الطب النفسي الجبهة. 2014. 5: 170.
نشرت على الانترنت 2014 ديسمبر 8. دوى: 10.3389 / fpsyt.2014.00170
PMCID: PMC4258993
لورانس لالان,1,2,† جولبرو آيرانسي,1,3,† بريجيت ل. كيفير,3 و بيير إريك لوتز3,*
ملخص
الاعتلال المشترك هو مشكلة رئيسية في الطب النفسي ترتبط بشكل خاص بالأعراض الأكثر حدة وطول مدة المرض واستخدام الخدمات العالي. لذلك ، فإن تحديد مجموعات رئيسية من الاعتلال المشترك واستكشاف الآليات الفيزيولوجية المرضية الأساسية يمثل خطوات مهمة نحو تحسين الرعاية الصحية العقلية. في المراجعة الحالية ، نركز على الارتباط المتكرر بين الإدمان والاكتئاب. على وجه الخصوص ، نلخص مجموعة كبيرة من الأدلة من النماذج قبل السريرية تشير إلى أن مستقبلات الأفيون كابا (KOR) ، وهو عضو في الجهاز العصبي العضلي الأفيوني ، يمثل لاعباً رئيسياً في تنظيم عمليات المكافأة والمزاج. البيانات الحالية تشير إلى أن KOR يعدل الشبكات العصبية المتداخلة التي تربط نواة أحادية الأمين جذع الدماغ مع الهياكل الحركية الدماغية الأمامية. إن خواص المكافأة لكل من العقاقير المخدرة والمنبهات الطبيعية ، وكذلك الآثار البيولوجية العصبية للتجارب المجهدة ، تتفاعل بقوة على مستوى إشارات KOR. في نماذج الإدمان ، يتم تنشيط نشاط KOR من خلال الضغوطات ويتحكم بشدة في البحث عن المخدرات والانتكاس. في نماذج الاكتئاب ، تستجيب إشارات KOR لمجموعة متنوعة من الضغوطات ، وتتوسط في الاستجابات المشابهة لليأس. بشكل عام ، يمثل KOR ركيزة أولية من الاعتلال المشترك ، حيث تتلاقى تجارب الحياة مع آليات الدماغ الشائعة لتحفيز عدم التنظيم السلوكي وزيادة خطر الإصابة بأمراض نفسية متميزة ولكنها متفاعلة.
المُقدّمة
الإدمان والاكتئاب اضطرابات انتكاسة مزمنة لها عواقب وخيمة على الأفراد وبيئتهم الاجتماعية (1). إن التعرض المزمن لعقاقير سوء المعاملة ، وكذلك الامتناع عن ممارسة الجنس لفترة طويلة من هذه الأدوية ، يرتبط بقوة بانخفاض الحالة المزاجية والحالة العاطفية السلبية. وعلى العكس من ذلك ، في بعض الأفراد ، تؤدي الحالة المزاجية للاكتئاب بقوة إلى استهلاك المواد ذات التأثير النفساني البهيجة ، وهي عملية يشار إليها باسم العلاج الذاتي. تبعا لذلك ، أظهرت الدراسات الوبائية بوضوح اعتلالا واضحا بين الإدمان والاكتئاب (2, 3). يصاحب هذا الاعتلال المشترك عجز وظيفي أكبر ، ومدة مرض أطول ، وكفاءة اجتماعية أقل ، واستخدام أعلى للخدمة. لذلك ، فهم آليات الفيزيولوجيا المرضية الكامنة وراء الاعتلال المشترك له آثار علاجية مهمة.
سيناقش هذا الاستعراض العديد من خطوط الأدلة التي تراكمت لتوثيق مستقبلات الأفيون kappa باعتبارها ركيزة مهمة في الاعتلال المشترك بين اضطرابات الإدمان والاكتئاب. ينتمي KOR إلى الجهاز الأفيوني ، وهو نظام عصبي عضلي يتم التعبير عنه على نطاق واسع في جميع أنحاء الجهاز العصبي المركزي والمحيطي. يتكون نظام المواد الأفيونية من ثلاثة مستقبلات أفيونية مقترنة بالبروتين: مو (MOR) ، دلتا (DOR) ، وكابا (KOR) ، والتي يتم تنشيطها في ظل الظروف الفسيولوجية من قبل عائلة من الببتيدات الذاتية المنشأ لتثبيط نشاط الخلايا العصبية. بين الببتيدات الأفيونية ، والدينورفين (المشفرة بواسطة Pdyn الجين) في المقام الأول تفعيل KOR ولها تقارب منخفض جدا ل MOR أو DOR. وعلى العكس من ذلك ، فإن الببتيدات الأفيونية الأخرى (الإندورفين والإنكيفالين) تتفاعل بشكل سيء مع KOR. لذلك ، يشكل مسار إشارات dynorphin / KOR عملية مميزة داخل النظام الأفيوني (4, 5).
مستقبلات المواد الأفيونية تنظم بإحكام العمليات التحفيزية ، ويتم تحديدها على أنها لاعب مهم في الاضطرابات النفسية التي تتميز بضعف المكافأة ، مثل الإدمان والاكتئاب (6, 7). قامت عدة مراجعات شاملة بتلخيص البيانات حول دور MOR و DOR في هذه الاضطرابات ، وسيتم ذكرها بإيجاز عند الاقتضاء (6, 8-11). هدفنا هو تزويد القارئ بمنظور تاريخي و تشريحي عصبي حول أين ومتى وكيف يتم توظيف KORs في نماذج القوارض للإدمان وعلم النفس النفسي المرتبط بالإجهاد (12-16). أولاً ، سنلخص كيف برزت KOR تدريجياً كنظام لمكافحة المكافآت الذي يشفر على خلل النطق ويحد من الخصائص التحفيزية للعقاقير المخدرة. ثانياً ، سنبين أن KOR يتم تجنيدهم وتنشيطهم خلال تجارب مرهقة ، وبالتالي المساهمة في ظهور حالات الاكتئاب (10, 17, 18). أخيرًا ، سنناقش جانبين رئيسيين حول كيفية تأثير أدوار KOR في الإدمان والسلوكيات المرتبطة بالإجهاد والاكتئاب على آثار مهمة لفهم الاعتلال المشترك. من ناحية ، سوف نظهر أن توظيف إشارات KOR الناجم عن الإجهاد هو محفز قوي لسلوكيات البحث عن المخدرات والانتكاس. من ناحية أخرى ، سنقوم بتلخيص البيانات المتعلقة بوظيفة KOR في سياق معين من السلوكيات الشبيهة بالاكتئاب التي تظهر أثناء التعرض المزمن لعقاقير تعاطي المخدرات ، وكذلك أثناء الامتناع عن تناول المخدرات (19-21).
باعتباره الركيزة المرضية الفيزيائية للاعتلال المشترك ، ويمثل KOR هدفا الدوائية واعدة (10, 18). تجري التجارب السريرية حاليًا لتقييم مضادات KOR كعلاج للاكتئاب (22) ، لا سيما في سياق المرضى المدمنين الذين يعانون من حالات الاكتئاب المرضي (23, 24). بناءً على دراسات القوارض ، سنناقش إمكانات الاستراتيجيات العلاجية التي تستهدف KOR.
Kappa Opioid مستقبلات: نظام مضاد للمكافآت ، Dysphoric
انبثق الاهتمام في علم الأدوية KOR تاريخياً من الأمل في تطوير مركبات مسكنة خالية من إمكانات الإساءة الكلاسيكية لمنبهات MOR ، مثل المورفين. لسوء الحظ ، أفادت الدراسات البشرية المبكرة التي تستكشف خصائص ناهضات KOR عن تأثيرات خلل الحركة والنفسية الحادة (25, 26). في حين أن هذه النتائج قللت بشكل واضح من الإمكانات العلاجية لـ KOR في علاج الألم ، إلا أنها حثت الباحثين قبل السريرية على استكشاف هذه الآثار الخاطئة للخلل.
يُعرف تنشيط MOR بأنه يحثّ النشوة عند الإنسان ، ويؤدي إلى تعزيز التعزيزات في النماذج الحيوانية. لذلك ، افترض الباحثون أن MOR و KOR قد يكون لهما آثار معاكسة في تنظيم العمليات التحفيزية ، وربما من خلال تعديل مسارات الخلايا العصبية الشائعة. تم استكشاف هذا الإطار مبدئيًا باستخدام تفضيلات المكان المشروط (CPP) أو تجنب المكان المشروط (CPA). في نموذج تكييف بافلوفيان ، يتم إقران الدواء مرارًا وتكرارًا بمجموعة من المحفزات البيئية التي تكتسب تدريجًا خصائص تحفيزية إيجابية (CPP) أو سلبية (CPA). بعد جلسات تكييف متكررة ، يُظهر الحيوان لاحقًا تفضيلًا أو تجنبًا عند إعادة التعرض للمنبهات البيئية (في غياب الدواء) ، وهو سلوك يعتمد على آليات التعلم والتحفيزية والمتحركة. دراسة الفئران المنوية التي كتبها شيبنبرغ وهيرتز (27) ذكرت أنه ، كما افترض ، الإدارة المنهجية للناهي KOR U69593 أو المورفين أسفرت عن آثار معاكسة ، على التوالي إنتاج CPA و CPP. بينما يعكس CPP الناجم عن المورفين خواصه المعززة ، اقترح CPA الناجم عن KOR أن هذا المستقبل قد يكون آلية لمكافحة المكافأة التي تساهم في تنظيم ثنائي الاتجاه للتحفيز ونغمة المتعة.
كانت الخطوة التالية هي استكشاف ركائز كيميائية عصبية أساسية ، مع استكشاف دراسات مبكرة كيف يمكن لـ KOR تنظيم مسار الإنزيم (الشكل (Figure1) .1). يتكون هذا المسار من الخلايا العصبية الدوبامينية (DA) التي توجد في منطقة التجويف البطني المتوسط (VTA) ومشروع لتركيب الهياكل الحافة الأمامية ، بما في ذلك المخطط البطني [أو النواة المتكئة (NAc)] والقشرة قبل الجبهية (PFC). لقد أظهرت البيانات الحيوانية والبشرية بوضوح أن إدمان المخدرات (واضطرابات المزاج ، راجع الجزء 2) يرتبط باضطرابات كبيرة في دائرة مكافأة DA في الدماغ (28) ، والتي تعمل عادة للتنبؤ وترميز بروز المحفزات البيئية والمكافآت الطبيعية. تفترض النظرية "الوحدوية" الكلاسيكية الآن للإدمان أن جميع العقاقير المخدرة بشكل أساسي تعزز انتقال DA في NAc ، وهو تأثير أساسي لخصائصهم المجزية (29). ضمن هذا الخط ، أظهرت العديد من الدراسات باستمرار أن التأثيرات المعززة الحادة للمورفين تعتمد على التطهير ، أي تنشيط الخلايا العصبية DA. يحدث هذا التطهير من خلال تنشيط MOR المعبر عنه بواسطة GABAergic interneurons الموجودة بشكل رئيسي في ذيل VTA [tVTA ، أو RMTg ، انظر في المرجع. (30, 31)] ، ولكن أيضًا في VTA و NAc (32). في المقابل ، افترض أن انخفاض إشارات DA هو المسؤول عن تشفير النفور بوساطة KOR. باستخدام microdialysis ، Spanagel والزملاء (33أظهر أن إطلاق DA في NAc قد انخفض عن طريق ضخ ناهض KOR في NAc ، ولكن ليس في VTA (يتم تلخيص العوامل الدوائية المستخدمة في كل دراسة تمت مناقشتها في هذا الاستعراض في الجداول Tables11-3). بالإضافة إلى ذلك ، أدى ضخ أحد مضادات KOR (ولا BNI) إلى NAc إلى زيادة إطلاق DA ، مما يشير إلى أن الدينامورفين يقلل بشكل تنازلي النقل العصبي DA في هذه المنطقة. الدليل الأكثر إقناعًا الذي تورط الخلايا العصبية DA في النفور الناجم عن KOR جاء مؤخرًا (12) من استخدام الفئران المعدلة وراثيا باستخدام نظام إعادة التركيب Cre-lox (34). Bals-Kubik et al. استفاد من الماوس knockin الذي يعبر عن Cre-recombinase الخاضع للتحكم النسخي للمروج المرتبط بالنقل في ناقل DA [DAT ، علامة محددة من الخلايا العصبية DA (35)]. تم تربيتها بواسطة الفئران الفأر knockin آخر له أليل KOR الشرطي "floxed" ، وبالتالي تحقيق الحذف المحدد لل KOR في الخلايا العصبية DA (DAT KOR-cKO). على المستوى السلوكي ، تم إلغاء اتفاق السلام الشامل الناجم عن KOR في الفئران DAT KOR-cKO ، واستعادته عند إعادة التعبير KOR بوساطة فيروسية في VTA (12).
في موازاة ذلك ، أجرى الباحثون تحليلًا على مستوى الدماغ للمناطق التي قد يؤدي فيها تجنيد KOR إلى تشفير النفور. تم تقييم تأثير تنشيط KOR المحلي في العديد من المناطق باستخدام نموذج CPA (49). كان ضخ ناهض KOR U50,488H في NAc كافيًا لحث CPA القوي ، بما يتوافق مع فكرة أن تنشيط KOR في هذه المنطقة يقلل من إطلاق DA. من المثير للدهشة ، أن الحقن في الـ PFC ، ما تحت المهاد الجانبي ، و VTA (ولكن ليس في الموضع الأصلي والظهري المخطط) كانت لها آثار مماثلة ، مما يشير إلى أن تجمعات KOR المتعددة قد تنظم الدافع ونبرة المتعة. تشير هذه النتائج أيضًا إلى أن تنشيط VTA KOR يحث CPA في حالة عدم وجود أي تغيير في إصدار NA DA [راجع بيانات الكيمياء العصبية المذكورة أعلاه (33)] ، مما يعني ضمنا تورط منطقة أخرى في الدماغ تتلقى تعصيب DA (أي PFC ، انظر أدناه). بالإضافة إلى تنظيم انتقال DA ، فإن تعبير KOR ووظيفته قيد التحقيق الآن في العديد من مناطق الدماغ الأخرى باستخدام فحوصات القوارض ذات الصلة بالمكافأة والمزاج [على سبيل المثال ، نواة فراش السراي الطرفي ، BNST ، اللوزة المخية ، locus coeruleus (LC) ، انظر أدناه].
كان الهدف التالي المهم هو تحديد أنواع الخلايا العصبية التي يتحكم فيها KOR. نهج المجهر الإلكتروني (50, 51) وجدت أنه في NAc ، نصف المحاور التي كانت KOR-immunoreactive أعرب أيضا عن DAT. ومن المثير للاهتمام ، وجدت هذه الدراسة أن ما يقرب من ثلث (29 ٪) من هذه المحاور KOR المناعية كانت DAT سلبية ولكن تم الاتصال بها قبل محطات متشابك من الخلايا العصبية الإيجابية DAT ، مما يشير إلى أن يتم تنظيم مسار mesolimbic على مستوى NAc بواسطة الخلايا العصبية واردة التعبير عن كور. بناء على الأدلة الحديثة (16) ، من المحتمل أن تكون الخلايا العصبية غير DAergic KOR إيجابية ، على الأقل جزئيًا ، من هرمون السيروتونين (5-HT). ربما ، قد KORs التي أعربت عنها الخلايا العصبية 5-HT التوسط الحديث المتبادل DA / 5-HT في NAc ، وتمثل آلية تسهم في التفاعلات بين المزاج والمكافأة ، وكذلك بين الإدمان والاكتئاب (انظر أدناه). على مستوى NAc (52) ، هناك أيضًا دليل على التعديل المعتمد على KOR لإطلاق الغلوتامات ، مما يشير إلى أن هذا المستقبل قد يتم التعبير عنه بشكل متزامن قبل الخلايا العصبية القشرية glutamatergic التي تعصب NAc بكثافة. على حد علمنا ، لم تتم معالجة الأهمية السلوكية لمجموعة KOR الأخيرة. وأخيرا ، في PFC (53) ، كان KOR يقع بشكل رئيسي على أطراف ما قبل التشابك ، من المحتمل أن تقابل مدخلات DAergic ، على الرغم من أنه لم يتم تقييم الهوية الكيميائية العصبية لهذه الخلايا العصبية.
استخدم باحثون آخرون الفيزيولوجيا الكهربية والكيمياء المناعية لتحديد الخلايا العصبية التي تعبر عن KOR. انخفض تطبيق ناهض KOR انتقائي في VTA نشاط إطلاق عفوي لمجموعة فرعية من الخلايا العصبية (54). حدث هذا تثبيط KOR بوساطة فقط في خلايا DA ، كما هو مبين من قبل المناعية لتيروزين هيدروكسيلاز (إنزيم الحد من معدل لتوليف DA ، وعلامة أخرى من الخلايا العصبية DA). ثم تم الجمع بين الفيزيولوجيا الكهربية والتتبع الوريدي والغسيل الجزئي لتقييم ما إذا كانت الخلايا العصبية DA التي تسقط إما إلى NAc أو إلى PFC يتم تنظيمها تفاضليًا بواسطة KOR (55). كشفت هذه التجارب الأنيقة أن تنشيط KOR المحلي في الخلايا العصبية DA المستهدفة PFC المستقطب PFC ، ولكن لم يكن له تأثير على الخلايا العصبية DA التي تستهدف NAc. وفقًا لذلك ، تم تقليل إصدار DA في PFC ، ولكن ليس في NAc ، عند تنشيط VTA KOR.
بشكل عام ، تتوافق هذه النتائج مع دراسات CPA و microdialysis السابقة ، وتقترح نموذجًا لا تتحكم فيه VTA KORs في NAc DA بل تعدل إصدار DA في PFC لإنتاج CPA. قدمت الفئران DAT KOR-cKO الموصوفة مسبقًا دليلًا قويًا على الفرضية الأخيرة. تيخيدا وآخرون. وجدت أن ضخ ناهض KOR في PFC انخفض فيض DA في wildtype (WT) ولكن ليس في الفئران DAT KOR-cKO (13) ، مما يؤكد السيطرة KOR بوساطة انتقال DA في PFC. الأهم من ذلك أن المؤلفين قاموا بعد ذلك باختبار العلاقة السلوكية لـ PFC KORs بشكل مباشر بالنسبة إلى خلل النطق لدى الفئران. كان ضخ خصم KOR في PFC كافيًا لمنع CPA الناجم عن ناهض KOR ، وتحديد بوضوح القشرة الحركية كركيزة ضرورية لهذا التأثير السلوكي.
بشكل جماعي ، تشير نتائج هذه المنهجيات المنهجية المختلفة أيضًا إلى أن الخلايا العصبية DA المسقطة NAc تعبر عن KOR في أطراف ما قبل التشابك ، ولكن ليس في سوما والتغصنات (33) ، في حين أن الخلايا العصبية DA إسقاط التعبير عن KOR في KOR في كل من المقصورات (13, 54, 55) (الشكل (Figure1) .1). على المستوى الجزيئي ، من غير المعروف حاليًا كيف يمكن لعصبونات DA التحكم في تهريب KOR إلى مقصورات خلوية متميزة كدالة لأهداف الإسقاط الخاصة بها. نتوقع أن يكون نوع التغذية المرتدة الكهربية (الإثارة من القشرة ، المثبطة من الخلايا العصبية المتوسطة الشجرية الفتاكة) المقدمة إلى VTA من قبل كل منطقة. بدلاً من ذلك ، قد يتم إشراك عمليات ذاتية الحكم بالخلية ، مع ملفات تعريف transcriptomic مميزة في الخلايا العصبية DA المسقطة NAc و PFC والتي تؤدي إلى تعديلات KOR مميزة بعد النقل والاتجار. ولمعالجة الفرضية الأخيرة بشكل تجريبي ، فإن التقدم التكنولوجي يسمح الآن للباحثين بتمييز النسخ من المجموعات العصبية التي تتقاسم موقعًا مشتركًا للجسم الخلوي ولكن مع توقعات مميزة (56). بدلاً من ذلك ، يمكن أن يقترن تتبع الوراء بفئران مراسلة knockin تعبر عن مستقبلات الأفيونيات في اندماج مع بروتينات الفلورسنت [هذه الفئران متاحة حاليًا لمو والدلتا ، ولكن ليس كابا ، مستقبلات الأفيون (57, 58)].
ينطوي نشاط مسار الدينورفين / كور على النقل العصبي DA وفي CPA على آثار واضحة للسلوكيات المرتبطة بالإدمان ، كما لوحظ بالنسبة لمجموعة متنوعة من العقاقير المخدرة في نماذج الإدارة الذاتية [انظر المرجع. (59) لمراجعة شاملة]. منبهات KOR تعتمد على الجرعة المورفين في الإدارة الذاتية في الفئران والفئران (60, 61). تم العثور على آثار مثبطة مماثلة لتفعيل KOR للإيثانول (62-64) ، الكوكايين (61, 65-68) ، النيكوتين (69) ، والقنب (70) ، وقد ارتبطت هذه مع انخفاض إصدار DA الناجم عن المخدرات (على سبيل المثال ، الكوكايين ، انظر في المرجع. (71)؛ الايثانول ، انظر في المرجع. (72)). على الصعيد العالمي ، توفر هذه النتائج دليلًا قويًا على وجود تأثير كابح لـ KOR على الآثار المجزية لعقاقير سوء الاستخدام ، وتشير النتائج الحديثة إلى أن المكافآت الطبيعية ، مثل التفاعلات الاجتماعية ، قد تتأثر أيضًا. في فصائل البراري ، وهي نوع من القوارض الأحادية ، تعتمد صيانة روابط زوج التزاوج على التعبير عن السلوكيات العدوانية تجاه مضاربات جديدة. ومن المثير للاهتمام ، أن هذا الشكل من "النفور الاجتماعي" قد تم توسطه من خلال إشارات KOR داخل NAc (73). في القوارض ، يمثل اللعب الاجتماعي سلوكًا مدروسًا للغاية يحدث بشكل طبيعي يجند الخلايا العصبية DA ويؤدي إلى تعزيز قوي. التفعيل المنهجي ل KOR انخفض اللعب الاجتماعي في كلا الفئران (74, 75) والفئران76). هذه النتائج ذات صلة بفهمنا للاكتئاب في الإنسان كأنهيدونيا ، أو الإدراك المتغير لخصائص مجزية لمحفزات الحياة اليومية (بما في ذلك التفاعلات الاجتماعية) ، هي السمة المميزة لهذا الشرط. لذلك ، في حين أن التعديل المعتمد على KOR من DA والمكافأة تم تصوره في البداية واستكشافه في نماذج الإدمان ، أصبح من الواضح الآن أن له أيضًا آثار قوية على اضطرابات المزاج (17, 18). يعكس اتفاق السلام الشامل تفاعل عدة آليات بيولوجية عصبية ، تتوافق مع ثلاثة بنى نفسية: التعلم ، والتحفيز ، والقدونية. يعد التحفيز الذاتي داخل الجمجمة (ICSS) نموذجًا آخر يقيم هذه الجوانب الثلاثة: في هذا الشرط الفعال ، تتعلم الحيوانات كيفية إدارة النبضات الكهربائية القصيرة في مناطق معينة من الدماغ (عادة ما تكون حزمة الدماغ الأمامي الإنسي (77)). تم العثور على التنشيط المنهجي لـ KOR للحث على حالة تشبه المفعول به في ICSS ، كما يتضح من زيادة عتبة التحفيز (78). في العمل الأخير ، تم وضع قطب التحفيز في ما تحت المهاد الجانبي ، مما يعزز الأدلة السابقة على التنظيم المعتمد على KOR لحالة المتعة التي تحدث خارج NAc (49). علاوة على ذلك ، درس بوتر وآخرون حركية تعديل ICSS الناجم عن ناهض KOR بعد الحقن الحادة والمتكررة (79). قام ناهض KOR Salvinorin-A بزيادة عتبة التحفيز ، واستمر هذا التأثير الحاد في الحقن اليومية على مدار فترة 8. ومن المثير للاهتمام ، أن الحقن المتكررة تسببت أيضًا في حدوث تأثيرات متأخرة ومعاكسة ، كما يتضح من انخفاض عتبة تنشيط ICSS 24 h بعد الحقن ، مما يشير إلى أن عمليات الخصم (80, 81) قد وضعت.
تمت دراسة المسار العصبي الذي يربط نشاط KOR المهاد مع انتقال DA والمكافأة بشكل سيئ. البيانات الأنيقة الحديثة باستخدام المجهر الإلكتروني ، الفيزيولوجيا الكهربية ، ICSS ، والإدارة الذاتية للكوكايين (47, 48) ، أقترح تفاعلًا معادًا بين أنظمة البوريديجيك من الأوريكسين والدينورفين. يتكون نظام hypocretin / orexin من الخلايا العصبية التي تنشأ في ما تحت المهاد الأفقي وإسقاطها للعديد من الهياكل المتوسطة الحجم (82). الأهم من ذلك ، تم العثور على orexin و dynorphin ليكون بمثابة مرسلات مشتركة في الخلايا العصبية في منطقة ما تحت المهاد (47): الببتيدان يشاركان في توطين الحويصلات المشبكية ، ويتم إطلاقهما بشكل مشترك عند التحفيز تحت المهاد الكهربائي. أظهر المؤلفون أيضًا أن الأوريكسين والدينورفين يعملان داخل VTA لتحفيز وتمنع ، على التوالي ، استثارة الخلايا العصبية DA ، وبالتالي الثنائي تعديل الاتجاه (في تجارب ICSS) ، والإدارة الذاتية للكوكايين (وربما غيرها من المخدرات من سوء المعاملة ). في VTA ، تم العثور على معظم الخلايا (65٪) لتكون أهدافًا مشتركة لكل من orexin و dynorphin. بناءً على الأدلة السابقة ، قد تختبر التجارب المستقبلية الفرضية القائلة بأن الخلايا العصبية VTA DA التي تعبر عن مستقبلات KOR و orexin تُفضّل بشكل تفضيلي على الـ PFC بدلاً من NAc.
بشكل عام ، تسلط البيانات المتعلقة بوظيفة KOR في تنظيم المكافأة الضوء على أهمية تقييم الطيف الكامل للببتيدات والناقلات العصبية التي يتم التعبير عنها على طول المسار mesolimbic والدوائر العصبية المرتبطة بها. سيكون تحديد كيفية تطور هذه الشبكة ديناميكيًا في ظل ظروف مرضية مزمنة بمثابة محاولة مثيرة.
كابا الأفيونية مستقبلات: نظام الإجهاد المتورطين في الفيزيولوجيا المرضية الاكتئاب
بالتوازي مع هذه الدراسات حول المكافأة ، أظهرت البيانات الحديثة أن KOR يتحكم أيضًا في الاستجابات العاطفية ، وخاصة أثناء التجارب المجهدة. تشير الدراسات الدوائية على القوارض إلى أن نظام الدينورفين / كور ينظم السلوكيات المرتبطة بالمزاج. في الفئران ، أظهرت الإدارة المنهجية لمنبهات وخصوم KOR تأثيرات تشبه المؤيدة والمضادة للاكتئاب ، على التوالي ، في اختبارات السباحة القسرية (FS) وتعلم اختبارات العجز (LH) [انظر المرجع. (10, 41-45) لمراجعة]. تمشيا مع دراسات CPA ، انخفض تنشيط KOR النظامي إصدار DA في البطني (44, 83) ، الظهرية (84, 85) ، والمناطق القاتلة ، في حين أن حقن NAc المحلي لأحد ناهبات KOR كان يحاكي التأثير المشابه للاكتئاب للعلاج المنهجي (86). تؤكد هذه البيانات أيضًا أن تعديل DA المعتمد على KOR متورط في كل من السلوكيات المرتبطة بالمزاج والإدمان (28). ومن المثير للاهتمام ، يمكن تعديل التأثيرات الشبيهة بالمادة المسكنة المعتمدة على KOR حسب الجنس (87) ، وهو جانب مهم بالنظر إلى أن معدل انتشار الاكتئاب أعلى في النساء. باستخدام ICSS ، وجد المؤلفون أن الزيادة التي يسببها KOR في عتبة التحفيز ICSS كانت أعلى في الذكور من الفئران الإناث. كان هذا التأثير مستقلاً عن مستويات هرمونات الغدد التناسلية ، ولم يفسرها اختلافات الجنس في الحرائك الدوائية للناهض. بدلا من ذلك ، تم العثور على الاختلافات بين الجنسين في التنشيط العصبي الناجم عن ناهض KOR ، كما كشفت عن تلطيخ c-fos ، في BNST و PVN ، ولكن ليس في NAc أو اللوزة. لذلك ، بالإضافة إلى المسار mesolimbic ، قد يحدث أيضًا تنظيم لهجة المتعة المرتبطة بالجنس حسب نوع الجنس على مستوى BNST و PVN ، وهما بنيتان تتحكمان في استجابات التوتر والعواطف.
إضافة إلى الدراسات الدوائية التي تستهدف KOR ، هناك أيضًا دليل على أن الدينفورفين يوفر تنظيمًا منشطًا داخليًا للسمات المتعلقة بالمزاج (43, 88). في NAc ، من المعروف أن الخلايا العصبية متوسطة العمود الفقري التي تعبر عن مستقبلات DA D1 تقوم بتوليف وإطلاق سراح الديانورفين تحت سيطرة بروتين ربط عنصر استجابة cAMP (CREB). وفقا لذلك ، تم تخفيض مستويات برودينورفين في NAc من الفئران المعدلة وراثيا overexpressing شكل سلبي مهيمن من CREB. وارتبط هذا التأثير مع انخفاض اليأس السلوكي في نموذج LH. باستمرار ، ذكرت دراسة حديثة ذلك Pdyn المغلوب (عن طريق التعبير الفيروسي في NAc لPdyn الشعر القصير RNA) انخفض السلوك الشبيه بالاكتئاب في اختبار FS46).
إلى جانب الاستجابات العاطفية الأساسية ، تشير البيانات إلى أن نشاط نظام الدينورفين / KOR مدعوم بالإجهاد. وقد تبين أن ضبط النفس الحاد ، ولكن ليس المزمن ، لتوعية CPA المعتمدة على كور (89). أيضًا ، أدى التعرض المتكرر لإجهاد FS إلى ظهور تأثير يشبه مادة مانعة للاكتئاب تم حظره من قبل خصم KOR أو BNI ، وكان غائباً في Pdyn الفئران KO (90). تم إثبات دينورفين بشكل أكبر لتعديل التكره المفرط الذي يعتمد على الإجهاد (37). الفئران المدربة على ربط رائحة معينة مع الإجهاد FS تجنب بقوة تلك الرائحة. هذا السلوك تجنب لم يلاحظ في Pdyn KO الفئران ، وتم حظره في الفئران WT عن طريق المعالجة المسبقة مع خصم كور. وبالمثل ، فإن السياق المقترن مرارًا وتكرارًا مع أقدام القدمين كان ممتعًا في الفئران WT ؛ ولكن مرة أخرى ، كان هذا التأثير غائبا في Pdyn الفئران KO ، ومنعها من قبل KOR خصم قبل العلاج. الأهم من ذلك ، أن المؤلفين أظهروا أن إطلاق عامل تحرير الكورتيوتروبين (CRF) في الجهاز العصبي المركزي من المحتمل أن يكون الحدث الرئيسي المسؤول عن التجنيد الناجم عن الإجهاد في نظام الدينورفين / كور. أشارت النتائج إلى أن الحقن المنهجي للـ CRF تسبب في فسفرة KOR ، كما تم الكشف عن ذلك باستخدام الأجسام المضادة للفوسفو KOR. علاوة على ذلك ، CPA الناجم عن الإجهاد (محاكى عن طريق الحقن النظامي أو داخل البطيني من CRF أو CRF2مستقبل ناهض Urocortin الثالث) كان غائبا في Pdyn الفئران KO ، وحظرت قبل ولا BNI قبل العلاج. بعد التعرض للإجهاد ، تم تحديد تنشيط KOR والتفسفر في العديد من هياكل الدماغ ، بما في ذلك اللوزة القاعدي الوحشية ، الحصين ، الرافي الظهري ، VTA ، و NAc. إجمالاً ، توضح هذه البيانات أن جوانب خلل التوتر العصبي تظهر سلوكياً عندما يحفز CRF إطلاق الدينورفين ، مما يؤدي إلى تنشيط KOR (37).
الإجهاد هو عملية فسيولوجية معقدة ذات قيمة تكيفية في المقام الأول ، ولكن يمكن أن تؤدي إلى أحداث مرضية خلال التجارب المجهدة والمفرطة لفترات طويلة. في الآونة الأخيرة ، تم التحقيق في التفاعلات بين الإجهاد و KOR باستخدام نماذج أكثر تطورا وذات صلة من الناحية الأخلاقية للاكتئاب. في الطبيعة ، من المحتمل أن تؤدي المواجهة بين الحيوانات المحددة إلى عواقب وخيمة من حيث السيطرة على الموارد ، والوصول إلى الاصحاب ، والوظائف الاجتماعية. على سبيل المثال ، نموذج الهزيمة الاجتماعية للمقيم الدخيل (91) هو نموذج طبيعي يتميز بتفاعلات عدوانية قوية لا يمكن التنبؤ بها ولا مفر منها ، مما يؤدي إلى ظهور العديد من الأعراض الشبيهة بآثار الإهدونيا مثل تناقص السعي الجنسي وتناقص تفضيلات السكروز (52). كان ماكلولين وزملاؤه أول من كشف عن دور الدينفورفين و KOR في تحويل آثار الإجهاد الاجتماعي (92). أظهرت الفئران المعرضة لهزائم اجتماعية متكررة على مدار أيام 3 استجابة موضعية هزمت مميزة ، وكذلك زيادة عتبة مسبب للألم ، أو تسكين ناتج عن الإجهاد (SIA ، لوحظ في مقايسة اختفاء سحب الذيل). تم منع كلا الجانبين في الفئران التي سبق معالجتها بمضادات كور ، أو عدم وجود Pdyn الجينات. ميزة أخرى مهمة لنموذج الهزيمة الاجتماعية هي أن آثاره تظهر تقلبية عالية بين الأفراد ، سواء في الفئران أو بين الفئران الفطرية ، بحيث يمكن فصل الحيوانات عادة إلى مجموعات حساسة ومرنة (93). على طول هذا الخط ، وفقًا لـ Bérubé et al. (94) ، تختلف مستويات التعبير عن الدينفورفين في NAc بين فئران Sprague-Dawley الحساسة والمرنة. تم العثور على مستويات الدينارفين المرنا (تقاس بـ qPCR) في المخطط البطني للفئران الحساسة (قذيفة NAc ، متماسكة مع بيانات الفئران السابقة) ، في حين لوحظت مستويات مرتفعة بشكل مدهش في المخطط الظهري للأفراد المرنين ، مما يوحي بأن تنظيم DA و قد يكون المزاج العام للدينورفين وكور أكثر تعقيدًا مما كان متوقعًا. ستكون الدراسات الإضافية ضرورية لزيادة إثبات هذه الفرضية. في المقابل ، ذكرت دراسة أخرى أنه لم يحدث أي تغيير في مستويات الدينورفين في VTA أو NAc لفئران Long-Evans المهزومة اجتماعيًا (95). يمكن تفسير الاختلاف بين هاتين الدراستين بواسطة السلالات المختلفة المستخدمة ، أو عدم وجود تمييز بين فئران Long-Evans المرنة والقابلة للتأثر في الدراسة الأخيرة. من المذكرة ، Nocjar وآخرون. (95) وجدت انخفاض dynorphin-A ، وكذلك انخفاض orexins A و B ، في ما تحت المهاد من الفئران المهزومة. لذلك ، فإن التنظيم المشترك لنشاط الخلايا العصبية VTA DA بواسطة هذين الببتيدين المضادين قد يتوسط النفور الاجتماعي المعتمد على الهزيمة KOR ، ويكون ضعيفًا بعد الهزيمة الاجتماعية.
لقد ناقشنا سابقًا (الجزء 1) كيف يمكن أن يعرض KOR التوطين الخلوي التفاضلي عبر مجموعتي الخلايا العصبية VTA DA اللتين تتجهان إلى NAc أو إلى PFC. يشير تقرير حديث إلى أن هذا التشريح التشريحي قد يكون له أهمية لفهم آثار الهزيمة الاجتماعية المزمنة. شودري وزملاؤه (96) أظهر أن تثبيط الخلايا العصبية VTA DA الانتقائية إما الإسقاط إلى NAc أو إلى PFC ، على التوالي ، عزز المرونة أو قابلية الهزيمة الاجتماعية المتكررة. نظرًا لتوطينها الخلوي الانتقائي ، من المغري التكهن بأن KOR قد تتوسط في أعراض شبيهة بالمادة المسكنة الناتجة عن تثبيط مسار VTA-PFC DA.
بالإضافة إلى إشارات DAergic ، تشير نتائج جديدة إلى أن انتقال 5-HT يمكن تعديله أيضًا بواسطة KOR في نماذج الاكتئاب القائمة على الإجهاد والاجتماعية. تجارب الفيزيولوجيا الكهربية (97, 98أظهر في البداية أن KOR ينظم الخلايا العصبية 5-HT على مستوى نواة raphe الظهرية (DRN) ، وهي نواة الدماغ الرئيسية 5-HT. الأهم من ذلك ، أظهرت تجارب الإنقاذ أن إعادة التعبير الانتقائي لـ KOR في الفئران DRN من KOR KO كافية لاستعادة اتفاق السلام الشامل الناجم عن ضخ ناهض KOR في NAc (38). إلى جانب النتائج السابقة ، تشير هذه النتائج إلى أن KOR في PFC ، و KOR المعبّر عنها بالخلايا العصبية الموجودة في DRN ، والتي تستهدف NAc (التي من المحتمل أن تكون الخلايا العصبية 5-HT) ، ضرورية وكافية ، على التوالي ، للتعبير من كره الناجم عن ناهض. على المستوى الجزيئي ، تبين أن الهزيمة الاجتماعية الحادة تؤدي إلى الفسفرة في KOR و كيناز p38α في DRN (14). يعد تجنيد p38α في الخلايا العصبية 5-HT أمرًا ضروريًا ، حيث تم إلغاء التجنُّب الاجتماعي الناجم عن الهزيمة في فئران cKO حيث يتم حذف p38α بشكل خاص من الخلايا العصبية الناقلة للسيروتونين (SERT) (p38α-cKO)سرت). تعزز p38α الفسفورية بدورها إزاحة SERT إلى غشاء البلازما ، مما يزيد من امتصاص 5-HT وتجنب التهرب الاجتماعي المحتمل. التسجيلات الكهربية في شرائح الدماغ (40) أظهر أيضًا أن تنشيط KOR يخفف من استثارة الخلايا العصبية DRN 5-HT من خلال آليتين: تثبيط ما قبل التشابك لمدخلات الجلوتاماتريك ، وتحفيز ما بعد التشابك لقنوات البوتاسيوم المقيدة داخليًا (GIRKs). يؤدي التعرض المتكرر لضغط FS إلى إضعاف آثار تنشيط KOR بعد التشابك ، ولكن ليس قبل المشبكي. الأهم من ذلك ، تم إلغاء تثبيط التيارات التي يسببها الإجهاد التيارات GIRK بوساطة KOR في p38α-cKOسرت الفئران. أخيرًا ، تشير الدلائل الحديثة إلى أن تنظيم KOR للخلايا العصبية DA و 5-HT قد يتقارب على مستوى NAc لإنتاج تأثيرات تشبه خلل الحركة والاكتئاب. الإجهاد FS المتكرر زاد بشكل انتقائي تعبير سطح الخلية عن SERT في المخطط البطني ، ولكن ليس في المناطق الأخرى التي تم فحصها (المخطط الظهري ، الحصين ، PFC ، اللوزة ، أو DRN). تم منع هذا التأثير من الإجهاد على SERT بسبب الحصار الدوائي للإشارة KOR في NAc ، ولكن ليس في DRN (16). إجمالاً ، يبدو أن التجارب المجهدة تجند سلسلة إشارات CRF-dynorhin-KOR-p38α-GIRK داخل الخلايا العصبية DRN 5-HT ، وكذلك تنشيط KOR في NAc. تؤدي هذه التعديلات الجزيئية بدورها إلى تنظيم وظيفة SERT في NAc ، وتؤثر في النهاية على وظيفة DA لإنتاج أعراض سلوكية. ما إذا كانت إشارات DRN المشابهة متورطة أيضًا في حالات عجز طويلة ذات صلة بالمزاج ، خاصة في سياق التعرض المزمن لعقاقير سوء المعاملة (الجزء 3) ، لم يتم تحديدها بعد.
بالإضافة إلى دارات 5-HT و DA ، تشمل المواقع الأخرى المحتملة لتنظيم المزاج المعتمد على KOR بشكل خاص التطور العصبي الحصين والنورادرينيرجيك (NA). وجد أحد التقارير أنه في الجرذان ، فإن التأثير الشبيه بمضادات الاكتئاب لمضاد KOR ولا BNI (99) المرتبطة في الحصين ، وكذلك في الهياكل الأخرى (على سبيل المثال ، القشرة الأمامية ، اللوزة ، الحصين ، والقشرة المخاطية الداخلية) ، مع زيادة مستويات الرنا الريباسي BDNF ، وهو عامل عصبي يتحكم في اللدونة العصبية التشابكية والتكوين العصبي. هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات لفهم أهمية هذا التفاعل KOR / BDNF بشكل أفضل.
كابا الأفيونية مستقبلات في واجهة الاكتئاب والإدمان
قمنا بتلخيص دور KOR في تنظيم عمليات المكافآت (الجزء 1) ، وفي تعديل استجابات الإجهاد والحالات العاطفية (الجزء 2). بناءً على هذه البيانات ، استكشفت عدة مجموعات مؤخرًا كيف يمكن لـ KOR التوسط بين التفاعل بين الإدمان والاكتئاب. من المحتمل أن تكون العلاقة بين هذين الاضطرابين ثنائية الاتجاه: يُظهر المدمنون خطراً قوياً مدى الحياة بسبب القلق أو الاضطرابات الاكتئابية ، بينما ، على العكس من ذلك ، فإن المرضى المصابين بالاكتئاب كثيراً ما يسيئون استخدام العقاقير للتداوي الذاتي لأعراض الاكتئاب لديهم. ويجري حاليا تناول كلا الجانبين في النماذج الحيوانية.
حساسية الإجهاد والانتكاس وظهور أعراض الاكتئاب لدى الأفراد المدمنين
الإجهاد الناجم عن الانتكاس أثناء الإدمان
وقد استخدمت نماذج القوارض من CPP والإدارة الذاتية للعقاقير على نطاق واسع للتحقيق في محفزات مختلفة للانتكاس ، أو إعادة بدء سلوكيات البحث عن المخدرات. بعد فترة من الشرط المتكرر ، أو الإدارة الذاتية المستقرة للعقاقير ، يتم إعادة تعريض الحيوانات بشكل متكرر للـ CPP أو غرف التشغيل في حالة عدم وجود دواء ، بحيث لم يعد البحث عن الدواء والاستجابة الفعالة تختفي وتختفي تدريجياً. كما الانقراض. الأهم من ذلك ، بعد انقراض الانقراض ، يمكن أن يحدث الانتكاس من خلال إعادة التعرض (أي "التمهيدي") لعقار الإساءة (إعادة التثبيت الناجم عن المخدرات) ، أو من خلال التعرض لمجهدة حادة (إعادة الضغط الناجم عن الإجهاد). بشكل تقليدي ، تمثل التجارب المجهدة عوامل الخطر الرئيسية مدى الحياة لظهور الاكتئاب (100) والإدمان (101اضطرابات. بالإضافة إلى ذلك ، فإن العقاقير المخدرة تعمل على تحفيز التأثيرات العصبية والبيولوجية للسلوكية لمجموعة متنوعة من الضغوطات ، والتي بدورها قد تعزز آثار تعاطي المخدرات في حلقة مفرغة (انظر أدناه إعادة تثبيت الإجهاد الناجم عن CPP) (انظر أدناه102). لذلك ، يتفاعل الإدمان والإجهاد بإحكام ، وتمثل الآليات البيولوجية العصبية الكامنة عوامل تساهم في الاعتلال المشترك بين الإدمان والأمراض النفسية المرتبطة بالإجهاد.
واستنادا إلى الأدلة المتاحة التي تورط KOR في آثار الإجهاد (الجزء 2) ، واصل الباحثون التحقيق في دور هذا المستقبل في إعادة الضغط الناجم عن الإجهاد. بشكل عام ، أظهرت النتائج أن إشارات KOR تتوسط بشكل حاسم في إعادة إحداث الإجهاد الناجم عن مجموعة متنوعة من العقاقير المخدرة. في الفئران ، انخفضت المعالجة المسبقة بمضاد KOR (إما JDTic أو لا BNI) بشكل كبير الناجم عن الإجهاد (صدمة القدم) ، ولكن ليس الناجم عن الكوكايين ، واستعادة الإدارة الذاتية للكوكايين (41). في الفئران ، تم الحصول على نتائج مماثلة لكل من الإجهاد والعقاقير التي يسببها إعادة تعاطي الكوكايين في اختبار CPP [باستخدام مضادات جديدة للببتيد كور KOR نشطة نظاميا مع مدة قصيرة من العمل (103)]. علاوة على ذلك ، أعاد التعرض إلى الإجهاد الحاد أو المتكرر الكوكايين CPP في وزنه ، ولكن ليس في KOR أو Pdyn الفئران KO ، ولا بعد الحصار KOR الدوائية (104). يتفاعل الإجهاد و KOR أيضًا على مستوى الشروط التعاونية لسياق الكوكايين: يُعرف الإجهاد الكلاسيكي بتعزيز الكوكايين CPP ، ويتم محاكاة هذا التأثير من خلال تنشيط KOR النظامي (105). لذلك ، يتوسط KOR في تفاعلات الإجهاد / الكوكايين أثناء التعرض الأولي للعقاقير ، وكذلك بعد الانقراض.
تمشيا مع بيانات الكوكايين ، أظهرت الأساليب الوراثية والدوائية أن إعادة إحداث استهلاك الإيثانول الناجم عن الإجهاد تعتمد بالمثل على الدينورفين و KOR في كل من نماذج CPP والإدارة الذاتية (106). تدعم هذه النتائج الفكرة القائلة بأن KOR هو عامل مسبب للإدمان أثناء التعرض للإجهاد ، على عكس الإجراء المثبط له بشأن خصائص التعزيز الحادة لعقاقير تعاطي المخدرات (انظر الجزء 1). كما سيتم مناقشته أدناه ، سيتطلب توضيح هذه المفارقة الواضحة تحديدًا منهجيًا لمجموعات KOR المعينين في الدماغ بالكامل بعد أحداث الإجهاد (وبعد إطلاق CRH المركزي والستيروئيدات القشرية الجهازية) ، وكيف يختلف هذا الإشارات الناجم عن الإجهاد عن تنشيط KOR ( عن طريق الدينورفين الداخلي أو العوامل الدوائية الجهازية) في ساذج ، الحيوانات غير المجهدة.
على المستوى التشريحي العصبي ، تشير النتائج التي توصلت إليها العديد من العقاقير المخدرة وطرائق الإجهاد إلى أن إعادة إحداث الإجهاد الناجم عن الإجهاد الناجم عن الإجهاد تعتمد على تفاعلات متعددة بين KOR وأنظمة أحادي الأمين ، بالإضافة إلى العديد من الهياكل الحركية الدماغية الأمامية. في DRN ، تتماشى النتائج مع البيانات المذكورة سابقًا حول اتفاقية السلام الشامل المعتمدة على KOR. تم إلغاء إعادة إحداث الإجهاد الناجم عن الإجهاد الاجتماعي للكوكايين CPP بعد الحذف الشرطي لـ p38α في الخلايا العصبية 5-HT ، كما هو موضح باستخدام p38α-cKOسرت الفئران (14). في سياق إدمان النيكوتين ، تبين أن التنشيط الناجم عن الإجهاد في إشارات الدينورفين / KOR يعمل على تعزيز النيكوتين CPP (20) ، وهو التأثير الذي يمكن منعه عن طريق ضخ ولا BNI في اللوزة. في بنية الدماغ الأخيرة ، بدأت الدراسات الحديثة في الانهيار ، والتي تعبر عنها الخلايا العصبية عن كور (انظر أدناه). سيكون من الضروري إجراء مزيد من الدراسات لتقييم المكان الذي ترسل فيه الخلايا العصبية اللو positiveية الإيجابية لـ KOR توقعات ، وما إذا كان عدم تنظيم مستقبلات النيكوتين ، أهداف النيكوتين المباشرة ، يحدث في هذه المنطقة أو في منطقة أخرى من الدماغ بعد التعرض للإجهاد.
التفاعلات الوظيفية بين انتقال NA ونظام dynorphin / KOR تسهم أيضًا في إعادة التحث الناجم عن الإجهاد للبحث عن المخدرات. أظهرت الدراسات التشريحية في البداية أن KOR يتم التعبير عنها في مقصورات خلوية متعددة داخل LC ، نواة الدماغ NA الرئيسية. أظهر المجهر الضوئي والإلكترون أن KOR تشترك بشكل بارز مع ناقل الحويصلات الغلوتاماتية و CRF (107) ، وكذلك مع preprodynorphin (108) ، في محطات محور عصبي من LC. يتم التعبير عن KOR أيضًا بواسطة الخلايا العصبية LC NA ، حيث تم العثور على نشاط KOR المناعي في العمليات الحسية الجسدية الإيجابية TH (108). أشارت التسجيلات الكهربية إلى أن تنشيط KOR في LC يخفف بثبات تنشيط الخلايا العصبية التي تم تحقيقها عن طريق تجنيد مدخلات مثيرة أو إيجابية CRF. في المقابل ، لم يكن لتنشيط KOR أي تأثير على نشاط الخلايا العصبية LC التلقائي (107) ، مما يشير إلى أن منبهات KOR في الغالب تجنيد KOR قبل متشابك في ظل الظروف القاعدية. على المستوى السلوكي ، تم بحث تفاعلات KOR / NA مؤخرًا في سياق الإدارة الذاتية للهيروين (109). تم استخدام حقن Yohimbine الجهازية لترسيب الانتكاس ، استنادًا إلى خاصية هذا المركب لتنشيط محور HPA والخلايا العصبية NA (بمثابة مضاد في α2 مستقبلات المثبطات NA). وأظهرت النتائج أن Yohimbine أنتجت إعادة كبيرة في الفئران السيطرة ، ولكن ليس في الفئران المعالجة مسبقا مع خصم كور أو BNI. نظرًا لأن هذه الدراسة استخدمت الإدارة النظامية لـ Yohimbine و nor-BNI ، فمن الصعب استنتاج ما إذا كانت التأثيرات المرصودة ناتجة عن حصار KOR في LC ، أو في منطقة أخرى في الدماغ ، بعد تنشيط Yohimbine المستحث لنظام الإجهاد (يحتمل أن يؤدي إلى انتشار واسع إصدار CRF و dynorphin). تقرير آخر صدر مؤخرا تشريح هذه الآليات مع دقة تشريحية أفضل ، والاستفادة من نموذج سلوكي أبسط من KOR الناجم عن إعادة تثبيت الكوكايين CPP (39). الحصار المفروض على KOR بشكل انتقائي في LC منعت جزئيا إعادة KOR الناجم عن إعادة. باستمرار ، إنقاذ KOR في LC من الفئران KOR KO استعادة جزئيا KOR تعتمد CPOR إعادة. مثل الدوائر أحادي الأمين الأخرى (110, 111) ، يعتمد النشاط الفسيولوجي للخلايا العصبية NA على أنواع فرعية لمستقبلات متعددة ، بما في ذلك تثبيط α2المستقبلات وما بعد التشابك β1- و β2-heteroreceptors. تم استخدام عوامل دوائية انتقائية لإظهار أن تثبيط الخلايا العصبية NA (α2مستقبل ناهض) ، أو الحصار من العمل NA في مرحلة ما بعد متشابك β1مستقبلات (β1-المواجهة) ، كلاهما يحفز على إعادة تثبيت KOR. تشير هذه النتائج إلى نموذج يسهم فيه تثبيط التوتر العصبي NA بوساطة KOR بوساطة الانتكاس ، ويتماشى مع البيانات السابقة التي تبين أن تنشيط LC KOR يقلل نشاط الخلايا العصبية محليًا. ومن المثير للاهتمام ، أن كلا من إعادة تحضير الكوكايين الناجم عن الكوكايين ، بالإضافة إلى CPA الناجم عن KOR ، لم يتأثر بالتلاعب بإشارات NA ، مما يوحي بأن تفاعل KOR / NA يتوسط بشكل انتقائي في الجوانب ذات الصلة بالتوتر من المخدرات. في الدراسة المذكورة سابقًا ، عجل Yohimbine بالانتكاس بينما يعتبر منشطًا لكل من محور HPA والخلايا العصبية NA. التوفيق بين كلتا الدراستين ، قد يتكهن المرء أن هذه الآثار التحفيزية الأولية لليوهيمبين يمكن اتباعها ومواجهتها في النهاية عن طريق تثبيط CRF- و KOR الناتج عن تثبيط الخلايا العصبية LC NA ، مما يؤدي إلى الانتكاس. أخيرًا ، تثير هذه البيانات العديد من الأسئلة للدراسات المستقبلية: كيف تتفاعل مستقبلات CRF و KOR في LC؟ ما مسارات الإشارات الجزيئية التي يتم تجنيدها في الخلايا العصبية LC بعد تنشيط KOR ، وهل هي مماثلة لتلك الموصوفة في DRN؟ ما هي هياكل الدماغ الأمامي التي تتأثر بتفعيل LC KOR؟
في الآونة الأخيرة ، برزت اللدونة التشابكية كمستوى آخر من التحليل لفهم إعادة تأهيل الباحثين عن المخدرات عن طريق البحث بشكل أفضل. استنادًا إلى الأدلة السابقة التي تشير إلى: (1) الإجهاد يضعف التقوية على المدى الطويل (LTP ، وهو شكل من أشكال التعزيز طويل الأمد في انتقال العصب المتشابك بين عصبونين) في VTA ، وأن (2) KOR ينظم مسار الإنزيم (الجزء 2) ، اكتشف تقرير حديث تعديل KOR من LTP في VTA كدالة للتوتر (112). وأظهرت النتائج أن الحصار الدوائي الجهازية من KOR منعت تثبيط الناجم عن الإجهاد من LTP في نقاط الاشتباك العصبي GABAergic (LTPGABA) ، ولكن ليس الإجهاد الناجم عن الإجهاد من المشابك المثيرة ، داخل VTA. كان تنشيط KOR في VTA كافيًا لمحاكاة تأثير الإجهاد ومنع كتلة LTPGABA في الخلايا العصبية DA. الأهم من ذلك ، التسريب داخل VTA ولا BNI ، قبل إلى الإجهاد FS ، وقد تبين لمنع الإجهاد الناجم عن إعادة الإدارة الذاتية للكوكايين. تميزت نفس المجموعة من الباحثين بحركية تفاعل الإجهاد / كور (113من خلال النظر إلى KOR ومستقبلات الجلوكورتيكويد (GR) ، والتي يتم تنشيطها خلال التجارب المجهدة والإفراج الداخلي المنشأ عن الكورتيكوستيرويدات. بعد إجهاد FS ، تم تعيين GR بشكل عابر (خلال يوم 1) ، في حين كان 4 يومًا على الأقل من التنشيط المنشط لـ KOR ضروريًا للتوسط في آثار الإجهاد الطويلة الأمد على LTPGABA في الخلايا العصبية DA. باستمرار ، ومنع الإشارة KOR بعد FS الإجهاد منع عودة الكوكايين الإدارة الذاتية. على الصعيد العالمي ، تشير هاتان الدراستان بقوة إلى أن الحصار المعتمد على GR و KOR لـ LTPGABA في الخلايا العصبية DA يتوسط بشكل حاسم إعادة الإجهاد الناجم عن السعي من المخدرات. استنادًا إلى هذه البيانات ، يبدو من المحتمل أنه في نماذج استجابة الإجهاد والإدمان ، قد تحدث عمليات اللدونة المتميزة أيضًا في مناطق متعددة من الدماغ بعد تنشيط KOR.
بشكل عام ، فإن نظام dynorphin / KOR متورط بشكل نقدي في الانتكاس عبر مجموعة متنوعة من النماذج الحيوانية وعقاقير سوء المعاملة ، من خلال التفاعلات المعقدة مع إشارات 5-HT و DA و NA. في ظل ظروف خط الأساس ، يمنع التنشيط الحاد لـ KOR خصائص التعزيز للعقاقير المخدرة (الجزء 1). في المقابل ، تشير بيانات القوارض إلى أنه في البشر ، قد يؤدي توظيف KOR خلال تجارب الحياة المجهدة إلى التوسط في إعادة البحث عن المخدرات لدى الأفراد المدمنين الذين يحاولون تحقيق الامتناع عن المخدرات ، وبالتالي قد يسهم في الحفاظ على الإدمان.
ظهور أعراض الاكتئاب لدى الأفراد المدمنين
تساهم التفاعلات المعززة للتوتر أثناء التعرض لفترات طويلة والامتناع عن تناول العقاقير المخدرة في ظهور أعراض الاكتئاب ، والتي قد تتطور بعد ذلك إلى حالات مزمنة بشكل مستقل عن اضطراب الإدمان.
تبين أن التعرض المزمن لعقاقير سوء المعاملة يعزز الإشارات الذاتية من خلال KOR. أدى التعرض المتكرر للكوكايين إلى زيادة تركيز الديورفين في الجسم المخطط والنتيجرا في الفئران (114). وبالمثل ، أدت الإدارة الذاتية للهيروين لفترات طويلة إلى زيادة Pdyn التعبير في قذيفة NAc والنواة المركزية للوزة ، مع عدم وجود تأثير على Penk، الجين الذي يشفر الببتيدات الأفيونية enkephalin يعمل بشكل مفضل في MOR و DOR (115). ارتبط الكحول المزمن أيضًا بزيادة تعبير الدينورفين والإفراج عنه في NAc (116, 117و اللوزة (118). كما ذكرنا سابقًا ، من المحتمل أن يحدث إطلاق دينورفين متزايد في NAc من خلال مسار تشوير cAMP-CREB (119). وفقًا لذلك ، تزيد عقاقير سوء الاستخدام من إطلاق DA في NAc ، مما يؤدي إلى تنشيط طويل الأمد لمستقبلات DA D1 ، وهو مستقبل يتزوج من G محفزs-proteins. وهذا بدوره يزيد من تكوين cAMP داخل الخلوي ، ويزيد من ارتباط CREB بعناصر الاستجابة الجينية ، مما يؤدي إلى زيادة التعبير عن Pdyn الجينات. وقد تم إثبات هذه النتائج في البشر في المناطق القشرية الأمامية التي ، على غرار NAc ، تتلقى التعصيب DA الكثيفة. في دراسة فحص أنسجة ما بعد الوفاة من مدمني 14 مقابل عناصر تحكم 14 الصحية ، زادت Pdyn وقد لوحظ مرنا وبيبتيد الدينورفين A و B في PFC الظهرية ، وكذلك زيادة KOR مرنا في القشرة الأمامية المدارية ، في حين لم يتم العثور على أي تغيير للببتيدات الأفيونية الأخرى ومستقبلات (120) في هذه المناطق.
نظرًا لنشاطها القوي الشبيه بالمواد المسببة للاكتئاب (الجزء 2) ، فقد تورط التعبير الزائد عن نظام الدينورفين / كور بعد التعرض المطول لعقاقير سوء المعاملة في الأعراض الشديدة للانسحاب الحاد ، وكذلك في ظهور أعراض الاكتئاب خلال فترة طويلة. مراحل الانسحاب أو الامتناع عن ممارسة الجنس. يؤثر التأثير السلبي على استهلاك العقاقير (فرضية "التطبيب الذاتي") ، وبالتالي يعزز البحث عن المخدرات ويسهم في شدة الإدمان. بالإضافة إلى ذلك ، قد يؤدي الاضطراب العاطفي الناجم عن المخدرات أيضًا ، عند الأفراد الضعفاء ، إلى اضطرابات الاكتئاب التي تتطور بشكل مستقل عن تعاطي المخدرات الأولي. في نماذج القوارض ، يرتبط الانسحاب الحاد من التعرض المزمن للإيثانول بحالات عاطفية سلبية [انظر للحصول على أمثلة في المرجع. (121-124) ، بما في ذلك السمات السلوكية التي توصف عادة بالقلق- (125) أو الاكتئاب ذات الصلة (126)]. من المحتمل أن يتفاعل كلا أبعاد الاستجابات العاطفية (127-129) ، وهذا السلوك الناجم عن القلق الناجم عن الانسحاب قد يحفز أعراض الاكتئاب. في الفئران ، يمكن إثبات الاعتماد على الإيثانول من خلال التعرض المزمن والسلبي لنظام غذائي سائل للإيثانول (125) أو إلى أبخرة الإيثانول (130). في فئران ويستار (125) ، وقد تبين أن الاعتماد يظهر كسلوك معزز يشبه القلق (كما تم تقييمه في اختبار متاهة زائد مرتفع) أثناء الانسحاب الحاد ، وتم حظر هذا التأثير عن طريق العلاج المنهجي مع مضادات KOR ولا BNI. كيسلر وآخرون. (130) لاحظ أيضًا أن الانسحاب الحاد من الاعتماد على الإيثانول يرتبط بزيادة الإدارة الذاتية لعامل الكحول ، وزيادة في الأصوات الصوتية بالموجات فوق الصوتية 22-kHz ، والتي تمثل "سلوك صحيح من الناحية الأخلاقية يميز بسهولة الحالات العاطفية السلبية"(131). هذه التغيرات السلوكية المرتبطة بزيادة نشاط مناع Dynorphin-A في منطقة المحفظة في اللوزة الوسطى (CeA) وزيادة اقتران G- بروتين ناهض محفز من KOR [كما تم قياسه باستخدام الكلاسيكية [35S] - طريقة GTPγS (132)]. وقد تبين أن الحصار المفروض على KOR في CeA يمنع التدبير الذاتي للإيثانول في الفئران التابعة. لم يتم تقييم تأثير هذا التلاعب المحلي على النطق الصوتية بالموجات فوق الصوتية ؛ ومع ذلك ، فمن المحتمل أن تساهم إشارة CeA KOR في التأثير السلبي بعد التعرض للإيثانول المزمن. على مستوى الدارات ، بدأ موضع تقدير توطين KOR في اللوزة وأهميته الفسيولوجية فقط ، وتشير النتائج الحديثة إلى أن المستقبلات تحدد بشكل أساسي على أطراف ما قبل التشابك للخلايا العصبية GABAergic (133). على نحو متسق ، انخفضت إدارة ناهض KOR ومضاد على تحضير شرائح أنسجة الفئران اللوزة ، على التوالي وزيادة انتقال GABAergic [IPSCs المصغر ، (21)]. من المثير للدهشة أن هذين المركبين قد وجد أنهما لهما آثار عكسية بعد الجلسات اليومية للإدارة الذاتية للكوكايين ، وأنهما تسببا على التوالي في زيادة وخفض نشاط GABAergic. وقد لوحظت هذه الآثار فقط في الفئران التي صعدت من استهلاك الكوكايين خلال جلسات طويلة (6 ح) من الإدارة الذاتية ، ولكن ليس في الفئران التي تبين استهلاك الكوكايين مستقرة خلال جلسات قصيرة (1 ح). لذلك ، على الرغم من أن التعرض المزمن لعقاقير تعاطى يحفز إشارات الدينورفين / KOR ، فمن الممكن أيضًا أن يؤدي فقدان السيطرة على تعاطي المخدرات إلى تعديل التأثير الصافي لتنشيط KOR على دارات عصبية معينة (كما هو موضح هنا في CeA) ، ربما بسبب التغييرات في أنواع الخلايا التي تعبر عن KOR ، أو في التوطين الخلوي لـ KOR. على المستوى السلوكي ، أدى التوهين الدقيق لـ CeA للـ NN-BNI إلى تخفيف حدة السلوك الشبيه بالقلق (في نموذج الدفن الدفاعي) الذي لوحظ خلال الانسحاب من حقن الكوكايين المزمنة ، التي تم تسليمها تجريبياً. على الرغم من أنه يجب أيضًا اختبار تأثير الحصار KOR بعد استهلاك الكوكايين الطوعي ، إلا أن هذه النتائج تشير بوضوح إلى أن Amygdala KORs تتحكم في الاستجابات العاطفية أثناء سحب الكوكايين.
خلال الدورات المتكررة للتسمم والانسحاب التي تميز الإدمان ، ترتبط بعض الإشارات البيئية تدريجياً بالحالات العاطفية السلبية ، ويمكن أن تنتج آثارًا شريرة بشكل مستقل عن أي تعريض للأدوية [حتى بما في ذلك الأعراض الشبيهة بالانسحاب (134)]. على طول هذا الخط ، بيرغر وآخرون. (19) أظهر أنه يتم تحفيز النطق الصوتية بالموجات فوق الصوتية 22-kHz أثناء الانسحاب من الاعتماد على الإيثانول (الناجم عن التعرض القسري لمدة أسبوع من 2 إلى أبخرة الإيثانول) ، وقد تم حظر هذا التأثير بالاعتماد على الجرعة عن طريق خصومات KOR النظامية. في مجموعة أخرى من التجارب ، ارتبط المؤلفون برائحة محايدة (رائحة اللوز) ، مع خصائص كروية لتنشيط KOR النظامي. ومن المثير للاهتمام ، أن إعادة التعرض لهذه الرائحة المشروطة أظهرت أنها تعمل على تعزيز الإدارة الذاتية الفعالة للإيثانول في الفئران غير المعتمدة ، وتم حظر هذا التأثير بسبب الحصار النظامي لـ KOR. وبالمثل ، في البشر ، قد تؤدي إعادة التعرض إلى الإشارات السياقية التي تم إقرانها مرارًا وتكرارًا إلى التأثير السلبي الناجم عن الانسحاب إلى حالة خلل معتمدة على KOR وتعزز البحث عن المخدرات ، مما يساهم في الحفاظ على الإدمان وظهور أعراض الاكتئاب.
تتجاوز العواقب العاطفية للعقاقير المخدرة مرحلة الانسحاب الحاد ، والتي تُعرف بأنها الفترة التي يتم خلالها تطهير العقار من الجسم. بحثت دراسة حديثة التغييرات طويلة الأجل المعتمدة على كور المرتبطة المرتبطة الانسحاب الممتد من الإيثانول (135). تم تغذية الفئران بنظام غذائي سائل للكحول لمدة أيام 25 - 30 ، باستخدام الإدارة الذاتية عن طريق الفم في نموذج اختيار ذو قارتين. بعد ستة أسابيع من إزالة الإيثانول ، تم تعزيز السلوكيات الشبيهة بالقلق (تقاس مباشرة بعد إجهاد 20- دقيقة ، في المتاهة الزائدة المرتفعة) في فئران ممتزجة بالإيثانول. تم حجب هذا التأثير عن طريق 24 h قبل المعالجة ولا BNI قبل الاختبار ، مما يشير إلى أن زيادة تفاعل الإجهاد في نظام الدينورفين / KOR قد تستمر لفترات طويلة جداً بعد التعرض الأولي للإيثانول. قامت مجموعتنا مؤخرًا بتوسيع هذا الدليل المتنامي من الأدلة لإساءة استخدام المواد الأفيونية ، وتورط كور في حالات العجز العاطفي أثناء الامتناع عن ممارسة الجنس على المدى الطويل في الفئران. لقد أظهرنا أولاً أن الامتناع عن المورفين يؤدي تدريجياً إلى ظهور يأس سلوكي متزايد (في اختبار تعليق الذيل) وانسحاب اجتماعي (136, 137). تم الكشف عن كلا العجزين أسابيع 4 ، ولكن ليس أسبوع 1 ، في أعقاب جرعات المورفين عالية تسليم تجريبيا. مزمن لكل نظام تشغيل العلاج باستخدام فلوكستين المضاد للاكتئاب (مثبط انتقائي لاسترداد السيروتونين) خلال فترة الامتناع عن ممارسة الجنس لمدة أسبوع 4 عكس العجز الناجم عن المورفين. كذلك ، الأيض 5-HT (136) ووظيفة مستقبلات 5-HT1A (138تم خللها أثناء الامتناع عن تناول المورفين ، وخاصة في DRN ، مما يشير إلى مساهمة مهمة من آليات 5-HT. تعزيز هذا النموذج ، وصفنا نمط الحركية مختلفة قليلا باستخدام الهيروين (139): في أسابيع 4 من الامتناع عن ممارسة الجنس ، تم الكشف عن الانسحاب الاجتماعي فقط في الفئران قبل الهيروين المعالجة ؛ في أسابيع 7 من الامتناع عن ممارسة الجنس ، ترافق هذا أعراض الأولية مع زيادة اليأس السلوكي (في اختبار FS). الأهم من ذلك ، لقد أظهرنا أن هذا الانخفاض القوي في التفاعلات الاجتماعية (لوحظ في كل من الامتناع عن تناول المورفين والهيروين) يعتمد على تفعيل كل من MOR و KOR (139): كان هذا النمط الظاهري غائبا: (1) في الفئران cKO ، والتي تم حذف MOR على وجه التحديد في DRN قبل علاج الهيروين ؛ و (2) في الفئران KOR KO التأسيسية. بالنظر إلى البيانات السابقة عن تفاعل 5-HT و DA على مستوى NAc في نماذج CPA المعتمدة على KOR و Cocaine CPP ، هناك احتمال مثير للاهتمام هو أن التفاعلات الأحادية الأمينية المماثلة قد تساهم في اضطراب عاطفي أثناء الامتناع عن تناول المواد الأفيونية ، ومن المحتمل أن يكون ذلك من خلال سلاسل جزيئية مماثلة .
ستكون المهمة المهمة للبحث في المستقبل استكشاف الاستجابات المشابهة للعاطفة في سياق نماذج أكثر تطوراً للسلوكيات الشبيهة بالإدمان. في منظور التطورية والترجمية ، وباستخدام نماذج الإدارة الذاتية ، تمكنت عدة مجموعات من تحويل معايير إدمان DSM-IV إلى تشوهات سلوكية مستنسخة ناجمة عن المخدرات ، بما في ذلك ظهور التوسُّع الدوائي للأدوية وتعاطي المخدرات على الرغم من الآثار الضارة (140, 141). نتوقع أن مثل هذه الأنماط الشاذة من تناول المخدرات قد تؤدي أيضا إلى عجز عاطفي أقوى وأكثر لفترات طويلة في القوارض ، ويمكن أن تمثل نماذج أفضل للاعتلال المشترك العاطفي المرتبط بالإدمان. مثل هذه الأساليب لها أيضًا القدرة على الكشف ، في مقاربة الأبعاد ، عن السمات السلوكية التي لا تتنبأ فقط بالانتقال إلى تعاطي المخدرات القهري (مثل الاندفاع العالي) ، ولكن أيضًا خطر الاعتلال المشترك الاعتيادي.
بشكل جماعي ، حفزت أدبيات KOR سريعة التوسع اهتمامًا كبيرًا بتطوير مضادات KOR كعلاجات صيدلانية للاكتئاب واضطرابات القلق ، وكذلك لتحسين تنظيم الإجهاد وتقليل خلل النطق في سياق الإدمان. على الرغم من أن بعض بروابط KOR لم تظهر الخصائص الدوائية المثلى ، إلا أن البعض الآخر أثبت أنه مرشح لعقاقير قابلة للحياة (142). باختصار ، قد تقوم مضادات KOR (1) بحظر التقوية الناتجة عن الإجهاد في استهلاك المخدرات ، (2) منع الانتكاس الناجم عن الإجهاد أثناء فترات الامتناع عن ممارسة الجنس ، و (3) الحد من الحالات العاطفية السلبية أثناء كل من الانسحاب الحاد وفترات الامتناع عن ممارسة الجنس لفترة أطول. على الرغم من أن عمليات المتابعة طويلة الأجل والدراسات التي يتم التحكم فيها جيدًا تمثل تحديًا منهجيًا في مدمني المخدرات ، فإن هذه النتائج متماسكة مع تقرير سريري لمتعاطي الأفيون المكتئبين من الآثار المفيدة للبوبرينورفين ، وهو ناهض MOR / مضادات كور KOR (مقارنة بالميثادون ، ناهض مور النقي) (23)؛ ومع ذلك ، فشلت دراسة أخرى في اكتشاف الفرق بين هذين المركبين (143). أنتجت بالفعل أبحاث مكثفة في علم الصيدلة كور عدد كبير من [Zyklophin (103) ، LY-2456302 (144, 145)] ومناهضات طويلة الأمد (ولا BNI ، GNTI ، JDTic) (146). سيتعين على الدراسات المستقبلية أن تحلل بعناية خصائص الإشارة الخاصة بكل منها اعتمادًا على التشكل الهيكلي الذي تحققه مع KOR ، أي الحقل الواعد من الآلام المنحازة [انظر على سبيل المثال في المرجع. (147-150)]. قد تظهر خصوصيات إضافية عند مقارنة إشارات KOR عبر القوارض والأنواع البشرية (151) ، أو كدالة للأشكال الوراثية (152-154). أيضا ، إمكانية الأخيرة لدراسة KOR الإنسان في الجسم الحي، باستخدام PET-Scans مع المشع الإشعاعي 11C-LY2795050 (155) ، واعدة. على المدى الطويل ، تمتلك الأساليب الدوائية الجينية القدرة على التنبؤ بطرائق العلاج الفردية التي تستهدف KOR ، وبالتالي قد تصبح مفتاح الوصفات السريرية الفعالة.
عندما يسبق الاكتئاب الإدمان
لمعالجة الآليات العصبية البيولوجية للاعتلال المشترك بين الاكتئاب والإدمان ، هناك نهج تكميلي آخر في النماذج الحيوانية يتمثل في دراسة كيف يمكن للحالات الشبيهة بالاكتئاب أن تحفز الآثار السلوكية وأنماط استهلاك العقاقير المخدرة (36, 156). بالمقارنة مع العلاقة السببية العكسية المتورطة في الاعتلال المشترك ، فقد تمت دراسة الجانب اللاحق بشكل سيئ ، واستكشف عدد قليل جدًا من الدراسات الدور المحتمل لـ KOR.
في هذا الإطار ، لا تتعارض أدلة القوارض المتاحة ، وقد ارتبطت نماذج الاكتئاب المزمن القائمة على الإجهاد إما بزيادة آثار تعاطي المخدرات (توعية مسارات المكافأة التي تتوافق مع الاعتلال المشترك البشري) أو انخفاض الآثار. كريشنان وآخرون. (93أظهر أن الفئران المعرضة لتأثيرات الهزيمة الاجتماعية المزمنة ، التي تظهر عليها سمات شبيهة بالاكتئاب تدوم طويلاً ، بما في ذلك انخفاض تفضيلات السكروز والتجنب الاجتماعي ، تُظهر أيضًا قدرة شرائية كبيرة على جرعات الكوكايين التي لا تعزز الفئران غير المهزومة أو المهزومة لكن الفئران مرنة.
الإجهاد الخفيف المزمن هو نموذج آخر للاكتئاب ، والذي يعتمد على التعرض غير المتوقع للقوارض لعدة إجهادات خفيفة ، عادة خلال أسابيع 4 - 8. يستخدم هذا النموذج على نطاق واسع بسبب وجهه وبنائه وصلاحياته التنبؤية (157-159). المخرجات السلوكية الأكثر شيوعًا في تجارب الإجهاد الخفيف المزمن (CMS) هي التفضيل المنخفض (على الماء) لمحلول السكروز ، أو أنهيدونيا. يبدو أن هذا النمط الظاهري غير الموسع يمتد ليشمل الخصائص المعززة للعقاقير المخدرة ، حيث انخفض CPP للأمفيتامين (160) والمورفين (161) تم الإبلاغ بعد CMS في الفئران. والمثير للدهشة أنه لا توجد دراسة متاحة ، على حد علمنا ، حول تأثيرات CMS في الفئران KOR KO: هل تعبير KOR فعال في فئران WT المجهدة؟ في أي مناطق الدماغ؟ هل سيتم حماية الفئران KOR KO من آثار الإجهاد المزمن؟ معالجة هذه الفجوة في الأدب ، الحسني وآخرون. استكشف مؤخرًا الآثار المترتبة على إعادة تثبيت CPP لثلاث طرائق مرهقة: CMS ، "هزيمة اجتماعية شبه مزمنة" (شكل 5 يوم أقصر من الهزيمة الاجتماعية) ، وإجهاد FS حاد واحد (162). أظهرت النتائج أن الإجهاد الحاد ، كما تم وصفه سابقًا ، يعزز عودة KOR بوساطة الكوكايين CPP. في المقابل ، تم العثور على كل من CMS والهزيمة الاجتماعية دون المزمنة للتخفيف من KOR الناهضين إلى إعادة تثبيت الكوكايين والنيكوتين CPP. كما هو متوقع ، لم تتأثر إعادة المعالجة الناجم عن تعاطي الكوكايين أو النيكوتين بـ CPP ، مما زاد من الأدلة السابقة على الآثار المحددة لـ KOR في الانتكاس الناجم عن الإجهاد. تشير هذه النتائج المضادة للحدس إلى أنه ، على الأقل في نماذج القوارض ، قد يكون لـ CMS آثار وقائية أو تكيفية ضد الانتكاس الدوائي ، وهي فكرة تتناسب بشكل سيء مع النتائج الوبائية والسريرية عند البشر.
بشكل عام ، فإننا نتوقع أن السلوكيات الشبيهة بالأنهيدونيا التي تتبع إما CMS أو الهزيمة الاجتماعية الطويلة قد تقلل من الخصائص المعززة الحادة لعقاقير تعاطي المخدرات (كما تم تقييمها باستخدام نماذج تفضيل المكان لتكييف الدواء ، والانقراض ، والانتكاس) ، مما قد ينطوي على آلية تعتمد على KOR . وفي الوقت نفسه ، قد تعزز الهيدونيا الناتجة عن الإجهاد ظهور تعاطي المخدرات القهري أثناء الاستهلاك الطوعي المزمن للعقاقير المخدرة ، وبالتالي تفضيل الدخول في الإدمان. لاستكشاف هذا الاحتمال ، ستجمع الدراسات المستقبلية بشكل مثالي بين مجموعتين من النماذج السلوكية المتقدمة: CMS أو الهزيمة الاجتماعية المزمنة أولاً ، تليها الإدارة الذاتية للعقاقير الممتدة. يجب أن يثبت عدد وفير من فئران cKO المتوفرة الآن فهماً أفضل في فهم دور KOR بشكل أفضل في هذه الأساليب قبل السريرية المشتركة للاعتلال المشترك.
الاتجاهات المستقبلية والخاتمة
يتمثل التحدي الرئيسي في المستقبل في الكشف عن التكيفات الديناميكية لنظام الدينورفين / KOR الداخلي مع ظهور وتطور اضطراب المزاج والمكافأة. هذه المسألة ذات أهمية سريرية كبيرة بالنظر إلى مزمن هذين الشرطين. على وجه الخصوص ، تشير الدلائل المتاحة إلى أن KOR تمارس ضوابط متعددة على أحادي الأمين الرئيسي في القوارض. ومن المثير للاهتمام أن أبحاث الإدمان تشير إلى أن التعرض المتكرر لعقاقير سوء المعاملة يعطل آليات التغذية الراجعة المثبطة المتبادلة بين نوى أحادية الأمين ، والتي قد تتوسط في الاختلال الوظيفي السلوكي على المدى الطويل (163, 164). ما إذا كانت هذه الآليات تضعف أيضًا تنظيم الحالة المزاجية المعتمدة على KOR هي فرضية مثيرة للاهتمام في سياق الاعتلال المشترك.
دفع تراكم الأدلة في مجال KOR الأطباء في الآونة الأخيرة إلى إجراء دراسات تصوير الدماغ والتجارب السريرية (22). في الآونة الأخيرة ، أول دراسة PET-Scan باستخدام مضادات KOR المشعة كانت قادرة على إظهار اضطراب كبير ومنتشر في KOR في الجسم الحي التوافر في الأشخاص الذين يعانون من الخوف وأعراض خلل الحركة بعد التعرض الشديد للصدمة (165). على الرغم من أن النتائج تتسق بشكل جيد مع البيانات الحيوانية على KOR ومسار الحلم ، فإنها تشير أيضًا إلى أن مناطق الدماغ الأخرى ، التي يتم استكشافها بشكل سيء حاليًا في بيئات ما قبل السريرية ، قد تكون لها نفس القدر من الأهمية (مثل المهاد والقشرة المعزولة). سوف تكون هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات لتقييم مدى توافر KOR في الأفواج تتميز جيدا من الاكتئاب ، والمدمنين ، والمرضية الموضوعات. أخيرًا ، من الناحية الدوائية ، يثير مجال التطور السريع للنغمة المنحازة (أو الإشارات الموجّهة نحو اللجند) آمالًا كبيرة في العلاجات التي تستهدف KOR (149). يتمثل أحد الأهداف الرئيسية في مجال مستقبلات G- البروتين في تحديد مسارات إشارة مميزة قد تعمل على التحكم في استجابات سلوكية محددة. في المستقبل القريب ، من المحتمل أن تساعد هذه الأساليب في تطوير مضادات الاكتئاب التي تعمل كمضادات KOR وتخلو من الآثار الضارة المحتملة (مثل فرط الألم).
في الختام ، لقد لخصنا في المراجعة الحالية مجموعة كبيرة من الأدلة الداعمة لدور KOR في تنظيم المكافأة والمزاج. لقد وصفنا أيضًا كيف يتم وضع هذا المستقبل في مكان مثالي للتوسط في التفاعلات القوية بين اضطرابات نفسية متكررة وشديدة ، والإدمان ، والاكتئاب. إجمالاً ، تُظهر البحوث قبل السريرية في KOR كيف أن الدراسات المستعرضة عبر نماذج حيوانية متعددة لديها القدرة على تحديد آليات الدماغ التي تسهم في العمليات الفسيولوجية المرضية عبر التشخيص ، وبالتالي تمثل الأهداف العلاجية الرئيسية لإدارة الاعتلال المشترك ، وهي واحدة من أبرز القضايا العالمية في مجال العقلية. الصحة.
بيان تضارب المصالح
يعلن المؤلفون أن البحث أجري في غياب أي علاقات تجارية أو مالية يمكن تفسيرها على أنها تضارب مصالح محتمل.
شكر وتقدير
يشكر المؤلفون الدكتورة لورا فيوري على قراءتها للمخطوطات. كان هذا العمل مدعومًا من وكالة Nationale de la Recherche (ANR-Abstinence).
مراجع حسابات
;