جعل الأمر سيئًا أسوأ: الآثار السلبية للتوتر على إدمان المخدرات (2008)

انتقل إلى:

ملخص

التعرض المستمر لمختلف الضغوطات النفسية يمكن أن يؤدي إلى تفاقم الاضطرابات العصبية والنفسية ، بما في ذلك إدمان المخدرات. الإدمان هو مرض مزمن في الدماغ لا يمكن للأفراد التحكم في احتياجهم للمخدرات ، على الرغم من الآثار الصحية والاجتماعية السلبية. يتم تغيير أدمغة الأفراد المدمنين والرد بطريقة مختلفة تمامًا عن الإجهاد مقارنة بأفراد الأشخاص الذين ليسوا مدمنين. في هذه المراجعة ، نلقي الضوء على بعض الآثار الشائعة للإجهاد والعقاقير المخدرة طوال دورة الإدمان. نناقش أيضًا كل من الدراسات التي أجريت على الحيوانات والبشر والتي تشير إلى أن معالجة الجوانب المرتبطة بالإجهاد في إدمان المخدرات من المحتمل أن تكون عاملاً مهمًا في التعافي طويل الأمد من هذا الاضطراب.

المُقدّمة

يعد تعاطي المخدرات من بين أهم مشكلات 3 الصحية في الولايات المتحدة من حيث تكاليف الرعاية الاقتصادية والصحية. الاستخدام القهري للعقاقير على الرغم من العواقب السلبية الخطيرة يعرف الإدمان بأنه مرض عقلي (1). حتى الآن ، هناك عدد قليل جدا من الأدوية الفعالة لعلاج هذا المرض. لا يتم وصف الإدمان بأنه حادثة واحدة ، بل عن طريق سلسلة من الأحداث التي بدأت بفعل الآثار المجزية الحادة للأدوية التي تليها الانتقال إلى تعاطي المخدرات المزمن (الشكل) (Figure1) .1). يعاني العديد من المدمنين من فترات الامتناع عن ممارسة الجنس ، لكنهم غالباً ما يعودون إلى تعاطي المخدرات المزمن. الطبيعة الدورية لاستخدام المخدرات المزمن ، والتي تنطوي على فترات من الامتناع عن ممارسة الجنس والانعكاس اللاحق ، يسلط الضوء على وجود هذا المرض طوال حياة الفرد. حددت البحوث الحيوانية والدراسات التصوير البشري الدوائر الدماغية التي تتوسط الخصائص مجزية الأولي من المخدرات (1)؛ ومع ذلك ، فإن الآليات الجزيئية والخلوية المسؤولة عن تطور واستمرار حالة المدمنين لا تزال بعيدة المنال. على الرغم من أن هناك العديد من العوامل التي يمكن أن تسهم في تعاطي المخدرات مبدئيًا ومستمرًا ، إلا أن التعرض للإجهاد النفسي أو الفسيولوجي في أي وقت في دورة الإدمان يبدو أنه يزيد من تفاقم هذا المرض ، مما يزيد من جميع سلوكيات البحث عن المخدرات ، بما في ذلك تعاطي المخدرات الأولي ، وشغف المخدرات ، والانتكاس (2, 3). تفاصيل هذه المراجعة تكامل الدوائر الإجهاد والإدمان ويناقش التغيرات الجزيئية والخلوية المشتركة لكلا بعد التعرض للإجهاد أو المخدرات من سوء المعاملة. بالإضافة إلى ذلك ، تتم مناقشة العلاجات الحالية المستخدمة لعلاج الإدمان ، وخاصة الانتكاس الناجم عن الإجهاد.

الشكل 1 

دورة الإدمان.

دوائر الدماغ ، والإجهاد ، والإدمان

طريق الدوبامين Mesolimbic.

تمارس جميع العقاقير المخدرة آثارها المجزية الأساسية على مسار مكافأة الدوبامين mesolimbic ، والذي يتكون من الخلايا العصبية الدوبامين التي تنشأ في منطقة tegmental البطنية (VTA) وتمتد إلى النواة المتكئة (NAc) وقشرة الفص الجبهي (PFC) (الشكل) (Figure2) 2()4). المنشطات الحركية ، مثل الكوكايين ، الأمفيتامين ، المواد الأفيونية ، النيكوتين ، والكحول ، بالإضافة إلى المكافآت الطبيعية ، مثل الجنس والطعام ، تسبب إطلاق الدوبامين في NAc بغض النظر عن آلية عملها (5). تشير العديد من خطوط الأدلة إلى أن مسار مكافأة الدوبامين mesolimbic يستجيب أيضًا للإجهاد. أولاً ، في النماذج الحيوانية ، التعرض الحاد للإجهاد ، مثل footshock (6) وقرصة الذيل (7) ، تنتج زيادة في إطلاق الدوبامين في NAc. ثانيًا ، يؤدي التعرض لأي من العقاقير المخدرة أو الإجهاد إلى حدوث تغييرات مماثلة في الفيزيولوجيا الكهربية للخلايا العصبية في مسار مكافأة الدوبامين ميزوليمبيك في الحيوانات. يحدث انتقال متشابك مثير للإثارة ، كما يتضح من زيادة تنشيط مستقبلات الغلوتامات ، في الخلايا العصبية الدوبامين VTA بعد التعرض لأي من الإجهاد أو لأي من عدة عقاقير من سوء المعاملة ، بما في ذلك الكوكايين والنيكوتين والكحول (8). أخيرًا ، يؤدي كل من الإجهاد وعقاقير سوء المعاملة إلى حدوث تغييرات في امتدادات متخصصة من الخلايا العصبية تسمى التشعبات (9-11). تتعرض الفئران التي تتعرض لإجهاد ضبط النفس المزمن إلى انخفاض في التفرع المتشعب في PFC الإنسي (11). ويلاحظ أيضاً حدوث تغييرات في التفرع المتشعب بعد التعرض للعقاقير التي تسبب الإدمان ، مع حدوث زيادة بعد التعرض للكوكايين والأمفيتامين ، في حين أن التخفيضات في المتفرعة تحدث بعد التعرض للمورفين (9, 10). تشير هذه النتائج مجتمعةً إلى أن الإجهاد وعقاقير سوء المعاملة تعمل بشكل مشابه للتأثير على الكيمياء العصبية والفيزيولوجيا الكهربية ومورفولوجيا الخلايا العصبية المشاركة في مسارات المكافآت.

الشكل 2 

مسارات المكافأة والإجهاد في الدماغ.

التغييرات الجزيئية المرتبطة التعرض للإجهاد وإدمان المخدرات متشابهة أيضا. بسبب الطبيعة الطويلة الأمد للإدمان ، فإن التغييرات في التعبير الجيني قد تكون ضرورية لتطوير واستمرار هذا المرض. البروتينات في موقع جيد للتأثير على هذه التغييرات طويلة الأجل ، هي منظمات نسخ الجينات. تثبت مجموعة كبيرة من الأدلة أن عضوًا من عائلة leucine zipper من عوامل النسخ ، FosB (على وجه الخصوص ، شكل مقطوع من هذا البروتين ، ΔFosB) ، يتراكم في NAc بعد الإعطاء المزمن لعقاقير سوء المعاملة في القوارض (12). وبالمثل ، يزيد الإجهاد المزمن من مستويات ΔFosB في NAc وكذلك في القشرة الأمامية واللوزة الجانبية السفلية (13). يمكن لعضو آخر في نفس الفئة من عوامل النسخ ، وهو البروتين المرتبط بعنصر استجابة CAMP (CREB) ، أن يعمل أيضًا عند تقاطع مكافأة الدواء والاستجابة للإجهاد. يتم تنظيم CREB عن طريق العلاج الدوائي الحاد والمزمن في جميع أنحاء مناطق مكافأة الدماغ (14, 15). تعمل الضغوطات المختلفة ، بما في ذلك الصدمة ، والشلل المتكرر ، والسباحة القسرية ، على تنشيط محور الغدة النخامية ، الغدة الكظرية (HPA) وترتبط بزيادة فسفرة CREB في العديد من مناطق الدماغ (16) ، بما في ذلك NAc (17). بالإضافة إلى ذلك ، يوضح عامل النسخ المتعلق بـ CREB ، مثبط عنصر cAMP المستحث ، تغييرات mRNA المتوازية في NAc بعد إما إعطاء الأمفيتامين أو التعرض لمجهد (18). وبالتالي ، قد يعمل الإجهاد والعقاقير التي تسبب الإدمان من خلال آليات جزيئية شائعة داخل دوائر دماغية مماثلة لإدامة دورة الإدمان. ومع ذلك ، من الضروري إجراء مزيد من البحوث لتحديد ما إذا كانت العقاقير والضغط ينظمان الجينات المستهدفة المماثلة في أسفل مجرى هذه المنظمين النسبيين.

محور HPA.

تمارس معظم الضغوطات الفسيولوجية آثارها على محور HPA ، مسار الإجهاد الأساسي للغدد الصماء. يفرز عامل إفراز الكورتيكوستيرون (CRF) من منطقة دون إقليمية من منطقة ما تحت المهاد تعرف باسم النواة شبه البطينية في منطقة ما تحت المهاد (PVN) لتحفيز إنتاج هرمون قشر الكظر (ACTH). بعد إطلاقه من الغدة النخامية الأمامية ، يحفز الـ ACTH في وقت لاحق إفراز الجلوكوكورتيكويد الغدة الكظرية - الكورتيزول في البشر والكورتيكوستيرون في الحيوانات - في مجرى الدم (الشكل (Figure2) .2). يساهم خلل دائرة الإجهاد المحيطي في العديد من الأمراض العصبية والنفسية المرتبطة بالإجهاد ، بما في ذلك الإدمان (19).

على غرار مسار الدوبامين mesolimbic ، يتم تنشيط محور HPA في القوارض والقرود غير البشرية في أعقاب الإعطاء الحاد للعديد من المواد المسببة للإدمان - بما في ذلك الكوكايين والأمفيتامين والإيثانول والأفيونيات والنيكوتين - ويسبب زيادة مستويات ACTH والكورتيكوستيرون في البلازما (20). الإدارة المخدرة للعقاقير المخدرة في نفس النماذج الحيوانية تؤدي إما إلى زيادة مستدامة في وظيفة محور HPA ، في حالة الكوكايين والأمفيتامين ، أو تأثير مخفض لتأثيرات التنشيط الأولية للدواء ، في حالة المورفين والنيكوتين و الكحول (21-24). الدراسات الإنسانية تظهر اضطرابات مماثلة بعد تعاطي المخدرات غير المشروع ، مع وجود اختلافات طفيفة. كما هو الحال في النماذج الحيوانية ، والإدارة الحادة للكوكايين (25) ، الكحول (26) والنيكوتين (27يزيد من مستويات الكورتيزول ، في حين أن التعرض الحاد للأفيونيات يقلل مستويات الكورتيزول (28, 29). يتم الحفاظ على تفعيل محور HPA في مدمني الكوكايين (30) ، بينما بعد استخدام المواد الأفيونية المزمنة ، يتم تقليل استجابات HPA بمرور الوقت (31) ، استجابة أكثر نموذجية للتعرض المتكرر للضغوط (32, 33). ومع ذلك ، فمن غير الواضح ما إذا كانت المخالفات التي لوحظت في محور HPA بعد تناول الدواء تشير إلى قابلية للإدمان أو كنتيجة للتعرض لفترات طويلة من المخدرات.

Extraypothalamic CRF.

بالإضافة إلى تنشيط محور HPA ، يمكن أن يتوسط CRF النقل العصبي داخل الجهاز العصبي المركزي. إن موضع CRF ومستقبلاته ، مستقبلات CRF 1 (CRFR1) و CRFR2 ، في جميع أنحاء الجهاز الحوفي والقشرة المخية الحديثة تقترح دورًا مهمًا لهذا الببتيد في الاضطرابات العاطفية ، بما في ذلك الاكتئاب والقلق والإدمان (مؤخرًا)34). يتم تعديل التعبير CRF بواسطة كل من إدارة المخدرات الحادة والمزمنة (34) وكذلك عن طريق الانسحاب من المخدرات الإدمان. يميل الكوكايين والمورفين والكحول إلى زيادة تعبير CRF بشكل حاد ؛ ومع ذلك ، فإن الاتجاه الذي يتم فيه تغيير تعبير CRF بشكل مزمن وبعد الانسحاب من هذه الأدوية المختلفة يعتمد على كل من منطقة الدماغ والدواء الذي تمت دراسته (المرجع. 34 والجدول Table1) .1). على الرغم من أن المدخنين غالبًا ما يبلغون عن تخفيف التوتر باعتباره عاملاً محفزًا لاستمرار استخدام التبغ ، إلا أنه لا تتوفر سوى معلومات قليلة توضح بالتفصيل تأثير النيكوتين على دارات CRF هذه ، وخاصة آثار كل من تناول النيكوتين الحاد والمزمن. خلال انسحاب النيكوتين ، لوحظ زيادة تفعيل الخلايا التي تحتوي على CRF في PVN (35) ، والإبلاغ عن زيادة مستويات CRF بعد الانسحاب في الفئران المسموح لها بإدارة النيكوتين ذاتيا (36). الاختلافات في التعبير CRF بين فئات المخدرات تسليط الضوء على آليات الدوائية والجزيئية المميزة في جميع أنحاء الجهاز العصبي المركزي الذي يستخدمه كل عقار في ممارسة خصائصه الإدمان. علاوة على ذلك ، فإن التغييرات في بروتين CRF و mRNA التي لوحظت خلال فترة الانسحاب تشير إلى أن تناول الدواء يسبب تعديلات نصية وتحويلية لفترة طويلة بعد التعرض للدواء الماضي.

الجدول 1 

تغييرات في مستويات mRNA وبروتين CRF طوال دورة الإدمان بعد التعرض للكوكايين أو المورفين أو الكحول

دارات إضافية الدماغ.

على الرغم من أن هذا الاستعراض يركز على دور دوائر الإجهاد في عملية الإدمان ، تجدر الإشارة إلى أن هذه المسارات ليست معزولة في نشاطها. نظام CRF المركزي ، ودوائر الإجهاد HPA الطرفية ، ومسار المكافأة mesolimbic كلها يتم تنشيطها أو قمعها بشكل مستمر من خلال التفاعلات المعقدة مع مسارات أخرى ، بما في ذلك الأنظمة الأفيونية الداخلية والنورادرينالية (37, 38) ، وكلاهما مهم في التوسط في الاجهاد واستجابة المخدرات. علاوة على ذلك ، يتم تغيير العديد من مناطق المخ في جميع أنحاء الجهاز العصبي المركزي وظيفيا عند التعرض لتعاطي المخدرات. لذلك ، يجب معالجة الترابط في جميع أنحاء الدماغ بشكل أكثر اكتمالا ونحن نواصل تحديد الآليات الجزيئية الكامنة وراء الإدمان والدور الذي يلعبه الإجهاد في هذه العملية.

تأثير الإجهاد على دورة الإدمان

الأفراد الذين يعانون من اضطرابات نفسية مرتبطة بالتوتر ، مثل القلق والاكتئاب ، يشاركون غالبًا في بعض أشكال تعاطي المخدرات. علاوة على ذلك ، التعرض لأحداث حياة مزمنة مرهقة ، مثل الاعتداء البدني أو الجنسي (39) ، يرتبط بزيادة في استخدام النيكوتين والكحول والكوكايين (40). في الآونة الأخيرة ، أظهرت دراسة أنه كلما زاد الاعتداء الجسدي في مرحلة الطفولة (أي كلما طالت المدة) ، زاد احتمال إصابة الشخص بإدمان المخدرات في وقت لاحق من العمر (41). بالإضافة إلى ذلك ، يمكن أن يزيد التعرض للإجهاد من تعاطي المخدرات الحالي ويسرع في العودة إلى سلوكيات تعاطي المخدرات (2, 3). على الرغم من أن الإجهاد المزمن يمكن أن يحدث تغييرات في فقدان الوزن وكذلك المخرجات الذاتية والغدد الصماء ، فإن أهمية هذه التعديلات على القابلية للتأثر بسلوكيات الإدمان لم يتم تحديدها بشكل منهجي. ومع ذلك ، فإن الملاحظات المترابطة لدى البشر والتي تفيد بأن التعرض للإجهاد يمكن أن يؤثر على مراحل مختلفة من دورة الإدمان تدعمها أدلة من الدراسات الحيوانية. علاوة على ذلك ، عززت هذه الدراسات الحيوانية قدرتنا على التحقيق في الآليات الأساسية والأهداف الجزيئية التي تشارك في التفاعل بين الإجهاد والإدمان.

اقتناء المخدرات.

يُعرّف الاكتساب بأنه التعرض الأولي والمجزي لعقار إساءة الاستخدام مع تطور الاستخدام المزمن. لقد تم الافتراض منذ فترة طويلة أن التعرض لحدث أو موقف مرهق سيزيد من معدل اكتساب المخدرات. في النماذج الحيوانية ، يمكن أن يؤدي التعرض للضغوط الفسيولوجية والجسدية ، بما في ذلك العزلة الاجتماعية ، وقرصة الذيل ، وقلوب القدمين ، إلى تعزيز الإدارة الذاتية للأمفيتامين والكوكايين (42-44). علاوة على ذلك ، يمكن أن يؤدي التعرض المتكرر لضغط السباحة القسري إلى زيادة الخصائص المجزية للكوكايين (45). هذه الدراسات تورط الإجهاد في تعديل الآثار مجزية الأولي من المخدرات الإدمان.

يعتبر إطلاق الكورتيكوستيرون عبر محور HPA أمرًا ضروريًا لاكتساب الدواء. تثبيط إفراز الكورتيكوستيرون عن طريق استئصال الغدة الكظرية أو العلاج الدوائي يمنع الإدارة الذاتية للكوكايين في الفئران (46, 47). علاوة على ذلك ، يزيد إفراز الكورتيكوستيرون بعد تناول الدواء في الفئران من نشاط الخلايا العصبية أعلى من المستويات الحرجة اللازمة لحدوث الإدارة الذاتية (48). يتضح هذا التنشيط العصبي الإضافي بواسطة محور HPA بشكل خاص عند تناول جرعات منخفضة من الكوكايين ، بحيث أصبحت الجرعات التي لا تكافئ عادةً تتم الآن بنفسها بسهولة. تتوافق هذه النتائج مع دراسة درست مستويات الكورتيكوستيرون في الفئران التي تظهر استجابات سلوكية وغدد صماء مختلفة لبيئة جديدة (49). ووصفت الفئران التي أظهرت زيادة النشاط الحركي وارتفاع مستويات الكورتيكوستيرون عند التعرض لبيئة جديدة ، المستجيبين عالية ، في حين أظهرت انخفاض المستجيبين أظهرت انخفاض النشاط الحركي وانخفاض مستويات الكورتيكوستيرون. بعد هذا التصنيف الأولي ، تم تدريب الحيوانات على إدارة الكوكايين ذاتيا. لم يتعلم المستجيبون المنخفضون إدارة الكوكايين ذاتياً ، في حين لوحظت إدارة ذاتية قوية في الفئران التي تم تقييمها على أنها مستجيبات مرتفعة. ومن المثير للاهتمام أن إدارة الكورتيكوستيرون يوميًا تسببت في الحفاظ على الإدارة الذاتية للأمفيتامين في الفئران منخفضة الاستجابة وحافظت عليها ، مما أدى إلى تحول سلوكياتهم بفعالية إلى سلوك المستجيبين المرتفعين (49).

يمكن التوسط في قدرة الكورتيكوستيرون على تعديل مكافأة الكوكايين من خلال مستقبلات الجلوكورتيكويد (GRs) الموجودة على الخلايا العصبية في جميع أنحاء مسار مكافأة الدوبامين mesolimbic (50). تظهر حيوانات الغدة الكظرية استجابة الدوبامين المخففة في NAc بعد التعرض إما المخدرات (51) أو الإجهاد (7). يمنع استبدال الكورتيكوستيرون توهين استجابة الدوبامين. علاوة على ذلك ، فإن مضادات GR تنقص مستويات الدوبامين خارج الخلوي في NAc بنسبة 50٪ (52) ، على غرار الانخفاض الملحوظ بعد استئصال الغدة الكظرية (51). بالإضافة إلى ذلك ، فإن مضادات GR التي تم حقنها محلياً في VTA تقلل من الزيادات التي يسببها المورفين في نشاط الحركة الحركية (52) ، مما يشير إلى أن تفعيل الموارد الوراثية في VTA يمكن أن يتوسط المخرجات السلوكية المعتمدة على الدوبامين. ومن المثير للاهتمام ، في الفئران التي تم فيها حذف الجين الذي يرمز لـ GR بشكل خاص في الجهاز العصبي المركزي ، لوحظ انخفاض يعتمد على الجرعة في الدافع للإدارة الذاتية للكوكايين (53). هذه النتائج تشير إلى أن زيادة الدوبامين لوحظ في القوارض التالية إما إدارة المخدرات (51) أو الإجهاد (7) يعتمد ، على الأقل جزئيًا ، على إطلاق الكورتيكوستيرون من محور HPA والتنشيط اللاحق لل GR.

دور CRF في الحصول على مكافأة المخدرات لم يتم التحقيق فيه بدقة. يتم تغيير مستويات البروتين CRF و mRNA بعد الإعطاء الحاد للعديد من الأدوية التي تسبب الإدمان (34). توضح الدراسات التي أجريت باستخدام مضادات CRFR1 تورطهم في الآثار السلوكية والكيميائية الحيوية الأولية للكوكايين. على سبيل المثال ، يمنع الحصار الدوائي لـ CRFR1 إطلاق الدوبامين الناجم عن الكوكايين (54) وكذلك التخفيضات في خصائص مجزية الكوكايين (54) وتأثيرات الحركة الحركية (54, 55). تشير هذه الدراسات إلى دور CRF في تعديل الآثار الأولية للعقاقير التي تسبب الإدمان ، ولكن هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات لتحديد دور CRF بشكل كامل في تطوير إدمان المخدرات.

انسحاب.

تستمر التشوهات في دوائر الإجهاد بعد توقف تعاطي المخدرات ، في كل من الانسحاب الفوري والطويل الأجل. يحدث تنشيط محور HPA ، كما يتضح من زيادة ملحوظة في مستويات الكورتيكوستيرون ، في أعقاب الانسحاب الحاد من معظم عقاقير الإساءة سواء في البشر أو في النماذج الحيوانية (20). ومن المثير للاهتمام ، بعد هذا التنشيط الأولي ، تعود مستويات الكورتيكوستيرون القاعدية والكورتيزول إلى طبيعتها لدى البشر والقوارض ، على التوالي (20). ومع ذلك ، أثناء الانسحاب على المدى الطويل من المنشطات النفسية والمواد الأفيونية ، يعرض محور HPA استجابة متزايدة عند التعرض لضغط الدم. في الكوكايين السابق (56) ومدمني الأفيون (57) ، تم قياس مستويات زيادة من ACTH والكورتيزول بعد إعطاء metyrapone الإجهاد الكيميائي. يمنع Metyrapone تخليق الكورتيزول ، مما يعطل ردود الفعل السلبية الطبيعية للكورتيزول على ما تحت المهاد ، وبالتالي يتسبب في تنشيط مسار إجهاد HPA (20). علاوة على ذلك ، في متعاطي الكوكايين الممتنعين ، لوحظ فرط الاستجابة للضغط النفسي والجسدي ، وكذلك زيادة شغف المخدرات (58) ، وهو ما يتفق مع محور HPA تغييرها. في الفئران ، أثناء الانسحاب الحاد ، تتزايد استجابات الكورتيكوستيرون عند التعرض لضغط النفس (59). هذه البيانات تشير إلى أن استجابة الإجهاد يمكن توعية عن طريق التعرض للعقاقير والانسحاب اللاحق. في المقابل ، أظهرت الأدلة الحديثة استجابة مخففة للضغط أثناء انسحاب النيكوتين في الحيوانات. كانت مستويات الكورتيكوستيرون أقل بكثير في الفئران المعرضة لضغط النفس أثناء انسحاب النيكوتين ، على الرغم من أن مستويات الكورتيكوستيرون القاعدي كانت متشابهة (60). المدخنين المزمنون يظهرون زيادة إفراز الكورتيزول (61, 62) ، وارتبط انخفاض في هرمون الكورتيزول بعد الإقلاع عن التدخين بزيادة شدة الانسحاب والانتكاس (63, 64). تظهر هذه الدراسات معًا تغيرات في استجابة محور HPA للمجهد أثناء الانسحاب طويل الأجل ، مما قد يلعب دورًا في قدرة الضغوطات على إعادة الدواء الذي يبحث عن الدواء جيدًا بعد إزالة الدواء.

لوحظت تغييرات في مستويات الببتيد ورنا المرسال في جميع أنحاء الجهاز العصبي المركزي بعد الانسحاب الحاد من العديد من عقاقير سوء المعاملة ، بما في ذلك الكوكايين والمواد الأفيونية ، وهذه التغييرات تختلف حسب منطقة الدماغ وكذلك المخدرات التي تدار. ومن المثير للاهتمام ، ويزيد في CRF مرنا في PVN يرتبط بزيادة في سلوكيات القلق أثناء الإيثانول والكوكايين وسحب المورفين (65-67). بالإضافة إلى ذلك ، يقلل الحصار المفروض على نظام CRF مع الخصوم أو الأجسام المضادة من القلق الذي لوحظ في مرحلة الانسحاب الحادة هذه (65-67). خفضت مضادات CRFR1 الأعراض الجسدية لسحب المورفين في الفئران التابعة (67). تشير هذه البيانات معًا إلى أن نظام CRF يلعب دورًا في الأعراض النفسية والجسدية للانسحاب الحاد من العقاقير التي تسبب الإدمان. ومع ذلك ، فإن دور CRF أو دوائر الإجهاد في الانسحاب طويل الأجل لم يتم توضيحه بعد.

إعادة البحث عن المخدرات.

تفترض العديد من نظريات الإدمان أن الإجهاد هو أحد الأسباب الرئيسية للانتكاس لدى المدمنين على البشر (2, 3). باستخدام نماذج حيوانية ، أثبتت العديد من المختبرات أن التعرض لمجهدة حادة يمكن أن يعيد بشكل فعال طلب الأدوية للعديد من الأدوية ، بما في ذلك المواد الأفيونية والمنشطات النفسية والكحول والنيكوتين (68-71). الإجهاد يسهل الانتكاس عن طريق تنشيط دوائر الدماغ المركزية CRF. الحيوانات التي تم تدريبها على إعطاء الدواء ذاتيًا وبعد ذلك تمت إزالة الدواء من خلال الضغط على ذراع الضغط بعد حقن CRF داخل المخ البطيني (72). تم تحديد دائرة متميزة تتضمن CRF في اللوزة الممتدة ، وهي بنية مهمة للسلوك العاطفي والفعال ، في التوسط في الانتكاس الناجم عن الإجهاد. تتداخل الهياكل التي تشتمل على اللوزة الممتدة مع تلك الموجودة في مسار المكافأة ، بما في ذلك النواة المركزية للوزة ، ونواة السرير في السطور الطرفية (BNST) ، وأجزاء من NAc (الشكل (Figure2) 2()73). تتجلى أهمية هذا المسار في دورة الإدمان بشكل أساسي في الانتكاس أو الاستعادة. تعطل إسقاط CRF من اللوزة المركزية إلى BNST يعيق الإجهاد الناجم عن الإجهاد (على سبيل المثال ، بواسطة الصدمة)74, 75) ، والحقن الموضعي لـ D-Phe ، وهو مضاد مستقبلات CRF غير محدد ، في BNST ، ولكن ليس اللوزة المخففة ، يخفف من عملية إعادة التثبيت الناتجة عن الصدمة (75). على وجه التحديد ، فإن CRFR1s المترجمة في BNST ، ولكن ليس اللوزة أو NAc ، يتوسط الانتكاس الناجم عن الإجهاد في البحث عن المخدرات (68). ومن المثير للاهتمام ، أن مضادات CRFR1 الانتقائية تخفف من آثار الكوكايين أو الأفيون التي يسببها الصدمات (68, 76) ولكن ليس لها أي تأثير على إعادة الدواء الناجم عن المخدرات (72, 77). توضح هذه البيانات أن تحفيز الإجهاد في المسار المحتوي على CRF ، والذي نشأ في اللوزة وتمتد إلى BNST ، ثم التنشيط اللاحق لـ CRFR1 المترجمة في BNST ، يؤدي إلى البحث عن المخدرات في الحيوانات المدمنة سابقًا.

في الآونة الأخيرة ، تم اكتشاف CRF في VTA ، موقع منشأ الخلايا العصبية الدوبامين في مسار المكافأة (78). في كل من الفئران التي تعاني من الكوكايين وساذجتها ، يتم إطلاق CRF في VTA بعد حدوث صدمة حادة ؛ ومع ذلك ، فإن مصدر هذا CRF غير معروف (78). في الحيوانات التي تعاني من الكوكايين ، يتم إطلاق الغلوتامات والدوبامين في VTA بالتزامن مع CRF استجابة لمجهد. يعتمد هذا الإصدار من الغلوتامات والدوبامين على CRF والتفعيل اللاحق لمستقبلاته ، حيث أن الحقن المحلية لمضادات CRF في VTA قد أضعفت من إطلاق هذه الناقلات العصبية 2 (78, 79). بالإضافة إلى ذلك ، أدت إدارة مضادات CRFR2 ، وليس مضادات CRFR1 ، محليًا إلى VTA إلى عرقلة قدرة الصدمة على استعادة الكوكايين الساعية إلى نموذج الإدارة الذاتية (79). مجتمعة ، تشير هذه الدراسات إلى دور CRF في تعديل نشاط خلايا الدوبامين ، وخاصة بعد تجربة المخدرات.

على الرغم من أن الدراسات أثبتت بوضوح دور CRF في إعادة البحث عن الدواء الناجم عن الإجهاد ، إلا أن قلة قليلة منهم قد درست ما إذا كانت الآليات الجزيئية الأخرى مهمة في إعادة الإجهاد الناجم عن الإجهاد. إن عامل النسخ CREB ، المتورط في كل من الإجهاد والإدمان ، أظهر مؤخرًا أنه متورط في إعادة التثبيت الناجم عن الإجهاد. الفئران التي تعاني من نقص كريب لا تظهر إعادة التحث الناجم عن الإجهاد لتفضيل المكان المكيف للكوكايين (70). ومع ذلك ، فإن هذه الفئران لا تظهر إعادة الدواء الذي يسعى إلى جرعة من الكوكايين فتيلة (70). يشير هذا العجز في إعادة الإجهاد وليس بسبب المخدرات إلى وجود متطلبات محددة لـ CREB في الاستجابات السلوكية الناجمة عن الإجهاد لعقاقير سوء المعاملة. من المثير للاهتمام ، تمت زيادة الجين المفترض CREB المستهدف ، العامل العصبي المستمد من الدماغ (BDNF) ، المترجمة في VTA و NAc لمسار مكافأة الدوبامين ميزوليمبيك ، بعد الانسحاب من الكوكايين المزمن (80). زيادة BDNF في مناطق المخ هذه مرتبطة بشكل إيجابي باستجابة الفئران للإشارات المرتبطة بالمخدرات (80) ، وأظهرت دراسات أكثر حداثة أن BDNF قد تسهل العودة إلى السلوك الباحث عن المخدرات (81). هناك حاجة لتجارب إضافية تفصل الآليات الجزيئية لإعادة الإجهاد الناجم عن الإجهاد لفهم هذه العملية المعقدة تمامًا.

العلاجات

أثبتت كل من الدراسات الحيوانية والبشرية بوضوح دور الإجهاد في جميع مراحل عملية الإدمان. يصف المدمنون التوتر بأنه أحد الأسباب الرئيسية لاستمرار تعاطي المخدرات أو العودة إلى تناول الدواء بعد فترة من الامتناع عن ممارسة الجنس. لذلك ، فإن التقليل من تأثير الإجهاد خلال دورة الإدمان ، خاصة خلال فترة الانسحاب ، ضروري في علاج الإدمان. ومع ذلك ، فإن العلاجات الحالية للإدمان غير كافية ، حيث أن حوالي نصف جميع المدمنين يعودون إلى تعاطي المخدرات. على الرغم من المستويات المرتفعة للانتكاس ، فإن عدة فئات من العلاجات الدوائية تبشر بالخير في علاج بعض جوانب الإدمان. على الرغم من أن بعض هذه العلاجات تستهدف دوائر الإجهاد والإدمان ، مثل دوائر CRF خارج المهاد التي تمت مناقشتها أعلاه ، فقد اتبع البعض الآخر منهجًا جديدًا في آليات العلاج الخاصة بهم ، مستهدفًا الأنظمة الثانوية التي قد تعدل مسارات الإجهاد والإدمان.

خصوم CRFR1.

كما أوضحت النماذج الحيوانية بوضوح ، فإن مضادات CRFR1 فعالة في تخفيف الانتكاس الناجم عن الإجهاد على تعاطي المخدرات (76, 82-84). إن CP-154,526 ، وهو خصم CRFR1 بدون ببتيد ، يخفف من الارتداد الناجم عن الإجهاد إلى البحث عن المخدرات في الفئران (77). يقلل كل من مضادات الأورام المضاد للببتيد CRFR1 من كل من Antarmin و MJL-109-2-121919 و R1 ، جميعهم من تناول الإيثانول الذاتي في الفئران المعتمدة على الإيثانول ، دون أي تأثير على تناول الإيثانول في الفئران غير المستقلة85). علاوة على ذلك ، فقد أظهر أنتالارمين أن يخفض مستويات ACTH والكورتيكوستيرون في الرئيسيات غير البشرية بالإضافة إلى انخفاض درجات القلق السلوكي (86). تشير هذه البيانات مجتمعة إلى أن CRFR1 قد يكون هدفًا علاجيًا فعالًا للأدوية لعلاج إدمان المخدرات. ومع ذلك ، في البشر ، كان التقدم نحو تطبيق المركبات التي تستهدف هذا المستقبل في علاج الإدمان بطيئًا. في الوقت الحالي ، يوجد الأنتلارمين في تجارب سريرية في المرحلة الأولى والمرحلة الثانية لعلاج القلق والاكتئاب ، على الرغم من عدم ظهور نتائج من هذه الدراسات للجمهور (87). بالإضافة إلى ذلك ، تم عرض R121919 في تجربة سريرية مفتوحة التسمية لتكون فعالة في تقليل أعراض الاكتئاب الشبيهة بالقلق لدى البشر (88, 89) ، ومؤخرًا ، أظهر خصم CRFR1 عالي النقاء NB1-34041 فعاليته في التخفيف من استجابة الإجهاد المرتفعة في كل من الحيوانات والبشر ، ولكن لم تقم أي دراسات بتقييم القيمة العلاجية لهذه المركبات في علاج السكان المدمنين على المخدرات.90).

الفارينكلين.

يُعتقد أن النيكوتين هو العامل الرئيسي المسؤول عن الخواص المسببة للإدمان لاستخدام التبغ. يعمل النيكوتين على مستقبلات α4β2 ، والتي تشارك في الجوانب المجزية لهذا الدواء ، وتحديدا من خلال إطلاق الدوبامين في NAc (91). لذلك ، فإن ناهض جزئي لهذا المستقبل ، عن طريق منع ربط المستقبل ، قد يخفف من أعراض الانسحاب. أظهر الفارينيكلين ، وهو ناهض جزئي لمستقبلات الأسيتيل كولين النيتروجين αXNUMUMXβ4 ، واعدة في إدمان النيكوتين. كما ورد في العديد من التجارب السريرية ، فإن معدلات الامتناع المستمر عن التدخين أعلى في المرضى الذين يتناولون الفارينكلين مقارنةً بالعلاج الوهمي (92, 93). ولوحظت أيضا انخفاض شغف وأعراض الانسحاب (92, 94). في الدراسات على الحيوانات ، يقلل الفارينكلين من الإدارة الذاتية للنيكوتين (95وفي الآونة الأخيرة ، أظهرت الفئران انخفاضًا في استهلاك الإيثانول بعد إعطاء الفارينكلين الحاد والمزمن (96). كما تبين هذه الدراسات ، الفارينكلين هو خيار علاج فعال للإقلاع عن التدخين. ومع ذلك ، لا توجد دراسات قد درست على وجه التحديد هذا الدواء أثناء إعادة في النماذج الحيوانية.

مضادات الاكتئاب.

بناءً على الدور المحتمل لمضادات CRFR1 في علاج الاكتئاب ، وبالنظر إلى أن الإجهاد يمكن أن يؤدي إلى كل من الاكتئاب والإدمان ، فقد تم تقييم أدوية أخرى مضادة للاكتئاب على مر السنين للتأكد من فعاليتها في علاج تعاطي المخدرات. أظهر البوبروبيون ، وهو مضاد للاكتئاب غير نمطي ، وعدًا كبيرًا في علاج إدمان النيكوتين (97). لوحظت فعالية Bupropion في الإقلاع عن التدخين من قبل طبيب يروي علاج مرضى الاكتئاب (98). منذ هذه الملاحظة الشديدة ، ثبت أن البوبروبيون فعال في العديد من التجارب السريرية كعامل للإقلاع عن التدخين ، وخاصة في تركيبة مع العلاج ببدائل النيكوتين (98). يعمل البوبروبيون عند ناقلات بافراز الدوبامين والدوبامين ، ويحول دون امتصاص هذه الناقلات العصبية. بالإضافة إلى ذلك ، يعمل كخصم في مستقبلات النيكوتين α4β2 (99). في الآونة الأخيرة ، أظهرت دراسة باستخدام نموذج القوارض من الاعتماد على النيكوتين انخفاض في العلامات الجسدية المرتبطة انسحاب النيكوتين بعد إدارة البوبروبيون (100).

من مضادات الاكتئاب الكلاسيكية ، أظهر الديسيبرامين (DMI) فقط ، وهو مضاد للاكتئاب ثلاثي الحلقات ، وعدًا في علاج إدمان الكوكايين. وقد أبلغت الدراسات السابقة عن انخفاض في تناول الكوكايين في الفئران ذاتية الإدارة (101) وانخفاض في حنين الكوكايين عند البشر بعد العلاج المزمن لـ DMI (102). ومع ذلك ، أظهرت دراسة حديثة في مدمني الكراك الكوكايين فعالية ضئيلة أو معدومة لعلاج DMI (103). حاليًا ، نادرًا ما يستخدم DMI لعلاج إدمان الكوكايين لأن الأدوية الأخرى ، مثل المودافينيل ، تبدي مزيدًا من الأمل في التجارب السريرية (98). الآلية الدقيقة لعمل المودافينيل غير معروفة ، على الرغم من أنه ثبت أنها تمنع امتصاص الدوبامين والنورادرينالين وكذلك لتنشيط الغلوتامات وتمنع النقل العصبي لـ GABA (104). من المثير للاهتمام ، أن المركبات الأخرى التي تستهدف نظام GABA ، وخاصة المركبات التي تزيد من تنشيط GABA ، أثبتت فعاليتها في علاج شغف الكوكايين والانتكاس (98).

Lofexidine.

وقد تورط النظام noradrenergic في إعادة الناجم عن الإجهاد من السعي للحصول على المخدرات. Lofexidine ، ناهض مستقبلات الأدرينالية α2 ، يقلل من أعراض انسحاب المواد الأفيونية عن طريق تقليل تدفق النورادرينرجية في الجهاز العصبي المركزي (105). أثبتت النماذج الحيوانية أن اللوفيكسيدين يخفف من إحداث إعادة القدم بسبب الأدوية.106) ، كما تعطى منبهات مستقبلات الأدرينالية α2 أو إسقاطات النورادرجينية المؤذية بشكل انتقائي لمناطق الدماغ الأمامي بشكل فعال يمنع إعادة الإجهاد الناجم عن الإجهاد في الفئران (106, 107). علاوة على ذلك ، فإن الحقن الموضعي لمضادات النورادرينرجية في BNST واللوزة المركزية أعاقت قدرة صندوق الصدمات على إعادة البحث عن المخدرات (108). بالإضافة إلى ذلك ، أظهرت دراسة أجريت مؤخرًا على أن مزيجًا من عقار lofexidine و naltrexone ، وهو مضادات الأفيون ، زاد من معدلات الامتناع عن ممارسة الجنس بشكل كبير لدى متعاطي الأفيون الحاليين بالإضافة إلى انخفاض شغف المخدرات الناجم عن الإجهاد عند مقارنته بالنالتريكسون وحده (109). على الرغم من الموافقة على استخدام عقار lofexidine في انسحاب المواد الأفيونية في المملكة المتحدة ، إلا أن هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات لتحديد دور Lofexidine بشكل كامل في انتكاس الأفيون الناجم عن الإجهاد.

أدوية إضافية.

تمت الموافقة على العديد من الأدوية الأخرى لتعاطي المخدرات ، وخاصة لعلاج إدمان الكحول. النالتريكسون يقلل من مستويات الشرب الأساسية وكذلك شغف الكحول والعدد الإجمالي لحلقات الانتكاس مرة أخرى إلى استهلاك الكحول (110). ومع ذلك ، فإن النالتريكسون غير فعال في منع إعادة الإجهاد الناجم عن الإجهاد في النماذج الحيوانية (111) ، كما أنها لم تكن فعالة في علاج شغف المخدرات الناجم عن الإجهاد لدى البشر (112). تم اعتماد Acamprosate ، المغير لمستقبلات حمض الأسبارتيك N- ميثيل ، لعلاج إدمان الكحول. يستخدم لمنع الانتكاس مرة أخرى إلى إدمان الكحول ، وقد ثبت للحد من تناول الكحول وكذلك حنين (113). بالإضافة إلى ذلك ، يخفف أكامبروسيت القلق المرتبط بسحب الكحول ويزيد من الامتناع عن تناول الكحول (98). ومع ذلك ، لا يُعرف الكثير عن قدرة الأكامبروسيت على منع الانتكاس الناجم عن الإجهاد.

وفي الختام

كما تم افتراضه في البشر ، والذي ظهر الآن بشكل مقنع في الدراسات التي أجريت على الحيوانات ، يعد الإجهاد أحد العوامل الرئيسية في تسهيل المكافأة المرتبطة بالتعرض الأولي للعقار. بالإضافة إلى ذلك ، يزيد الإجهاد من شغف المخدرات والعودة إلى البحث عن المخدرات. وقد أظهرت الدراسات وجود علاقة إيجابية بين الإجهاد وشغف المخدرات في البشر (114) ، يشير إلى تنشيط مسارات المكافآت بعد التعرض للضغوط (115). هناك فجوة كبيرة في فهمنا للإدمان وهي ما إذا كانت التغيرات في كيمياء الدماغ التي لوحظت في المدمنين المزمن ناجمة عن عوامل بيئية ، مثل الإيذاء البدني أو الجنسي ، والتي يُعرف عنها أنها تؤدي إلى تعاطي المخدرات بصورة غير مشروعة ، أو بسبب تعاطي المخدرات على المدى الطويل نفسه . في الآونة الأخيرة ، تم إثبات أن البشر الذين يعانون من زيادة في الإجهاد مدى الحياة يظهرون زيادة في مكافأة الدواء لحقن حاد من الأمفيتامين (116) ، زيادة دعم الفرضية القائلة بأن التعرض لبيئة الإجهاد المزمنة يزيد من خطر تطور سلوك الإدمان. علاوة على ذلك ، أظهرت مجموعة الضغط العالي انخفاض في إطلاق الدوبامين في الأساس وكذلك استجابة للأمفيتامين (116) ، مما يشير إلى أن انخفاض استجابة الدوبامين قد يشكل قابلية للإدمان. في نموذج قرد من التسلسل الهرمي الاجتماعي ، زادت كمية أو توافر مستقبلات الدوبامين D2 في القرود المهيمنة ، في حين لم يلاحظ أي تغيير في زملاء القفص المرؤوس (117). ومن المثير للاهتمام ، أن الكوكايين كان أكثر تقوية في المرؤوس منه في القرود المهيمنة (117) ، مشيرا إلى أن التعديلات البيئية لنظام الدوبامين قد يغير من التعرض للإدمان. ومع ذلك ، فإن الدراسات المستقبلية التي تفحص الأهداف الجزيئية ومسارات الإشارات التي يتم تغييرها بسبب الإجهاد البيئي والجسدي والنفسي المزمن وتأثيراتها على السلوكيات التي تسبب الإدمان يجب أن تكتمل.

على الرغم من أن العلاجات الفعالة لإدمان المخدرات تنطوي على كل من العلاج السلوكي والدواء ، إلا أن قائمة الأدوية التي وافقت عليها إدارة الأغذية والعقاقير (FDA) لعلاج الإدمان محدودة. في الواقع ، لا يوجد حاليا أي أدوية معتمدة لإدمان الكوكايين. علاوة على ذلك ، يتم إعطاء العديد من العلاجات المتاحة عندما يستخدم المدمن بنشاط مادة الإدمان. تُستخدم المعالجات الحالية لإدمان الكحول والنيكوتين والأفيون لتقليل أو إيقاف تناول الدواء. على سبيل المثال ، يقلل النالتريكسون من تناول الكحول ، مما يسمح بنمط حياة أكثر إنتاجية. يوصف البوبروبيون بالتزامن مع العلاج ببدائل النيكوتين عندما لا يزال المرضى يدخنون. يتم وصف عدد قليل جدا من العلاجات خلال فترة الانسحاب ، وخاصة لمنع الانتكاس. على مدار الأعوام الماضية من 10 – 15 ، حدد البحث في تأثيرات الإجهاد على دورة الإدمان كلاً من أنظمة CRF الطرفية والوسطى كلاعبين رئيسيين في ربط الإجهاد والإدمان. على الرغم من أن الأدوية العلاجية التي تستهدف هذا النظام يتم فحصها للتأكد من فعاليتها في العلاج ، إلا أن هناك حاجة إلى إجراء أبحاث إضافية لفحص الانسحاب والانتكاس ، وخاصة الانتكاس الناجم عن الإجهاد ، لتحديد الأهداف العلاجية المفترضة.

شكر وتقدير

يود المؤلفون أن يشكروا تشارلز أوبراين على قراءة هذه المخطوطة بشكل نقدي. وأيد هذا العمل من قبل المعهد الوطني لتعاطي المخدرات منحة DA116-49-01A2 (إلى JA Blendy).

الحواشي

الاختصارات غير القياسية المستخدمة: ACTH ، هرمون قشر الكظر. BNST ، نواة السرير من السطور الطرفية ؛ CREB ، بروتين ربط عنصر استجابة cAMP ؛ CRF ، عامل إفراز الكورتيكوستيرون ؛ CRFR ، مستقبلات CRF ؛ الموارد الوراثية ، مستقبلات جلايكورتيكود ؛ HPA ، الغدة النخامية ، الغدة الكظرية (المحور) ؛ NAc ، النواة المتكئة. PFC ، قشرة الفص الجبهي ؛ PVN ، نواة paraventricular من تحت المهاد. VTA ، منطقة tegmental البطني.

تضارب المصالح: أعلن المؤلفون أنه لا يوجد تضارب في المصالح.

الاقتباس لهذا المقال: J. كلين. استثمار. 118:454–461 (2008). doi:10.1172/JCI33946.

مراجع حسابات

1. هايمان SE ، Malenka RC الإدمان والدماغ: علم الأحياء العصبي للإكراه واستمراره. نات. القس نيوروسي. 2001، 2: 695-703. [مجلات]
2. سينها R. دور الإجهاد في الإدمان الانتكاس. داء. الطب النفسي النائب 2007 ؛ 9: 388 - 395. [مجلات]
3. Koob G. ، Kreek MJ Stress ، إلغاء تنظيم مسارات مكافأة المخدرات ، والانتقال إلى الاعتماد على المخدرات. صباحا. J. الطب النفسي. 2007، 164: 1149-1159. [بك المادة الحرة] [مجلات]
4. Spanagel R.، Weiss F. فرضية الدوبامين للمكافأة: الحالة السابقة والحالية. الاتجاهات Neurosci. 1999، 22: 521-527. [مجلات]
5. Di Chiara G.، Imperato A. العقاقير التي يسيء استخدامها من قبل البشر تفضيل زيادة تركيزات الدوبامين متشابك في نظام mesolimbic من الفئران تتحرك بحرية. بروك. NATL. أكاد. الخيال العلمي. الولايات المتحدة الأمريكية 1988 ؛ 85: 5274 - 5278. [بك المادة الحرة] [مجلات]
6. Kalivas PW ، Duffy P. التنشيط الانتقائي لانتقال الدوبامين في قشرة النواة يتأثّر بالإجهاد. الدماغ الدقة. 1995، 675: 325-328. [مجلات]
7. تتأثر الخلافات الفردية في إطلاق الدوبامين الناجم عن الإجهاد في النواة المتكئة بالكورتيكوستيرون ب Rouge-Pont F. و Deroche V. و Le Moal M. و Piazza PV. يورو. ج. نيوروسي 1998، 10: 3903-3907. [مجلات]
8. Saal D.، Dong Y.، Bonci A.، Malenka RC تعاطي المخدرات من الإجهاد والتوتر يؤدي إلى تكيف مشترك متشابك في الخلايا العصبية الدوبامين. الخلايا العصبية. 2003، 37: 577-582. [مجلات]
9. يقوم Robinson TE، Kolb B. Morphine بتغيير بنية الخلايا العصبية في النواة المتكئة والقشرة المخية للجرذان. تشابك عصبى. 1999، 33: 160-162. [مجلات]
10. Robinson TE، Kolb B. تعديلات في مورفولوجيا التشعبات والعمود الفقري شجيري في النواة تتكوم والقشرة قبل الجبهية بعد العلاج المتكرر مع الأمفيتامين أو الكوكايين. يورو. ج. نيوروسي 1999، 11: 1598-1604. [مجلات]
11. ليستون سي ، وآخرون. التغييرات التي يسببها الإجهاد في التشكل الشجيري القشري قبل الجبهي تتنبأ بضعف انتقائي في تغيير مجموعة الانتباه الحسي. ج. نيوروسي 2006، 26: 7870-7874. [مجلات]
12. Nestler EJ، Barrot M.، Self DW DeltaFosB: التبديل الجزيئي المستمر للإدمان. بروك. NATL. أكاد. الخيال العلمي. الولايات المتحدة الأمريكية 2001 ؛ 98: 11042 - 11046. [بك المادة الحرة] [مجلات]
13. Perrotti LI ، وآخرون. تحريض deltaFosB في هياكل المخ المرتبطة بالمكافأة بعد الإجهاد المزمن. ج. نيوروسي 2004، 24: 10594-10602. [مجلات]
14. Walterers CL، Kuo YC، Blendy JA التوزيع التفاضلي لـ CREB في مسار مكافأة الدوبامين mesolimbic. J. Neurochem. 2003، 87: 1237-1244. [مجلات]
15. مطلوبة Walters CL، Cleck JN، Kuo YC، Blendy JA Mu-opioid مستقبلات وتنشيط CREB لمكافأة النيكوتين. الخلايا العصبية. 2005، 46: 933-943. [مجلات]
16. Bilang-Bleuel A.، Rech J.، De Carli S.، Holsboer F.، Reul JM Forced swimming يثير استجابة ثنائية الطور في CREB الفسفرة في هياكل الدماغ الحوفي القشري والجزيئي الحديث في الفئران. يورو. ج. نيوروسي 2002، 15: 1048-1060. [مجلات]
17. باروت م. وآخرون. يتحكم نشاط CREB في النواة المتكاثفة في تحرّك الاستجابات السلوكية للمنبهات العاطفية. بروك. NATL. أكاد. الخيال العلمي. الولايات المتحدة الأمريكية 2002 ؛ 99: 11435 - 11440. [بك المادة الحرة] [مجلات]
18. الأخضر TA ، وآخرون. تحريض تعبير المثبط المبكر المحث في cAMP في النواة يتكثف بالإجهاد أو الأمفيتامين يزيد من الاستجابات السلوكية للمنبهات العاطفية. ج. نيوروسي 2006، 26: 8235-8242. [مجلات]
19. Goeders NE الإجهاد وإدمان الكوكايين. . J. Pharmacol. إكسب. ذر. 2002، 301: 785-789. [مجلات]
20. Kreek MJ، Koob GF الاعتماد على المخدرات: الإجهاد وعدم تنظيم مسارات مكافأة الدماغ. تعاطي الكحول المخدرات. 1998، 51: 23-47. [مجلات]
21. Ignar DM، Kuhn CM آثار تسامح مو وكابا الأفيونية المحددة والامتناع عن ممارسة الجنس على إفراز محور الغدة النخامية والغدة الكظرية في الفئران. J. Pharmacol. إكسب. ذر. 1990، 255: 1287-1295. [مجلات]
22. Borowsky B.، Kuhn CM إدارة الكوكايين المزمنة تثير ردود الفعل السلوكية وليس الغدد الصماء العصبية. الدماغ الدقة. 1991، 543: 301-306. [مجلات]
23. Benwell ME ، Balfour DJ آثار إدارة النيكوتين وانسحابه على الكورتيكوستيرون البلازما والدماغ 5-hydroxyindoles. علم الأدوية النفسية (بيرل). 1979، 63: 7-11. [مجلات]
24. Spencer RL، McEwen BS تكيف محور الغدة النخامية الغدة الكظرية مع إجهاد الإيثانول المزمن. Neuroendocrinology. 1990، 52: 481-489. [مجلات]
25. Heesch CM ، وآخرون. آثار الكوكايين على إفراز الكورتيزول في البشر. صباحا. جيه ميد الخيال العلمي. 1995، 310: 61-64. [مجلات]
26. Mendelson JH ، Ogata M. ، وظيفة Mello NK Adrenal وإدمان الكحول. أولا مصل الكورتيزول. . Psychosom. ميد. 1971، 33: 145-157. [مجلات]
27. Kirschbaum C.، Wust S.، Strasburger CJ 'Normal' تدخين السجائر يزيد من الكورتيزول الحر لدى المدخنين المعتادين. علوم الحياة. 1992، 50: 435-442. [مجلات]
28. جوسلين RE ، وآخرون. آثار النالوكسون ونظير enkephalin على البرولاكتين في المصل ، والكورتيزول ، والجونادوتروبين في الشمبانزي. الغدد الصماء. 1983، 112: 2168-2173. [مجلات]
29. Allolio B.، et al. تأثير المورفين الفموي والنالوكسون على استجابة الغدة النخامية والكظرية في الإنسان الناجم عن هرمون إفراز الكورتيوتروبين البشري. . اكتا Endocrinol. 1987، 114: 509-514. [مجلات]
30. باومان إم إتش ، وآخرون. آثار الكوكايين عن طريق الوريد على هرمون الكورتيزول وال andرولاكتين في متعاطي الكوكايين البشري. بيول. الطب النفسي. 1995، 38: 751-755. [مجلات]
31. Kreek MJ الميثادون الدوائية ناهض العلاج الدوائي لإدمان الهيروين. التاريخ ، البحوث الجزيئية والكيميائية العصبية الحديثة والمستقبل في الطب السائد. آن. أكاد نيويورك. الخيال العلمي. 2000، 909: 186-216. [مجلات]
32. Kant GJ، Bunnell BN، Mougey EH، Pennington LL، Meyerhoff JL تأثيرات الإجهاد المتكرر على AMP النخامية الدوري ، وهرم البرولاكتين والبلازما والبروتاكتين والكورتيكوستيرون وهرمون النمو في ذكور الفئران. Pharmacol. الكيميائية الحيوية. Behav. 1983، 18: 967-971. [مجلات]
33. Kant GJ et et. التعود على الإجهاد المتكرر هو الإجهاد محددة. Pharmacol. الكيميائية الحيوية. Behav. 1985، 22: 631-634. [مجلات]
34. Sarnyai Z. ، Shaham Y. ، Heinrichs SC دور عامل إفراز الكورتيوتروبين في إدمان المخدرات. Pharmacol. القس 2001 ؛ 53: 209 - 243. [مجلات]
35. Matta SG، Valentine JD، Sharp BM النيكوتين ينشط الخلايا العصبية NPY والكاتيكولامينية في مناطق جذع الدماغ المشاركة في إفراز ACTH. . الدماغ الدقة. 1997، 759: 259-269. [مجلات]
36. جورج أو ، وآخرون. يعمل تنشيط نظام CRF-CRF1 على التوسط في الزيادات الناجمة عن الانسحاب في الإدارة الذاتية للنيكوتين في الفئران التي تعتمد على النيكوتين. بروك. NATL. أكاد. الخيال العلمي. الولايات المتحدة الأمريكية 2007 ؛ 104: 17198 - 17203. [بك المادة الحرة] [مجلات]
37. شيبنبرغ TS ، Zapata A. ، شيفر السادس Dynorphin والفيزيولوجيا المرضية لإدمان المخدرات. . Pharmacol. ذر. 2007، 116: 306-321. [بك المادة الحرة] [مجلات]
38. Weinshenker D.، Schroeder JP There and back again: قصة من بافراز وإدمان المخدرات. Neuropsychopharmacology. 2007، 32: 1433-1451. [مجلات]
39. Harrison PA، Fulkerson JA، Beebe TJ متعددة استخدام المخدرات بين المراهقين ضحايا الاعتداء البدني والجنسي. إساءة معاملة الطفل Negl. 1997، 21: 529-539. [مجلات]
40. Maddahian E.، Newcomb MD، Bentler PM Adolescent تعاطي المخدرات ونية استخدام العقاقير: تحليلات متزامنة وطولية لأربع مجموعات عرقية. مدمن Behav. 1988، 13: 191-195. [مجلات]
41. Lo CC، Cheng TC تأثير سوء معاملة الطفولة على تعاطي المخدرات للبالغين الصغار. صباحا. تعاطي الكحول المخدرات. 2007، 33: 139-146. [مجلات]
42. بيازا PV و Deminiere JM و le Moal M. و Simon H. التحسس السلوكي الناجم عن التحسس السلوكي يزيد من قابلية اكتساب الإدارة الذاتية للأمفيتامين. الدماغ الدقة. 1990، 514: 22-26. [مجلات]
43. Kosten TA ، Miserendino MJ ، Kehoe P. تعزيز اكتساب الكوكايين الإدارة الذاتية في الفئران البالغة مع تجربة الإجهاد العزلة الوليدية. الدماغ الدقة. 2000، 875: 44-50. [مجلات]
44. Goeders NE، Guerin GF تعمل الصدمة الكهربائية غير الطارئة على الحصول على الإدارة الذاتية للكوكايين في الوريد لدى الفئران. علم الأدوية النفسية (بيرل). 1994، 114: 63-70. [مجلات]
45. McLaughlin JP، Marton-Popovici M.، شافكين C. Kappa مضادات مستقبلات الأفيون وتوقف الجين برودينورفين يعيقان السلوك عن الاستجابة السلوكية. ج. نيوروسي 2003، 23: 5674-5683. [بك المادة الحرة] [مجلات]
46. Goeders NE، Guerin GF آثار استئصال الغدة الكظرية الجراحية والصيدلانية على بدء وصيانة الإدارة الذاتية للكوكايين في الوريد لدى الفئران. الدماغ الدقة. 1996، 722: 145-152. [مجلات]
47. Mantsch JR، Saphier D.، Goeders NE Corticosterone يسهل اكتساب الكوكايين للإدارة الذاتية في الفئران: الآثار المعاكسة للنوع الثاني من مستقبلات الجلوكوكورتيكويد ديكساميثازون. . J. Pharmacol. إكسب. ذر. 1998، 287: 72-80. [مجلات]
48. Goeders NE، Guerin GF دور الكورتيكوستيرون في الإدارة الذاتية للكوكايين في الوريد لدى الفئران. Neuroendocrinology. 1996، 64: 337-348. [مجلات]
49. ساحة PV ، وآخرون. تحدد مستويات الكورتيكوستيرون الضعف الفردي للإدارة الذاتية للأمفيتامين. بروك. NATL. أكاد. الخيال العلمي. الولايات المتحدة الأمريكية 1991 ؛ 88: 2088 - 2092. [بك المادة الحرة] [مجلات]
50. Harfstrand A. ، وآخرون. مناعة مستقبلات الجلوكوكورتيكويد في الخلايا العصبية الأحادية من دماغ الفئران. بروك. NATL. أكاد. الخيال العلمي. الولايات المتحدة الأمريكية 1986 ؛ 83: 9779 - 9783. [بك المادة الحرة] [مجلات]
51. باروت م. وآخرون. تعتمد فرط الاستجابة الدوبامينية لقذيفة النواة المتكلمة على الهرمونات. يورو. ج. نيوروسي 2000، 12: 973-979. [مجلات]
52. تعتمد Marinelli M.، Aouizerate B.، Barrot M.، Le Moal M.، Piazza PV الدوبامين الاستجابات التي تعتمد على المورفين على مستقبلات جلايكورتيكود. بروك. NATL. أكاد. الخيال العلمي. الولايات المتحدة الأمريكية 1998 ؛ 95: 7742 - 7747. [بك المادة الحرة] [مجلات]
53. Deroche-Gamonet V. et et. مستقبلات جلايكورتيكود كهدف محتمل للحد من تعاطي الكوكايين. ج. نيوروسي 2003، 23: 4785-4790. [مجلات]
54. لو L. ، ليو Z. ، هوانغ M. ، تشانغ Z. تعتمد الدوبامين الردود على الكوكايين تعتمد على الأنواع الفرعية لمستقبلات عامل كورتيوتروبين. J. Neurochem. 2003، 84: 1378-1386. [مجلات]
55. Przegalinski E.، Filip M.، Frankowska M.، Zaniewska M.، Papla I. Effects of CP 154,526، a CRF1 مستقبلات الخصم، على الاستجابات السلوكية للكوكايين في الفئران. نيوروببتيد. 2005، 39: 525-533. [مجلات]
56. Schluger JH ، Borg L. ، Ho A. ، Kreek MJ Altered HPA محور استجابة لاختبار الميترابون في الميثادون حافظت على مدمني الهيروين السابقين مع إدمان الكوكايين المستمر. Neuropsychopharmacology. 2001، 24: 568-575. [مجلات]
57. كريك إم جي ، وآخرون. استجابة ACTH ، الكورتيزول وبيتا إندورفين لاختبار الميثرابون أثناء علاج صيانة الميثادون المزمن عند البشر. نيوروببتيد. 1984، 5: 277-278. [مجلات]
58. Fox HC، Hong KI، Siedlarz K.، Sinha R. تعزيز الحساسية للإجهاد وتوق المخدرات / الكحول لدى الأفراد الذين يعتمدون على الكوكايين مقارنة مع الذين يشربون الكحوليات الاجتماعية. Neuropsychopharmacology. 2007. دوى: 10.1038 / sj.npp.1301470. [بك المادة الحرة] [مجلات]
59. Mantsch JR ، وآخرون. زيادة إفراز الكورتيكوستيرون الناجم عن ضبط النفس والتعبير المورنا CRH المهاد أثناء الانسحاب الحاد من تعاطي الكوكايين المزمن. Neurosci. بادئة رسالة. 2007، 415: 269-273. [بك المادة الحرة] [مجلات]
60. Semba J.، Wakuta M.، Maeda J.، Suhara T. يسهم انسحاب النيكوتين في حساسية محور الغدة النخامية الغدة الكظرية للتوتر في الفئران: الآثار المترتبة على ترسيب الاكتئاب أثناء الإقلاع عن التدخين. Psychoneuroendocrinology. 2004، 29: 215-226. [مجلات]
61. Rohleder N. ، Kirschbaum C. محور الغدة النخامية ، الغدة الكظرية (HPA) في المدخنين المعتاد. كثافة العمليات. J. Psychophysiol. 2006، 59: 236-243. [مجلات]
62. Friedman AJ، Ravnikar VA، Barbieri RL Serum profile هرمون لمحات في المدخنين بعد سن اليأس وغير المدخنين. السماد. STERIL. 1987، 47: 398-401. [مجلات]
63. يوشر م. وآخرون. انخفاض في الكورتيزول بعد التوقف عن التدخين بين مستخدمي بقع النيكوتين. . Psychosom. ميد. 2006، 68: 299-306. [مجلات]
64. Al'Absi M. Hypothalamic-pituitary-adrenocortical response to stress النفسية وخطر التدخين. كثافة العمليات. J. Psychophysiol. 2006، 59: 218-227. [مجلات]
65. Sarnyai Z. ، وآخرون. يتوسط عامل إفراز الكورتيوتروبين في الدماغ السلوك "الشبيه بالقلق" الناجم عن انسحاب الكوكايين في الفئران. الدماغ الدقة. 1995، 675: 89-97. [مجلات]
66. Rassnick S.، Heinrichs SC، Britton KT، Koob GF Microinjection لمضاد عامل إفراز الكورتيوتروبين في النواة المركزية للوزاء الأميغدالا يعكس آثار شبيهة بالأكسجين المؤدية إلى انسحاب الإيثانول. الدماغ الدقة. 1993، 605: 25-32. [مجلات]
67. سكيلتون KH ، وآخرون. إن مضادات مستقبلات CRF1 ، R121919 ، يخفف من شدة انسحاب المورفين المتسارع. يورو. J. Pharmacol. 2007، 571: 17-24. [مجلات]
68. Wang J.، Fang Q.، Liu Z.، Lu L. الآثار الخاصة بالمنطقة لعامل مستقبلات إفراز الكورتيكورين في الدماغ 1 blockade on footshock-stress- or-primating-induced reinstatement of morphine مكيف المكان المفضل في الفئران. علم الأدوية النفسية (بيرل). 2006، 185: 19-28. [مجلات]
69. Gass JT، Olive MF إعادة سلوك البحث عن الإيثانول بعد الإدارة الذاتية عن طريق الوريد في فئران ويستار. الكحول كلين. إكسب. احتياط 2007، 31: 1441-1445. [مجلات]
70. Kreibich AS ، مطلوب بروتين Blendy JA cAMP الخاص بعنصر استجابة الاستجابة للإجهاد ولكن ليس بسبب إعادة إنتاج الكوكايين. . ج. نيوروسي 2004، 24: 6686-6692. [مجلات]
71. Zislis G. و Desai TV و Prado M. و Shah HP و Bruijnzeel AW Effects of the CRF مستقبلات الخصم d-Phe CRF ((12-41)) و alpha2-adrenergic agonist clonidine-alpha2007-adrenergic agonist clonidine السلوك في الفئران. الفارماكولوجيا العصبية. . 53، 958: 966-XNUMX. [بك المادة الحرة] [مجلات]
72. شهام ي. وآخرون. ويشارك عامل إطلاق الكورتيوتروبين ، وليس الكورتيكوستيرون ، في الارتداد الناجم عن الإجهاد إلى التماس الهيروين في الفئران. ج. نيوروسي 1997، 17: 2605-2614. [مجلات]
73. هايمان SE الإدمان على الكوكايين والأمفيتامين. الخلايا العصبية. 1996، 16: 901-904. [مجلات]
74. Erb S.، Salmaso N.، Rodaros D.، Stewart J. A pathment for CRF-path pathway from the nucleus of the amygdala to bed bed of the stria terminalis in the reduced-induced of cocaine تسعى in rating. علم الأدوية النفسية (بيرل). 2001، 158: 360-365. [مجلات]
75. Erb S.، Stewart J. دور للنواة القاعدية في السطور النهائية ، ولكن ليس اللوزة ، في تأثيرات عامل إطلاق الكورتيوتروبين على إعادة التحث الناجم عن الإجهاد على طلب الكوكايين. ج. نيوروسي 1999، 19: RC35. [مجلات]
76. Lu L.، Liu D.، Ceng X. Corticotropin-Release عامل مستقبلات النوع 1 يتوسط الإجهاد الناجم عن الانتكاس إلى تفضيل المكان المخصص للكوكايين في الفئران. يورو. J. Pharmacol. 2001، 415: 203-208. [مجلات]
77. Shaham Y. و Erb S. و Leung S. و Buczek Y. و Stewart J. CP-154,526 ، وهو مضاد انتقائي خالٍ من الببتيد لعامل إفراز الكورتيكوتروبين 1 مستقبلات يخفف من الانتكاس الناجم عن الإجهاد في السعي إلى تعاطي المخدرات في الكوكايين والهيروين الفئران المدربة. علم الأدوية النفسية (بيرل). 1998، 137: 184-190. [مجلات]
78. وانج ب. وآخرون. تضع تجربة الكوكايين سيطرة على غلوتامات الدوبامين والدوبامين من خلال عامل تحرير الكورتيوتروبين: دور في الانتكاس الناجم عن الإجهاد على طلب الأدوية. ج. نيوروسي 2005، 25: 5389-5396. [مجلات]
79. الانتكاس وانغ بي ، يو زد ، رايس كي سي ، وايز آر إيه الناجم عن الإجهاد يعود إلى البحث عن الكوكايين: أدوار مستقبلات CRF (2) وبروتين رابط لـ CRF في منطقة tegmental البطنية من الفئران. علم الأدوية النفسية (بيرل). 2007، 193: 283-294. [مجلات]
80. جريم JW ، وآخرون. الزيادات المعتمدة على الوقت في مستويات البروتين عامل التغذية العصبية المستمدة من الدماغ داخل نظام الدوبامين mesolimbic بعد الانسحاب من الكوكايين: الآثار المترتبة على حضانة حنين الكوكايين. ج. نيوروسي 2003، 23: 742-747. [مجلات]
81. غراهام DL ، وآخرون. نشاط BDNF الديناميكي في النواة يتلازم مع تعاطي الكوكايين يزيد من الإدارة الذاتية والانتكاس. نات. Neurosci. 2007، 10: 1029-1037. [مجلات]
82. Buczek Y. و Le AD و Wang A. و Stewart J. و Shaham Y. Stress يعيدان السعي وراء النيكوتين ولكن ليس محلول السكروز في البحث عن الفئران. علم الأدوية النفسية (بيرل). 1999، 144: 183-188. [مجلات]
83. Shalev U.، Finnie PS، Quinn T.، Tobin S.، Wahi P. A role for corticotropin-release factor، but not corticosterone، in in acute-deprivation-induced-reduced reinstatement of heroin looking in rats. علم الأدوية النفسية (بيرل). 2006، 187: 376-384. [مجلات]
84. Erb S.، Shaham Y.، Stewart J. إن دور عامل إطلاق الكورتيكوترون والكورتيكوستيرون في الإجهاد الناجم عن الإجهاد والكوكايين يعود إلى الكوكايين الذي يبحث في الفئران. ج. نيوروسي 1998، 18: 5529-5536. [مجلات]
85. Funk CK، Zorrilla EP، Lee MJ، Rice KC، Koob GF Corticotropin-release factor. مضادات 1 تقلل بشكل انتقائي الإيثانول من الإدارة الذاتية في الفئران المعتمدة على الإيثانول. بيول. الطب النفسي. 2007، 61: 78-86. [بك المادة الحرة] [مجلات]
86. حبيب ك. إ. تناوله عن طريق الفم لمضاد مستقبلات هرمونات إفراز الكورتيكوتروبين يخفف بشكل كبير من الاستجابات السلوكية والغدد الصم العصبية والاستقلال الذاتي للتوتر في الرئيسيات. بروك. NATL. أكاد. الخيال العلمي. الولايات المتحدة الأمريكية 2000 ؛ 97: 6079 - 6084. [بك المادة الحرة] [مجلات]
87. Zoumakis E.، Rice KC، Gold PW، Chrousos GP. الاستخدامات المحتملة لمضادات هرمون الكورتيكوتروبين المُطلقة. آن. أكاد نيويورك. الخيال العلمي. 2006، 1083: 239-251. [مجلات]
88. Zobel AW ، وآخرون. آثار تقارب هرمون مستقبلات هرمون الكورتيكوتروبين شديد التحرر 1 R121919 في الاكتئاب الشديد: أول علاج لمرضى 20. J. Psychiatr. احتياط 2000، 34: 171-181. [مجلات]
89. كونزل سعادة وآخرون. علاج الاكتئاب مع مضادات مستقبلات CRH-1 R121919: تغييرات الغدد الصماء والآثار الجانبية. J. Psychiatr. احتياط 2003، 37: 525-533. [مجلات]
90. Ising M. ، وآخرون. مضادات مستقبلات CRF1 عالية التقارب NBI-34041: تشير البيانات قبل السريرية والسريرية إلى السلامة والفعالية في تخفيف استجابة الضغط المرتفعة. Neuropsychopharmacology. 2007، 32: 1941-1949. [مجلات]
91. Di Chiara G. دور الدوبامين في الإجراءات السلوكية للنيكوتين المرتبطة بالإدمان. يورو. J. Pharmacol. 2000، 393: 295-314. [مجلات]
92. جونزاليس د. وآخرون. الفارينكلين ، وهو مستقبل ناهض جزئي لمستقبلات الأسيتيل كولين ألفاكنوميكوميتاكنيومكس ، مقابل البوبروبيون المطرد الإفراج وهمي للإقلاع عن التدخين: تجربة معشاة ذات شواهد. JAMA. 4، 2: 2006-296. [مجلات]
93. تساي ST ، وآخرون. تجربة معشاة وهميّة من الفارينكلين ، وهي مادة انتقائية جزئية لمستقبلات الأسيتيل كولين لمستقبلات النيكوتين ألفا ، وهي علاج جديد للإقلاع عن التدخين لدى المدخنين الآسيويين. . كلين. ذر. 4، 2: 2007-29. [مجلات]
94. Glover ED، Rath JM Varenicline: التقدم في علاج الإقلاع عن التدخين. رأي الخبراء. Pharmacother. 2007، 8: 1757-1767. [مجلات]
95. Rollema H.، et al. الملف الدوائي لـ alpha4beta2 مستقبلات الأسيتيل كولين النيكوتين في النيكوتين ، وهو أداة مساعدة فعالة للإقلاع عن التدخين. الفارماكولوجيا العصبية. 2007، 52: 985-994. [مجلات]
96. Steensland P.، Simms JA، Holgate J.، Richards JK، Bartlett SE Varenicline، a alpha4beta2 nicotinic acetylcholine مستقبلات النيكوتين ، انتقائي يقلل من استهلاك الإيثانول والبحث. بروك. NATL. أكاد. الخيال العلمي. الولايات المتحدة الأمريكية 2007 ؛ 104: 12518 - 12523. [بك المادة الحرة] [مجلات]
97. Dwoskin LP، Rauhut AS، King-Pospisil KA، Bardo MT Review of the pharmacology and profile clinical of bupropion، a cealation and cupation agent cessation agent. CNS Drug Rev.2006؛ 12: 178-207. [مجلات]
98. O'Brien CP الأدوية المضادة للنقش لمنع الانتكاس: فئة جديدة محتملة من الأدوية ذات التأثير النفساني. صباحا. J. الطب النفسي. 2005، 162: 1423-1431. [مجلات]
99. Slemmer JE ، Martin BR ، Damaj MI Bupropion هو مضادات النيكوتين. J. Pharmacol. إكسب. ذر. 2000، 295: 321-327. [مجلات]
100. Wing VC، Shoaib M. دراسة الفعالية السريرية لـ bupropion و nortriptyline كعوامل توقف عن التدخين في نموذج القوارض لسحب النيكوتين. علم الأدوية النفسية (بيرل). 2007، 195: 303-313. [مجلات]
101. Markou A.، Hauger RL، Koob GF Desmethylimipramine يخفف من انسحاب الكوكايين في الفئران. علم الأدوية النفسية (بيرل). 1992، 109: 305-314. [مجلات]
102. كوستين ت. وآخرون. تحديات الكوكايين في الوريد أثناء صيانة الديسيبرامين. Neuropsychopharmacology. 1992، 7: 169-176. [مجلات]
103. كامبل جيه وآخرون مقارنة بين ديسيبرامين أو كاربامازيبين وهمي للمرضى الذين يعتمدون على الكوكايين. صباحا. J. مدمن. 2003، 12: 122-136. [مجلات]
104. Ballon JS ، Feifel D. مراجعة منهجية لل modafinil: الاستخدامات السريرية المحتملة وآليات العمل. جيه كلين الطب النفسي. 2006، 67: 554-566. [مجلات]
105. كوكس س ، ألكورن ر. لوفيديكدين وسحب المواد الأفيونية. انسيت. 1995، 345: 1385-1386. [مجلات]
106. Erb S. ، وآخرون. إن منبهات مستقبلات الأدرينالية ألفا - 2 تمنع إعادة الإجهاد الناجم عن الكوكايين بسبب الإجهاد. Neuropsychopharmacology. 2000، 23: 138-150. [مجلات]
107. Shaham Y.، Highfield D.، Delfs J.، Leung S.، Stewart J. Clonidine blocks block-induced reinstatement of heroin تسعى in rats: a effect مستقل عن locus coeruleus noradrenergic neurons. . يورو. ج. نيوروسي 2000، 12: 292-302. [مجلات]
108. Leri F.، Flores J.، Rodaros D.، Stewart J. Blockade of reinstatement الناجم عن الإجهاد ولكن ليس بسبب الكوكايين عن طريق ضخ مضادات النورادرينرجية في نواة قاع السارية الطرفي أو النواة المركزية للوزة. ج. نيوروسي 2002، 22: 5713-5718. [مجلات]
109. Sinha R. ، Kimmerling A. ، Doebrick C.، Kosten TR Effects of lofexidine على شغف الأفيونيات الناجم عن الإجهاد ومعدلات الإمتناع عن تناول الأفيونيات: النتائج الأولية. علم الأدوية النفسية (بيرل). 2007، 190: 569-574. [مجلات]
110. Volpicelli JR ، Alterman AI ، Hayashida M. ، O'Brien CP Naltrexone في علاج إدمان الكحول. قوس. الطب النفسي العام. 1992، 49: 876-880. [مجلات]
111. Liu X.، Weiss F. تأثير إضافي للإجهاد والعقاقير الدوائية على إعادة البحث عن الإيثانول: التفاقم من خلال تاريخ الاعتماد ودور التنشيط المتزامن لعامل إطلاق الكورتيكوكرات وآليات الأفيون. ج. نيوروسي 2002، 22: 7856-7861. [مجلات]
112. Hyman SM، Fox H.، Hong KI، Doebrick C.، Sinha R. Stress and crave-induced-craving in الأفراد الذين يعتمدون على المواد الأفيونية في علاج النالتريكسون. إكسب. كلين. Psychopharmacol. 2007، 15: 134-143. [بك المادة الحرة] [مجلات]
113. مان K. ، Lehert P. ، مورغان MY فعالية أكامبروسيت في الحفاظ على الامتناع عن تناول الكحول في الأفراد الذين يعتمدون على الكحول: نتائج التحليل التلوي. الكحول. كلين. إكسب. احتياط 2004، 28: 51-63. [مجلات]
114. Sinha R.، Fuse T.، Aubin LR، O'Malley SS Psychological stressing، drug-related cues and cocaine craving. علم الأدوية النفسية (بيرل). 2000، 152: 140-148. [مجلات]
115. دنكان إي وآخرون. دراسة الرنين المغناطيسي الوظيفي لتفاعل الإجهاد وعظة الكوكايين على شغف الكوكايين في الرجال الذين يعتمدون على الكوكايين. صباحا. J. مدمن. 2007، 16: 174-182. [مجلات]
116. أوزوالد إل إم ، وآخرون. ترتبط الاندفاع والاجهاد المزمن بإطلاق الدوبامين المميت الناجم عن الأمفيتامين. Neuroimage. 2007، 36: 153-166. [مجلات]
117. مورغان د. وآخرون. الهيمنة الاجتماعية على القرود: مستقبلات الدوبامين D2 والإدارة الذاتية للكوكايين. نات. Neurosci. 2002، 5: 169-174. [مجلات]
118. تشو Y. ، وآخرون. عامل إطلاق الكورتيوتروبين ونوع 1 RNAs لعامل مستقبلات الكورتيوتروبين في دماغ الفئران والغدة النخامية أثناء تناول الكوكايين "الشراعي" للانسحاب والانسحاب المزمن. J. Pharmacol. إكسب. ذر. 1996، 279: 351-358. [مجلات]
119. Rivier C.، Lee S. Stimulatory effect of cocaine on ACTH إفراز: دور الهايبوتلاموس. . مول. زنزانة. Neurosci. 1994، 5: 189-195. [مجلات]
120. Sarnyai Z. ، وآخرون. تغيرات مناعية للنشاط تشبه الكورتيوتروبين في مناطق المخ المختلفة بعد تناول الكوكايين الحاد في الفئران. الدماغ الدقة. 1993، 616: 315-319. [مجلات]
121. Milanes MV، Laorden ML، Chapleur-Chateau M.، Burlet A. Alterations in the corticotropin-factor factor and vasopressin content in rat الفئران أثناء انسحاب المورفين: الارتباط مع النشاط النوروأدرينرجيكي تحت المهاد واستجابة الغدة النخامية الكظرية. J. Pharmacol. إكسب. ذر. 1998، 285: 700-706. [مجلات]
122. Zorrilla EP، Valdez GR، Weiss F. التغييرات في مستويات المناعة المناعية للإشعاع CRF والكورتيكوستيرون البلازمي أثناء انسحاب الدواء المطول في الفئران التابعة. علم الأدوية النفسية (بيرل). 2001، 158: 374-381. [مجلات]
123. Suemaru S.، Hashimoto K.، Ota Z. Effects of morphine on hypothalamic corticotropin-factor factor (CRF)، norepinephrine and dopamine in non -جهد وشدد الفئران. اكتا ميد أوكاياما. 1985، 39: 463-470. [مجلات]
124. Milanes MV، Laorden ML، Chapleur-Chateau M.، Burlet A. التنظيم التفاضلي لعامل إطلاق الكورتيكوتروبين وفاسوبريسين في مناطق المخ المنفصلة بعد إعطاء المورفين: الارتباطات مع نشاط نورادرينرجيك المهاد واستجابة الغدة الكظرية. قوس نونين شميدبرج. Pharmacol. 1997، 356: 603-610. [مجلات]
125. Ogilvie KM، Rivier C. الفرق بين الجنسين في استجابة محور الغدة النخامية ، الغدة الكظرية للكحول في الفئران: الدور النشط للمنشطات الغدد التناسلية. الدماغ الدقة. 1997، 766: 19-28. [مجلات]