الآليات العصبية البيولوجية للعمليات التحفيزية للخصم في الإدمان (2008)

Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. أكتوبر 12 ، 2008 ، 363 (1507): 3113 – 3123.

نشرت على الانترنت يوليو 24 ، 2008. دوى:  X

PMCID: PMC2607326

هذه المقالة كانت استشهد بها مقالات أخرى في PMC.

انتقل إلى:

ملخص

يتطلب وضع تصور لإدمان المخدرات كاضطراب قهري مع تناول كميات مفرطة من الأدوية وفقد السيطرة على المدخول آليات تحفيزية. لطالما تطلبت عملية الخصم كنظرية تحفيزية للتعزيز السلبي لاعتماد الدواء تفسيرات عصبية بيولوجية. تم افتراض أن العناصر الكيميائية العصبية الرئيسية في المكافأة والإجهاد ضمن بنية الدماغ الأمامي القاعدية التي تنطوي على المخطط البطني و اللوزة المخية الموسعة يتم إهمالها في الإدمان لنقل العمليات التحفيزية للخصم التي تدفع الاعتماد. وتشمل العناصر الكيميائية العصبية المحددة في هذه البُنى ليس فقط النقصان في النقل العصبي المكافئ مثل الدوبامين والببتيدات الأفيونية في المخطط البطني ، ولكن أيضًا توظيف أنظمة الإجهاد الدماغي مثل عامل إطلاق الكورتيكوتروبين (CRF) ، والنورأدرينالين والدينورفين في اللوزة المخية الموسعة. وينتج عن الانسحاب الحاد من جميع تعاطي المخدرات الرئيسي زيادة في عتبات المكافأة والاستجابات الشبيهة بالقلق والمستويات خارج الخلوي من CRF في النواة المركزية للاللوزة. المضادات مستقبلات CRF منع تناول المخدرات المفرطة التي تنتجها الاعتماد. يُفترض أن نظام استجابة الإجهاد الدماغي يتم تنشيطه من خلال تناول الدواء المفرط الحاد ، وأن يتم تحسسه أثناء الانسحاب المتكرر ، وأن يستمر في الامتناع عن ممارسة الجنس لفترة طويلة وأن يساهم في الانتكاس الناجم عن الإجهاد. يوفر الجمع بين فقدان وظيفة المكافأة وتوظيف أنظمة الإجهاد الدماغي أساسًا كيميائيًا عصبيًا قويًا للعمليات التحفيزية المنافِسة المفترضة الطويلة المسؤولة عن الإدمان السلبي على تعزيز القيادة.

: الكلمات المفتاحية الإدمان ، عملية الخصم ، الإجهاد ، توسيع اللوزة ، عامل إطلاق الكورتيكوتروبين

1. التعاريف والإطار المفاهيمي

إدمان المخدرات ، المعروف أيضا باسم الاعتماد على المخدرات ، هو اضطراب متكرر مزمن يتميز بـ: (1) الإلزام بالبحث عن الدواء وتناوله ، (2) فقدان السيطرة على الحد من المدخول ، و (3) ظهور حالة عاطفية سلبية (على سبيل المثال dysphoria ، والقلق ، والتهيج) مما يعكس متلازمة انسحاب تحفيزي عند منع الوصول إلى المخدرات (محددة هنا باسم الاعتماد ؛ كوب ولو موال 1997). الإدمان يفترض أن تكون متطابقة مع متلازمة الاعتماد على المادة (كما هو محدد حاليا من قبل الدليل التشخيصي والإحصائي للاضطرابات النفسية، 4th edn.، American Psychiatric Association 1994). سريريا ، في بعض الأحيان ولكن استخدام محدود من المخدرات مع محتمل لسوء المعاملة أو الاعتماد يختلف عن تناول المخدرات المتصاعد وظهور دولة تعتمد على المخدرات المزمنة.

تم تصور إدمان المخدرات كاضطراب ينطوي على عناصر الاندفاع والاقتباس (كوب ولو موال 2008). عناصر الاندفاع والالزامية تعطي دورة إدمان مركبة تتكون من ثلاث مراحلانشغال / الترقب; حفلة / التسمم، و الانسحاب / تؤثر سلبا (الرقم 1) - التي تهيمن على الاندفاع في المراحل المبكرة والسيطرة الإلزامية في المراحل النهائية. عندما ينتقل الفرد من الاندفاع إلى الإكراه ، يحدث تحول من التعزيز الإيجابي يقود السلوك الدافع إلى التعزيز السلبي الذي يدفع السلوك المتحرك (كوب 2004). يتم تصور هذه المراحل الثلاث على أنها تتفاعل مع بعضها البعض ، وتصبح أكثر كثافة وتؤدي في نهاية المطاف إلى الحالة المرضية المعروفة بالإدمان (كوب ولو موال 1997). تنتج العقاقير المختلفة أنماطًا مختلفة من الإدمان مع التركيز على المكونات المختلفة لدورة الإدمان (كووب وآخرون. 2008). وتشمل العناصر الشائعة الشراهة / التسمم (مثيرة مع المثيرات النفسية والإيثانول ولكنها غير موجودة مع النيكوتين) ، والانسحاب / التأثير السلبي (مثيرة مع المواد الأفيونية والكحول ولكنها شائعة في جميع أدوية سوء المعاملة) والانشغال / الترقب (شائع لجميع أدوية الإساءة). سيركز هذا الاستعراض على دور أنظمة المكافأة والإجهاد الدماغي في عنصر أساسي واحد مشترك للإدمان: مرحلة السحب / التأثير السلبي في دورة الإدمان.

الشكل 1 

رسم تخطيطي يصف دورة الإدمان - الانشغال / الترقب ("الرغبة الشديدة") ، الشراهة / التسمم والسحب / التأثير السلبي - مع وجود معايير مختلفة للاعتماد على المادة مدمجة في التشخيص و ...

2. عملية الخصم والإدمان

(أ) عملية التحفيز والخصم

الدافع هو حالة يمكن تعريفها على أنها "اتجاه الحيوان بأكمله لإنتاج نشاط منظم" (هب 1972) ، وهذه الحالات التحفيزية ليست ثابتة ولكنها تختلف بمرور الوقت. ارتبط مفهوم الدافع بشكل لا ينفصم مع حالات المتعة أو العاطفية أو العاطفية في الإدمان في سياق الديناميات الزمنية من خلال نظرية عملية خصم سليمان للدافع. سليمان وكوربيت (1974) افترض أن الحالات الطائشة أو العاطفية أو العاطفية ، بمجرد البدء ، يتم تعديلها تلقائيًا بواسطة الجهاز العصبي المركزي مع آليات تقلل من شدة المشاعر الهيدونية. يتم تعريف نظرية عملية الخصم للدوافع من خلال عمليتين. ال عملية يشمل التعدي الوجداني أو المتسول (أو التسامح) و ب-عملية يشمل الانسحاب العاطفي أو الهيدوني (الامتناع عن ممارسة الجنس). وتتكون العملية أ إما من الاستجابات الملحوظة الإيجابية أو السلبية ، التي تحدث بعد عرض الحافز بفترة وجيزة ، وترتبط ارتباطًا وثيقًا بكثافة المقوِّمة ونوعيتها ومدتها وإظهار التسامح. على النقيض من ذلك ، تظهر العملية ب بعد انتهاء العملية ، وهي بطيئة في البداية ، وبطيئة في التصلب إلى خط التقارب ، وبطيئة في التسوس ، وتصبح أكبر مع التعرض المتكرر. وبالتالي ، فإن الديناميات العاطفية لنظرية عملية الخصم تولد دوافع جديدة وفرصًا جديدة لتعزيز السلوك وتنشيطه (سليمان 1980).

من منظور أخذ الأدوية لأنظمة تحفيز الدماغ ، تم الافتراض بأن التأثير الحاد الأولي لدواء (عملية أو استجابة ملحوظة إيجابية) قد تم معارضته أو مواجهته من خلال العملية ب كتغييرات رجعية في أنظمة الدماغ (الرقم 2). وهذا ما يؤثر على نظام التحكم في صورة ردود فعل سلبية واحدة أو حلقة معارضة تعارض الحالة العاطفية المثارة المحفزة وتقمع أو تقلل جميع حالات الخروج من الحياد الملهِم (سليمان وكوربيت 1974; سيجل 1975; بولوس وكابل 1991). وقد تم الافتراض بأن الدول العاطفية ، الممتعة أو المكروهة ، تعارض تلقائياً من خلال آليات مركزية تعمل على تقليل كثافة هذه الدول العاطفية. في نظرية عملية الخصم هذه ، يرتبط التسامح والاعتماد ارتباطًا وثيقًاسليمان وكوربيت 1974). في سياق الاعتماد على المخدرات ، جادل سولومون بأن الإدارات الذاتية القليلة الأولى من دواء الأفيون تنتج نمطًا من التغييرات التحفيزية مشابهة لنموذج العملية أو النشوة ، يتبعها انخفاض في الكثافة. بعد آثار تآكل الدواء ، تظهر حالة عاطفية سلبية متعارضة ، أي العملية ب.

الشكل 2 

نظرية عملية الخصم للديناميات العاطفية ذات الصلة بالإدمان. (aالنمط المعياري للديناميات العاطفية الناتجة عن محفز جديد غير مشروط نسبياً (التحفيز الأول قليل). (b) النموذج القياسي للديناميات العاطفية المنتجة ...

في الآونة الأخيرة ، تم توسيع نظرية عملية الخصم لتشمل مجالات البيولوجيا العصبية لإدمان المخدرات من منظور الدوائر العصبية. تم اقتراح نموذج خيفي للأنظمة التحفيزية للدماغ لشرح التغييرات المستمرة في التحفيز المرتبطة بالاعتماد على الإدمان (كوب و لو موال 2001, 2008). في هذه الصيغة ، يتم تصور الإدمان كدورة لزيادة اختلال التمثيل الغذائي لآليات مكافأة المخ / المكافأة ، مما يؤدي إلى حالة عاطفية سلبية تساهم في الاستخدام القهري للعقاقير. إن العمليات المضادة للذراع مثل عملية الخصم ب ، والتي تعد جزءًا من التقييد المتجانس الطبيعي لوظيفة المكافأة ، تفشل في العودة إلى داخل النطاق الاستتبابي الطبيعي.

هذه الافتراضات المضادة للعمر الافتراضي هي الافتراضات التي يمكن توسطها من خلال عمليتين: داخل و بين الأنظمة العصبية الجديدة (كوب وبلوم 1988). في التكيف العصبي داخل النظام ، "سيتكيف عنصر الاستجابة الخلوية الأولي للدواء لتحييد تأثيرات الدواء ؛ يؤدي استمرار التأثيرات المتعارضة بعد اختفاء الدواء إلى استجابة الانسحاب '(كوب وبلوم 1988، ص. 720). وبالتالي ، فإن عملية التعديل العصبي داخل النظام هي تغير جزيئي أو خلوي داخل دائرة مكافئة معينة لاستيعاب فرط النشاط في المعالجة الهيدية المرتبطة بالإدمان مما يؤدي إلى انخفاض في وظيفة المكافأة.

في النظام العصبي بين النظام ، يتم تجنيد الأنظمة العصبية الكيميائية بخلاف تلك المشاركة في الآثار المجزية الإيجابية لعقاقير الإساءة أو عدم تنظيمها من خلال التنشيط المزمن لنظام المكافآت (كوب وبلوم 1988). وهكذا ، فإن عملية إعادة التنظيم العصبي بين النظام هي تغيير في الدوائر حيث يتم تنشيط دائرة أخرى مختلفة (دائرة مضادة للثوابت) بواسطة دائرة المكافأة ولها إجراءات متعارضة ، مما يحد مرة أخرى من وظيفة المكافأة. الغرض من هذه المراجعة هو استكشاف التغيرات العصبية التراكمية التي تحدث في الأنظمة الدماغية العاطفية لمراعاة التغيرات التي تحدث في الجهاز العصبي والتي تنتج عمليات المنافس ، والتي ، كما نفترض ، تلعب دوراً رئيسياً في إدمان الإدمان.

(ب) النماذج الحيوانية للإدمان ذات الصلة بعملية الخصم

نماذج حيوانية من الإدمان على أدوية معينة مثل المنشطات والمواد الأفيونية والكحول والنيكوتين و Δ9يمكن تعريف -tetrahydrocannabinol من النماذج ذات الصلة بمراحل مختلفة من دورة الإدمان. النماذج الحيوانية من المكافأة والتعزيز (مرحلة الشراهة / التسمم) هي واسعة النطاق ومصدقة بشكل جيد ، وتشمل العلاج الذاتي عن طريق الحقن في الوريد ، وتفضيل المكان المشروط ومكافأة تحفيز المخ (شيبنبرغ وكوب 2002; الجدول شنومكس). النماذج الحيوانية لمرحلة الانسحاب / التأثير السلبي تشمل مقاييس النفور من المكان المشروط (بدلاً من التفضيل) للانسحاب المترتب أو التلقائي من الإدارة المزمنة للدواء ، وزيادة عتبات المكافأة باستخدام مكافأة تحفيز المخ والاعتماد على زيادة تعاطي المخدرات والمخدرات سلوكيات المشاهدة (الجدول شنومكس). وقد لوحظت الآن زيادة في الإدارة الذاتية للحيوانات المعتمدة مع الكوكايين والميثامفيتامين والنيكوتين والهيروين والكحول (أحمد وكوب 1998; أحمد وآخرون. 2000; أوديل وآخرون. 2004; كيتامورا وآخرون. 2006; جورج وآخرون. 2007; الرقم 3). سيكون هذا النموذج عنصراً أساسياً لتقييم الأهمية التحفيزية لتغيرات عملية المنافس في أنظمة المكافأة والإجهاد الدماغي في حالة الإدمان الموضحة أدناه. تتضمن النماذج الحيوانية من مرحلة الانشغال / التوقع ("الرغبة الشديدة") استعادة عقار يسعى بعد الانقراض الناتج عن المخدرات نفسها ، عن طريق الإشارات المرتبطة بالدواء والتعرض للضغوطات (فايس وآخرون. 2001; شاهام وآخرون. 2003) وتدابير الامتناع عن ممارسة الجنس لفترة طويلة (الجدول شنومكس). في حالة الإجهاد الناجم عن الإجهاد ، يمكن أن تؤدي الضغوطات الحادة إلى تجديد سلوك البحث عن المخدرات في الحيوانات التي تم إخمادها. في الفئران التي لديها تاريخ من الاعتماد على المخدرات ، يمكن تعريف الامتناع عن ممارسة الجنس لفترة طويلة على أنها فترة بعد اختفاء الانسحاب الحاد ، وعادة ما يكون من أسبوعين إلى ثمانية أسابيع بعد المخدرات.

الشكل 3 

الزيادات في تناول المخدرات المرتبطة بالوصول والاعتماد. (aﺗﺄﺛﻴﺮ ﺗﻮاﻓﺮ اﻟﻌﻘﺎﻗﻴﺮ ﻋﻠﻰ ﻣﺪﺧﻮل اﻟﻜﻮآﺎﻳﻴﻦ (ﻣﺘﻮﺳﻂ اﻟﺴﻨﺘﻴﻦ). في فئران الوصول الطويل (LgA) (n= 12. الدوائر المعبأة) ولكن ليس في الجرذان القصيرة الوصول (ShA) (n= 12. الدوائر المفتوحة) ، ...
الجدول 1 

مراحل دورة الإدمان.

3. ضمن النظام neuroadations في الإدمان

إن مكافأة تحفيز الدماغ الكهربائية أو التحفيز الذاتي داخل الجمجمة لها تاريخ طويل كمقياس لنشاط نظام مكافآت الدماغ والتأثيرات الحادة المعززة لعقاقير الإساءة. جميع أدوية الإدمان ، عندما تدار بشكل حاد ، تقلل من عتبات مكافأة تحفيز المخ (كورنيتسكي وإسبوزيتو 1979). تتضمن مكافأة تحفيز الدماغ على نطاق واسع دائرة عصبية عصبية في الدماغ ، ولكن المواقع الأكثر حساسية التي تحددها أدنى العتبات تنطوي على مسار حزمة الدماغ المقدم الإنسي التي تربط منطقة tegmental بطني (VTA) مع الدماغ المقدم القاعدي (أولدز وميلنر 1954). في حين ركز الكثير من التركيز في البداية على دور أنظمة أحادي الأمين التصاعدي في حزمة الدماغ الأمامي الإنسي ، فإن الأنظمة الأخرى غير الدوبامينية في حزمة الدماغ الأمامي الإنسي لديها دور رئيسي بشكل واضح (هيرنانديز وآخرون. 2006).

وقد أظهرت مقاييس وظيفة مكافأة الدماغ خلال الامتناع الحاد من جميع الأدوية الرئيسية مع إمكانية الاعتماد على الزيادات في عتبات مكافأة الدماغ تقاس من خلال مكافأة تحفيز المخ المباشر (ماركو وكوب 1991. Schulteis وآخرون. 1994, 1995; البينج-الأردن وآخرون. 1998; جاردنر وفوريل 1998; باترسون وآخرون. 2000). قد تعكس هذه الزيادات في عتبات المكافأة انخفاضا في نشاط أنظمة الناقلات العصبية المكافئة في الدماغ المتوسط ​​و الدماغ الأمامي المتورط في التأثيرات المعززة الإيجابية للمخدرات.

يتم توسط الآثار التعزيزية الحادة لعقاقير الإساءة عن طريق تفعيل الدوبامين (DA) ، السيروتونين ، الببتيدات الأفيونية وأنظمة γ-aminobutyric acid (GABA) إما عن طريق الإجراءات المباشرة في الدماغ الأمامي القاعدي (لا سيما النواة المتكئة والنواة المركزية لل اللوزة) أو من خلال إجراءات غير مباشرة في VTA (كوب ولو موال 2001; Nestler 2005; كوب 2006). يوجد الكثير من الأدلة لدعم الفرضية القائلة بأن نظام DA mesolimbic يتم تنشيطه بشكل كبير من خلال العقاقير ذات المفعول النفسي النفسي خلال فترة الاستخدام الذاتي المحدود ، وإلى حد ما من خلال جميع تعاطي المخدرات. نظم السيروتونين ، لا سيما تلك التي تنطوي على السيروتونين 5-HT1B تنشيط مستقبلات في النواة المتكئة ، كما تم تورطهم في الآثار المعززة الحادة للأدوية psychostimulant. وقد تم الافتراض أن الببتيدات الأفيونية في المخطط البطني هي الوساطة للتأثيرات الحادة الحادة للإعطاء الذاتي للإيثانول ، والتي تعتمد بشكل كبير على تأثيرات مضادات الأفيون. rece-مستقبلات الأفيون في كل من النواة المتكئة و VTA تتوسط التأثيرات المعززة للأدوية الأفيونية. يتم تنشيط أنظمة GABAergic قبل وما بعد synaptically في اللوزة بواسطة الإيثانول في جرعات مسكرة ، ومناهضات GABA منع الإدارة الذاتية للإيثانول (للمراجعات ، انظر Nestler 2005; كوب 2006).

تتضمن عمليات إعادة التنظيم العصبي داخل النظام إلى التعرض للأدوية المزمنة انخفاضات في وظائف نفس أنظمة الناقلات العصبية في نفس عصبية عصبية متورطة في التأثيرات الحادة المعززة لعقاقير الإساءة. الانخفاض في نشاط نظام DA mesolimbic وانخفاض في neurotranslastic هرمون السيروتونين في النواة المتكئة تحدث أثناء الانسحاب من المخدرات في الدراسات على الحيوانات (ويس وآخرون. 1992, 1996). وقد أظهرت الدراسات التصويرية في البشر المدمنين على المخدرات باستمرار انخفاضات طويلة الأمد في أعداد DA D2 المستقبلات في متعاطي المخدرات مقارنة مع الضوابط (Volkow وآخرون. 2002). بالإضافة إلى ذلك ، قام متعاطي الكوكايين بتخفيض إطلاق DA استجابة لتحدي دوائي مع دواء منبّه (Volkow وآخرون. 1997; مارتينيز وآخرون. 2007). انخفاض في عدد DA D2 المستقبلات ، مقترنة بانخفاض النشاط الدوباميني ، في الكوكايين والنيكوتين ومدمني الكحول ، يؤدي إلى انخفاض حساسية دوائر المكافأة للتحفيز بواسطة المعززات الطبيعية (فولكو و فاولر 2000; مارتن Solch وآخرون. 2001). هذه النتائج تشير إلى انخفاض شامل في حساسية عنصر DA من دائرة المكافأة إلى المعززات الطبيعية والمخدرات الأخرى في الأفراد المدمنين على المخدرات.

دلائل كبيرة على زيادة حساسية آليات التحويل في المستقبلات في النواة المتكئة ، بما في ذلك تنشيط الداء الأدينيلات ، بروتين كيناز A ، بروتين ارتباط بروتين الأدينوزين أحادي الفوسفات استجابة (CREB) و ΔFOSB ، لوحظ أثناء تعاطي أدوية الإساءة (جهاز تنفس وآخرون. 1995; ناي ونستلر 1996; شو Lutchman وآخرون. 2002; Nestler 2004. بحيرة Nestler 2008) ، ويفترض أن استجابة ΔFosB تمثل تغير عصبي عصبي يمتد لفترة طويلة إلى الامتناع عن ممارسة الجنس لفترة طويلة (نستلر ومالينكا 2004).

منذ فترة طويلة يرتبط الاعتماد على الكحول مع التغيرات في neurotransmission GABAergic. الإيثانول المزمن يقلل GABAA وظيفة مستقبلات (الغد وآخرون. 1988) ويزيد في إطلاق GABA في interneurons في النواة المركزية للاللوزة (روبرتو وآخرون. 2004). الملاحظة أن جرعة منخفضة جدا من GABAA ناهض muscimol ، عند حقنه في النواة المركزية من اللوزة ، ومنع زيادة كمية الإيثانول المرتبطة الانسحاب الحاد يوحي بأن التغييرات في وظيفة GABAergic في النواة المركزية من اللوزة قد يكون لها بعض الدوافع التحفيزية في الاعتماد على الإيثانول (روبرتس وآخرون. 1996).

وبالتالي ، تم الافتراض بأن الانخفاض في النقل العصبي للمكافأة يعكس عملية تعديل عصبي داخل النظام ويساهم بشكل كبير في الحالة التحفيزية السلبية المرتبطة بالامتناع الحاد للأدوية. قد تستمر أيضًا وظيفة نظام المكافأة المتناقصة في شكل تغييرات كيميائية حيوية طويلة الأمد تساهم في المتلازمة الإكلينيكية للامتناع الممتد والضعف من الانتكاس. على سبيل المثال ، في حين أن تفعيل CREB و ج-منظمات المزارعين التي تسببها تنشيط أنظمة DA هي قصيرة العمر نسبيا ، قد تستمر تغييرات طويلة الأجل في عوامل النسخ الأخرى مثل ΔFosB لأسابيع (NESTLER وآخرون. 2001).

4. بين النظام neuroadations في الإدمان

وصف الكيان العصبي التشنجي اللوزة الممتدة (هايمر والهيد 1991) قد تمثل الركيزة التشريحية المشتركة دمج نظم الإثارة الدماغية مع أنظمة المعالجة hedonic لإنتاج عملية المنافس بين النظام المذكورة أعلاه. وتتكون اللوزة الممتدة من النواة المركزية للاللوزة ، ونواة السرير في حطام ستريا ، ومنطقة انتقالية في المنطقة الوسطى (القوقعة) الإنسية من النواة المتكئة. كل من هذه المناطق لديها تشابه في الهندسة المدنية والدوائر (هايمر والهيد 1991). يتلقى اللوزة الموسعة العديد من المستخلصات من الهياكل الحوفيّة مثل اللوزة القزحية الوحشية والحصين ويرسل الورم إلى الجزء الإنسي من الشَّحْل البطني وإسقاطًا كبيرًا إلى الوطاء الجانبي ، وبالتالي تحديد مناطق الدماغ المحددة التي تتفاعل مع الحوض الكلاسيكي (العاطفي) هياكل مع نظام المحرك extrapyramidal (Alheid وآخرون. 1995). منذ فترة طويلة الافتراض أن اللوزة المخية الموسعة لها دور رئيسي ليس فقط في تكييف الخوفلو دوكس 2000) ولكن أيضًا في المكون العاطفي لمعالجة الألم (Neugebauer وآخرون. 2004).

كما قد يتم إشراك أنظمة الدماغ الكيميائية العصبية المتضمنة في تشكيل الإجهاد - الإثارة داخل الدوائر العصبية لأنظمة الإجهاد الدماغي في محاولة للتغلب على الوجود المزمن للعقار المضطرب واستعادة الوظيفة الطبيعية على الرغم من وجود المخدرات. كل من المحور الوطائي - الغدة النخامية - الكظرية ونظام الضغط الدماغي بوساطة عامل إطلاق الكورتيكوتروبين (CRF) يتم التحكم فيه من خلال الإدارة المزمنة لجميع الأدوية الرئيسية ذات الاعتماد أو الإساءة المحتملة ، مع استجابة شائعة لهرمون adrenocorticotropic مرتفع ، كورتيكوستيرون و amygdala CRF أثناء الانسحاب الحاد (Rivier وآخرون. 1984; كووب وآخرون. 1994; ميرلو-بيش وآخرون. 1995; Delfs وآخرون. 2000; راسموسين وآخرون. 2000; زيتوني وآخرون. 2002). الانسحاب الحاد من جميع تعاطي المخدرات ينتج حالة تشبه القلق يمكن عكسها من قبل مضادات CRF ، كما يمنع مضادات CRF الزيادة في كمية الأدوية المرتبطة بالاعتماد (الجدول شنومكس).

الجدول 2 

دور CRF في الاعتماد (nt ، لم يتم اختباره ؛ CeA ، النواة المركزية للاللوزة).

يمكن ملاحظة مثال مثير بشكل خاص للتأثيرات التحفيزية لـ CRF في الاعتماد في النماذج الحيوانية للإدارة الذاتية للإيثانول في الحيوانات التابعة. أثناء انسحاب الإيثانول ، تصبح أنظمة CRF extrahypothalamic مفرطة النشاط ، مع زيادة في CRF خارج الخلية داخل النواة المركزية من اللوزة المخية ونواة السرير من المحطة الطرفية للفئران التابعة (ميرلو-بيش وآخرون. 1995; زيتوني وآخرون. 2002; دغر وآخرون. 2006; الجدول شنومكس). يُفترض أن خلل أنظمة CRF في الدماغ يكمن وراء كل من السلوكيات المحسنة التي تشبه القلق والإدارات الذاتية المعززة للإيثانول المرتبطة بسحب الإيثانول. دعم هذه الفرضية ، والنمط الفرعي غير الانتقائي CRF مستقبلات مضادات CRF ألفا حلزونية9-41 و d-Phe CRF12-41 (الإدارة داخل البطين والأوعية الدموية) الحد من كل من السلوك الذي يسببه الانسحاب الناجم عن القلق والإيثانول الذاتي الإدارة في الحيوانات التابعة (بالدوين وآخرون. 1991; Rimondini وآخرون. 2002; أوديل وآخرون. 2004; فالديز وآخرون. 2004). عندما تدار مباشرة في النواة المركزية للالألوزة ، فإن مضادات مستقبلات CRF تخفف أيضًا من السلوك الشبيه بالقلق (Rassnick وآخرون. 1993) والإيثانول الإدارة الذاتية في الفئران التي تعتمد على الإيثانول (فونك وآخرون. 2006, 2007; الرقم 4). تشير هذه البيانات إلى دور مهم في نموذج الإبلاغ الموحد ، في المقام الأول داخل النواة المركزية لللوغزالة ، في التوسط في زيادة الإدارة الذاتية المرتبطة بالتبعية.

الشكل 4 

(a) آثار CRF1 مستقبل مضادات جزيء صغير R121919 على الإيثانول الإدارة الذاتية في الأفرع (المملوءة) التابعة وغير المعتمدة (الفتحات القضبان). كان الاعتماد على الإيثانول بسبب التعرض المتقطع لأبخرة الإيثانول لمدة أربعة أسابيع. الحيوانات ...

الحقن النظامية من CRF جزيء صغير1 المضادات أيضا منع كل من الردود مثل القلق وزيادة تناول الإيثانول المرتبطة الانسحاب الحاد (ناب وآخرون. 2004; على الشارع وآخرون. 2004; دغر وآخرون. 2007). وقد لوحظت تفاعلات مماثلة مع نموذج الإبلاغ الموحد مع الاعتماد المرتبط بالوصول الموسع إلى الحقن الذاتي في تعاطي الكوكايين (Specio وآخرون. 2008) ، النيكوتين (جورج وآخرون. 2007) والهيروين (TN Greenwell ، CK Funk ، P. Cotton ، HN Richardson ، SA Chen ، K. Rice ، MJ Lee ، EP Zorrilla & GF Koob 2006 ، نتائج غير منشورة).

على الرغم من أن مضادات النورأدرينالين الوظيفية الأقل تطوراً والتي تمنع التأثيرات المولدة للتكاثر والتأثيرات للانسحاب الأفيري ، فإنها تحظر أيضاً الإفراط في تناول الدواء المرتبط باعتماد الإيثانول (ووكر وآخرون. 2008) ، الكوكايين (بول وآخرون. 2008) والمواد الأفيونية (TN Greenwell ، CK Funk ، P. Cotton ، HN Richardson ، SA Chen ، K. Rice ، MJ Lee ، EP Zorrilla & GF Koob 2006 ، نتائج غير منشورة). النقطة المحورية للعديد من هذه التأثيرات هي أيضًا اللوزة الممتدة ولكن على مستوى نواة السرير في السطور الطرفية.

تتجلى الطبيعة الديناميكية لاستجابة نظام ضغط الدماغ للتحدي من خلال التفاعل الواضح بين أنظمة CRF للنظام العصبي المركزي وأنظمة NA في الجهاز العصبي المركزي. يصور CRF نظام التغذية العلوية على مستويات متعددة (على سبيل المثال في pons و forebrain القاعدي) ، ينشط CRF NA و NA بدوره CRF (كوب 1999). تم افتراض أن أنظمة التغذية المتقدمة هذه لها أهمية وظيفية قوية لتعبئة استجابة الكائن الحي للتحدي البيئي ، ولكن مثل هذه الآلية قد تكون معرضة بشكل خاص لعلم الأمراض (كوب 1999).

هناك أدلة كثيرة تشير إلى زيادة الدينوorرين في النواة المتكئة استجابةً لتنشيط الدوبامين ، وبالتالي ، فإن فرط نشاط أنظمة الدِينُرفِين يمكن أن يقلل من وظيفة الدوبامين. ag-ناهضات الأفيون مكره (فايفر وآخرون. 1986; البلد وآخرون. 2008) ، والانسحاب من الكوكايين ، ويرتبط المواد الأفيونية والايثانول مع زيادة الدينورفين في النواة المتكئة و / أو اللوزة (الروطان وآخرون. 1992; سبانجلر وآخرون. 1993; يندهولم وآخرون. 2000). يقوم المضاد κ-anti-block بحظر الإفراط في الشرب المرتبط بانسحاب الإيثانول والاعتماد عليه (ووكر وكوب 2008). توضح الأدلة أن تنشيط مستقبلات κ يمكن أن يؤدي إلى إفراز CRF (سونغ وتاكيموري 1992) ، ولكن البعض في الآونة الأخيرة قد جادل بأن آثار الدينورفين في إنتاج الحالات العاطفية السلبية يتم بوساطة عبر تفعيل أنظمة CRF (البلد وآخرون. 2008).

تشير الدلائل الهامة أيضًا إلى أن تنشيط الـ Neuropeptide Y (NPY) في النواة المركزية للاللوزة يمكن أن يمنع الجوانب التحفيزية للاعتماد المصاحب لإدارة الإيثانول المزمن. يحجب NPY داخل الأوعية الدموية تأثيرات تشابه الانسلاخية مثل الانسحاب من الإيثانول (NG Gilpin 2008 ، الاتصال الشخصي) ويمنع زيادة تناول الدواء المرتبط بالاعتماد على الإيثانول (ثورسيل وآخرون. 2005a,b). حقن NPY مباشرة في النواة المركزية للاللوزة (غيلبين وآخرون. 2008) والتعبير الفيروسي المعزز عن طريق NPY في النواة المركزية للاللوزة الدماغية أيضا منع زيادة استهلاك الدواء المرتبطة بالاعتماد على الإيثانول (ثورسيل وآخرون. 2007).

وبالتالي ، فإن الانسحاب الحاد من المخدرات يزيد من CRF في النواة المركزية للاللوزة الدماغية التي لها أهمية تحفيزية لتأثيرات القلق الشبيهة بالانسحاب الحاد وزيادة تناول الدواء المرتبط بالاعتماد (الرقم 5). الانسحاب الحاد قد يزيد أيضا من إطلاق NA في نواة السرير من stria terminalis و dynorphin في النواة المتكئة ، وكلاهما يساهم في الحالة العاطفية السلبية المرتبطة بالاعتماد (الرقم 5). انخفاض نشاط NPY في النواة المركزية للاللوزة قد يسهم أيضا في حالة تشبه القلق المرتبطة بالاعتماد على الإيثانول. إن تنشيط أنظمة الإجهاد الدماغي (CRF، NA، dynorphin) بالإضافة إلى تثبيط أنظمة مكافحة الإجهاد الدماغية (NPY) في اللوزة المخية الموسعة قد يؤدي إلى خلل عاطفي قوي يرتبط بالإدمان. قد يكون مثل هذا التقلب في المعالجة العاطفية مساهمة مهمة في عمليات الخصم بين النظام التي تساعد في الحفاظ على الاعتماد وأيضاً في تمهيد الطريق لمزيد من التغييرات الطويلة في الحالة العاطفية مثل الامتناع عن ممارسة الجنس لفترة طويلة.

الشكل 5 

الدوائر العصبية المرتبطة بالتأثير الإيجابي الحاد الإيجابي لعقاقير الإساءة والتعزيز السلبي للاعتماد وكيف يتغير في الانتقال من (a) أخذ الأدوية غير المعتمدة إلى (b) أخذ المخدرات تعتمد. العناصر الرئيسية لل ...

وقد تسهم أيضًا عمليات التدعيم العصبي الموضحة أعلاه في المشكلة الخطيرة في إدمان المخدرات ، وهي الانتكاس المزمن ، حيث يعود الأفراد المصابون بالإدمان إلى تعاطي المخدرات القهرية بعد فترة طويلة من الانسحاب الحاد. لطالما افترضنا أن مرحلة الانشغال / التوقع (الإشباع) لدورة الإدمان هي عنصر أساسي في الانتكاس في الإنسان ، وتحدد الإدمان بأنه اضطراب مزمن في الانتكاس. يمكن تعريف حنين كذكرى الآثار المجزية لدواء متراكب على حالة عاطفية سلبية.

من إطار داخل النظام ، من المفترض أن التغييرات في النظام الدوباميني الذي ما زال متأخراً عن الانسحاب الحاد تسهم في التوقّف وتشمل التحسس النفسي وزيادة الزخم الحافز (روبنسون وبريدج 1993) ، يتناقص في DA D2 المستقبلات (Volkow وآخرون. 2002) والتغيرات المستمرة في عوامل نقل الإشارات التي قد تسهم في كل من dysphoria المزمن (تنشيط CREB) وتوعية شغف (ΔFosB؛ Nestler 2005). أظهرت الدلائل على أن الرئيسيات الأقل مرتبة معزولة اجتماعياً أثناء التطوير أظهرت قابلية أكبر للتعرض للاكتئاب عن طريق الحقن في تعاطي الكوكايين وقللت بدرجة كبيرة DA D2 توفر المستقبلات أدلة دامغة على أن لهجة الدوبامين يمكن أن تنظم نقطة ضبط المتعة خارج الانسحاب الحاد من تعاطي المخدرات (مورغان وآخرون. 2002).

من منظور التدرج العصبي بين النظام ، يتم افتراض أنظمة الإجهاد الدماغية المذكورة أعلاه للمساهمة مباشرة في مرحلة الانشغال / التوقع (الرغبة الشديدة) عن طريق الامتناع عن ممارسة الجنس لفترة طويلة. يمكن تعريف الإمتناع المطول بأنه استمرار لحالة عاطفية سلبية بعد انسحاب حاد. تتميز هذه الحالة عند الإنسان بانخفاض مستوى خلل الحركة واضطرابات النوم وزيادة الحساسية للتوتر والألم. في الحيوانات ، يمتاز الامتناع عن ممارسة الجنس لفترة طويلة بزيادة الحساسية تجاه الإجهاد وزيادة المخدرات التي تسعى لفترة طويلة بعد الانسحاب الحاد ، وكلاهما لوحظ في دراسات الكحول (فالديز وكوب 2004). باستخدام CRF كمثال في الامتناع عن ممارسة الجنس لفترة طويلة ، افترض CRF للمساهمة في الحالة العاطفية السلبية المتبقية التي توفر أساسا للبحث عن المخدرات (فالديز وآخرون. 2002; فالديز وكوب 2004).

5. عملية الخصم ، نقطة مجموعة المكافأة والرجعية

تم تعريف تطور الحالة العاطفية البغيضة التي تدفع التعزيز السلبي للإدمان على أنه "الجانب المظلم" للإدمان (كوب ولو موال 2005, 2008) ويفترض أن تكون العملية ب من ديناميكية hedonic المعروفة باسم عملية الخصم عندما العملية هي النشوة. تتكون الحالة العاطفية السلبية التي تشتمل على مرحلة الانسحاب / المرحلة السلبية المحددة أعلاه من عناصر تحفيزية رئيسية ، مثل التهيج المزمن ، والألم العاطفي ، والشعور بالضيق ، والشعور بالضيق ، وفقدان الحافز ، وفقدان الدافع للمكافآت الطبيعية ، وهي تتميز بالحيوانات بزيادة في المكافأة العتبات خلال الانسحاب من جميع المخدرات الرئيسية من سوء المعاملة. تم افتراض عمليتين لتشكيل الأساس العصبي الحيوي لعملية ب: فقدان الوظيفة في أنظمة المكافأة (ضمن النظام العصبي) وتوظيف الإجهاد الدماغي أو أنظمة مضادة للمكافاة (التكيف العصبي بين النظام؛ كوب وبلوم 1988; كوب ولو موال 1997). Anti-reward هو بناء قائم على فرضية وجود أنظمة دماغية للحد من المكافأة (كوب ولو موال 2008). مع تطور الاعتماد والانسحاب ، يتم توظيف أنظمة ضغط الدماغ مثل CRF و NA و dynorphin (الرقم 5) ، منتجة الدول التي تعاني من التوتر أو التوتر (أستون جونز وآخرون. 1999; Nestler 2001; كوب 2003). في نفس الوقت ، ضمن الدوائر التحفيزية من اللوزة المخية الممددة من الناحية البطنية ، تقل وظيفة المكافأة. يوفر الجمع بين النقص في وظيفة الناقل العصبي المكافئ وتوظيف أنظمة مكافحة المكافأة مصدراً قوياً للتعزيز السلبي الذي يساهم في سلوك البحث عن المخدرات القهري والإدمان (الرقم 5).

إن الفكرة المفاهيمية الشاملة التي جادلنا بها هنا هي أن إدمان المخدرات يمثل انفصالًا عن الآليات التنظيمية للدماغ الاستتبابي التي تنظم الحالة العاطفية للحيوان. ومع ذلك ، فإن الرأي القائل بأن إدمان المخدرات يمثل مجرد انقطاع بسيط مع الاستتباب ليس كافياً لشرح عدد من العناصر الأساسية للإدمان. إن إدمان المخدرات ، مثله مثل الاضطرابات الفسيولوجية المزمنة الأخرى مثل ارتفاع ضغط الدم الذي يزداد سوءًا مع مرور الوقت ، يخضع لتأثيرات بيئية مهمة ويترك أثرًا خلفيًا عصبيًا يسمح بإعادة "الإدمان" سريعًا حتى بعد أشهر وسنوات من إزالة السموم والامتناع عن ممارسة الجنس. هذه الخصائص من إدمان المخدرات تنطوي على أكثر من مجرد اختلال وظيفي استبدادي وظيفة hedonic والوظيفة التنفيذية ، ولكن بدلا من كسر ديناميكي مع التوازن في هذه الأنظمة ، والتي تم وصفها بالاستدلال.

يُعرَّف الاستثارة ، المصمَّمة أصلاً لتفسير المراضة المستمرة للوظيفة الاستثارة والاستقلالية ، بأنها "الاستقرار من خلال التغيير" وإعادة تعديل مستمر لجميع المعلمات نحو نقطة ضبط جديدة (ستيرلنج آند آير 1988). على هذا النحو ، و دولة تفضيلية يمكن تعريفها على أنها حالة من الانحراف المزمن للنظام التنظيمي من مستوى التشغيل العادي (المتجانس). وهكذا ، فإن الآلية الفسيولوجية جدا التي تسمح بالاستجابات السريعة للتحدي البيئي تصبح محرك علم الأمراض إذا لم يتوفر الوقت الكافي أو الموارد الكافية لإيقاف الاستجابة.

من المفترض أن يتم ضبط اثنين من المكونات للتكيف مع التحديات التي تواجه الدماغ الذي تنتجه المخدرات من تعاطي لإشراك حالة تشبه الحساسية: (1) تثبيط الأجهزة المرسِلات والدوائر المكافئة للدماغ و (2) تجنيد أنظمة المكافحة ضد المخ أو الدماغ.الرقم 5). تؤدي التحديات المتكررة ، مثل حالة تعاطي المخدرات ، إلى محاولات الدماغ عن طريق التغييرات الجزيئية والخلوية والعصبية للمحافظة على الاستقرار ولكن بتكلفة. بالنسبة لإطار إدمان المخدرات الذي تم تفصيله هنا ، فإن الانحراف المتبقي عن تنظيم عتبة مكافأ الدماغ الطبيعي يُطلق عليه اسم الحالة التفاضلية. تمثل هذه الحالة مزيجًا من الارتفاع المزمن لنقطة ضبط المكافأة الناتجة عن عملية الخصم ، والمنظور التحفيزي عن طريق تقليل وظيفة دوائر المكافآت وتوظيف أنظمة مكافحة المكافآت ، وكلاهما يؤدي إلى إلزامية البحث عن المخدرات وتعاطي المخدرات. كيف يتم تشكيل هذه الأنظمة بواسطة أنظمة عقلية دماغية أخرى موضعية إلى اللوزة المخية الموسعة (على سبيل المثال vasopressin ، orexin ، nociceptin) ، حيث تعمل اللوزة الممتدة على توزيع التكافؤ العاطفي ، وكيف يختلف الأفراد على المستوى الجزيئي - الجيني للتحليل لنقل التحميل على هذه الدوائر تبقى تحديات للبحث في المستقبل.

شكر وتقدير

يود الكاتب أن يشكر مايك أرندس لمساعدته البارزة في إعداد المخطوطة. وأيد البحث من قبل المعاهد الوطنية للصحة منح AA06420 و AA08459 من المعهد الوطني لتعاطي الكحول وإدمان الكحول ، DA10072 ، DA04043 و DA04398 من المعهد الوطني لتعاطي المخدرات ، و DK26741 من المعهد الوطني للسكري وأمراض الجهاز الهضمي والكلى. وأيد البحث أيضا من قبل مركز بيرسون لبحوث الكحول والإدمان. هذا هو منشور لا. 19396 من معهد أبحاث سكريبس.

الحواشي

مساهمة واحدة من 17 إلى مناقشة اجتماع القضية 'بيولوجيا الأعصاب الإدمان: آفاقا جديدة.

مراجع حسابات

  1. Ahmed SH، Koob GF الانتقال من المعتدلة إلى الإفراط في تناول الدواء: التغيير في نقطة ضبط hedonic. علم. 1998، 282: 298-300. دوى: 10.1126 / science.282.5387.298 [مجلات]
  2. Ahmed SH، Walker JR، Koob GF زيادة مستمرة في الحافز لاتخاذ الهيروين في الجرذان مع تاريخ من تصعيد المخدرات. Neuropsychopharmacology. 2000، 22: 413-421. doi:10.1016/S0893-133X(99)00133-5 [مجلات]
  3. Alheid GF، De Olmos JS، Beltramino CA Amygdala and extended Amygdala. في: Paxinos جي ، محرر. الجهاز العصبي الفئران. الصحافة الأكاديمية سان دييغو ، كاليفورنيا: 1995. pp. 495 – 578.
  4. الرابطة الأمريكية للطب النفسي. 4th edn. الصحافة النفسية الأمريكية. واشنطن العاصمة: 1994. الدليل التشخيصي والإحصائي للاضطرابات النفسية.
  5. Aston-Jones، G.، Delfs، JM، Druhan، J. & Zhu، Y. 1999 نواة قاع السطور الطرفية: موقع مستهدف للإجراءات النورادرينالية في سحب المواد الأفيونية. في التقدم من المخطط البطني إلى اللوزة المخية: الآثار المترتبة على الطب النفسي العصبي وتعاطي المخدرات، المجلد. 877 (ed. JF McGinty). Annals of the New York Academy of Sciences، pp. 486 – 498. نيويورك ، نيويورك: أكاديمية نيويورك للعلوم. [مجلات]
  6. Baldwin HA، Rassnick S، Rivier J، Koob GF، Britton KT CRF antagonist يعكس رد الفعل "anxiogenic" على سحب الإيثانول في الجرذ. علم الأدوية النفسية. 1991، 103: 227-232. دوى: 10.1007 / BF02244208 [مجلات]
  7. Delfs JM و Zhu Y و Druhan JP و Aston-Jones G. Noradrenaline في الدماغ الأمامي البطني أمر بالغ الأهمية للكراهية الناجمة عن انسحاب الأفيون. طبيعة. 2000، 403: 430-434. دوى: 10.1038 / 35000212 [مجلات]
  8. عضو البرلمان الإسرائيلي - الأردن ، واتكينز SS ، Koob GF ، Markou A. Dramatic ينخفض ​​في وظيفة مكافأة الدماغ أثناء انسحاب النيكوتين. طبيعة. 1998، 393: 76-79. دوى: 10.1038 / 30001 [مجلات]
  9. يعمل Funk CK و O'Dell LE و Crawford EF و Koob GF Corticotropin-releasing factor داخل النواة المركزية للوزة المخية على تحسين الإدارة الذاتية للإيثانول في الجرذان المسحوبة التي تعتمد على الإيثانول. J. نيوروسسي. 2006 ؛ 26:11324-11332 دوى: 10.1523 / JNEUROSCI.3096-06.2006 [مجلات]
  10. Funk CK، Zorrilla EP، Lee MJ، Rice KC، Koob GF مضادات العامل القشري 1 المحرِّض لتقليل استخدام الإيثانول ذاتيًا في الجرذان التي تعتمد على الإيثانول. بيول. الطب النفسي. 2007، 61: 78-86. دوى: 10.1016 / j.biopsych.2006.03.063 [بك المادة الحرة] [مجلات]
  11. Gardner EL، Vorel SR Cannabinoid transmission and his-related events. Neurobiol. ديس. 1998، 5: 502-533. دوى: 10.1006 / nbdi.1998.0219 [مجلات]
  12. جورج O ، Ghozland S ، Azar MR ، Cottone P ، Zorrilla EP ، Parsons LH ، O'Dell LE ، Richardson HN ، Koob GF CRF – CRF1 تنشيط النظام يتوسط الزيادات الناجم عن الانسحاب في الإدارة الذاتية للنيكوتين في الجرذان التي تعتمد على النيكوتين. بروك. ناتل أكاد. الخيال العلمي. الولايات المتحدة الأمريكية. 2007، 104: 17198-17203 دوى: 10.1073 / pnas.0707585104 [بك المادة الحرة] [مجلات]
  13. Gilpin، NW، Richardson، HN، Lumeng، L. & Koob، GF 2008 شرب الكحول الناجم عن الاعتماد من قبل فئران P المرباة بشكل انتقائي لتفضيل عالية للكحول وفئران ويستار. Alcoho. كلين. إكسب. احتياط (دوى: 10.1111 / j.1530-0277.2008.00678.x) [بك المادة الحرة] [مجلات]
  14. Hebb DO 3rd edn. WB سوندرز فيلادلفيا ، بنسلفانيا: 1972. كتاب علم النفس.
  15. Heimer، L. & Alheid، G. 1991 تجميع لغز تشريح الدماغ الأمامي القاعدي. في مقدمة الدماغ الأساسية: التشريح للعمل، المجلد. 295 (محرران TC Napier و PW Kalivas و I. Hanin). التطورات في الطب التجريبي وعلم الأحياء ، ص 1 - 42. نيويورك ، نيويورك: Plenum Press. [مجلات]
  16. Hernandez G، Hamdani S، Rajabi H، Conover K، Stewart J، Arvanitogiannis A، Shizgal P. Prolonged stimulation stimulation of the rat medial forebrain bundle: neurochemical and behavioral consequences. Behav. Neurosci. 2006، 120: 888-904. دوى: 10.1037 / 0735-7044.120.4.888 [مجلات]
  17. Kitamura O، Wee S، Specio SE، Koob GF، Pulvirenti L. Escalation of methamphetamine self-administration in pars: a dose-effect function. علم الأدوية النفسية. 2006، 186: 48-53. دوى: 10.1007 / s00213-006-0353 زي [مجلات]
  18. Knapp DJ، Overstreet DH، Moy SS، Breese GR SB242084، flumazenil، and CRA1000 block ithanol pull-induced ankiety in pars. الكحول. 2004، 32: 101-111. دوى: 10.1016 / j.alcohol.2003.08.007 [بك المادة الحرة] [مجلات]
  19. Koob GF عامل إفراز كورتيتوبروتين ، بافراز وإجهاد. بيول. الطب النفسي. 1999، 46: 1167-1180. doi:10.1016/S0006-3223(99)00164-X [مجلات]
  20. Koob GF Neuroadaptive آليات الإدمان: دراسات على اللوزة الممتدة. يورو. Neuropsychopharmacology. 2003، 13: 442-452. دوى: 10.1016 / j.euroneuro.2003.08.005 [مجلات]
  21. Koob، GF 2004 Allostatic view of motivation: implications for psychopathology. في العوامل التحفيزية في مسببات تعاطي المخدرات، المجلد. 50 (محرران RA Bevins & MT باردو). ندوة نبراسكا حول التحفيز ، ص 1 - 18. لينكولن ، نبراسكا: مطبعة جامعة نبراسكا. [مجلات]
  22. Koob GF بيولوجيا الأعصاب الإدمان: رؤية عصبية ذات صلة بالتشخيص. إدمان. 2006 ؛ 101 (ملحق 1): 23 – 30. [مجلات]
  23. Koob، GF 2008 Neurobiology Neurobiology of addiction. في كتاب علاج تعاطي المخدرات (محرران M. Galanter & HD Kleber) ، الصفحات 3-16 ، الطبعة الرابعة. الصحافة النفسية الأمريكية.
  24. Koob GF، Bloom FE Cellular and molecular mechanisms of drug relence. علم. 1988، 242: 715-723. دوى: 10.1126 / science.2903550 [مجلات]
  25. Koob GF، Le Moal M. Drug abuse: dysregulation hostonic homestatic. علم. 1997، 278: 52-58. دوى: 10.1126 / science.278.5335.52 [مجلات]
  26. Koob GF، Le Moal M. Drug addiction، dysregulation of reward andostost. Neuropsychopharmacology. 2001، 24: 97-129. doi:10.1016/S0893-133X(00)00195-0 [مجلات]
  27. Koob GF، Le Moal M. Polity of reward neurocircuitry and the 'dark side' of drug addiction. نات. Neurosci. 2005، 8: 1442-1444. دوى: 10.1038 / nn1105-1442 [مجلات]
  28. Koob GF، Le Moal M. Addiction and brain brain enireward system. أنو. القس Psychol. 2008، 59: 29-53. دوى: 10.1146 / annurev.psych.59.103006.093548 [مجلات]
  29. Koob GF، Heinrichs SC، Menzaghi F، Pich EM، Britton KT Corticotropin releasing factor، stress and behavior. سيمين. Neurosci. 1994، 6: 221-229. دوى: 10.1006 / smns.1994.1029
  30. Koob، GF، Kandel، D. & Volkow، ND 2008 الفيزيولوجيا المرضية للإدمان في طب النفس / الطب العقلي (محرران: A. Tasman J. Kay ، JA Lieberman MB First & M. Maj) ، الصفحات 354-378 ، الطبعة الثالثة. فيلادلفيا ، بنسلفانيا: دبليو بي سوندرز.
  31. Kornetsky C، Esposito RU Euphorigenic drugs: effects on the reward pathways of the brain. تغذيها. بروك. 1979، 38: 2473-2476. [مجلات]
  32. Land BB، Bruchas MR، Lemos JC، Xu M، Melief EJ، Chavkin C. يتم تشفير مكون التشوه الإجهاد بتفعيل نظام dyn-opioid dynorphin. J. نيوروسكي. 2008، 28: 407-414. دوى: 10.1523 / JNEUROSCI.4458-07.2008 [بك المادة الحرة] [مجلات]
  33. Le Doux JE Emotion circuits in the brain. أنو. القس Neurosci. 2000، 23: 155-184. دوى: 10.1146 / annurev.neuro.23.1.155 [مجلات]
  34. Lindholm S، Ploj K، Franck J، Nylander I. يتسبب تناول الإيثانول المتكرر في حدوث تغيرات قصيرة وطويلة الأجل في تركيزات إنكفالالين ودينوالفين في مخ الفئران. الكحول. 2000، 22: 165-171. doi:10.1016/S0741-8329(00)00118-X [مجلات]
  35. Markou A، Koob GF Post-cocaine anhedonia: نموذج حيواني لانسحاب الكوكايين. Neuropsychopharmacology. 1991، 4: 17-26. [مجلات]
  36. مارتينيز د ، وآخرون. إطلاقات الدوبامين التي يسببها الأمفيتامين: تقلص بشكل ملحوظ في الاعتماد على الكوكايين والتنبؤ باختيار الكوكايين الذي يدير نفسه بنفسه. صباحا. ياء الطب النفسي. 2007، 164: 622-629. دوى: 10.1176 / appi.ajp.164.4.622 [مجلات]
  37. Martin-Solch C، Magyar S، Kunig G، Missimer J، Schultz W، Leenders KL Changes in activation activating with reward processing in smokers and nononsokers: a tomitron emission tomography study. إكسب. الدماغ الدقة. 2001، 139: 278-286. دوى: 10.1007 / s002210100751 [مجلات]
  38. Merlo-Pich E، Lorang M، Yeganeh M، Rodriguez de Fonseca F، Raber J، Koob GF، Weiss F. Increase of Immortoreactivity-extraperular-releasing factor like like immunoreactivity in the amygdala of awake granants during stress rest andint and ethanol withdrawal as measured بواسطة microdialysis. J. نيوروسكي. 1995، 15: 5439-5447. [مجلات]
  39. مورغان د ، وآخرون. الهيمنة الاجتماعية في القردة: الدوبامين د2 المستقبلات والكوكايين الإدارة الذاتية. نات. Neurosci. 2002، 5: 169-174. دوى: 10.1038 / nn798 [مجلات]
  40. Morrow AL، Suzdak PD، Karanian JW، Paul SM. إدارة الإيثانول المزمنة تغيّر حمض am-aminobutyric و pentobarbital و ethanol-mediated 36Cl- امتصاص في synaptoneurosomes القشرية الدماغية. جي فارماكول. إكسب. ذر. 1988، 246: 158-164. [مجلات]
  41. Nestler EJ أساس الجزيئي لللدونة طويلة الأجل الكامنة وراء الإدمان. نات. القس Neurosci. 2001، 2: 119-128. دوى: 10.1038 / 35053570 [مجلات]
  42. نستلر EJ استعراض تاريخي: الآليات الجزيئية والخلوية للإدمان الأفيونية والكوكايين. اتجاهات Pharmacol. الخيال العلمي. 2004، 25: 210-218. دوى: 10.1016 / j.tips.2004.02.005 [مجلات]
  43. Nestler EJ هل هناك مسار جزيئي مشترك للإدمان؟ نات. Neurosci. 2005، 8: 1445-1449. دوى: 10.1038 / nn1578 [مجلات]
  44. Nestler EJ Transcriptional آليات الإدمان: دور ΔFosB. فيل. عبر. ر. B. 2008 ؛ 363: 3245 – 3255. دوى: 10.1098 / rstb.2008.0067 [بك المادة الحرة] [مجلات]
  45. Nestler EJ، Malenka RC The addicted brain. الخيال العلمي. صباحا. 2004، 290: 78-85. [مجلات]
  46. Nestler EJ، Barrot M، Self DW ΔFosB: مفتاح جزيئي مستمر للإدمان. بروك. ناتل أكاد. الخيال العلمي. الولايات المتحدة الأمريكية. 2001، 98: 11042-11046 دوى: 10.1073 / pnas.191352698 [بك المادة الحرة] [مجلات]
  47. Neugebauer V، Li W، Bird GC، Han JS The amygdala and persistent pain. الأعصاب. 2004، 10: 221-234. دوى: 10.1177 / 1073858403261077 [مجلات]
  48. ناي سعادة ، نستلر EJ التعريفي من المستضدات المزمنة المرتبطة Fos في الدماغ الفئران من قبل إدارة المورفين المزمنة. مول. Pharmacol. 1996، 49: 636-645. [مجلات]
  49. O'Dell LE و Roberts AJ و Smith RT و Koob GF إدارة ذاتية محسَّنة للكحول بعد التعرض المتقطع مقابل التعرض المستمر لبخار الكحول. كحول. كلين. إكسب. الدقة. 2004 ؛ 28: 1676–1682. دوى: 10.1097 / 01.ALC.0000145781.11923.4E [مجلات]
  50. Olds J، Milner P. التعزيز الإيجابي الناتج عن التحفيز الكهربائي لمنطقة الحاجز وغيرها من مناطق دماغ الفئران. J. شركات. الفيزيولوجيا. Psychol. 1954، 47: 419-427. دوى: 10.1037 / h0058775 [مجلات]
  51. الزيتون MF ، Koenig HN ، Nannini MA ، هودج CW مستويات مرتفعة CRF خارج الخلية في نواة الفراش من المحطة الطرفية خلال سحب الإيثانول والحد من تناول الايثانول لاحقة. Pharmacol. الكيميائية الحيوية. Behav. 2002، 72: 213-220. doi:10.1016/S0091-3057(01)00748-1 [مجلات]
  52. Overstreet DH، Knapp DJ، Breese GR Modulation of multiple ethanol pull-induced anxiety-like behavior by CRF and CRF1 مستقبلات. Pharmacol. الكيميائية الحيوية. Behav. 2004، 77: 405-413. دوى: 10.1016 / j.pbb.2003.11.010 [بك المادة الحرة] [مجلات]
  53. Paterson NE، Myers C، Markou A. Effects of repeat retract from continuous amphetamine administration on brain reward function in rat. علم الأدوية النفسية. 2000، 152: 440-446. دوى: 10.1007 / s002130000559 [مجلات]
  54. Pfeiffer A، Brantl V، Herz A، Emrich HM Psychotomimesis mediate by κ opiate receptors. علم. 1986، 233: 774-776. دوى: 10.1126 / science.3016896 [مجلات]
  55. Poulos CX، Cappell H. Homeostatic theory of drug tolerance: a general model of physiological adaptation. Psychol. Rev. 1991 ؛ 98: 390 – 408. دوى: 10.1037 / 0033-295X.98.3.390 [مجلات]
  56. Rasmussen DD، Boldt BM، Bryant CA، Mitton DR، Larsen SA، Wilkinson CW Chronic daily ethanol and withdraw: 1. تغييرات طويلة المدى في محور الوطاء النخاعي - الغدة الكظرية. الكحول. كلين. إكسب. احتياط 2000، 24: 1836-1849. دوى: 10.1111 / j.1530-0277.2000.tb01988.x [مجلات]
  57. Rassnick S، Heinrichs SC، Britton KT، Koob GF Microinjection لعامل عامل تحرير الكورتيكوتروبين في النواة المركزية من اللوزة ينعكس تأثيرات تشبه أعراض انسحاب الإيثانول. الدماغ الدقة. 1993، 605: 25-32. doi:10.1016/0006-8993(93)91352-S [مجلات]
  58. Rattan AK، Koo KL، Tejwani GA، Bhargava HN The effect of morphine tolerance dependence and abstinence on immunoreactive dynorphin (1 – 13) levels in منفصلة مناطق الدماغ والحبل الشوكي والغدة النخامية والأنسجة المحيطية للفئران. الدماغ الدقة. 1992، 584: 207-212. doi:10.1016/0006-8993(92)90896-H [مجلات]
  59. Rimondini R، Arlinde C، Sommer W، Heilig M. Long-lasting increase in ethanol consumption and transcriptional regulation in the rat brain after a intermittent exposure to alcohol. FASEB J. 2002؛ 16: 27 – 35. دوى: 10.1096 / fj.01-0593com [مجلات]
  60. Rivier C، Bruhn T، Vale W. تأثير الإيثانول على المحور المهاد - الغدة النخامية - الكظرية في الفئران: دور عامل تحرير الكورتيكوتروبين (CRF) J. Pharmacol. إكسب. ذر. 1984، 229: 127-131. [مجلات]
  61. روبرتو إم ، Madamba SG ، Stouffer DG ، Parsons LH ، Siggins GR زيادة إفراز GABA في اللوزة الوسطى من الجرذان التي تعتمد على الإيثانول. J. نيوروسكي. 2004، 24: 10159-10166 دوى: 10.1523 / JNEUROSCI.3004-04.2004 [مجلات]
  62. روبرتس AJ ، Cole M ، Koob GF Intra-amygdala muscimol يقلل من الايثانول الاستثنائي الذاتي في الفئران التابعة. الكحول. كلين. إكسب. احتياط 1996، 20: 1289-1298. دوى: 10.1111 / j.1530-0277.1996.tb01125.x [مجلات]
  63. Robinson TE، Berridge KC أساس العصبية من شغف المخدرات: نظرية التحفيز والتشجيع على الإدمان. الدماغ الدقة. Rev. 1993 ؛ 18: 247 – 291. doi:10.1016/0165-0173(93)90013-P [مجلات]
  64. Schulteis G، Markou A، Gold LH، Stinus L، Koob GF Relative sensitivity to naloxone of multiple index of opiate withdraw: a quantitative-response analysis. جي فارماكول. إكسب. ذر. 1994، 271: 1391-1398. [مجلات]
  65. Schulteis G، Markou A، Cole M، Koob G. تناقص مكافئ الدماغ الناتج عن انسحاب الإيثانول. بروك. ناتل أكاد. الخيال العلمي. الولايات المتحدة الأمريكية. 1995، 92: 5880-5884. دوى: 10.1073 / pnas.92.13.5880 [بك المادة الحرة] [مجلات]
  66. Self DW، McClenahan AW، Beitner-Johnson D، Terwilliger RZ، Nestler EJ Biochemical adaptations in the mesolimbic dopamine system in response to heroin self-administration. تشابك عصبى. 1995، 21: 312-318. دوى: 10.1002 / syn.890210405 [مجلات]
  67. Shaham Y، Shalev U، Lu L، De Wit H، Stewart J. The reinstatement model of drug renapse: history، methodology and major results. علم الأدوية النفسية. 2003، 168: 3-20. دوى: 10.1007 / s00213-002-1224-X [مجلات]
  68. Shaw-Lutchman TZ، Barrot M، Wallace T، Gilden L، Zachariou V، Impey S، Duman RS، Storm D، Nestler EJ Regional and cellular mapping of cAMP response element-mediated transcription during naltrexone-ratipitated morphine withdrawal. J. نيوروسكي. 2002، 22: 3663-3672. [مجلات]
  69. Shippenberg TS ، Koob GF التطورات الحديثة في النماذج الحيوانية من إدمان المخدرات والإدمان على الكحول. In: Davis KL، Charney D، Coyle JT، Nemeroff C، editors. Neuropsychopharmacology: الجيل الخامس من التقدم. Lippincott Williams and Wilkins؛ فيلادلفيا ، بنسلفانيا: 2002. pp. 1381 – 1397.
  70. Siegel S. إثبات من الفئران أن تحمل المورفين هو استجابة مستفادة. J. شركات. الفيزيولوجيا. Psychol. 1975، 89: 498-506. دوى: 10.1037 / h0077058 [مجلات]
  71. Solomon RL نظرية الخصوم - عملية الدوافع المكتسبة: تكاليف المتعة وفوائد الألم. صباحا. Psychol. 1980، 35: 691-712. دوى: 10.1037 / 0003-066X.35.8.691 [مجلات]
  72. Solomon RL، Corbit JD نظرية الحوافز - عملية التحفيز: 1. الديناميات الزمنية للتأثير. Psychol. Rev. 1974 ؛ 81: 119 – 145. دوى: 10.1037 / h0036128 [مجلات]
  73. Song ZH، Takemori AE Stimulation by corticotropin-release factor factor of the release of immororeactive dynorphin A from mouse spinal cord المختبر. يورو. جي فارماكول. 1992، 222: 27-32. doi:10.1016/0014-2999(92)90458-G [مجلات]
  74. Spangler R، Unterwald EM، Kreek MJ “Binge” تعاطي الكوكايين يؤدي إلى زيادة مطردة في الحمض النووي الريبوزي الموريتاني (prodynorphin mRNA) في ذرات الجرذان - البوتامين. مول. الدماغ الدقة. 1993، 19: 323-327. doi:10.1016/0169-328X(93)90133-A [مجلات]
  75. سبيسيو ، سي ، وي ، إس ، أوديل ، لي ، بوتريل ، بي ، زوريلا ، إي بي أند كوب ، جي إف 2008 سي آر إف1 يخفف مضادات المستقبل من تعاطي الكوكايين الذاتي في الفئران. علم الادوية النفسية196، 473 – 482. (doi:10.1007/s00213-007-0983-9) [بك المادة الحرة] [مجلات]
  76. Sterling P، Eyer J. Allostasis: نموذج جديد لشرح علم الإثارة. In: Fisher S، Reason J، editors. دليل ضغوط الحياة والإدراك والصحة. وايلي. شيشستر ، المملكة المتحدة: 1988. pp. 629 – 649.
  77. Thorsell A، Slawecki CJ، Ehlers CL آثار عامل الببتيد العصبي Y وعامل تحرير الكورتيكوتروبين على تناول الإيثانول في فئران Wistar: التفاعل مع التعرض للإيثانول المزمن. Behav. الدماغ الدقة. 2005a، 161: 133-140. دوى: 10.1016 / j.bbr.2005.01.016 [مجلات]
  78. Thorsell A، Slawecki CJ، Ehlers CL تأثيرات Neuropeptide Y على السلوكيات الشهية والأجسام المرتبطة بشرب الكحول في فئران wistar مع تاريخ من التعرض للإيثانول. الكحول. كلين. إكسب. احتياط 2005b، 29: 584-590. دوى: 10.1097 / 01.ALC.0000160084.13148.02 [مجلات]
  79. Thorsell A و Rapunte-Canonigo V و O'Dell L و Chen SA و King A و Lekic D و Koob GF و Sanna PP الفيروسي الناجم عن Amygdala NPY يعكس الإفراط في التعبير عن تناول الكحول المتزايد الناتج عن الحرمان المتكرر في فئران Wistar. دماغ. 2007 ؛ 130: 1330-1337. دوى: 10.1093 / الدماغ / awm033 [بك المادة الحرة] [مجلات]
  80. Valdez GR، Koob GF Allostasis and dysregulation of corticotropin-releasing factor and neuropeptide Y systems: implications for the development of alcoholism. Pharmacol. الكيميائية الحيوية. Behav. 2004، 79: 671-689. دوى: 10.1016 / j.pbb.2004.09.020 [مجلات]
  81. Valdez GR، Roberts AJ، Chan K، Davis H، Brennan M، Zorrilla EP، Koob GF زيادة الايثانول والإدارة الذاتية والسلوك الشبيه بالقلق أثناء الانسحاب الحاد والامتناع عن ممارسة الجنس لفترة طويلة: التنظيم عن طريق عامل إطلاق الكورتيكوتروبين. الكحول. كلين. إكسب. احتياط 2002، 26: 1494-1501. [مجلات]
  82. Valdez GR، Sabino V، Koob GF زيادة السلوك الشبيه بالقلق والإدارة الذاتية للإيثانول في الجرذان التابعة: الانعكاس عبر تنشيط مستقبلات العامل -CNPX-corticotropin-release. الكحول. كلين. إكسب. احتياط 2، 2004: 28-865. [مجلات]
  83. Volkow ND ، فاولر JS الإدمان ، وهو مرض من الإكراه والقيادة: مشاركة القشرة الأمامية المدارية. Cereb. قشرة. 2000، 10: 318-325. دوى: 10.1093 / cercor / 10.3.318 [مجلات]
  84. Volkow ND، Wang GJ، Fowler JS، Logan J، Gatley SJ، Hitzemann R، Chen AD، Dewey SL، Pappas N. Decreased reactive dopaminergic response in detoxified cocaine-dependent subjects. طبيعة. 1997، 386: 830-833. دوى: 10.1038 / 386830a0 [مجلات]
  85. Volkow ND، Fowler JS، Wang GJ Role of dopamine in drug reinforcement and addiction in humans: results from imaging studies. Behav. Pharmacol. 2002، 13: 355-366. [مجلات]
  86. Walker BM، Koob GF أدلة دوائية للدور التحفيزي لنظم κ-opioid في الاعتماد على الإيثانول. Neuropsychopharmacology. 2008، 33: 643-652. دوى: 10.1038 / sj.npp.1301438 [بك المادة الحرة] [مجلات]
  87. Walker BM، Rasmussen DD، Raskind MA، Koob GF α1-مناهض مستقبلات نورادرينيجي يحد من الزيادات الناتجة عن الاعتماد على الاستجابة للإيثانول. الكحول. 2008، 42: 91-97. دوى: 10.1016 / j.alcohol.2007.12.002 [بك المادة الحرة] [مجلات]
  88. Wee S، Mandyam CD، Lekic DM، Koob GF α1- دور نظام نورادرينيك في زيادة الحافز على تعاطي الكوكايين في الجرذان مع وصول لفترات طويلة. يورو. Neuropsychopharmacol. 2008، 18: 303-311. دوى: 10.1016 / j.euroneuro.2007.08.003 [بك المادة الحرة] [مجلات]
  89. Weiss F، Markou A، Lorang MT، Koob GF basal extracellular dopamine levels in the nucleus accumbens are reduced during cocoin withdraw after after unlimited-access self-administration. الدماغ الدقة. 1992، 593: 314-318. doi:10.1016/0006-8993(92)91327-B [مجلات]
  90. Weiss F، Parsons LH، Schulteis G، Hyytia P، Lorang MT، Bloom FE، Koob GF Ethanol self-administration يعيد النواقص المرتبطة بالانسحاب في الدوبامين المتراكم وإطلاق 5-hydroxytryptamine في الفئران التابعة. J. نيوروسكي. 1996، 16: 3474-3485. [مجلات]
  91. وايس ، واو وآخرون 2001 سلوك البحث عن الدواء القهري والانتكاس: تكرس العصبية ، والتوتر ، وعوامل التكييف. في الأساس البيولوجي لإدمان الكوكايين، المجلد. 937 (ed. V. Quinones-Jenab). Annals of the New York Academy of Sciences، pp. 1 – 26. نيويورك ، نيويورك: أكاديمية نيويورك للعلوم. [مجلات]
مقالات من المعاملات الفلسفية للجمعية الملكية B: يتم توفير العلوم البيولوجية هنا من باب المجاملة الجمعية الملكية لل