ديناميات الدارات العصبية في الإدمان: مكافأة ، عتيق ، وذاكرة عاطفية (2009)

انتقل إلى:

ملخص

الإطار المفاهيمي

الإدمان على المخدرات ، المعروف أيضا باسم الاعتماد على المادة ، هو اضطراب متكرر مزمن يتميز بإكراه (1) للبحث عن عقار (2) وفقدان السيطرة عليه في الحد من المدخول ، و (3) ظهور حالة عاطفية سلبية (على سبيل المثال ، dysphoria ، والقلق ، والتهيج) عندما يتم منع الوصول إلى المخدرات (المعرفة هنا باسم الاعتماد). على الرغم من أن ظهور حالة عاطفية سلبية ليس معيارا ثابتا لاعتماد المواد المحددة من قبل الدليل التشخيصي والإحصائي للاضطراب العقلي، 4^th الطبعة (DSM-IV ، [4]) ، وهو انعكاس لما يسمى بالانسحاب التحفيزي. على هذا النحو ، يعد هذا معيارًا واحدًا في الدليل التشخيصي الرابع للخضوع الرابع (DSM-IV) وعرضًا واسع النطاق للإدمان [78]. ومن الناحية السريرية ، فإن الاستخدام العرضي ولكن المحدود لدواء قابل للاستخدام يمكن تمييزه عن تعاطي المخدرات القهرية وظهور إدمان مزمن للمخدرات. من أهم أهداف البحث العصبي الحالي هو فهم الآليات العصبية والدوائية العصبية ضمن دوائر عصبية محددة تعمل على توسط الانتقال من تعاطي المخدرات من حين لآخر ، وفقدان السيطرة السلوكية على البحث عن المخدرات وتناول الدواء الذي يعرف الإدمان المزمن. تم تصور إدمان المخدرات على أنه اضطراب يتقدم من الاندفاع إلى الإكراه في دورة الإدمان المنهارة المكونة من ثلاث مراحل: الانشغال / الترقب ، التسمم الإسفنجي ، والانسحاب / التأثير السلبي [41, 44, 45].

يمكن فرض وجهات نظر نظرية مختلفة ، تتراوح بين علم النفس التجريبي والاجتماعي وعلم الأعصاب ، على هذه المراحل الثلاث ، والتي يتم تصورها على أنها تتغذى على بعضها البعض ، وتصبح أكثر كثافة ، وتتحرك من تعزيز إيجابي إلى سلبي. يمكن تعريف التعزيز الإيجابي بأنه وضع يزيد فيه عرض الحافز من احتمال حدوث استجابة ، ويمكن تعريف التعزيز السلبي على أنه حالة تؤدي فيها إزالة المنبِّه إلى زيادة احتمال حدوث استجابة. وقد هيمنت ركائز العصبية لخصائص تعزيز إيجابي من تناول المخدرات وتسعى المخدرات في مجال البيولوجيا العصبية من الإدمان. ومع ذلك ، فقد ركز العمل الأكثر حداثة على آليات التعزيز السلبية المرتبطة بإزالة حالة عاطفية سلبية مرتبطة بالإمتناع والامتناع عن الامد لفترة الانسحاب / مرحلة التأثير السلبي ومرحلة الانشغال / الترقب لدورة الإدمان ، على التوالي [34, 37]. يعتمد الإطار المفاهيمي على الجوانب "التحفيزية" للإدمان والتأكيد على الانتقال من تعاطي المخدرات إلى الإدمان الذي يظهر فيه ظهور حالة عاطفية سلبية (على سبيل المثال ، خلل النطق والقلق والتهيج ، ويسمى "الجانب المظلم") عند الوصول يتم منع الدواء ويوفر الأساس التحفيزي الرئيسي لإنشاء الإدمان وأدامه.

تم اقتراح دائرتين عصبيتين حيويتين أساسيتين للجوانب الملهبة للدوافع في البحث عن العقاقير: الدارات العصبية التي تنطوي على خلل في الخواص التعزيزية الإيجابية لعقاقير الإساءة (حلقات بطنية مادية-بادية-مدالية) والدائرة العصبية الحيوية المرتبطة بالتوظيف. من خصائص التعزيز السلبي للأدوية من تعاطي (اللوزة الممتدة) (الشكل 1). سوف تستكشف هذه المراجعة الآليات العصبية الحيوية للإدمان التي تشارك في المراحل المختلفة لدورة الإدمان ، مع التركيز على مرونة العصبية العصبية المرتبطة بالانتقال من تعاطي المخدرات إلى إدمان المخدرات ، والآثار المحفزة للانسحاب والامتناع عن الإمتداد. التشابه مع الذاكرة العاطفية التي تساعد على الحفاظ على عملية الإدمان.

 

الشكل 1

الدوائر العصبية المرتبطة بالمراحل الثلاث لدورة الإدمان ، والمخدرات المستخدمة حاليا للعلاج تركز على هذه المراحل ، والأهداف المحددة في هذه المراجعة ذات الصلة بهذه المراحل. حفلة / التسمم المرحلة: تعزيز ...

الدوائر العصبية من التعزيز الإيجابي غير منظم مع تعاطي المخدرات

منذ فترة طويلة فرض نظام مكافأة الدماغ منذ اكتشاف مكافأة تحفيز الدماغ الكهربائية أو التحفيز الذاتي داخل الجمجمة [64] واكتشاف أن الحيوانات ستدير الأدوية الذاتية دون تاريخ من الاعتماد عليها [81]. تتضمن مكافأة تحفيز الدماغ على نطاق واسع دائرة عصبية عصبية في الدماغ ، ولكن المواقع الأكثر حساسية التي تحددها عتبات المكافأة أدنى تنطوي على مسار حزمة الدماغ المقدم الإنسي التي تربط المنطقة tegmental بطني مع الدماغ المقدم القاعدي [64]. على الرغم من تركيز الكثير من التركيز في البداية على دور أنظمة أحادي الأمين التصاعدي في حزمة الدماغ الأمامي الإنسي ، إلا أن أنظمة nondopaminergic الأخرى في حزمة الدماغ الأمامي الإنسي يكون لها دور رئيسي [27]. تم التأكيد على التفاعل بين تعاطي المخدرات مع نظام المكافأة المفترض من خلال ملاحظة أن جميع تعاطي المخدرات ، عند إعطائه بشكل حاد ، يقلل عتبات مكافأة تحفيز المخ [47].

يتم توسط التأثيرات التعزيزية الحادة لعقاقير الإساءة من خلال تفعيل الدوبامين ، السيروتونين ، الببتيدات الأفيونية ، وأنظمة حمض أمينيوبتيريك (GABA) ، إما عن طريق الإجراءات المباشرة في الدماغ الأمامي القاعدي (لا سيما النواة المتكئة والنواة المركزية للاللوزة الدماغية). ) أو من خلال إجراءات غير مباشرة في المنطقة القطبية البطنية32, 35, 42, 61]. هناك الكثير من الأدلة التي تدعم الفرضية القائلة بأن نظام دوبامين mesolimbic يتم تنشيطه بشكل كبير من خلال العقاقير ذات المفعول النفسي من خلال الإدارة الذاتية المحدودة الوصول. على الرغم من أن حقن جميع أدوية تعاطي المخدرات تزيد مستويات الدوبامين خارج الخلية في النواة المتكئة المقاسة بواسطة في الجسم الحي microdialysis [14] ، تحدث زيادة أقل بشكل ملحوظ في النواة المتكئة للإيثانول والنيكوتين وأفيونات أثناء الإدارة الذاتية [15, 97]. بالإضافة إلى ذلك ، لا تتأثر الإدارة الذاتية للأفيون والإيثانول بالتدمير الانتقائي لنظام الدوبامين ذي الدودة الوسطية [16, 60, 66, 69]. نظم السيروتونين ، لا سيما تلك التي تنطوي على السيروتونين 5-HT_1B تنشيط مستقبلات في النواة المتكئة ، كما تم تورطهم في الآثار المعززة الحادة للأدوية psychostimulant. وقد تم الافتراض أن مستقبلات الببتيد الأفيونية في المخطط البطني ، والمنطقة الجدارية البطنية ، واللوزة ، هي الوساطة للتوسط في التأثيرات الحادة المعززة للإدارات الذاتية للأفيون والإيثانول ، والتي تعتمد إلى حد كبير على تأثيرات مضادات الأفيون. مضادات الأفيون المحقونة في النواة المتكئة والنواة المركزية للاللوزة هي فعالة بشكل خاص في عرقلة الإدارة الذاتية للأفيون والإيثانول [28, 92]. يتم تنشيط أنظمة GABAergic قبل و emygdala في اللوزة بواسطة الإيثانول في جرعات مسكرة ، وضد مضادات GABA في إدارة الذات كتلة الإيثانول كتلة (للمراجعة ، انظر [35, 61]).

قد الركائز العصبية والآليات العصبية للآثار التحفيزية السلبية من سحب الدواء تنطوي على تعطيل نفس النظم العصبية والكيميائية العصبية المتورطة في الآثار التعزيز الإيجابي من تعاطي المخدرات ، وتسمى في النظام العصبي في النظام العصبي. تنتج جميع أدوية إساءة الاستخدام ارتفاعات في عتبات مكافآت الدماغ أثناء الانسحاب الحاد43] ، وفي النماذج الحيوانية للانتقال إلى الإدمان ، تزداد عتبات مكافآت الدماغ (أي المكافأة المخفضة) مؤقتًا وترتبط ارتباطًا كبيرًا بزيادة تناول الدواء مع وصول موسع [1, 31] (الشكل 2).

 

الشكل 2

(Aالعلاقة بين الارتفاعات في مكافآت التحفيز الذاتي داخل الجمجمة (ICSS) وتصعيد تناول الكوكايين. (اليسار) النسبة المئوية للتغيير من عتبات ICSS الأساسية. (حق() عدد حقن الكوكايين المكتسبة خلال الساعة الأولى من كل منها ...

خلال هذا الانسحاب الحاد ، يحدث انخفاض نشاط نظام الدوبامين ميزوكورتيكولمبيك ، فضلا عن انخفاض النشاط الوظيفي في الببتيد الأفيونية ، GABA ، ونظم الغلوتامات في النواة المتكئة و اللوزة. الإدارة المتكررة لمثيرات نفسية تنتج تسهيلاً أوليًا للإرسال العصبي للـ الدوبامين والغلوتامات في النواة المتكئة [91, 96]. ومع ذلك ، فإن الإدارة المزمنة تؤدي إلى انخفاض في الناقل العصبي الدوباميني و glutamatergic في النواة المتكئة خلال الانسحاب الحاد29, 97] ، الاستجابات المعاكسة لآليات تنبيغ مستقبلات الأفيون في النواة المتكئة أثناء انسحاب المواد الأفيونية [84] ، التغيرات في الانتقال العصبي GABAergic أثناء سحب الكحول25, 71] ، والتغيرات الإقليمية التفاضلية في وظيفة مستقبلات أستيل النيكوتين أثناء انسحاب النيكوتين.

وقد قدمت الدراسات التصويرية البشرية من المدمنين خلال الانسحاب أو الامتناع لفترة طويلة النتائج التي تتفق مع الدراسات على الحيوانات. الدوبامين د₂ تقلّص المستقبلات (يُفترض أنها تعكس الأداء الوبدوباميني) ، ويحدث نقص النشاط في نظام القشرة الأمامية الأوتوماتيكيّة (enbitofrontal-infralimbic cortex)95]. وقد تم الافتراض أن تناقص وظيفة الناقل العصبي المكافئ قد ساهم بشكل كبير في الحالة التحفيزية السلبية المرتبطة بالامتناع الحاد عن الامتناع عن ممارسة الجنس ، وقد يؤدي إلى تغييرات كيميائية حيوية طويلة المدى تساهم في المتلازمة الإكلينيكية للامتناع المطول والضعف من الانتكاس.

الدوائر العصبية من التعزيز السلبي المرتبط بالاستخدام المزمن لأدوية إساءة المعاملة

الجانب المظلم من الإدمان43has تم الافتراض بأنها تشمل اللدونة المستمرة على المدى الطويل في نشاط الدوائر العصبية التي تتوسط النظم التحفيزية التي تستمد من توظيف الأنظمة المضادة للانعكاسات التي تدفع الدول المكروهة. مرحلة الانسحاب / السلبية التي تم تحديدها أعلاه تتكون من عناصر تحفيزية رئيسية ، مثل التهيج المزمن ، والألم العاطفي ، والشعور بالضيق ، و dysphoria ، و alexithymia ، وفقدان الدافع للمكافآت الطبيعية ، وتتميز في الحيوانات عن طريق زيادة عتبات المكافأة أثناء الانسحاب من جميع المخدرات الرئيسية من سوء المعاملة. Antireward هو مفهوم يستند إلى فرضية أن أنظمة الدماغ في مكان للحد من المكافأة [41, 45].

وقد وصف الكيان العصبي التشنجي أن اللوزة المخية الموسعة قد تمثل ركيزة عصبية نيانية للتأثيرات السلبية على وظيفة المكافئة المعرّفة كمضاد للانعكاس. وتتكون اللوزة الممتدة من نواة سطوح طرفية stria ، والنواة المركزية للاللوزة ، ومنطقة انتقالية في المنطقة الوسطى الأنسية من النواة المتكئة (قشرة النواة المتكئة). كل من هذه المناطق لديها أوجه تشابه معينة في الدوائر الخلوية والدوائر. يستقبل القسم المركزي من اللوزة المخية العديدة العديد من المؤثرات من الهياكل الحوفية ، مثل اللوزة القاعدية الوحشية وقرن آمون ، ويرسل الأفاعي إلى الجزء الإنسي من الشظية البطنية والوطني الوحشي ، وبالتالي تحديد مناطق الدماغ المحددة التي تربط بين الحوض الكلاسيكي ( عاطفية) مع نظام محرك extrapyramidal [2].

قد تكون الأنظمة الكيميائية العصبية داخل اللوزة المخية الموسعة التي توفر الأساس الكيميائي العصبي لمضاد القدم واسعة النطاق وتعكس نظامًا معقدًا محكمًا للحفاظ على التوازن الهيدوني [41]. ومع ذلك ، فإن النقطة المحورية العصبية الكيميائية لنظم الموصلات العصبية المضطربة هي عامل إطلاق الكورتيكوتروبين (CRF) ، والنوربينيفرين ، والدينورفين. يتم تعيين CRF ، norepinephrine ، و dynorphin أثناء التعرض للمخدرات المزمنة ، مما ينتج عنه حالات تفرط في الضغط أو التوتر أثناء الانسحاب [36, 45].

ويمكن أيضًا إشراك أنظمة كيميائية عصبية مختلفة تعمل في تشكيل الإجهاد داخل الدوائر العصبية لأنظمة الإجهاد الدماغي في محاولة للتغلب على الوجود المزمن للعقار المضطرب واستعادة الوظيفة الطبيعية على الرغم من وجود دواء - يطلق عليه مصطلح "neuroadaptation" بين النظام. إن محور الغدة النخامية-الغدة الكظرية و نظام الإجهاد الدماغي ، اللذين يتم توسطهما من قبل CRF ، يتم تفريقهما عن طريق الإدارة المزمنة لعقاقير الإساءة ، مع استجابة شائعة لهرمون adrenocorticotropic مرتفع و الكورتيكوستيرون و amygdala CRF أثناء الانسحاب الحاد من جميع الأدوية الرئيسية إساءة [43, 48]. الانسحاب الحاد من تعاطي المخدرات قد يزيد أيضا من إفراز إفراز إنزيم في نواة فراش حطام سترايا ، ويقلل من المستويات الوظيفية من النيوروببتيد Y (NPY) في اللوزة.65, 77].

على سبيل المثال ، مع الكحول ، قد يكون CRF دورًا رئيسيًا في التوسط في الاستجابات العصبية الصماء والاستقلالي والسلوكي للتوتر والقلق الذي يؤدي إلى الإفراط في شرب الكحول أثناء التبعية [40]. تحتوي مناطق اللوزة الموسعة (بما في ذلك النواة المركزية من اللوزة) على كميات عالية من أطراف CRF وأجسام الخلايا والمستقبلات وتشكل جزءًا من نظام الضغط CRF-extrahypothalamic.57]. أثبتت دراسات عديدة تورط نظام amygdala CRF الممتد في التوسط في الاستجابات السلوكية المرتبطة بالخوف والقلق [40]. أثناء انسحاب الإيثانول ، تصبح أنظمة CRF extrahypothalamic مفرطة النشاط ، مع زيادة في CRF خارج الخلية داخل النواة المركزية من اللوزة المخية ونواة السرير من المحطة الطرفية للفئران التابعة [19, 58, 65, 99] ، وهذا الافتقار إلى تنظيم أنظمة CRF في الدماغ يفترض أن يكمن وراء كل من السلوكيات المحسنة التي تشبه القلق وتعزيز إدارة الذات الإيثانول المرتبطة بسحب الإيثانول. دعم هذه الفرضية ، مضادات مستقبلات CRF غير الانتقائية من النوع CRF α-helical CRF_9-41 و d-Phe CRF_12-41 (إدارة داخل البطانة البينية) الحد من كل من السلوك الذي يسببه الانسحاب الناجم عن القلق والإيثانول الذاتي الإدارة في الحيوانات التابعة [5, 93]. كما يخفف مضادات مستقبلات CRF أيضًا السلوك الشبيه بالقلق [68] وكذلك الإدارة الذاتية للإيثانول في الجرذان التي تعتمد على الإيثانول [19]. الإدارة النظامية CRF₁ لدى المضادات تصرفات مماثلة على الاستجابات الشبيهة بالقلق المرتبطة بالإمتناع الحاد والممتد وعن الإدارة الذاتية للإيثانول أثناء الانسحاب الحاد والإمتناع الممتد [36]. تشير هذه البيانات إلى دور مهم في نموذج الإبلاغ الموحد ، في المقام الأول داخل النواة المركزية لللوغزالة ، في التوسط في زيادة الإدارة الذاتية المرتبطة بالتبعية. وقد لوحظت نتائج مماثلة مع زيادة الإدارة الذاتية في الوريد المرتبطة بالوصول الموسع إلى الهيروين [24] ، الكوكايين85] ، والنيكوتين [21].

تشير هذه النتائج ليس فقط إلى تغيير في وظيفة الناقلات العصبية المرتبطة بالتأثيرات الحادة المعززة لعقاقير الإساءة أثناء تطور الاعتماد ، مثل النقصان في الدوبامين ، والببتيدات الأفيونية ، والسيروتونين ، و GABA ، ولكن أيضًا توظيف نظام CRF (الشكل 3). تتضمن الإضافات العصبية الإضافية بين النظام المرتبطة بالانسحاب التحفيزي تنشيط نظام Dynorphin / io الأفيوني ، وتفعيل نظام الإجهاد الدماغي للنورايبينفرين ، وعدم تنظيم النظام المضاد للإجهاد الدماغي NPY [43]. بالإضافة إلى ذلك ، قد يساهم تنشيط أنظمة الإجهاد الدماغي ليس فقط في حالة التحفيز السلبي المرتبطة بالامتناع الحاد ، ولكن أيضًا عن الضعف تجاه الإجهاد الذي لوحظ أثناء الامتناع المطول في البشر. تشير هذه الدراسات الكيميائية العصبية (من البيولوجيا العصبية الإدمانية) والدراسات العصبية العصبية (من علم الأعصاب السلوكي) إلى ركيزة غنية من أجل دمج المنبهات العاطفية المرتبطة "بالجانب المظلم من الإدمان" ، الذي تم تعريفه على أنه تطور الحالة العاطفية المجهضة تعزيز سلبي للإدمان.

 

الشكل 3

الدوائر العصبية المرتبطة بالتأثير الإيجابي الحاد الإيجابي لعقاقير الإساءة والتعزيز السلبي للاعتماد وكيف يتغير في الانتقال من تعاطي المخدرات الغير معتمدة إلى تعاطي المخدرات. العناصر الرئيسية للمكافأة ...

الإدمان والمعاقين: الخوف والألم

هناك حجة مقنعة أخرى لدمج اللوزة الممتدة والحالات العاطفية تأتي من البيانات الواسعة من Le Doux وزملائه ، الذين أظهروا تقاربًا للتعبير عن استجابة الخوف المشروطة في النواة المركزية للاللوزة.50]. تظهر الدراسات التي أجريت على الدوائر العصبية من تكييف الخوف أن المنبهات السمعية من القشرة السمعية والألم من القشرة الحسية الجسدية تتلاقى على اللوزة الدماغية الجانبية ، والتي بعد ذلك تتجه إلى النواة المركزية للاللوزة لتخثير مختلف الاستجابات التلقائية والسلوكية للخوف المشروط [50]. ربما أكثر إثارة للفضول هو الفرضية القائلة بأن النواة المركزية للاللوزة هي المكون الرئيسي للدائرة العصبية المتضمنة في معالجة الألم العاطفي [67]. تم الافتراض بأن مسار سبينو (تريجيمينيو) -بونتو-أميغدويد الذي ينطلق من القرن الظهراني إلى المنطقة الرعوية المصابة بالبرودة إلى النواة المركزية من اللوزة المخية قد شارك في معالجة الألم العاطفي [7]. في إطار هذا الإطار ، يمثل الألم اختلاقاً بآليات تنظيمية للدماغ الاستتبابي التي تتوسط في نواسيتها.

الظروف التي تؤدي فيها المواد الأفيونية إلى منع الألم واستعادة الاستتباب هي حالات الألم التي يخفف فيها الأفيون الألم ويعيد الموضوع إلى حالة مضيفة رجعية ؛ وبالتالي ، لا تحتاج عمليات الخصم إلى المشاركة. ومع ذلك ، إذا تم إعطاء الكثير من المواد الأفيونية ، إما بسبب الجرعة الزائدة أو المتغيرات الدوائية ، فسوف يتفاعل الجسم مع هذا الاضطراب مع مشاركة عمليات الخصم. قد يحدث فرط التألم إلى المواد الأفيونية في الأشخاص الذين تنتج لهم المواد الأفيونية نفسها كسرًا مع الاستتباب. من غير المحتمل أن يحدث فرط التأرجح عندما تكون المادة الأفيونية في الواقع تستعيد الاستتباب. إن الانخراط المتكرر في عمليات الخصم دون الحاجة إلى وقت لإعادة النظام إلى استعادة التوازن ، لن ينخرط في فرط التألم فحسب ، بل أيضًا في عملية الاستبصار الموصوفة أدناه. يمكن استحضار مثل هذه العمليات من خلال المعالجة بجرعات عالية جدًا من المواد الأفيونية ، ومعالجة المواد الأفيونية عندما تتجاوز الجرعة الألم الناتج عن مشكلات الحرائك الدوائية ، و / أو معالجة موضوع لا يوجد به أي ألم في الواقع (Koob GF، Shurman) J ، Gutstein H ، نتائج غير منشورة).

الانسحاب ، الامتناع عن ممارسة الجنس لفترة طويلة ، والالاستعصاء

لقد تم تعريف تطور الحالة العاطفية المجهضة التي تقود التعزيز السلبي للإدمان بأنه "الجانب المظلم" من الإدمان [43, 45ويفترض أن يكون عنصر الانسحاب التحفيزي في ديناميكية المتعة المعروفة باسم عملية الخصم عندما يكون التأثير الأولي للعقار هو النشوة. تشتمل الحالة العاطفية السلبية التي تشتمل على مرحلة الانسحاب / المرحلة السلبية المحددة أعلاه على عناصر تحفيزية رئيسية ، مثل التهيج المزمن ، والألم العاطفي ، والشعور بالضيق ، والشعور بالضيق ، و alexithymia ، وفقدان الدافع للمكافآت الطبيعية لدى البشر ، وينعكس ذلك في النماذج الحيوانية من خلال زيادة السلوك الشبيه بالقلق ، والاستجابات الشبيهة بالزعزعة ، وعتبات المكافأة أثناء الانسحاب من جميع الأدوية الرئيسية للإساءة. كما ذكرنا أعلاه ، هناك فرضتان مفترضتان لتشكيل الأساس العصبي الحيوي للانسحاب التحفيزي: فقدان الوظيفة في أنظمة المكافآت (العصبية داخل النظام) وتجنيد إجهاد الدماغ أو الأنظمة المضادّة للانعكاس (التكيّف العصبي بين النظام) [38, 41]. مع تطور الاعتماد والانسحاب ، يتم توظيف أنظمة الإجهاد الدماغي مثل CRF ، norepinephrine ، و dynorphin ، مما يؤدي إلى إنتاج حالة شبيهة بالحركة أو التوتر [45]. في نفس الوقت ، ضمن الدوائر التحفيزية من اللوزة المخية الممددة من الناحية البطنية ، تقل وظيفة المكافأة. إن الجمع بين النقص في وظيفة الناقل العصبي المكافئ وتوظيف الأنظمة المضادة للانعكاسات يوفر مصدراً قوياً للتعزيز السلبي الذي يساهم في سلوك الإدمان القهري والإدمان.

إن الفكرة المفاهيمية الشاملة التي جادلنا بها هنا هي أن إدمان المخدرات يمثل انفصالًا عن الآليات التنظيمية للدماغ الاستتبابي التي تنظم الحالة العاطفية للحيوان. ومع ذلك ، فإن الرأي القائل بأن إدمان المخدرات يمثل مجرد انقطاع بسيط مع الاستتباب ليس كافياً لشرح عدد من العناصر الأساسية للإدمان. إن إدمان المخدرات ، على غرار الاضطرابات الفسيولوجية الأخرى المزمنة مثل ارتفاع ضغط الدم ، تزداد سوءًا مع مرور الوقت ، يخضع لتأثيرات بيئية كبيرة ، ويترك أثرًا خلفيًا عصبيًا يسمح بإعادة "الإدمان" سريعًا حتى بعد أشهر وسنوات من إزالة السموم والامتناع عن ممارسة الجنس. الانتكاس ، أو العودة إلى تعاطي المخدرات بعد فترات الامتناع عن ممارسة الجنس ، هي واحدة من الخصائص الرئيسية لاعتماد المواد على الكحول. وقد اقترح تطوير الاعتماد على أن تلعب دورا هاما في الحفاظ على الاستخدام القهري والارتداد بعد فترات الامتناع عن ممارسة الجنس.

في مدمني الكحول البشرية ، هناك العديد من الأعراض التي يمكن أن تتسم بالحالات العاطفية السلبية التي تستمر لفترة طويلة بعد الانسحاب البدني الحاد من الإيثانول. هذه الأعراض ، ما بعد الانسحاب الحاد ، تميل إلى أن تكون عاطفية في الطبيعة وتحت الحاد ، وغالبا ما تسبق الانتكاس. الحالات العاطفية السلبية ، بما في ذلك المشاعر السلبية مثل عناصر الغضب والإحباط والحزن والقلق والشعور بالذنب ، هي العوامل الرئيسية المؤدية إلى الانتكاس [53]. سميت هذه الحالة بـ "الامتناع المطول" وقد تم تعريفها في البشر الذين يظهرون تصنيف هاميلتون للكساد ≥8 مع العناصر الثلاثة التالية التي يلاحظها باستمرار المواضيع: المزاج المكتئب ، القلق ، والشعور بالذنب [53]. على سبيل المثال ، تم الإبلاغ عن الإرهاق والتوتر حتى فترة ما بعد الانسحاب 5 [3]. ظهر أن القلق مستمر حتى فترة 9 [73] ، وقد ظهر أن القلق والاكتئاب يستمران حتى 20-25٪ من مدمني الكحوليات لمدة تصل إلى سنوات 2 بعد الانسحاب.

لقد أظهر العمل الحيواني بالاعتماد على الكحول أن الاعتماد السابق يمكن أن يقلل من "عتبة الإعالة" مثل تلك التي تعتمد عليها الحيوانات التي تعتمد في السابق وتعرض مرة أخرى انسحابات بدنية أشد وأعراض تشبه القلق أكثر من المجموعات التي تتعاطى الكحول لأول مرة [6, 8]. هذا يدعم الفرضية القائلة بأن تجربة الكحول وتطوير الاعتماد على وجه الخصوص يمكن أن يؤدي إلى تغيرات دائمة نسبيا في الاستجابة للكحول. ومع ذلك ، يحدث الانتكاس في كثير من الأحيان حتى بعد انخفاض علامات الانسحاب الحاد ، مما يوحي بأن التغيرات العصبية الحياتية التي تحدث أثناء تطور الاعتماد يمكن أن تستمر إلى ما بعد العلامات العلنية النهائية للانسحاب ("متلازمة الانسحاب التحفيزية الممتدة"). مثل هذا الانسحاب المطول له دلالة تحفيزية. يمكن أن ينتج تاريخ من الاعتماد على الجرذان والفئران ارتفاعًا مطولًا في الإدارة الذاتية للإيثانول في جلسات 30 اليومية لمدة طويلة بعد الانسحاب الحاد وإزالة السموم [70, 72]. ويرافق الزيادة في الإدارة الذاتية أيضا زيادة الاستجابة السلوكية للضغوط وزيادة الاستجابة لمضادات مستقبلات CRF [46]. يمكن تعريف هذه التغيرات المستمرة في الإدارة الذاتية للإيثانول والحساسية المتبقية للضغوطات بشكل تعسفي كحالة "الامتناع المطول." يمتد الامتناع الممتد في الجرذان لفترة ما بعد اختفاء الانسحاب الجسدي الحاد عند الارتفاع في تناول الإيثانول على خط الأساس وزيادة السلوكية تستمر الاستجابة للإجهاد (أسابيع 2-8 بعد الانسحاب من الإيثانول المزمن). تم الافتراض بأن الزيادة المستمرة في تناول الأدوية الذاتية خلال الامتناع عن ممارسة الجنس لفترة طويلة ، تنطوي على تعديل شبيه بالتضميد ، بحيث تكون النقطة المحددة لمكافأة العقاقير مرتفعة (التسامح المتعة) [42]. هذه الخصائص من إدمان المخدرات تنطوي على أكثر من مجرد اختلال وظيفي متجانس من وظيفة hedonic والوظيفة التنفيذية ، ولكن بدلا من ذلك كسر ديناميكي مع استتباب هذه الأنظمة التي تم وصفها بالاستدلال.

يُعرَّف التخصيب ، الذي يُصوَّر أصلاً لتفسير المراضة المستمرة للوظيفة الاستثارة والاستقلالية ، بأنه "الاستقرار من خلال التغيير" [86]. ينطوي التخصيب على آلية التغذية إلى الأمام بدلاً من آليات التغذية الراجعة السلبية من الاستتباب ، مع إعادة تقييم مستمر للحاجة وإعادة تعديل مستمر لجميع المعلمات نحو نقاط ضبط جديدة. وبالتالي ، فإن الآلية الفسيولوجية التي تسمح بالاستجابات السريعة للتحديات البيئية تصبح محرك علم الأمراض إذا لم يتوفر الوقت الكافي أو الموارد الكافية لإيقاف الاستجابة (على سبيل المثال ، التفاعل بين CRF و norepinephrine و dynorphin في الدماغ الأمامي القاعدي الذي يمكن أن يؤدي إلى القلق المرضي و dysphoria) [33]. وقد تم الافتراض أيضًا عن آليات التخصيب في المشاركة في الحفاظ على نظام عاطفي فعال في الدماغ له علاقة بعلم الإدمان [42]. تنقص وظيفتان مفترضان لحساب الحالة العاطفية السلبية المرتبطة بالإدمان ، وظيفة أجهزة إرسال ودوائر مكافآت الدماغ وتوظيف أنظمة الدماغ المضطربة أو المضطربة (الشكل 3). إن التحديات المتكررة ، مثل حالة تعاطي المخدرات ، تؤدي إلى محاولات الدماغ عن طريق التغييرات الجزيئية والخلوية والعصبية للمحافظة على الاستقرار ولكن بتكلفة. التكلفة هي تفاقم الحالة العاطفية السلبية خلال الانسحاب الحاد والممتد ويناسب تعريف الحمضية المتخلفة [54]. لإطار إدمان المخدرات المفصلة هنا ، تعتبر الحالة العاطفية السلبية المتبقية دولة تفضيلية [42]. تتمثل إحدى الافتراضات المثيرة للاهتمام الموضحة أدناه في أن نفس الأنظمة العاطفية المنخرطة في استجابة "القتال أو الهروب" قد تشارك أيضًا في تعزيز الذكريات المتعلقة بالإدمان.

الإدمان ، العني ، والذاكرة العاطفية

تشير أدلة كثيرة إلى أن الأدوية ، وعلى وجه التحديد العقاقير المؤثرة في النشاط النفسي ، يمكن أن تعزز الأداء الإدراكي. قد تتضمن هذه التأثيرات إجراءات حول الإدراك ، والانتباه ، والإثارة ، والدافع ، وكذلك على التعلم والذاكرة. ومع ذلك ، ربما أكثر أهمية لعلم الأعصاب الإدمان ، قد تعاطي المخدرات إساءة الذاكرة من الآثار التعزيز الإيجابية والسلبية لأعمال المخدرات. والأكثر إثارة للاهتمام هو ما إذا كانت لذكرى أفعال المخدرات أي ركيزة عصبية فريدة من نوعها تنقل قدراً إضافياً من الملاءمة لهذه الذكريات. الفرضية التي يجب أخذها في الاعتبار هنا هي أن الركائز العصبية للجانب المظلم من الإدمان تتداخل بشكل واضح مع الركائز العصبية للذاكرة "العاطفية".

هناك أدلة كثيرة من الدراسات البشرية والحيوانية على حد سواء تدعم الفرضية القائلة بأن عقاقير الإساءة يمكن أن تنقل خواص تعزيز إيجابية مشروطة وخصائص تقوية سلبية مشروطة. لا تزال النماذج الحيوانية من شغف المخدرات والانتكاس يتم تطويرها وصقلها ، ولكن حتى الآن قد انعكس إلى حد كبير مصادر ثانوية للتعزيز مثل التعزيز المشروط [52, 87]. يمكن تعريف المعزز المشروط على أنه أي محفز محايد يكتسب خصائص تقوية من خلال الارتباطات مع معزز أولي. في نموذج التعزيز المشروط الذي يشتمل على إدارة ذاتية للمخدرات ، يتم تدريب المواد في صندوق فعال يحتوي على اثنين من العتلات التي تؤدي فيها الاستجابة على ذراع واحد إلى تقديم حافز قصير يتبعه حقن المخدرات (الرافعة النشطة) والاستجابات على الرافعة الأخرى ليس لها عواقب طوال التجربة (ذراع غير نشط ؛ [12, 82]). في وقت لاحق ، فإن قدرة الحافز المزدوج المحايد من قبل على الحفاظ على الاستجابة في غياب حقن المخدرات توفر مقياسًا لقيمة تعزيز الحافز. يمكن أيضًا استخدام جداول التعزيز من الدرجة الثانية كمقياس لخصائص التعزيز المشروطة للأدوية [22]. يشير العمل في الرئيسيات والفئران إلى أنه يمكن تحديد الاستجابة الموثوقة للكوكايين بجدول زمني من الدرجة الثانية [79]. يمكن أيضا إدارة المخدرات غير المحتملين أو المحفزات المحايدة من قبل المقترنة بتوصيل الدواء أن تستثير المخدرات بعد انقراضها (إعادة الوضع إلى سابقه). يمكن للأدوية أو الإشارات التي تم إقرانها بإستخدام الأدوية ذاتيًا أو التنبؤ بإدارة الأدوية الذاتية أن تكون بمثابة محفزات تمييزية عند تطبيقها بشكل غير محتمل بعد انقراضها ، وستحفز على إعادة سلوك البحث عن الدواء [13, 82, 88]. كما يوفر نموذج تفضيل المكان المشروط مقياسًا للتعزيزات المشروطة ، التي تشبه من الناحية النظرية التدابير التي توفرها النماذج المتميزة. تمت كتابة العديد من المراجعات الشاملة حول نموذج تفضيل المكان [10, 89, 90, 94].

تتضمن الركائز العصبية لمثل هذه التأثيرات المعززة الإيجابية المؤكدة لعقاقير الإدمان ، لا سيما الركائز العصبية للإعادة ، تنشيط مسارات الجلوتامين من القشرة الأمامية إلى النواة المتكئة ومن الويغدالية الوحشية إلى النواة المركزية للاللوزة المخية والنواة المتكئة ( للمراجعات ، انظر [17, 30, 83].

وقد لوحظ انسداد الأفيون مشروط سريريا. المدمنون الأفيون السابقون غالباً ما يبلغون عن أعراض مشابهة لأعراض الإمتناع الأفيوني عند العودة إلى البيئات المرتبطة بتجارب المخدرات.62]. في دراسة تجريبية لمدمني الهيروين السابقين الذين حافظوا على الميثادون ، تم إقران حقن مضادات الأفيون بشكل متكرر بنبرة ورائحة النعناع.63]. أدى العرض اللاحق للنغمة والرائحة فقط إلى إثارة كل من التأثيرات الشخصية لعدم الراحة بالإضافة إلى العلامات المادية الموضوعية للانسحاب. وقد لوحظت آثار مماثلة في كل من نماذج الرئيسيات والقوارض. تم الطعن في الرئيسيات والقوارض التي تم السماح لها بالإفراز الذاتي للأفيونات عن طريق الوريد 23-24 h في اليوم بمضاد أفيوني ومحفز محايد من قبل. أثار مضاد الأفيون زيادة تعويضية مماثلة في الاستجابة للأفيونية. بعد التزاوج المتكرر ، أدى عرض الحافز المشروط وحده إلى زيادة مشروطة في الاستجابة للمواد الأفيونية ، على غرار ما لوحظ مع مضاد الأفيون وحده.23, 31]. لم تدرس الآثار المعززة السلبية المواتية لعقاقير الإساءة إلا في سياق الأدوية الأفيونية في النماذج الحيوانية ولكنها تنطوي على اللوزة القاعدية الجانبية [80] وربما آليات اقتران مماثلة لخصائص تعزيز إيجابي مشروطة من تعاطي المخدرات. ومع ذلك ، فإن المكون العاطفي للسحب مشروط قد يجند أيضا دارة إجهاد الدماغ المتورطة في خصائص التعزيز السلبي لسحب المخدرات والامتناع عن ممارسة الجنس لفترة طويلة. في الواقع ، قد تساهم هذه "الذاكرة العاطفية" في الحالة التفضيلية المفترضة لإدامة الانسحاب الممتد.

وقد تم استكشاف ركائز العصبية للذاكرة الانفعالية على نطاق واسع وتداخل مع بعض الركائز العصبية لتدعيم الإيجابية والسلبية مشروطة المرتبطة تعاطي المخدرات. وتشكل الركائز العصبية للذاكرة العاطفية أيضاً توازُناً عصبيًا في علم الأعصاب مع الركائز العصبية المرتبطة بالحالات العاطفية السلبية المرتبطة بالامتناع عن الاعتماد على المخدرات. غالبًا ما ترتبط التجارب العاطفية بذكريات دائمة وحيوية تم وصفها أيضًا بأنها "ذاكرة محمولة" [11]. منطقة الدماغ الرئيسية التي تتوسط دمج مثل هذه الذكريات العاطفية هي اللوزة القاعدية الجانبية وتقارب هرمونات الإجهاد وأنظمة النظم العصبية والنورادرينية العصبية الأخرى الواردة فيه [55, 56]. في سلسلة من الدراسات الأنيقة التي أجراها McGaugh ، و Roosendal ، وزملاؤه ، تم إظهار اللوزة الحمضية basolateral للتوسط في الآثار المعدلة للذاكرة من هرمونات التوتر الكظرية ، مع دور رئيسي لتنشيط النورأدريني. نظام basolateral ينظم دمج العديد من أنواع مختلفة من المعلومات. في الدراسات البشرية ، ترتبط درجة تنشيط الأمجدالا من خلال الإثارة العاطفية بدرجة عالية مع الاستعادة اللاحقة [9]. بالإضافة إلى ذلك ، كما لوحظ أعلاه ، فإن اللوزة الوحشية الأساسية لها دور رئيسي في التوسيط الشرطي الإيجابي المشروط الإيجابي والمشروط المرتبط بعقاقير الإساءة.

تم تأسيس دور الآليات النورادرينية في تعزيز تعزيز الذاكرة في سلسلة من الدراسات مع حقن ناهضات النورأدريني والخصوم في اللوزة القاعدية الجانبية. نوروإينفينيرين أو منبهات النورأدرينيجين حقن مباشرة في اللوزة القاعدية الوحشية مباشرة بعد التدريب سهلت الذاكرة من مهام التدريب إثارة عاطفيا مثل تجنب المثبطة [18] ، تكييف الخوف السياقي49] ، مهمة مكانية متاهة مائية26] ، ومهمة التعرف على الكائنات [74]. كان لحقن ما بعد التدريب ant-noradrenergic antultsists تأثير معاكس لإعاقة توحيد الذاكرة لمهام إثارة عاطفية [20, 26, 59]. كما سهلت الهرمونات الكظرية توحيد مهام إثارة عاطفيا من خلال التفاعلات مع الآليات النورادرينية في اللوزة الحمضية basolateral75]. خاصة وثيقة الصلة بالأطروحة الحالية ، فإن تنشيط CRF في اللوزة الوعائية السفلية عن طريق تثبيط البروتين ملزم CRF أنتجت توحيد تعتمد على نورادريني من توحيد الذاكرة [76]. تشير هذه النتائج إلى أن CRF قد تلعب دورًا انتقائيًا في دمج الذكريات طويلة الأمد للتجارب المثيرة للعاطفة [76].

قد يوفر تكامل نظم الإجهاد الدماغي على مستويين من اللوزة المخية قاعدة مقنعة لسعي ساحق للبحث عن الأدوية في الأفراد المعالين. اللوزة القاعدية الجانبية لديها إسقاط كبير للنواة المركزية للالأميليا. كلاسيكيا ، في تكييف الخوف ، تم ترجمة العمليات الترابطية إلى اللوزة القاعدية الجانبية ، وتم تعبير التعبير عن الخوف إلى مخرجات اللوزة المخية: النواة المركزية للاللوزة. وهكذا ، فإن تنشيط أنظمة CRF و norepinephrine في كل من النواة المركزية للاللوزة والقشرة الجانبية الوعائية قد يؤثران على مجالين منفصلين يمكن أن يتحدان مع تحفيز كل مجال: الحالة العاطفية السلبية للانسحاب الحاد والامتناع المطول وتوحيد الذكريات للإثارة العاطفية خبرة (الشكل 4). على سبيل المثال ، تم توثيق النواة المركزية للاللوزة المخية بشكل جيد للإخراج إلى مناطق الدماغ المتورطة في التعبير العاطفي ، مثل المهاد وجذع الدماغ. على النقيض من ذلك ، يُفترض أن اللوزة المخية الوعائية للتوسط في توحيد ذكريات تجارب إثارة عاطفية عبر النواة المتكئة ، النواة المذنبة ، الحصين ، والقشرة المخية الأنفية.56]. في تكييف الخوف ، تم افتراض وجود نموذجين متنافسين لمعالجة المعلومات في اللوزة ، بحيث يتم إشراكهما أثناء التعلم. في النموذج التسلسلي ، يتم إدخال معلومات حول التحفيز المشروط والتحفيز غير المشروط وترتبط مع BLA ، ثم تنتقل هذه المعلومات إلى النواة المركزية للاللوزة لتعبير الخوف. بدلا من ذلك ، يقترح نموذج مواز أن اللوزة الوحشية الوعائية والنواة المركزية للاللوزة كلاهما يؤديان وظائف ارتباطية [98]. وهكذا ، يمكن الافتراض بأن الأنظمة الهرمونية والنورادرينية ، وأنظمة نموذج الإبلاغ الموحد يمكن تفعيلها من خلال العواقب المدمرة لانسحاب الأدوية لتشكيل الأساس للتعزيز السلبي الذي يدفع إلى البحث عن المخدرات وتحفيز الآليات النقابية التي تديم الحالة العاطفية التي تساعد على دفع حالة الإخصاب المتخلفة. .

 

الشكل 4

رسم تخطيطي يلخص العلاقة المفترضة بين التبعية التحفيزية والذاكرة الانفعالية. من المعروف أن الحالات العاطفية تؤدي إلى الانتكاس ، وقد تكون الآلية عبارة عن عمل موازٍ تكون فيه الحالة العاطفية السلبية للدواء ...

شكر وتقدير

مراجع حسابات