الإجهاد والإدمان: مساهمة نظام عامل إطلاق الكورتيكوتروبين (CRF) في المرونة العصبية (2012)

نظام تحرير الكورتيوتروبين (CRF)

تم العثور على CRF ، المعروف أيضًا باسم هرمون إفراز الكورتيكوتروبين (CRH) ، لحثه على تغيير السلوكيات المختلفة المتعلقة بالتكيف مع الإجهاد. يمكن أن يؤدي عدم تنظيم نظام CRF في أي وقت إلى مجموعة متنوعة من الاضطرابات النفسية مثل الاكتئاب ، واضطراب الوسواس القهري ، واضطراب ما بعد الصدمة ، و SUDs (Cole et al. ، 1990. سارنياي وآخرون ، 1992, 2001. كادور وآخرون ، 1993. كوب و كريك ، 2007. كوب ولو موال ، 2008a). لقد ثبت أن الإجهاد الناجم عن صدمة القدم فعال في إحداث إعادة للكحول (Le et al. ، 1998, 2000. الغازات والزيتون ، 2007. ريتشاردز وآخرون ، 2008) ، النيكوتين (Buczek et al. ، 1999) ، الكوكايين (Erb et al. ، 1996) ، المواد الأفيونية والمنشطات (لو وآخرون ، 2003) والهيروين (شهام وآخرون ، 1997) تسعى. على وجه التحديد ارتبط CRF بإعادة المخدرات (Shaham et al. ، 1997. لو وآخرون ، 2002. ليو و فايس ، 2002. فونك وآخرون ، 2006). كما ثبت أن CRF ينتج سلوكيات شبيهة بالقلق أثناء الانسحاب من الإيثانول المزمن (Baldwin et al. ، 1991. Overstreet وآخرون ، 2004) وقد تكون مسؤولة عن الضعف المستمر والانتكاس في نهاية المطاف.

• يتكون نظام CRF من أربعة روابط: CRF ، urocortin (UCN) (فوجان وآخرون ، 1995) 1 ، 2 ، و 3 ، مستقبلان مقرونان بالبروتين G (GPCR) ، مستقبلات CRF 1 (CRF-R1) و مستقبلات CRF 2 (CRF-R2) BP)؛ انظر الجدول Table11 و (بيل و فالي ، 2004) لمراجعة نظام CRF.

تم التعرف عليه في الأصل كعامل ما تحت المهاد المسؤول عن تحفيز إفراز هرمون قشر الكظر (ACTH) من الغدة النخامية الأمامية (Guillemin و Rosenberg ، 1955. سفران وآخرون ، 1955) حيث يحفز تخليق إفراز الغلوكورتيكويد والإفراز من القشرة الكظرية (تيرنبول وريفير ، 1997). تم إنشاء اسمها قبل ثلاثين عامًا من تحديدها الكيميائي الحيوي في الثمانينيات (Vale et al. ، 1981) في حين أن معرف الجينات في المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية (NCBI) هو CRH. وهو الببتيد 4.7 كيلو دالتون (كيلو دالتون) ويتكون من بقايا حمض أميني 41. تقوم الخلايا العصبية للنفط العصبي للنواة paraventricular (PVN) من المهاد بتوليف CRF (Meloni et al. ، 2005). ثم يتم إطلاق CRF في الأوعية الدموية بوابة واردة إلى الغدة النخامية الأمامية حيث يحفز إطلاق ACTH في الدورة الدموية الجهازية. يتم تنظيم محور المهاد-الغدة النخامية-الغدة الكظرية (HPA) من خلال ردود الفعل السلبية من الجلوكورتيكويدات التي تنشط مستقبلات الجلوكوكورتيكويد على وجه التحديد في PVN والحصين. Cيتم التعبير عن RF أيضًا خارج محور HPA للتحكم في الاستجابات الذاتية والسلوكية للضغوطات (بالكوفيتس وآخرون ، 1983. سوانسون وآخرون ، 1983) بما في ذلك إعادة الناجم عن الإجهاد من البحث عن المخدرات.

يتوسط CRF استجابات الإجهاد الفسيولوجي عن طريق تنشيط CRF-R1 و CRF-R2 ، والتي يتم توزيعها في جميع أنحاء المحيط والدماغ (دي سوزا ، 1995. بيل وفيل ، 2004). يُعتقد أن ربط CRF بـ CRF-Rs عبارة عن آلية من خطوتين. يرتبط الطرف N للمستقبل في البداية بالنهاية C لـ CRF ، والذي يبدأ بإعادة ترتيب المستقبلات (Grace et al. ، 2007). يتصل طرف CRF N بالمواقع الأخرى الموجودة على المستقبلات لبدء التشوير الخلوي (Vale et al. ، 1981. ريفير وآخرون ، 1984) وبالتالي تفعيل البروتين G (نيلسن وآخرون ، 2000. غريس وآخرون ، 2004. ريكرز وآخرون ، 2004. يامادا وآخرون ، 2004. هور، 2005). يشتمل نظام CRF على الببتيدات الأخرى مع التماثل الهيكلي لـ CRF. تُظهر UCN 1 هوية تسلسل 45٪ مع CRF وتربط بدرجة تقارب عالية لكلا النوعين الفرعيين من مستقبلات CRF (Perrin et al. ، 1995) ، بينما يرتبط CRF بأعلى درجة تقارب من CRF-R1 (Vaughan et al. ، 1995. بورنيت، 2005). UCN 2 ، المعروف أيضًا باسم الببتيد المرتبط بالإجهاد ، و UCN 3 ، والمعروف أيضًا باسم الإجهاد الإلزامي يرتبط بشكل خاص بـ CRF-R2 (Hsu و Hsueh ، 2001. لويس وآخرون ، 2001. رييس وآخرون ، 2001).

يحتوي CRF-R1 على بقايا حمض أميني 415 ويتم التعبير عنه في الأطراف وفي CNS (Chang et al. ، 1993. تشن وآخرون ، 1993. فيتا وآخرون ، 1993. بوتر وآخرون ، 1994. تساي موريس وآخرون ، 1996. سانشيز وآخرون ، 1999. فان بيت وآخرون ، 2000). ارتبط التوتر المزمن بوساطة تنشيط CRF-R1 بواسطة CRF بتطور اضطرابات القلق (أربوريليوس وآخرون ، 1999)؛ أظهرت مضادات CRF-R1 أنها تقلل من السلوكيات الشبيهة بالقلق (Funk et al. ، 2007). الفئران المعدلة وراثيا مع حذف CRF-R1 (CRF-R1 خروج الفئران (KO)) قد خفضت رد الفعل على كل من التوتر والقلق ، للاطلاع على مراجعة شاملة انظر (بال وفيل ، 2004). هذا التأثير مزيل القلق ، ومع ذلك قد يعزى إلى انخفاض في جلايكورتيكود دائر في النماذج قبل السريرية (Tronche et al. ، 1999). تم إنشاء خط ماوس KO مشروط لتمييز السلوكية عن مسارات إشارات CRF-R1 بوساطة CRF. أظهر التثبيط الانتقائي للهياكل الحافية ، ولكن ليس لنظام HPA ، أن CRF-R1 يعدل السلوكيات الشبيهة بالقلق وأنها مستقلة عن HPA (Muller et al. ، 2003). علاوة على ذلك ، يُعتقد أن CRF-R1 يزيد من التعرض لسلوكيات انتكاس الكحول (Hansson et al. ، 2006. هيليج وكوب ، 2007). قامت دراسة حديثة بتقييم دور CRF داخل وخارج HPA وقد أظهرت أن CRF عبر إشارات CRF-R1 قد يكون لها آثار عكسية على استهلاك الكحول المرتبط بالإجهاد (Molander et al. ، 2012).

يحتوي CRF-R2 على ثلاثة أنواع: α و β و γ. تتكون α من مخلفات الأحماض الأمينية 411 و β تتكون من بقايا الأحماض الأمينية 413-418. كلاهما موجود في الدماغ والمحيط. ومع ذلك ، يوجد CRF-R2β في الغالب في القلب والأوعية الدموية (Lovenberg et al. ، 1995a,b. كيمورا وآخرون ، 2002. بورنيت، 2005). البديل smaller هو ببتيد أصغر يحتوي فقط على بقايا حمض أميني 397 ، ويوجد فقط في الدماغ البشري (Kostich et al. ، 1998). الدور الدقيق لـ CRF-R2 في تنظيم استجابة الإجهاد هو موضوع تحقيق مكثف. أثبتت دراسات نموذج الفأر الوراثي مع حذف الفئران CRF-R2 (الفئران CRF-R2 KO) أن تنشيط CRF لـ CRF-R2 يمكن أن يؤدي إما إلى زيادة الاستجابة أو تقليل استجابة الضغوطات (Bale et al. ، 2000, 2002. كوست وآخرون ، 2000. كيشيموتو وآخرون ، 2000).

إن عدم وجود مضادات محددة تدعم التجارب المناعية وانخفاض دقة طرق الربط يجند قد حدت الدراسات لتوضيح توزيع CRF-Rs والحد من التحليل على مستوى مرنا. للتغلب على هذا العائق ، تم إنشاء فأر معدّل وراثيًا يعبر عن تعبير CRF-R1 مع بروتين الفلورسنت الأخضر (GFP) ، وهو يوفر بنجاح أداة جديدة لاستقصاء دور إشارات CRF-R1 في التكيف مع الإجهاد (Justice et al. ، 2008).

CRF-BP هو بروتين 37 kD قابل للذوبان في الماء ويتكون من بقايا حمض أميني 322 (Bale و Vale ، 2004). وهو عبارة عن بروتين سكري مفرز ، يتم تخزينه بكفاءة في حبيبات إفرازية ويطلق في الفضاء خارج الخلوي عن طريق الإفراز (بلانكو وآخرون ، 2011). أنه يحتوي على السكريات السكرية من نوع Aspargine N- المرتبط بالأسبرين والتي تعتبر مهمة لربط CRF-BP بـ CRF (Suda et al. ، 1989). أدت المحاولات السابقة لتحديد مثبطات جزيء صغير من CRF-BP إلى نجاح محدود ويرجع ذلك جزئيًا إلى التقارب العالي (بيكوميولار) لرابط CRF المرتبط بـ CRF-BP (Behan et al. ، 1995a) وأيضًا لأن الطول الكامل CRF-BP (FL) عرضة لتحلل البروتينات التحفيزي الذاتي (Woods et al. ، 1999). ينتج عن انشقاق البروتين العفوي جزء N- طرفي أكبر من 27 kD و CRF-BP (27 kD) ، والذي يحتفظ بموقع الربط لـ CRF وشظية 9.6 kD C أصغر الطرفي ، CRF-BP (10 kD) (Woods وآخرون.، 1999مع عدم وجود دور فسيولوجي أو مرضي. تم التعرف على موقع الانقسام الفريد في CRF-BP (FL) بين بقايا الأحماض الأمينية serine 234 و alanine 235. جعل توليد شظايا من الصعب للغاية تنقية كميات كافية من CRF-BP (FL) بنجاح لدراسة الخصائص الفسيولوجية للبروتين الأصلي. يتم توزيع CRF-BP في البلازما والسائل الأمنيوسي والزليلي ، والمشيمة ، والغدة النخامية ، والكبد ، وفي مناطق الدماغ المختلفة ، بما في ذلك القشرة الدماغية ، الحصين (Behan et al. ، 1995a) ، اللوزة (Herringa et al. ، 2004) و VTA (وانغ وموراليس ، 2008). في المحيط ، تحيد CRF-BP المتداولة الإجراءات الفسيولوجية لـ CRF (Kemp et al. ، 1998). بسبب التقارب الشديد مع CRF ، يُعتقد أن CRF-BP تلعب دورًا مؤقتًا عن طريق تقليل مقدار CRF المجاني. ومع ذلك ، في الدماغ ، يرتبط CRF-BP في الغالب بغشاء معين ويتم التعبير عنه بكميات مختلفة في الخلايا العصبية والخلايا العصبية (Behan et al. ، 1995b). داخل الخلايا العصبية ، أظهرت النتائج الحديثة أن مجموعات سكانية فرعية منفصلة من الخلايا العصبية الدوبامينية وحمض الأمينيوميتريكان (GABAergic) تعبر عن CRF-BP (وانغ وموراليس ، 2008). الدور الفسيولوجي ل CRF-BP في الجهاز العصبي المركزي (CNS) لا يزال غير واضح. بالإضافة إلى ذلك ، تشير النظريات إلى احتمال أن CRF-BP قد تساعد في إزالة CRF من الجسم ويمكن أن تحمي أيضًا CRF من التدهور (Seasholtz et al. ، 2002). أظهرت دراسات نموذج الفأر الوراثي مع حذف CRF-BP (الفئران CRF-BP KO) أن هناك زيادة في السلوك الشبيه بالقلق (Karolyi et al. ، 1999). Eلقد أظهرت دراسات الفيزيولوجيا الكهربية أن إشارات CRF من خلال CRF-R2 لتحفيز التيارات ما بعد المشبكية المثيرة للإشعاع (NMDA) التي تدعمها N-Methyl-D في الأسطول VTA (Ungless et al.، 2003). علاوة على ذلك ، باستخدام CRF (6 – 33) ، وهو الببتيد الذي يتنافس مع CRF في موقع الربط CRF-BP ، ولكنه لا يرتبط بـ CRF-R2 ، فقد تبين أنه منع التقوية المستحثة بواسطة CRF لـ EPSCs بوساطة NMDAR (Ungless وآخرون.، 2003). مجتمعة ، تشير هذه النتائج إلى أن CRF-BP لديها دور متنوع في تعديل نظام CRF. كما وصفها المختبر و في الجسم الحي لم تنجح الدراسات التي أجريت بشأن تطهير الإنسان CRF-BP (FL) بكميات كافية للتحقيق (وودز وآخرون ، 1997). لم تكن هناك أي أدوات بحث متاحة لوصف دور CRF-BP في الجهاز العصبي المركزي من خلال التعبير عن CRF-BP على سطح الخلية. لذلك ، لم يكن من الممكن تحديد ما إذا كانت CRF-BP تشارك بالتحديد في تشوير CRF-R2. ويرد في الجدول ملخص لمشاركة رابط CRF في سلوك الإدمان Table22.

تورط الخلوي من CRF في اللوزة

يُعتقد أن اللوزة هي منطقة دماغية محورية للاستجابة العاطفية ، كما أنها ضرورية لتوفير أهمية عاطفية للمعلومات الحسية (Adolphs et al. ، 1994. يدوكس، 2003. فيلبس وليدو ، 2005). تمت دراسة الاستجابات العاطفية السلبية في نوى محددة من اللوزة المختبرية من خلال دراسة استجابة الخوف المشروطة (ديفيس ، 1992a,b). ترتبط اللوزة على نطاق واسع بمناطق أطرافها الأخرى حيث تشارك في دمج المعلومات الحسية والمعرفية (LeDoux ، 1992, 1993). تشير الدلائل التجريبية بشدة إلى أن عقاقير سوء المعاملة تعمل على هذا النظام ويمكن أن تعدل الأحداث التشابكية وخاصة أثناء الانسحاب. بينما يرتبط VTA بالتأثيرات المعززة للإيثانول (Gatto et al. ، 1994) ، فقد ارتبط تنشيط نظام GABAergic بتأثير مزيل القلق للكحول (Frye and Breese ، 1982). بالإضافة إلى الدوائر المكافئة لقذيفة NAcc ، ومناطق المخ التي ينشطها الإجهاد الدوائي ، مثل yohimbine و footshock ، فقد تم تحديدها في النواة القاعدية و amygdalar المركزية ، والنواة القاعية لنهاية السارية (BNST) (فونك وآخرون ، 2006). أظهرت الدراسات قبل السريرية أن التعرض والانسحاب من الإيثانول يؤدي إلى تغييرات وظيفية وكيميائية حيوية في اللوزة في الفئران ، مما يدل على أن هذه الدائرة تشارك في زيادات طويلة الأجل في السلوك الشبيه بالقلق بعد التعرض المزمن للإيثانول (Christian et al. ، 2012).

يتوسط اللوزة الاستجابات المشروطة وغير المشروطة للمنبهات المنشطة (ديفيس ووالين ، 2001) وقد تم التحقيق باستخدام تكييف الخوف بافلوفان من خلال مزج حافز مشروط مع حافز كره غير مشروط. إن إعادة ظهور الحافز غير المشروط يثير استجابة مشروطة للخوف مستمدة من الارتباط غير المشروط (Pitts et al. ، 2009). تحدث إشارة الارتباط في اللوزة الجانبية السفلية (BLA) ثم تنتقل إلى نواة اللوزة المركزية (CeA) (McDonald ، 1998. مارين، 1999. ديفيس وشي ، 2000. Pitkanen وآخرون ، 2000. باري وآخرون ، 2004). تتضمن عملية النقل هذه ارتباطات إيجابية وسلبية.

يتم التعبير عن جميع مكونات نظام CRF و CRF و CRF-Rs و CRF-BP في اللوزة (بوتر وآخرون ، 1994). Fعلاوة على ذلك ، فإن اللوزة هي مصدر رئيسي من خارج الخلايا العصبية التي تحتوي على CRF (بالكوفيتس وآخرون ، 1983. فان بيت وآخرون ، 2000). تلعب كل من نواة BLA و CeA دورًا في الاستجابة للإجهاد (Richter et al. ، 1995. ميرالي وآخرون ، 1998. كوب وهينريش ، 1999). وقد أظهرت الدراسات واسعة النطاق أن يشارك نظام CRF في دمج الذاكرة الذي يتضمن دائرة BLA-CeA (روزندال وآخرون ، 2002. هوبارد وآخرون ، 2007). وقد لوحظ أن إطلاق CRF في اللوزة يزداد أثناء الانسحاب الحاد (Richter and Weiss، 1999)؛ وبالتالي، لقد تم افتراض أن CRF قد يعدل اللدونة العصبية المتشابكةبدون جهد وآخرون ، 2001, 2003) وللمراجعة الأخيرة ، انظر (Luscher و Malenka ، 2011). الأساس العصبي للتعزيز السلبي أقل فهمًا جيدًا ؛ ومع ذلك ، فقد أظهرت الدراسات السلوكية الأكثر حداثة أن CRF قادر على تحفيز التيارات المشبكية المثيرة عبر CRF-R1 في CEA بعد أسبوعين من الانسحاب من الكوكايين (Pollandt et al. ، 2006).

أظهرت دراسة حديثة أن CRF-R1 تمتلك على وجه التحديد دورًا ثنائي الاتجاه في القلق (Refojo et al.، 2011). في حين أن حذف CRF-R1 في الخلايا العصبية الدوبامينية في منتصف المخ يزيد من السلوكيات الشبيهة بالقلق ويقلل من إطلاق الدوبامين في قشرة الفص الجبهي ، فإن حذف CRF-R1 في الشبكة العصبية الجلوتامانية المسببة للتوتر يقلل من القلق ويعرقل انتقال العدوى في اللوزة المخية. الله، 2011).

تم تقييم دور CRF أيضًا على نطاق واسع في استهلاك الإيثانول الطوعي باستخدام التعبير الجيني والاختلاف الجيني في النماذج قبل السريرية انظر (Bjork et al.، 2010) لمراجعة شاملة. في الحيوانات المعرضة للإيثانول ، تم تقليل تناول الإيثانول عن طريق إعطاء مضادات CRF-R1 ، وتم اختباره باستخدام التدخلات الدوائية التي تقلل من السلوكيات الشبيهة بالقلق (Logrip et al. ، 2011. زوريلا وكوب ، 2012). ولوحظ أيضا انخفاض تناول الإيثانول في الفئران المعدلة وراثيا مع حذف CRF-R1 (CRF-R1 KO) (تشو وآخرون ، 2007). إن مضادات CRF-R1 تقلل من القلق المرتبط بسحب الدواء وتخفف من الآثار السلبية المعززة للإيثانول المرتبط بالتعرض الطويل للإيثانول (Ghitza et al. ، 2006. مارينيللي وآخرون ، 2007. لي وآخرون ، 2007. كوب ولو موال ، 2008b. ريتشاردز وآخرون ، 2008). أظهرت مثبطات CRF-R1 أنها تخفف من الانتكاس الناجم عن الإجهاد إلى الكوكايين والهيروين في الحيوانات المدربة (Shaham et al. ، 1998) وللتخفيف من الإجهاد الناجم عن الإجهاد وإعادة التنشيط الناجم عن الإجهاد لتفضيل المكان المشروط في العديد من العقاقير التي تسبب الإدمان (كوب وزوريلا ، 2010).

بيان تضارب المصالح

يعلن المؤلفون أن البحث أجري في غياب أي علاقات تجارية أو مالية يمكن تفسيرها على أنها تضارب مصالح محتمل.