظهرت نتائج الدراسة الحالية أن تناول أدوية النيكوتين والميثامفيتامين المزمنة تقلل من عتبات المكافآت في ICSS ، في حين أن خصومهما ، ميكاميلامين وهالوبيريدول تزيد من عتبات مكافأة ICSS وتحفز CPA في الفئران المعالجة بالنيكوتين والميثامفيتامين ، على التوالي. فيما يتعلق بالتغييرات في دارات مكافأة الدماغ أثناء الانسحاب ، فقد قيل إنه مع تطور الاعتماد ، يحدث التكيف العصبي داخل نفس دوائر الدماغ التي تتوسط في التأثيرات المعززة أو المجزية لعقاقير سوء المعاملة بعد تناوله للإدارة الحادة ، مما يؤدي إلى التعبير عن التأثير السلبي العاطفي علامات الانسحاب من الامتناع عن ممارسة الجنس7, 8]. تمشيا مع هذه الفكرة ، أشارت الدراسة الحالية إلى أن النيكوتين وكذلك الميثامفيتامين أظهرت انخفاضات في عتبات مكافآت ICSS أثناء التدبير الحاد ، وزيادات خلال الانسحاب المعجل بالعداء. أدوية أخرى من سوء المعاملة مثل الكوكايين6] ، المواد الأفيونية [10] ، والإيثانول11] تم الإبلاغ أيضًا عن إحداث نمط مماثل من التأثيرات على عتبات مكافأة ICSS. سؤال حول ما إذا كانت مثل هذه التغييرات في دارات مكافأة الدماغ كافية لمراعاة الآثار السلبية السلبية للانسحاب قيد التحقيق. نموذج CPA هو مؤشر سلوكي مفيد وحساس للكشف عن نفور الانسحاب ، كما ورد في الدراسات السابقة التي تنطوي على النيكوتين [15, 16] والمواد الأفيونية [17, 10]. في هذه الدراسة ، تسبب ميكاميلامين وهالوبيريدول في اتفاق السلام الشامل بجرعات تظهر ارتفاعات في عتبات مكافأة ICSS ، مما يشير إلى أن الارتفاع في عتبة مكافأة ICSS قد يتوسط النفور أثناء الانسحاب من النيكوتين والميثامفيتامين. من ناحية أخرى ، فشل ميكاميلامين وهالوبيريدول في إحداث علامات انسحاب جسدية. من المعروف أن العلامات الجسدية للانسحاب من المنشطات النفسية أضعف من تلك الموجودة في المواد الأفيونية والباربيتورات والكحول. علاوة على ذلك ، من الأصعب ملاحظة علامات انسحاب جسدية ناتجة عن مضادات النيكوتين عن تلك الناتجة عن الانسحاب التلقائي [12]. ومن المثير للاهتمام ، في هذه الدراسة ، كانت الارتفاعات في عتبات المكافآت ICSS ونفور الأماكن أثناء انسحاب النيكوتين في الحجم تقريبًا في الحجم مثل تلك التي لوحظت أثناء انسحاب الميتامفيتامين ، مما قد يوحي بأن الانخفاض في وظيفة مكافأة الدماغ ، مما يؤدي إلى النفور من الانسحاب ، قد لا يختلف بشكل كبير في شدة بين النيكوتين والميتامفيتامين ، بغض النظر عن الآثار الحادة لهذه الأدوية على نظام المكافآت. وبعبارة أخرى ، يُفترض أن عمليات التكيف العصبي في دارات مكافأة الدماغ تتطور تقريبًا إلى نفس المستويات بين النيكوتين والميثامفيتامين ، على الرغم من أنها تحفز نظام المكافآت بدرجة مختلفة مع كون الميثامفيتامين الحاد أقوى من النيكوتين الحاد. ومع ذلك ، هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات لتوضيح هذا السؤال عن طريق استخدام مجموعة واسعة من جرعات المخدرات أو أنواع أخرى من النماذج التجريبية.
في الختام ، تشير الدراسة الحالية إلى أن وظيفة المكافأة الدماغية 1) انخفضت خلال انسحاب النيكوتين والميثامفيتامين ، و 2) انخفاض في وظيفة المكافأة قد يعكس الحالة العاطفية السلبية (النفور) أثناء الانسحاب من النيكوتين والميثامفيتامين.
شكر وتقدير
تم دعم هذه الدراسة جزئيًا من خلال المنح المقدمة من وزارة التعليم والثقافة والرياضة والعلوم والتكنولوجيا في اليابان (رقم 16591166) ومؤسسة أبحاث التدخين.
المراجع
;