PMCID: PMC2214707
هذه المقالة كانت استشهد بها مقالات أخرى في PMC.
ملخص
التعرض المستمر لمختلف الضغوطات النفسية يمكن أن يؤدي إلى تفاقم الاضطرابات العصبية والنفسية ، بما في ذلك إدمان المخدرات. الإدمان هو مرض مزمن في الدماغ لا يمكن للأفراد التحكم في احتياجهم للمخدرات ، على الرغم من الآثار الصحية والاجتماعية السلبية. يتم تغيير أدمغة الأفراد المدمنين والرد بطريقة مختلفة تمامًا عن الإجهاد مقارنة بأفراد الأشخاص الذين ليسوا مدمنين. في هذه المراجعة ، نلقي الضوء على بعض الآثار الشائعة للإجهاد والعقاقير المخدرة طوال دورة الإدمان. نناقش أيضًا كل من الدراسات التي أجريت على الحيوانات والبشر والتي تشير إلى أن معالجة الجوانب المرتبطة بالإجهاد في إدمان المخدرات من المحتمل أن تكون عاملاً مهمًا في التعافي طويل الأمد من هذا الاضطراب.
المُقدّمة
يعد تعاطي المخدرات من بين أهم مشكلات 3 الصحية في الولايات المتحدة من حيث تكاليف الرعاية الاقتصادية والصحية. الاستخدام القهري للعقاقير على الرغم من العواقب السلبية الخطيرة يعرف الإدمان بأنه مرض عقلي (1). حتى الآن ، هناك عدد قليل جدا من الأدوية الفعالة لعلاج هذا المرض. لا يتم وصف الإدمان بأنه حادثة واحدة ، بل عن طريق سلسلة من الأحداث التي بدأت بفعل الآثار المجزية الحادة للأدوية التي تليها الانتقال إلى تعاطي المخدرات المزمن (الشكل) (Figure1) .1). يعاني العديد من المدمنين من فترات الامتناع عن ممارسة الجنس ، لكنهم غالباً ما يعودون إلى تعاطي المخدرات المزمن. الطبيعة الدورية لاستخدام المخدرات المزمن ، والتي تنطوي على فترات من الامتناع عن ممارسة الجنس والانعكاس اللاحق ، يسلط الضوء على وجود هذا المرض طوال حياة الفرد. حددت البحوث الحيوانية والدراسات التصوير البشري الدوائر الدماغية التي تتوسط الخصائص مجزية الأولي من المخدرات (1)؛ ومع ذلك ، فإن الآليات الجزيئية والخلوية المسؤولة عن تطور واستمرار حالة المدمنين لا تزال بعيدة المنال. على الرغم من أن هناك العديد من العوامل التي يمكن أن تسهم في تعاطي المخدرات مبدئيًا ومستمرًا ، إلا أن التعرض للإجهاد النفسي أو الفسيولوجي في أي وقت في دورة الإدمان يبدو أنه يزيد من تفاقم هذا المرض ، مما يزيد من جميع سلوكيات البحث عن المخدرات ، بما في ذلك تعاطي المخدرات الأولي ، وشغف المخدرات ، والانتكاس (2, 3). تفاصيل هذه المراجعة تكامل الدوائر الإجهاد والإدمان ويناقش التغيرات الجزيئية والخلوية المشتركة لكلا بعد التعرض للإجهاد أو المخدرات من سوء المعاملة. بالإضافة إلى ذلك ، تتم مناقشة العلاجات الحالية المستخدمة لعلاج الإدمان ، وخاصة الانتكاس الناجم عن الإجهاد.
دوائر الدماغ ، والإجهاد ، والإدمان
طريق الدوبامين Mesolimbic.
تمارس جميع العقاقير المخدرة آثارها المجزية الأساسية على مسار مكافأة الدوبامين mesolimbic ، والذي يتكون من الخلايا العصبية الدوبامين التي تنشأ في منطقة tegmental البطنية (VTA) وتمتد إلى النواة المتكئة (NAc) وقشرة الفص الجبهي (PFC) (الشكل) (Figure2) 2()4). المنشطات الحركية ، مثل الكوكايين ، الأمفيتامين ، المواد الأفيونية ، النيكوتين ، والكحول ، بالإضافة إلى المكافآت الطبيعية ، مثل الجنس والطعام ، تسبب إطلاق الدوبامين في NAc بغض النظر عن آلية عملها (5). تشير العديد من خطوط الأدلة إلى أن مسار مكافأة الدوبامين mesolimbic يستجيب أيضًا للإجهاد. أولاً ، في النماذج الحيوانية ، التعرض الحاد للإجهاد ، مثل footshock (6) وقرصة الذيل (7) ، تنتج زيادة في إطلاق الدوبامين في NAc. ثانيًا ، يؤدي التعرض لأي من العقاقير المخدرة أو الإجهاد إلى حدوث تغييرات مماثلة في الفيزيولوجيا الكهربية للخلايا العصبية في مسار مكافأة الدوبامين ميزوليمبيك في الحيوانات. يحدث انتقال متشابك مثير للإثارة ، كما يتضح من زيادة تنشيط مستقبلات الغلوتامات ، في الخلايا العصبية الدوبامين VTA بعد التعرض لأي من الإجهاد أو لأي من عدة عقاقير من سوء المعاملة ، بما في ذلك الكوكايين والنيكوتين والكحول (8). أخيرًا ، يؤدي كل من الإجهاد وعقاقير سوء المعاملة إلى حدوث تغييرات في امتدادات متخصصة من الخلايا العصبية تسمى التشعبات (9-11). تتعرض الفئران التي تتعرض لإجهاد ضبط النفس المزمن إلى انخفاض في التفرع المتشعب في PFC الإنسي (11). ويلاحظ أيضاً حدوث تغييرات في التفرع المتشعب بعد التعرض للعقاقير التي تسبب الإدمان ، مع حدوث زيادة بعد التعرض للكوكايين والأمفيتامين ، في حين أن التخفيضات في المتفرعة تحدث بعد التعرض للمورفين (9, 10). تشير هذه النتائج مجتمعةً إلى أن الإجهاد وعقاقير سوء المعاملة تعمل بشكل مشابه للتأثير على الكيمياء العصبية والفيزيولوجيا الكهربية ومورفولوجيا الخلايا العصبية المشاركة في مسارات المكافآت.
التغييرات الجزيئية المرتبطة التعرض للإجهاد وإدمان المخدرات متشابهة أيضا. بسبب الطبيعة الطويلة الأمد للإدمان ، فإن التغييرات في التعبير الجيني قد تكون ضرورية لتطوير واستمرار هذا المرض. البروتينات في موقع جيد للتأثير على هذه التغييرات طويلة الأجل ، هي منظمات نسخ الجينات. تثبت مجموعة كبيرة من الأدلة أن عضوًا من عائلة leucine zipper من عوامل النسخ ، FosB (على وجه الخصوص ، شكل مقطوع من هذا البروتين ، ΔFosB) ، يتراكم في NAc بعد الإعطاء المزمن لعقاقير سوء المعاملة في القوارض (12). وبالمثل ، يزيد الإجهاد المزمن من مستويات ΔFosB في NAc وكذلك في القشرة الأمامية واللوزة الجانبية السفلية (13). يمكن لعضو آخر في نفس الفئة من عوامل النسخ ، وهو البروتين المرتبط بعنصر استجابة CAMP (CREB) ، أن يعمل أيضًا عند تقاطع مكافأة الدواء والاستجابة للإجهاد. يتم تنظيم CREB عن طريق العلاج الدوائي الحاد والمزمن في جميع أنحاء مناطق مكافأة الدماغ (14, 15). تعمل الضغوطات المختلفة ، بما في ذلك الصدمة ، والشلل المتكرر ، والسباحة القسرية ، على تنشيط محور الغدة النخامية ، الغدة الكظرية (HPA) وترتبط بزيادة فسفرة CREB في العديد من مناطق الدماغ (16) ، بما في ذلك NAc (17). بالإضافة إلى ذلك ، يوضح عامل النسخ المتعلق بـ CREB ، مثبط عنصر cAMP المستحث ، تغييرات mRNA المتوازية في NAc بعد إما إعطاء الأمفيتامين أو التعرض لمجهد (18). وبالتالي ، قد يعمل الإجهاد والعقاقير التي تسبب الإدمان من خلال آليات جزيئية شائعة داخل دوائر دماغية مماثلة لإدامة دورة الإدمان. ومع ذلك ، من الضروري إجراء مزيد من البحوث لتحديد ما إذا كانت العقاقير والضغط ينظمان الجينات المستهدفة المماثلة في أسفل مجرى هذه المنظمين النسبيين.
محور HPA.
تمارس معظم الضغوطات الفسيولوجية آثارها على محور HPA ، مسار الإجهاد الأساسي للغدد الصماء. يفرز عامل إفراز الكورتيكوستيرون (CRF) من منطقة دون إقليمية من منطقة ما تحت المهاد تعرف باسم النواة شبه البطينية في منطقة ما تحت المهاد (PVN) لتحفيز إنتاج هرمون قشر الكظر (ACTH). بعد إطلاقه من الغدة النخامية الأمامية ، يحفز الـ ACTH في وقت لاحق إفراز الجلوكوكورتيكويد الغدة الكظرية - الكورتيزول في البشر والكورتيكوستيرون في الحيوانات - في مجرى الدم (الشكل (Figure2) .2). يساهم خلل دائرة الإجهاد المحيطي في العديد من الأمراض العصبية والنفسية المرتبطة بالإجهاد ، بما في ذلك الإدمان (19).
على غرار مسار الدوبامين mesolimbic ، يتم تنشيط محور HPA في القوارض والقرود غير البشرية في أعقاب الإعطاء الحاد للعديد من المواد المسببة للإدمان - بما في ذلك الكوكايين والأمفيتامين والإيثانول والأفيونيات والنيكوتين - ويسبب زيادة مستويات ACTH والكورتيكوستيرون في البلازما (20). الإدارة المخدرة للعقاقير المخدرة في نفس النماذج الحيوانية تؤدي إما إلى زيادة مستدامة في وظيفة محور HPA ، في حالة الكوكايين والأمفيتامين ، أو تأثير مخفض لتأثيرات التنشيط الأولية للدواء ، في حالة المورفين والنيكوتين و الكحول (21-24). الدراسات الإنسانية تظهر اضطرابات مماثلة بعد تعاطي المخدرات غير المشروع ، مع وجود اختلافات طفيفة. كما هو الحال في النماذج الحيوانية ، والإدارة الحادة للكوكايين (25) ، الكحول (26) والنيكوتين (27يزيد من مستويات الكورتيزول ، في حين أن التعرض الحاد للأفيونيات يقلل مستويات الكورتيزول (28, 29). يتم الحفاظ على تفعيل محور HPA في مدمني الكوكايين (30) ، بينما بعد استخدام المواد الأفيونية المزمنة ، يتم تقليل استجابات HPA بمرور الوقت (31) ، استجابة أكثر نموذجية للتعرض المتكرر للضغوط (32, 33). ومع ذلك ، فمن غير الواضح ما إذا كانت المخالفات التي لوحظت في محور HPA بعد تناول الدواء تشير إلى قابلية للإدمان أو كنتيجة للتعرض لفترات طويلة من المخدرات.
Extraypothalamic CRF.
بالإضافة إلى تنشيط محور HPA ، يمكن أن يتوسط CRF النقل العصبي داخل الجهاز العصبي المركزي. إن موضع CRF ومستقبلاته ، مستقبلات CRF 1 (CRFR1) و CRFR2 ، في جميع أنحاء الجهاز الحوفي والقشرة المخية الحديثة تقترح دورًا مهمًا لهذا الببتيد في الاضطرابات العاطفية ، بما في ذلك الاكتئاب والقلق والإدمان (مؤخرًا)34). يتم تعديل التعبير CRF بواسطة كل من إدارة المخدرات الحادة والمزمنة (34) وكذلك عن طريق الانسحاب من المخدرات الإدمان. يميل الكوكايين والمورفين والكحول إلى زيادة تعبير CRF بشكل حاد ؛ ومع ذلك ، فإن الاتجاه الذي يتم فيه تغيير تعبير CRF بشكل مزمن وبعد الانسحاب من هذه الأدوية المختلفة يعتمد على كل من منطقة الدماغ والدواء الذي تمت دراسته (المرجع. 34 والجدول Table1) .1). على الرغم من أن المدخنين غالبًا ما يبلغون عن تخفيف التوتر باعتباره عاملاً محفزًا لاستمرار استخدام التبغ ، إلا أنه لا تتوفر سوى معلومات قليلة توضح بالتفصيل تأثير النيكوتين على دارات CRF هذه ، وخاصة آثار كل من تناول النيكوتين الحاد والمزمن. خلال انسحاب النيكوتين ، لوحظ زيادة تفعيل الخلايا التي تحتوي على CRF في PVN (35) ، والإبلاغ عن زيادة مستويات CRF بعد الانسحاب في الفئران المسموح لها بإدارة النيكوتين ذاتيا (36). الاختلافات في التعبير CRF بين فئات المخدرات تسليط الضوء على آليات الدوائية والجزيئية المميزة في جميع أنحاء الجهاز العصبي المركزي الذي يستخدمه كل عقار في ممارسة خصائصه الإدمان. علاوة على ذلك ، فإن التغييرات في بروتين CRF و mRNA التي لوحظت خلال فترة الانسحاب تشير إلى أن تناول الدواء يسبب تعديلات نصية وتحويلية لفترة طويلة بعد التعرض للدواء الماضي.
دارات إضافية الدماغ.
على الرغم من أن هذا الاستعراض يركز على دور دوائر الإجهاد في عملية الإدمان ، تجدر الإشارة إلى أن هذه المسارات ليست معزولة في نشاطها. نظام CRF المركزي ، ودوائر الإجهاد HPA الطرفية ، ومسار المكافأة mesolimbic كلها يتم تنشيطها أو قمعها بشكل مستمر من خلال التفاعلات المعقدة مع مسارات أخرى ، بما في ذلك الأنظمة الأفيونية الداخلية والنورادرينالية (37, 38) ، وكلاهما مهم في التوسط في الاجهاد واستجابة المخدرات. علاوة على ذلك ، يتم تغيير العديد من مناطق المخ في جميع أنحاء الجهاز العصبي المركزي وظيفيا عند التعرض لتعاطي المخدرات. لذلك ، يجب معالجة الترابط في جميع أنحاء الدماغ بشكل أكثر اكتمالا ونحن نواصل تحديد الآليات الجزيئية الكامنة وراء الإدمان والدور الذي يلعبه الإجهاد في هذه العملية.
تأثير الإجهاد على دورة الإدمان
الأفراد الذين يعانون من اضطرابات نفسية مرتبطة بالتوتر ، مثل القلق والاكتئاب ، يشاركون غالبًا في بعض أشكال تعاطي المخدرات. علاوة على ذلك ، التعرض لأحداث حياة مزمنة مرهقة ، مثل الاعتداء البدني أو الجنسي (39) ، يرتبط بزيادة في استخدام النيكوتين والكحول والكوكايين (40). في الآونة الأخيرة ، أظهرت دراسة أنه كلما زاد الاعتداء الجسدي في مرحلة الطفولة (أي كلما طالت المدة) ، زاد احتمال إصابة الشخص بإدمان المخدرات في وقت لاحق من العمر (41). بالإضافة إلى ذلك ، يمكن أن يزيد التعرض للإجهاد من تعاطي المخدرات الحالي ويسرع في العودة إلى سلوكيات تعاطي المخدرات (2, 3). على الرغم من أن الإجهاد المزمن يمكن أن يحدث تغييرات في فقدان الوزن وكذلك المخرجات الذاتية والغدد الصماء ، فإن أهمية هذه التعديلات على القابلية للتأثر بسلوكيات الإدمان لم يتم تحديدها بشكل منهجي. ومع ذلك ، فإن الملاحظات المترابطة لدى البشر والتي تفيد بأن التعرض للإجهاد يمكن أن يؤثر على مراحل مختلفة من دورة الإدمان تدعمها أدلة من الدراسات الحيوانية. علاوة على ذلك ، عززت هذه الدراسات الحيوانية قدرتنا على التحقيق في الآليات الأساسية والأهداف الجزيئية التي تشارك في التفاعل بين الإجهاد والإدمان.
اقتناء المخدرات.
يُعرّف الاكتساب بأنه التعرض الأولي والمجزي لعقار إساءة الاستخدام مع تطور الاستخدام المزمن. لقد تم الافتراض منذ فترة طويلة أن التعرض لحدث أو موقف مرهق سيزيد من معدل اكتساب المخدرات. في النماذج الحيوانية ، يمكن أن يؤدي التعرض للضغوط الفسيولوجية والجسدية ، بما في ذلك العزلة الاجتماعية ، وقرصة الذيل ، وقلوب القدمين ، إلى تعزيز الإدارة الذاتية للأمفيتامين والكوكايين (42-44). علاوة على ذلك ، يمكن أن يؤدي التعرض المتكرر لضغط السباحة القسري إلى زيادة الخصائص المجزية للكوكايين (45). هذه الدراسات تورط الإجهاد في تعديل الآثار مجزية الأولي من المخدرات الإدمان.
يعتبر إطلاق الكورتيكوستيرون عبر محور HPA أمرًا ضروريًا لاكتساب الدواء. تثبيط إفراز الكورتيكوستيرون عن طريق استئصال الغدة الكظرية أو العلاج الدوائي يمنع الإدارة الذاتية للكوكايين في الفئران (46, 47). علاوة على ذلك ، يزيد إفراز الكورتيكوستيرون بعد تناول الدواء في الفئران من نشاط الخلايا العصبية أعلى من المستويات الحرجة اللازمة لحدوث الإدارة الذاتية (48). يتضح هذا التنشيط العصبي الإضافي بواسطة محور HPA بشكل خاص عند تناول جرعات منخفضة من الكوكايين ، بحيث أصبحت الجرعات التي لا تكافئ عادةً تتم الآن بنفسها بسهولة. تتوافق هذه النتائج مع دراسة درست مستويات الكورتيكوستيرون في الفئران التي تظهر استجابات سلوكية وغدد صماء مختلفة لبيئة جديدة (49). ووصفت الفئران التي أظهرت زيادة النشاط الحركي وارتفاع مستويات الكورتيكوستيرون عند التعرض لبيئة جديدة ، المستجيبين عالية ، في حين أظهرت انخفاض المستجيبين أظهرت انخفاض النشاط الحركي وانخفاض مستويات الكورتيكوستيرون. بعد هذا التصنيف الأولي ، تم تدريب الحيوانات على إدارة الكوكايين ذاتيا. لم يتعلم المستجيبون المنخفضون إدارة الكوكايين ذاتياً ، في حين لوحظت إدارة ذاتية قوية في الفئران التي تم تقييمها على أنها مستجيبات مرتفعة. ومن المثير للاهتمام أن إدارة الكورتيكوستيرون يوميًا تسببت في الحفاظ على الإدارة الذاتية للأمفيتامين في الفئران منخفضة الاستجابة وحافظت عليها ، مما أدى إلى تحول سلوكياتهم بفعالية إلى سلوك المستجيبين المرتفعين (49).
يمكن التوسط في قدرة الكورتيكوستيرون على تعديل مكافأة الكوكايين من خلال مستقبلات الجلوكورتيكويد (GRs) الموجودة على الخلايا العصبية في جميع أنحاء مسار مكافأة الدوبامين mesolimbic (50). تظهر حيوانات الغدة الكظرية استجابة الدوبامين المخففة في NAc بعد التعرض إما المخدرات (51) أو الإجهاد (7). يمنع استبدال الكورتيكوستيرون توهين استجابة الدوبامين. علاوة على ذلك ، فإن مضادات GR تنقص مستويات الدوبامين خارج الخلوي في NAc بنسبة 50٪ (52) ، على غرار الانخفاض الملحوظ بعد استئصال الغدة الكظرية (51). بالإضافة إلى ذلك ، فإن مضادات GR التي تم حقنها محلياً في VTA تقلل من الزيادات التي يسببها المورفين في نشاط الحركة الحركية (52) ، مما يشير إلى أن تفعيل الموارد الوراثية في VTA يمكن أن يتوسط المخرجات السلوكية المعتمدة على الدوبامين. ومن المثير للاهتمام ، في الفئران التي تم فيها حذف الجين الذي يرمز لـ GR بشكل خاص في الجهاز العصبي المركزي ، لوحظ انخفاض يعتمد على الجرعة في الدافع للإدارة الذاتية للكوكايين (53). هذه النتائج تشير إلى أن زيادة الدوبامين لوحظ في القوارض التالية إما إدارة المخدرات (51) أو الإجهاد (7) يعتمد ، على الأقل جزئيًا ، على إطلاق الكورتيكوستيرون من محور HPA والتنشيط اللاحق لل GR.
دور CRF في الحصول على مكافأة المخدرات لم يتم التحقيق فيه بدقة. يتم تغيير مستويات البروتين CRF و mRNA بعد الإعطاء الحاد للعديد من الأدوية التي تسبب الإدمان (34). توضح الدراسات التي أجريت باستخدام مضادات CRFR1 تورطهم في الآثار السلوكية والكيميائية الحيوية الأولية للكوكايين. على سبيل المثال ، يمنع الحصار الدوائي لـ CRFR1 إطلاق الدوبامين الناجم عن الكوكايين (54) وكذلك التخفيضات في خصائص مجزية الكوكايين (54) وتأثيرات الحركة الحركية (54, 55). تشير هذه الدراسات إلى دور CRF في تعديل الآثار الأولية للعقاقير التي تسبب الإدمان ، ولكن هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات لتحديد دور CRF بشكل كامل في تطوير إدمان المخدرات.
انسحاب.
تستمر التشوهات في دوائر الإجهاد بعد توقف تعاطي المخدرات ، في كل من الانسحاب الفوري والطويل الأجل. يحدث تنشيط محور HPA ، كما يتضح من زيادة ملحوظة في مستويات الكورتيكوستيرون ، في أعقاب الانسحاب الحاد من معظم عقاقير الإساءة سواء في البشر أو في النماذج الحيوانية (20). ومن المثير للاهتمام ، بعد هذا التنشيط الأولي ، تعود مستويات الكورتيكوستيرون القاعدية والكورتيزول إلى طبيعتها لدى البشر والقوارض ، على التوالي (20). ومع ذلك ، أثناء الانسحاب على المدى الطويل من المنشطات النفسية والمواد الأفيونية ، يعرض محور HPA استجابة متزايدة عند التعرض لضغط الدم. في الكوكايين السابق (56) ومدمني الأفيون (57) ، تم قياس مستويات زيادة من ACTH والكورتيزول بعد إعطاء metyrapone الإجهاد الكيميائي. يمنع Metyrapone تخليق الكورتيزول ، مما يعطل ردود الفعل السلبية الطبيعية للكورتيزول على ما تحت المهاد ، وبالتالي يتسبب في تنشيط مسار إجهاد HPA (20). علاوة على ذلك ، في متعاطي الكوكايين الممتنعين ، لوحظ فرط الاستجابة للضغط النفسي والجسدي ، وكذلك زيادة شغف المخدرات (58) ، وهو ما يتفق مع محور HPA تغييرها. في الفئران ، أثناء الانسحاب الحاد ، تتزايد استجابات الكورتيكوستيرون عند التعرض لضغط النفس (59). هذه البيانات تشير إلى أن استجابة الإجهاد يمكن توعية عن طريق التعرض للعقاقير والانسحاب اللاحق. في المقابل ، أظهرت الأدلة الحديثة استجابة مخففة للضغط أثناء انسحاب النيكوتين في الحيوانات. كانت مستويات الكورتيكوستيرون أقل بكثير في الفئران المعرضة لضغط النفس أثناء انسحاب النيكوتين ، على الرغم من أن مستويات الكورتيكوستيرون القاعدي كانت متشابهة (60). المدخنين المزمنون يظهرون زيادة إفراز الكورتيزول (61, 62) ، وارتبط انخفاض في هرمون الكورتيزول بعد الإقلاع عن التدخين بزيادة شدة الانسحاب والانتكاس (63, 64). تظهر هذه الدراسات معًا تغيرات في استجابة محور HPA للمجهد أثناء الانسحاب طويل الأجل ، مما قد يلعب دورًا في قدرة الضغوطات على إعادة الدواء الذي يبحث عن الدواء جيدًا بعد إزالة الدواء.
لوحظت تغييرات في مستويات الببتيد ورنا المرسال في جميع أنحاء الجهاز العصبي المركزي بعد الانسحاب الحاد من العديد من عقاقير سوء المعاملة ، بما في ذلك الكوكايين والمواد الأفيونية ، وهذه التغييرات تختلف حسب منطقة الدماغ وكذلك المخدرات التي تدار. ومن المثير للاهتمام ، ويزيد في CRF مرنا في PVN يرتبط بزيادة في سلوكيات القلق أثناء الإيثانول والكوكايين وسحب المورفين (65-67). بالإضافة إلى ذلك ، يقلل الحصار المفروض على نظام CRF مع الخصوم أو الأجسام المضادة من القلق الذي لوحظ في مرحلة الانسحاب الحادة هذه (65-67). خفضت مضادات CRFR1 الأعراض الجسدية لسحب المورفين في الفئران التابعة (67). تشير هذه البيانات معًا إلى أن نظام CRF يلعب دورًا في الأعراض النفسية والجسدية للانسحاب الحاد من العقاقير التي تسبب الإدمان. ومع ذلك ، فإن دور CRF أو دوائر الإجهاد في الانسحاب طويل الأجل لم يتم توضيحه بعد.
إعادة البحث عن المخدرات.
تفترض العديد من نظريات الإدمان أن الإجهاد هو أحد الأسباب الرئيسية للانتكاس لدى المدمنين على البشر (2, 3). باستخدام نماذج حيوانية ، أثبتت العديد من المختبرات أن التعرض لمجهدة حادة يمكن أن يعيد بشكل فعال طلب الأدوية للعديد من الأدوية ، بما في ذلك المواد الأفيونية والمنشطات النفسية والكحول والنيكوتين (68-71). الإجهاد يسهل الانتكاس عن طريق تنشيط دوائر الدماغ المركزية CRF. الحيوانات التي تم تدريبها على إعطاء الدواء ذاتيًا وبعد ذلك تمت إزالة الدواء من خلال الضغط على ذراع الضغط بعد حقن CRF داخل المخ البطيني (72). تم تحديد دائرة متميزة تتضمن CRF في اللوزة الممتدة ، وهي بنية مهمة للسلوك العاطفي والفعال ، في التوسط في الانتكاس الناجم عن الإجهاد. تتداخل الهياكل التي تشتمل على اللوزة الممتدة مع تلك الموجودة في مسار المكافأة ، بما في ذلك النواة المركزية للوزة ، ونواة السرير في السطور الطرفية (BNST) ، وأجزاء من NAc (الشكل (Figure2) 2()73). تتجلى أهمية هذا المسار في دورة الإدمان بشكل أساسي في الانتكاس أو الاستعادة. تعطل إسقاط CRF من اللوزة المركزية إلى BNST يعيق الإجهاد الناجم عن الإجهاد (على سبيل المثال ، بواسطة الصدمة)74, 75) ، والحقن الموضعي لـ D-Phe ، وهو مضاد مستقبلات CRF غير محدد ، في BNST ، ولكن ليس اللوزة المخففة ، يخفف من عملية إعادة التثبيت الناتجة عن الصدمة (75). على وجه التحديد ، فإن CRFR1s المترجمة في BNST ، ولكن ليس اللوزة أو NAc ، يتوسط الانتكاس الناجم عن الإجهاد في البحث عن المخدرات (68). ومن المثير للاهتمام ، أن مضادات CRFR1 الانتقائية تخفف من آثار الكوكايين أو الأفيون التي يسببها الصدمات (68, 76) ولكن ليس لها أي تأثير على إعادة الدواء الناجم عن المخدرات (72, 77). توضح هذه البيانات أن تحفيز الإجهاد في المسار المحتوي على CRF ، والذي نشأ في اللوزة وتمتد إلى BNST ، ثم التنشيط اللاحق لـ CRFR1 المترجمة في BNST ، يؤدي إلى البحث عن المخدرات في الحيوانات المدمنة سابقًا.
في الآونة الأخيرة ، تم اكتشاف CRF في VTA ، موقع منشأ الخلايا العصبية الدوبامين في مسار المكافأة (78). في كل من الفئران التي تعاني من الكوكايين وساذجتها ، يتم إطلاق CRF في VTA بعد حدوث صدمة حادة ؛ ومع ذلك ، فإن مصدر هذا CRF غير معروف (78). في الحيوانات التي تعاني من الكوكايين ، يتم إطلاق الغلوتامات والدوبامين في VTA بالتزامن مع CRF استجابة لمجهد. يعتمد هذا الإصدار من الغلوتامات والدوبامين على CRF والتفعيل اللاحق لمستقبلاته ، حيث أن الحقن المحلية لمضادات CRF في VTA قد أضعفت من إطلاق هذه الناقلات العصبية 2 (78, 79). بالإضافة إلى ذلك ، أدت إدارة مضادات CRFR2 ، وليس مضادات CRFR1 ، محليًا إلى VTA إلى عرقلة قدرة الصدمة على استعادة الكوكايين الساعية إلى نموذج الإدارة الذاتية (79). مجتمعة ، تشير هذه الدراسات إلى دور CRF في تعديل نشاط خلايا الدوبامين ، وخاصة بعد تجربة المخدرات.
على الرغم من أن الدراسات أثبتت بوضوح دور CRF في إعادة البحث عن الدواء الناجم عن الإجهاد ، إلا أن قلة قليلة منهم قد درست ما إذا كانت الآليات الجزيئية الأخرى مهمة في إعادة الإجهاد الناجم عن الإجهاد. إن عامل النسخ CREB ، المتورط في كل من الإجهاد والإدمان ، أظهر مؤخرًا أنه متورط في إعادة التثبيت الناجم عن الإجهاد. الفئران التي تعاني من نقص كريب لا تظهر إعادة التحث الناجم عن الإجهاد لتفضيل المكان المكيف للكوكايين (70). ومع ذلك ، فإن هذه الفئران لا تظهر إعادة الدواء الذي يسعى إلى جرعة من الكوكايين فتيلة (70). يشير هذا العجز في إعادة الإجهاد وليس بسبب المخدرات إلى وجود متطلبات محددة لـ CREB في الاستجابات السلوكية الناجمة عن الإجهاد لعقاقير سوء المعاملة. من المثير للاهتمام ، تمت زيادة الجين المفترض CREB المستهدف ، العامل العصبي المستمد من الدماغ (BDNF) ، المترجمة في VTA و NAc لمسار مكافأة الدوبامين ميزوليمبيك ، بعد الانسحاب من الكوكايين المزمن (80). زيادة BDNF في مناطق المخ هذه مرتبطة بشكل إيجابي باستجابة الفئران للإشارات المرتبطة بالمخدرات (80) ، وأظهرت دراسات أكثر حداثة أن BDNF قد تسهل العودة إلى السلوك الباحث عن المخدرات (81). هناك حاجة لتجارب إضافية تفصل الآليات الجزيئية لإعادة الإجهاد الناجم عن الإجهاد لفهم هذه العملية المعقدة تمامًا.
العلاجات
أثبتت كل من الدراسات الحيوانية والبشرية بوضوح دور الإجهاد في جميع مراحل عملية الإدمان. يصف المدمنون التوتر بأنه أحد الأسباب الرئيسية لاستمرار تعاطي المخدرات أو العودة إلى تناول الدواء بعد فترة من الامتناع عن ممارسة الجنس. لذلك ، فإن التقليل من تأثير الإجهاد خلال دورة الإدمان ، خاصة خلال فترة الانسحاب ، ضروري في علاج الإدمان. ومع ذلك ، فإن العلاجات الحالية للإدمان غير كافية ، حيث أن حوالي نصف جميع المدمنين يعودون إلى تعاطي المخدرات. على الرغم من المستويات المرتفعة للانتكاس ، فإن عدة فئات من العلاجات الدوائية تبشر بالخير في علاج بعض جوانب الإدمان. على الرغم من أن بعض هذه العلاجات تستهدف دوائر الإجهاد والإدمان ، مثل دوائر CRF خارج المهاد التي تمت مناقشتها أعلاه ، فقد اتبع البعض الآخر منهجًا جديدًا في آليات العلاج الخاصة بهم ، مستهدفًا الأنظمة الثانوية التي قد تعدل مسارات الإجهاد والإدمان.
خصوم CRFR1.
كما أوضحت النماذج الحيوانية بوضوح ، فإن مضادات CRFR1 فعالة في تخفيف الانتكاس الناجم عن الإجهاد على تعاطي المخدرات (76, 82-84). إن CP-154,526 ، وهو خصم CRFR1 بدون ببتيد ، يخفف من الارتداد الناجم عن الإجهاد إلى البحث عن المخدرات في الفئران (77). يقلل كل من مضادات الأورام المضاد للببتيد CRFR1 من كل من Antarmin و MJL-109-2-121919 و R1 ، جميعهم من تناول الإيثانول الذاتي في الفئران المعتمدة على الإيثانول ، دون أي تأثير على تناول الإيثانول في الفئران غير المستقلة85). علاوة على ذلك ، فقد أظهر أنتالارمين أن يخفض مستويات ACTH والكورتيكوستيرون في الرئيسيات غير البشرية بالإضافة إلى انخفاض درجات القلق السلوكي (86). تشير هذه البيانات مجتمعة إلى أن CRFR1 قد يكون هدفًا علاجيًا فعالًا للأدوية لعلاج إدمان المخدرات. ومع ذلك ، في البشر ، كان التقدم نحو تطبيق المركبات التي تستهدف هذا المستقبل في علاج الإدمان بطيئًا. في الوقت الحالي ، يوجد الأنتلارمين في تجارب سريرية في المرحلة الأولى والمرحلة الثانية لعلاج القلق والاكتئاب ، على الرغم من عدم ظهور نتائج من هذه الدراسات للجمهور (87). بالإضافة إلى ذلك ، تم عرض R121919 في تجربة سريرية مفتوحة التسمية لتكون فعالة في تقليل أعراض الاكتئاب الشبيهة بالقلق لدى البشر (88, 89) ، ومؤخرًا ، أظهر خصم CRFR1 عالي النقاء NB1-34041 فعاليته في التخفيف من استجابة الإجهاد المرتفعة في كل من الحيوانات والبشر ، ولكن لم تقم أي دراسات بتقييم القيمة العلاجية لهذه المركبات في علاج السكان المدمنين على المخدرات.90).
الفارينكلين.
يُعتقد أن النيكوتين هو العامل الرئيسي المسؤول عن الخواص المسببة للإدمان لاستخدام التبغ. يعمل النيكوتين على مستقبلات α4β2 ، والتي تشارك في الجوانب المجزية لهذا الدواء ، وتحديدا من خلال إطلاق الدوبامين في NAc (91). لذلك ، فإن ناهض جزئي لهذا المستقبل ، عن طريق منع ربط المستقبل ، قد يخفف من أعراض الانسحاب. أظهر الفارينيكلين ، وهو ناهض جزئي لمستقبلات الأسيتيل كولين النيتروجين αXNUMUMXβ4 ، واعدة في إدمان النيكوتين. كما ورد في العديد من التجارب السريرية ، فإن معدلات الامتناع المستمر عن التدخين أعلى في المرضى الذين يتناولون الفارينكلين مقارنةً بالعلاج الوهمي (92, 93). ولوحظت أيضا انخفاض شغف وأعراض الانسحاب (92, 94). في الدراسات على الحيوانات ، يقلل الفارينكلين من الإدارة الذاتية للنيكوتين (95وفي الآونة الأخيرة ، أظهرت الفئران انخفاضًا في استهلاك الإيثانول بعد إعطاء الفارينكلين الحاد والمزمن (96). كما تبين هذه الدراسات ، الفارينكلين هو خيار علاج فعال للإقلاع عن التدخين. ومع ذلك ، لا توجد دراسات قد درست على وجه التحديد هذا الدواء أثناء إعادة في النماذج الحيوانية.
مضادات الاكتئاب.
بناءً على الدور المحتمل لمضادات CRFR1 في علاج الاكتئاب ، وبالنظر إلى أن الإجهاد يمكن أن يؤدي إلى كل من الاكتئاب والإدمان ، فقد تم تقييم أدوية أخرى مضادة للاكتئاب على مر السنين للتأكد من فعاليتها في علاج تعاطي المخدرات. أظهر البوبروبيون ، وهو مضاد للاكتئاب غير نمطي ، وعدًا كبيرًا في علاج إدمان النيكوتين (97). لوحظت فعالية Bupropion في الإقلاع عن التدخين من قبل طبيب يروي علاج مرضى الاكتئاب (98). منذ هذه الملاحظة الشديدة ، ثبت أن البوبروبيون فعال في العديد من التجارب السريرية كعامل للإقلاع عن التدخين ، وخاصة في تركيبة مع العلاج ببدائل النيكوتين (98). يعمل البوبروبيون عند ناقلات بافراز الدوبامين والدوبامين ، ويحول دون امتصاص هذه الناقلات العصبية. بالإضافة إلى ذلك ، يعمل كخصم في مستقبلات النيكوتين α4β2 (99). في الآونة الأخيرة ، أظهرت دراسة باستخدام نموذج القوارض من الاعتماد على النيكوتين انخفاض في العلامات الجسدية المرتبطة انسحاب النيكوتين بعد إدارة البوبروبيون (100).
من مضادات الاكتئاب الكلاسيكية ، أظهر الديسيبرامين (DMI) فقط ، وهو مضاد للاكتئاب ثلاثي الحلقات ، وعدًا في علاج إدمان الكوكايين. وقد أبلغت الدراسات السابقة عن انخفاض في تناول الكوكايين في الفئران ذاتية الإدارة (101) وانخفاض في حنين الكوكايين عند البشر بعد العلاج المزمن لـ DMI (102). ومع ذلك ، أظهرت دراسة حديثة في مدمني الكراك الكوكايين فعالية ضئيلة أو معدومة لعلاج DMI (103). حاليًا ، نادرًا ما يستخدم DMI لعلاج إدمان الكوكايين لأن الأدوية الأخرى ، مثل المودافينيل ، تبدي مزيدًا من الأمل في التجارب السريرية (98). الآلية الدقيقة لعمل المودافينيل غير معروفة ، على الرغم من أنه ثبت أنها تمنع امتصاص الدوبامين والنورادرينالين وكذلك لتنشيط الغلوتامات وتمنع النقل العصبي لـ GABA (104). من المثير للاهتمام ، أن المركبات الأخرى التي تستهدف نظام GABA ، وخاصة المركبات التي تزيد من تنشيط GABA ، أثبتت فعاليتها في علاج شغف الكوكايين والانتكاس (98).
Lofexidine.
وقد تورط النظام noradrenergic في إعادة الناجم عن الإجهاد من السعي للحصول على المخدرات. Lofexidine ، ناهض مستقبلات الأدرينالية α2 ، يقلل من أعراض انسحاب المواد الأفيونية عن طريق تقليل تدفق النورادرينرجية في الجهاز العصبي المركزي (105). أثبتت النماذج الحيوانية أن اللوفيكسيدين يخفف من إحداث إعادة القدم بسبب الأدوية.106) ، كما تعطى منبهات مستقبلات الأدرينالية α2 أو إسقاطات النورادرجينية المؤذية بشكل انتقائي لمناطق الدماغ الأمامي بشكل فعال يمنع إعادة الإجهاد الناجم عن الإجهاد في الفئران (106, 107). علاوة على ذلك ، فإن الحقن الموضعي لمضادات النورادرينرجية في BNST واللوزة المركزية أعاقت قدرة صندوق الصدمات على إعادة البحث عن المخدرات (108). بالإضافة إلى ذلك ، أظهرت دراسة أجريت مؤخرًا على أن مزيجًا من عقار lofexidine و naltrexone ، وهو مضادات الأفيون ، زاد من معدلات الامتناع عن ممارسة الجنس بشكل كبير لدى متعاطي الأفيون الحاليين بالإضافة إلى انخفاض شغف المخدرات الناجم عن الإجهاد عند مقارنته بالنالتريكسون وحده (109). على الرغم من الموافقة على استخدام عقار lofexidine في انسحاب المواد الأفيونية في المملكة المتحدة ، إلا أن هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات لتحديد دور Lofexidine بشكل كامل في انتكاس الأفيون الناجم عن الإجهاد.
أدوية إضافية.
تمت الموافقة على العديد من الأدوية الأخرى لتعاطي المخدرات ، وخاصة لعلاج إدمان الكحول. النالتريكسون يقلل من مستويات الشرب الأساسية وكذلك شغف الكحول والعدد الإجمالي لحلقات الانتكاس مرة أخرى إلى استهلاك الكحول (110). ومع ذلك ، فإن النالتريكسون غير فعال في منع إعادة الإجهاد الناجم عن الإجهاد في النماذج الحيوانية (111) ، كما أنها لم تكن فعالة في علاج شغف المخدرات الناجم عن الإجهاد لدى البشر (112). تم اعتماد Acamprosate ، المغير لمستقبلات حمض الأسبارتيك N- ميثيل ، لعلاج إدمان الكحول. يستخدم لمنع الانتكاس مرة أخرى إلى إدمان الكحول ، وقد ثبت للحد من تناول الكحول وكذلك حنين (113). بالإضافة إلى ذلك ، يخفف أكامبروسيت القلق المرتبط بسحب الكحول ويزيد من الامتناع عن تناول الكحول (98). ومع ذلك ، لا يُعرف الكثير عن قدرة الأكامبروسيت على منع الانتكاس الناجم عن الإجهاد.
وفي الختام
كما تم افتراضه في البشر ، والذي ظهر الآن بشكل مقنع في الدراسات التي أجريت على الحيوانات ، يعد الإجهاد أحد العوامل الرئيسية في تسهيل المكافأة المرتبطة بالتعرض الأولي للعقار. بالإضافة إلى ذلك ، يزيد الإجهاد من شغف المخدرات والعودة إلى البحث عن المخدرات. وقد أظهرت الدراسات وجود علاقة إيجابية بين الإجهاد وشغف المخدرات في البشر (114) ، يشير إلى تنشيط مسارات المكافآت بعد التعرض للضغوط (115). هناك فجوة كبيرة في فهمنا للإدمان وهي ما إذا كانت التغيرات في كيمياء الدماغ التي لوحظت في المدمنين المزمن ناجمة عن عوامل بيئية ، مثل الإيذاء البدني أو الجنسي ، والتي يُعرف عنها أنها تؤدي إلى تعاطي المخدرات بصورة غير مشروعة ، أو بسبب تعاطي المخدرات على المدى الطويل نفسه . في الآونة الأخيرة ، تم إثبات أن البشر الذين يعانون من زيادة في الإجهاد مدى الحياة يظهرون زيادة في مكافأة الدواء لحقن حاد من الأمفيتامين (116) ، زيادة دعم الفرضية القائلة بأن التعرض لبيئة الإجهاد المزمنة يزيد من خطر تطور سلوك الإدمان. علاوة على ذلك ، أظهرت مجموعة الضغط العالي انخفاض في إطلاق الدوبامين في الأساس وكذلك استجابة للأمفيتامين (116) ، مما يشير إلى أن انخفاض استجابة الدوبامين قد يشكل قابلية للإدمان. في نموذج قرد من التسلسل الهرمي الاجتماعي ، زادت كمية أو توافر مستقبلات الدوبامين D2 في القرود المهيمنة ، في حين لم يلاحظ أي تغيير في زملاء القفص المرؤوس (117). ومن المثير للاهتمام ، أن الكوكايين كان أكثر تقوية في المرؤوس منه في القرود المهيمنة (117) ، مشيرا إلى أن التعديلات البيئية لنظام الدوبامين قد يغير من التعرض للإدمان. ومع ذلك ، فإن الدراسات المستقبلية التي تفحص الأهداف الجزيئية ومسارات الإشارات التي يتم تغييرها بسبب الإجهاد البيئي والجسدي والنفسي المزمن وتأثيراتها على السلوكيات التي تسبب الإدمان يجب أن تكتمل.
على الرغم من أن العلاجات الفعالة لإدمان المخدرات تنطوي على كل من العلاج السلوكي والدواء ، إلا أن قائمة الأدوية التي وافقت عليها إدارة الأغذية والعقاقير (FDA) لعلاج الإدمان محدودة. في الواقع ، لا يوجد حاليا أي أدوية معتمدة لإدمان الكوكايين. علاوة على ذلك ، يتم إعطاء العديد من العلاجات المتاحة عندما يستخدم المدمن بنشاط مادة الإدمان. تُستخدم المعالجات الحالية لإدمان الكحول والنيكوتين والأفيون لتقليل أو إيقاف تناول الدواء. على سبيل المثال ، يقلل النالتريكسون من تناول الكحول ، مما يسمح بنمط حياة أكثر إنتاجية. يوصف البوبروبيون بالتزامن مع العلاج ببدائل النيكوتين عندما لا يزال المرضى يدخنون. يتم وصف عدد قليل جدا من العلاجات خلال فترة الانسحاب ، وخاصة لمنع الانتكاس. على مدار الأعوام الماضية من 10 – 15 ، حدد البحث في تأثيرات الإجهاد على دورة الإدمان كلاً من أنظمة CRF الطرفية والوسطى كلاعبين رئيسيين في ربط الإجهاد والإدمان. على الرغم من أن الأدوية العلاجية التي تستهدف هذا النظام يتم فحصها للتأكد من فعاليتها في العلاج ، إلا أن هناك حاجة إلى إجراء أبحاث إضافية لفحص الانسحاب والانتكاس ، وخاصة الانتكاس الناجم عن الإجهاد ، لتحديد الأهداف العلاجية المفترضة.
شكر وتقدير
يود المؤلفون أن يشكروا تشارلز أوبراين على قراءة هذه المخطوطة بشكل نقدي. وأيد هذا العمل من قبل المعهد الوطني لتعاطي المخدرات منحة DA116-49-01A2 (إلى JA Blendy).
الحواشي
الاختصارات غير القياسية المستخدمة: ACTH ، هرمون قشر الكظر. BNST ، نواة السرير من السطور الطرفية ؛ CREB ، بروتين ربط عنصر استجابة cAMP ؛ CRF ، عامل إفراز الكورتيكوستيرون ؛ CRFR ، مستقبلات CRF ؛ الموارد الوراثية ، مستقبلات جلايكورتيكود ؛ HPA ، الغدة النخامية ، الغدة الكظرية (المحور) ؛ NAc ، النواة المتكئة. PFC ، قشرة الفص الجبهي ؛ PVN ، نواة paraventricular من تحت المهاد. VTA ، منطقة tegmental البطني.
تضارب المصالح: أعلن المؤلفون أنه لا يوجد تضارب في المصالح.
الاقتباس لهذا المقال: J. كلين. استثمار. 118:454–461 (2008). doi:10.1172/JCI33946.
مراجع حسابات