دور CRF والببتيدات ذات الصلة CRF في الجانب المظلم من الإدمان (2014)

الدماغ الدقة. مخطوطة المؤلف المتاحة في PMC فبراير 16 ، 2011.

الدماغ الدقة. فبراير 16 ، 2010 ، 1314C: 3.

نشرت على الانترنت نوفمبر 11 ، 2009. دوى:  10.1016 / j.brainres.2009.11.008

PMCID: PMC2819562

NIHMSID: NIHMS164224

جورج ف، دكتوراه

ملخص

الإدمان على المخدرات هو اضطراب متكرر مزمن يتميز بالإكراه على البحث عن المخدرات وتعاطيها ، وتطور الاعتماد ، وإظهار حالة عاطفية سلبية عند إزالة الدواء. يُفترض أن تنشيط أنظمة الإجهاد الدماغي هو عنصر أساسي في الحالة العاطفية السلبية الناتجة عن الاعتماد الذي يدفع إلى البحث عن المخدرات من خلال آليات التعزيز السلبي ، والتي تعرف بأنها "الجانب المظلم" من الإدمان. يركز هذا الاستعراض على دور عامل إطلاق الكورتيكوتروبين (CRF) والببتيدات ذات الصلة بنظام CRF في الجانب المظلم من الإدمان. CRF هو وسيط رئيسي للاستجابات الهرمونية والاستقلالية والسلوكية للضغوطات. يتم التركيز على دور CRF في أنظمة extrahypothalamic في اللوزة المخية الموسعة ، بما في ذلك النواة المركزية للاللوزة ، ونواة السرير من stria terminalis ، ومنطقة انتقالية في قشرة النواة المتكئة ، في الجانب المظلم من الإدمان. و urocortin / CRF2 كانت النظم أقل استكشافية ، ولكن النتائج تشير إلى دورها في عملية إعادة التكيف العصبي المرتبطة بتعاطي المخدرات المزمن ، أحيانًا في مواجهة التأثيرات الناتجة عن CRF1 مستقبل. الدليل المقنع يجادل بأن نظام الإجهاد CRF ، بما في ذلك تفعيل محور الغدة النخامية - الغدة الكظرية ، يلعب دورا رئيسيا في إشراك الانتقال إلى الاعتماد والحفاظ على الاعتماد بمجرد الشروع فيه. إن فهم دور أنظمة CRF في الإدمان لا يوفر فقط نظرة ثاقبة في علم الأعصاب في الجانب المظلم من الإدمان ، ولكنه يوفر أيضًا أهدافًا جديدة لتحديد قابلية التعرض للإدمان وعلاج الإدمان.

الإطار المفاهيمي: الإدمان ، والإجهاد ، والجانب المظلم

إدمان المخدرات هو اضطراب متكرر مزمن يتميز بـ (iالإكراه على البحث عن الدواء واتخاذه ، (ii) فقدان السيطرة في الحد من المدخول ، و (ثالثاظهور حالة عاطفية سلبية (مثل dysphoria ، والقلق ، والتهيج) مما يعكس متلازمة الانسحاب الدافع عند منع الوصول إلى الدواء (يتم تعريفه هنا باسم التبعية) (Koob و Le Moal، 1997,Koob و Le Moal، 2008). تم تصور الإدمان على أنه اضطراب متطور يتكون من ثلاث مراحلانشغال / الترقب, حفلة / التسممو الانسحاب / تؤثر سلبا- التي غالبًا ما تهيمن على الاندفاع في المراحل المبكرة وتهيمن الإكراهية في المراحل النهائية. عندما ينتقل الفرد من الاندفاع إلى الإكراه ، يحدث تحول من التعزيز الإيجابي يقود السلوك الدافع إلى التعزيز السلبي الذي يدفع السلوك المتحرك (Koob ، 2004). يمكن تعريف التعزيز السلبي بأنه العملية التي تؤدي إلى إزالة المنبهات المزعجة (على سبيل المثال ، الحالة العاطفية السلبية لسحب الدواء) تزيد من احتمال حدوث استجابة (على سبيل المثال ، تناول المخدرات الذي يسببه الاعتماد). يتم تصور هذه المراحل الثلاث على أنها تتفاعل مع بعضها البعض ، وتصبح أكثر كثافة ، وتؤدي في النهاية إلى الحالة المرضية المعروفة بالإدمان (Koob و Le Moal، 1997).

يركز هذا الاستعراض على دور عامل إطلاق الكورتيكوتروبين (CRF) في ما وصف بأنه "الجانب المظلم" من دورة الإدمان (أي ، الانسحاب / تؤثر سلبا مرحلة من دورة الإدمان وعناصر مرحلة الانشغال / الترقب). تنتج العقاقير المختلفة أنماطًا مختلفة من الإدمان مع التركيز على المكونات المختلفة لدورة الإدمان ، ولكن جميع الأدوية المدمنة تظهر بعض العناصر المشتركة ذات الصلة بالجانب المظلم من الإدمان. وتشمل العناصر الشائعة الشعور بالضيق العميق ، والاضطراب ، والقلق أثناء الانسحاب ، وهو متلازمة الامتناع عن ممارسة الجنس لفترة طويلة تتميز بحالة قلق / دسفور منخفضة المستوى وضعف شديد للانتكاس عند تعرضها لضغط شديد. ويفترض CRF للعب دور رئيسي في الآثار الشبيهة بالقلق / القلق من الانسحاب الحاد ، والتأثيرات القلق / القلق مثل الإجهاد المطول ، والانتكاس إلى تناول المخدرات أثناء الامتناع عن ممارسة الجنس لفترة طويلة الناجمة عن الضغوطات.

يستند دور CRF في مكون الجانب المظلم من دورة الإدمان على نظرية عملية الخصم ، والتي تم توسيعها في مجالات البيولوجيا العصبية لإدمان المخدرات من منظور عصبي عصبي. تم اقتراح نموذج استوائي لأنظمة تحفيز الدماغ لشرح التغيرات المستمرة في الحافز المرتبطة بالاعتماد على الإدمان (Koob و Le Moal 2001,Koob و Le Moal 2008). في هذه التركيبة ، يتم تصور الإدمان كدورة لزيادة عدم انتظام آليات المكافأة / المكافأة في المخ التي تؤدي إلى حالة عاطفية سلبية تساهم في الاستخدام القهري للعقاقير. فشلت عمليات التكيف المضاد للذاكرة التي تشكل جزءًا من التقييد المتوازن العادي لوظيفة المكافأة في العودة ضمن نطاق الاستتباب المثلي العادي. تُفترض هذه العمليات المضادة للذواقة أن تكون بوساطة آليتين: عمليات إعادة النظام العصبي داخل النظام (التغيرات في مسارات المكافأة) وعمليات إعادة التنظيم العصبي بين الأنظمة (تجنيد أنظمة الإجهاد الدماغي) (Koob و Bloom ، 1988; Koob و Le Moal، 1997, 2008). إن توظيف أنظمة الإجهاد الدماغي ، والتي يكون CRF ربما العنصر البارز فيها ، يوفر جزءًا رئيسيًا من عمليات التعزيز السلبي التي تدفع إجبارية الإدمان (Koob ، 2008).

عامل تحرير الكورتيكوتروبين

CRF هو عديد ببتيد 41 - amino acid الذي له دور رئيسي في تنسيق استجابة الإجهاد في الجسم عن طريق التوسط في الاستجابات الهرمونية والاستقلالية والسلوكية للضغوطات. تم تحديد CRF (يطلق عليه أيضا هرمون الإفراج عن الكورتيكوتروبين ، على الرغم من أن الاتحاد الدولي لتسمية الصيدلة CRF) بواسطة التقنيات التقليدية لتسلسل الببتيد (Vale et al.، 1981). في وقت لاحق ، تم ترميز الجينات التي تشفر ثلاث paralogs من CRF - urocortins 1 ، 2 ، و 3 (Ucn 1 ، Ucn 2 ، Ucn 3) ، مع Ucn 2 و Ucn3 يشار إليها أيضا باسم الببتيد ذات الإجهاد و stresscopin ، على التوالي - تم تحديدها من قبل الجزيئية الحديثة المناهج البيولوجية. يمكن العثور على منبهات CRF في الأسماك (urotensin) ، والضفادع (sauvagine) ، والثدييات (urocortin). تم تسمية Urocortin لتشابه تشابهه مع الكاروتين urotensin I (63٪، "uro") و CRF الثديي (45٪، "cort"). اثنين من مستقبلات بروتين G-coupled (CRF1، CRF2) أن الببتيدات CRF / Ucn ترتبط وتنشط مع تقارن متفاوتة تم تحديدها بالمثل (Bale and Vale ، 2004; Fekete و Zorrilla ، 2007). تظهر الدراسات الدوائية والمعدلة وراثيا أن الدماغ و الغدة النخامية CRF1 المستقبلات تتوسط العديد من التأثيرات الوظيفية الشبيهة بنظام الإجهاد CRFHeinrichs و Koob ، 2004). استعرضت الاستعراضات السابقة من قبل أنفسنا والآخرين بيولوجيا نظم CRF (Bale and Vale ، 2004; Heinrichs و Koob ، 2004).

يمتلك CRF توزيعًا واسعًا في جميع أنحاء الدماغ ، ولكن بشكل خاص تركيزات عالية من الأجسام الخلوية في النواة المجاورة للبطينات في الوطاء ، الدماغ الأمامي الأساسي (ولا سيما اللوزة الموسعة) ، ودماغ الدماغ (سوانسون وآخرون ، 1983). تحاكي الإدارة المركزية لـ CRF الاستجابة السلوكية للتنشيط والتوتر في القوارض ، وإدارة مضادات مستقبلات CRF التنافسية عمومًا لها تأثيرات مضادة للتوتر (Heinrichs وآخرون ، 1994; Menzaghi وآخرون ، 1994; Spina وآخرون ، 2000. للمراجعات ، انظر Dunn و Berridge ، 1990; Koob وآخرون ، 1994, 2001; Sarnyai وآخرون ، 2001()الجدول 1). من اثنين من مستقبلات CRF الرئيسية التي تم تحديدها ، CRF1 يرتبط تنشيط المستقبِل بزيادة استجابة الإجهاد (Koob و Heinrichs ، 1999) و CRF2 يرتبط التنشيط المستقبلي بالنقص في التغذية وانخفاض استجابة الإجهاد (Spina وآخرون ، 1996; Pelleymounter et al.، 2000. ولكن انظر هو وآخرون ، 2001; تاكاهاشي وآخرون، 2001; Fekete و Zorrilla ، 2007). حاجز الدم في الدماغ العديدة اختراق ، انتقائية CRF1 تم تطوير مضادات المستقبل ، ولكن لا يوجد CRF اختراق صغير جزيء الدماغ2 تم تطوير مناهضات (Zorrilla و Koob ، 2007). ونتيجة لذلك ، تم القيام بقدر كبير من العمل لتوضيح دور نموذج الإبلاغ الموحد1 مستقبلات في إدمان مع عمل محدود على CRF2 المستقبل (انظر أدناه).

الجدول 1

الآثار السلوكية للببتيدات CRF تدار مركزيا

نظم الإجهاد الهرموني: محور طائي- الغدة النخامية-الكظرية

أحد العناصر الأساسية في استجابة الجسم للتوتر المتعلق بالإدمان هو محور الغدة الكظرية النخامية (HPA) ، وهو نظام يتحكم فيه CRF إلى حد كبير في النواة غير البينية للميتالوتاموس (الشكل 1). يتكون محور HPA من ثلاثة بنى رئيسية: النواة البارافينية لبطين الوطاء ، والفص الأمامي للغدة النخامية ، والغدة الكظرية (للمراجعة ، انظر Smith و Vale ، 2006). الخلايا العصبية العصبية العصبية في الانقسام البطيني الإنسي من النواة في البطينين تقوم بتكوين وإطلاق CRF في الأوعية الدموية البابية التي تدخل إلى الغدة النخامية الأمامية. ملزمة CRF إلى CRF1 مستقبلات على corticotropes الغدة النخامية يدفع الافراج عن هرمون الموجه لقشر الكظر (ACTH) في الدورة الدموية الجهازية. ACTH بدوره يحفز تخليق glucocorticoid والإفراز من قشرة الغدة الكظرية. يتم ضبط محور HPA بدقة عن طريق التغذية المرتدة السلبية من الجلايكورتيكودات المتداولة التي تعمل على مستقبلات جلايكورتيكود في منطقتين رئيسيتين للدماغ: النواة البارافينية في الوطاء و hippocampus. تعصب الخلايا العصبية النطرية النخامية في النواة البربرية في الوطاء من خلال العديد من الإسقاطات ، بما في ذلك من جذع الدماغ ونوى ما تحت المهاد الأخرى ، والهياكل الحوضية الدماغية الأمامية.

الشكل 1

رسم تخطيطي يوضح الإجراءات المتعددة لـ CRF عند التوسط في استجابات الإجهاد في الجسم. CRF يقود محور الغدة الكظرية الغدة النخامية من خلال العمل على إطلاق الهرمون الموجه لقشر الكظر (ACTH) في نظام البوابة للغدة النخامية. ينشط CRF ...

Extrahypothalamic CRF نظم

يقع CRF أيضًا خارج محور HPA للتحكم في الاستجابات التلقائية والسلوكية للضغوطات. [هفوورتيكتيفيتي] [كرفورم] [فورس] [فلف-فورم] [فورفومتيفيتي] حاضرة في القشرة المخية الجديدة ، [أمجدلد] ممتدة ، حافّة إنسيّة ، [أنتبوتلامس] ، مهاد ، مخيخ ، و [ميدبرين] [أوتثرن] ونخلة [هيدبرين] ، بما في ذلك المنطقة [بتيبرل] بطنيّة (تشارلتون وآخرون ، 1987; سوانسون وآخرون ، 1983). يتداخل توزيع إسقاطات Ucn 1 مع CRF ، ولكن له أيضًا توزيعة مختلفة ، بما في ذلك البصرية ، الحسية الجسدية ، السمعية ، الدهليزي ، الحركي ، تيغينتال ، بارابيراكال ، pontine ، median raphe ، ونوى المخيخ (Zorrilla و Koob ، 2005). CRF1 يحتوي المستقبل على وفرة ، وتعبير واسع الانتشار في الدماغ يتداخل بشكل كبير مع توزيع CRF و Ucn 1.

و CRF الذاتية المنتقاة2 منبهات - نوع 2 urocortins Ucn 2 (Reyes et al.، 2001) و Ucn 3 (لويس وآخرون ، 2001) -differ من Ucn 1 و CRF في ملفاتهم الخاصة بعلم الأدوية العصبية. إظهار Ucn 2 و Ucn 3 الانتقائية وظيفية عالية لـ CRF2 المستقبلة ولها توزيعات نيورانية تشريحية متميزة عن توزيعات CRF و Ucn 1 (الشكل 2). Ucn 2 و Ucn 3 ملحوظان بشكل ملحوظ في نوى ما تحت المهاد التي تعبر عن CRF2 مستقبلات ، بما في ذلك نواة supraoptic ، الخلايا العصبية magnocellular من النواة paraventricular ، و الدماغ الأمامي ، بما في ذلك الوطاء ventromedial ، الحاجز الجانبي ، نواة السرير من المحطة الطرفية stria ، و amygdala الإنسي والقشري (لي وآخرون ، 2002). CRF2 (أ) مستقبل الايزوفورم هو موضعيا عصبياً في مناطق الدماغ المختلفة عن تلك الموجودة في نموذج CRF / Ucn 1 / CRF1 نظام المستقبل ، مثل نواة المهاد بطني البطني ، نواة بارافينتريكولار من الوطاء ، نواة supraoptic ، نواة tractus solitarius ، postrema منطقة ، الحاجز الجانبي ، ونواة السرير من stria terminalis.

الشكل 2

تخطيطي لمستقبلات العامل الكورتيوتروبي (CRF) للثدييات (مضلعات حمراء) ، بروابطها الطبيعية المفترضة (البيضاوية الخضراء) ، ومناهزات مستقبلات الاصطناعية (المربعات الزرقاء). تشير الأسهم السوداء إلى تقارب المستقبل. بروابط مجمعة هي على نطاق واسع ...

بناء اللوزة الممتدة: واجهة CRF والجانب المظلم من الإدمان

قدمت البيانات العصبية الحديثة الحديثة والرصدات الوظيفية الجديدة الدعم للفرضية القائلة بأن الركائز العصبية العصبية لكثير من التأثيرات التحفيزية المرتبطة بالجانب المظلم من الإدمان قد تنطوي على دارة عصبية مشتركة تشكل كيانًا منفصلاً داخل الدماغ الأمامي القاعدي ، وتسمى "الموسعة اللوزة "(الهيدر وهايمر ، 1988). وتمثل اللوزة الموسعة هيكلاً يتكونًا من العديد من بنى الدماغ الأمامية القاعدية: نواة سطوح المحطة الطرفية ، اللوزة الوسطى الوسطية ، ومنطقة انتقالية في الجزء الخلفي من النواة الإنسية المتكئة (أي ، القشرة الخلفية) (جونستون ، 1923; Heimer و Alheid ، 1991). هذه الهياكل لها أوجه تشابه في المورفولوجية ، والمناعية ، والاتصال (الهيدر وهايمر ، 1988) ، وأنها تتلقى اتصالات وارد من القشرية الحوفية ، الحصين ، اللوزة الوحشية basolateral ، الدماغ المتوسط ​​، و hypothalamus الوحشي. تشمل الوصلات المتأتية من هذا المجمع الشريان البطني الخلفي (شبه الجسمي) ، ومنطقة تيغينتال البطنية ، وإسقاطات الدماغ المختلفة ، وربما الأكثر إثارة للاهتمام من وجهة نظر وظيفية ، إسقاط كبير إلى الوطاء الجانبي (Heimer وآخرون ، 1991). لا تشمل العناصر الرئيسية لللوزة المخية الموسعة فقط الناقلات العصبية المرتبطة بالتأثيرات المعززة الإيجابية لعقاقير الإدمان ، مثل الدوبامين والببتيدات الأفيونية ، ولكن أيضًا المكونات الرئيسية لأنظمة CRF الخارجية السفلية المقترنة بآليات التعزيز السلبي (Koob و Le Moal، 2005. انظر أدناه).

CRF ، محور HPA والإدمان

من منظور الإدمان ، لوحظت تغييرات تدريجية في محور HPA أثناء الانتقال من الإدارة الحادة إلى تعاطي المخدرات المزمنة. إن الإدارة الحادة لمعظم تعاطي المخدرات في الحيوانات تنشط محور HPA ويمكنها في البداية تسهيل النشاط في دوائر تحفيزية الدماغ ومكافأة الأدوية ونتيجة لذلك تسهل اكتساب سلوك البحث عن المخدرات (Piazza et al.، 1993; Goeders ، 1997; Piazza و Le Moal و 1997; Fahlke وآخرون ، 1996). بالنسبة إلى دور CRF في الجانب المظلم من الإدمان ، فإن هذه التغيرات الحادة تكون ضعيفة أو غير منتظمة مع تكرار تعاطي الكوكايين والأفيون والنيكوتين والكحول (Kreek و Koob ، 1998; Rasmussen وآخرون ، 2000; Goeders ، 2002; Koob و Kreek ، 2007; Sharp و Matta و 1993; Semba وآخرون ، 2004). وقد تم الافتراض أن الاستجابة غير النمطية للضغوطات تسهم في استمرار وانتكاس دورات الاعتماد على المواد الأفيونية ، ومن ثم تم تمديد هذه الفرضية إلى أدوية أخرى للتعاطي (Kreek و Koob ، 1998).

ومن الأهمية بمكان بالنسبة لدور CRF في الجانب المظلم من عملية الإدمان ، أن المستويات العالية من الجلايكورتيكويد يمكن أن تحدث ردود فعل لإغلاق محور HPA ولكن يمكنها "تحسيس" أنظمة CRF في النواة المركزية للاللوزة والقشرة اللولبية الجانبية المعروفة بمشاركتها في الاستجابات السلوكية للضغوطات (Imaki وآخرون ، 1991; Makino وآخرون ، 1994; سوانسون و سيمونز ، 1989; Schulkin وآخرون ، 1994; شيبرد وآخرون ، 2000). وهكذا ، على الرغم من أن تنشيط محور HPA قد يميز الاستخدام الأولي للمخدرات و حفلة / التسمم مرحلة من الإدمان ، يمكن أن يؤدي هذا التنشيط أيضا إلى تفعيل لاحق من أنظمة الضغط الدماغي خارج الجسم التي تميز الانسحاب / تؤثر سلبا المسرح (Kreek و Koob ، 1998; Koob و Le Moal، 2005; Koob و Kreek ، 2007).

دور CRF في النماذج الحيوانية للإدمان

إن الإدارة المزمنة للأدوية ذات الإمكانات التبعية تؤدي إلى خلل استجابات الإجهاد بوساطة CRF ، بما في ذلك ليس فقط محور HPA ، ولكن أيضًا نظام الإجهاد الخارجي للدماغ extrahypothalamic. تشمل الاستجابات الشائعة لجميع أدوية سوء الاستخدام والكحول ، أثناء الانسحاب الحاد ، استجابة تنشيطية من HPA للضغط تنعكس في ACTH المرتفع والكورتيكوستيرويدات والاستجابة الفعالة لتفاعل الدماغ مع زيادة إفراز الـ amygdala CRF. ومع ذلك ، مع دورات الإدمان المتكررة ، تحدث استجابة HPA الفاسدة ولكن مع استجابة نظام استجابة CRF extrahypothalamic حساس (Koob و Kreek ، 2007; Koob ، 2008).

في الجسم الحي الفقدان الدقيق أثناء الانسحاب الحاد بعد التدبير المزمن أو التدبير الذاتي لأدوية تعاطي ينتج زيادات في الهرمون CRF خارج الخلية في اللوزة المخية الموسعة ، استجابة شبيهة بالتوتر (Merlo-Pich et al.، 1995; ريشتر وآخرون ، 2000). أثناء انسحاب الكحول ، تصبح أنظمة CRF extrahypothalamic مفرطة النشاط ، مع زيادة في CRF خارج الخلية داخل النواة المركزية من اللوزة المخية ونواة السرير من المحطة الطرفية للفئران التابعة (Merlo-Pich et al.، 1995; Olive et al.، 2002). زيادة CRF خارج الخلية أيضًا في اللوزة المخية الوسطى أثناء الانسحاب المتعجل من النيكوتين المزمن (جورج وآخرون ، 2007) ، والانسحاب من الإدارة الذاتية للكوكائينريختر وويس ، 1999) ، والانسحاب المتسرع من المواد الأفيونية (Weiss وآخرون ، 2001) والقنب (Rodriguez de Fonseca et al.، 1997). تم تخفيض محتوى الأنسجة اللوثرية CRY خلال الانسحاب الحاد من التعرض للإيثانول ومن الإدارة الذاتية الكوكايين بنهم (زوريلا وآخرون ، 2001; Funk et al.، 2006; Koob ، 2009).

ومن الاستجابات الشائعة الأخرى للانسحاب الحاد والإمتناع الممتد من جميع الأدوية الرئيسية للإساءة هو إظهار الحالة العاطفية السلبية ، بما في ذلك الاستجابات الشبيهة بالقلق. النماذج الحيوانية التي يكون فيها المتغير التابع غالباً استجابة سلبية لمحفز جديد و / أو مكره ، مثل الحقل المفتوح ، أو متاهة مرتفعة ، أو اختبار انسحاب دفاعي ، أو اختبار تفاعل اجتماعي ، أو استجابة نشطة لمحفز مكره ، مثل كدفن دفاعي للمسبار المعدني المكهرب ، أظهروا استجابات شبيهة بالقلق للانسحاب الحاد من جميع الأدوية الرئيسية للإساءة. إن الانسحاب من تعاطي الكوكايين والكحول والنيكوتين والقنب ، والبنزوديازيبينات المتكرر ينتج عنه استجابة شبيهة بالتولد في المتاهة المرتفعة ، أو الانسحاب الدفاعي ، أو اختبار الدفن الدفاعي ، ويتم عكس هذه التأثيرات بإعطاء مضادات CRF (Sarnyai وآخرون ، 1995; باسو وآخرون ، 1999; كناب وآخرون ، 2004; Overstreet et al.، 2004; Tucci وآخرون ، 2003; جورج وآخرون ، 2007; Rodriguez de Fonseca et al.، 1997; سكيلتون وآخرون ، 2007).

وعلاوة على ذلك ، فإن وظيفة انخفاض مكافأة الدماغ المرتبطة بسحب الدواء هي CRF1 يعتمد مستقبل. يتم حظر ارتفاع عتبة المكافأة أثناء سحب النيكوتين بواسطة CRF1 مناهضون (Bruijnzeel وآخرون ، 2007, 2009). استخدام نموذج كره مكان ، CRF1 كما حظر المضاد تطوير النفور مكان مشروطة الناجمة عن انسحاب الأفيونية المترسب في الفئران التي تعتمد على المواد الأفيونية (Stinus وآخرون ، 2005). وقد قدمت الدراسات مع microinjections من مضادات النورأدرينيك و CRF أدلة على دور نواة السرير من المحطة الطرفية ستريا (Delfs et al.، 2000) والنواة المركزية للاللوزة (Heinrichs وآخرون ، 1995) ، على التوالي ، في المكان المقذوفات الناتجة عن انسحاب الأفيونية المترسب.

وقد أثبتت أدلة كبيرة من مختبرنا وتلك للآخرين دورا رئيسيا في CRF في الآثار التحفيزية للإيثانول في الاعتماد. أثناء انسحاب الإيثانول ، تصبح أنظمة CRF extrahypothalamic مفرطة النشاط ، مع زيادة في CRF خارج الخلية داخل النواة المركزية من اللوزة المخية ونواة السرير من المحطة الطرفية stria في الفئران التابعة (Funk et al.، 2006; Merlo-Pich et al.، 1995; Olive et al.، 2002). ويفترض أن خلل النظم CRF في الدماغ يكمن وراء كل من السلوكيات المعززة مثل القلق وتعزيز إدارة الذات الإيثانول المرتبطة الانسحاب من الإيثانول. دعم هذه الفرضية ، مضادات مستقبلات نموذج CRF غير الانتقائي ، مثل CRF α-helical9-41 و D-Phe CRF12-41 (حقن داخل الأوعية الدموية) يقلل من السلوك الشبيه بالانسحاب الناجم عن الايثانول (بالدوين وآخرون ، 1991. أنظر فوق).

ينتج عن التعرض لدورات متكررة من بخار الإيثانول المزمن زيادات كبيرة في تناول الإيثانول في الجرذان ، سواء خلال الانسحاب الحاد أو الامتناع عن ممارسة الجنس لفترة طويلة (أسابيع 2 أو أكثر بعد الانسحاب الحاد) (O'Dell وآخرون ، 2004; Rimondini وآخرون ، 2002). إدارة Intracerebroventricular من CRF1/ CRF2 منعت المضاد الزيادة التي يسببها الاعتماد في الإدارة الذاتية للإيثانول أثناء الانسحاب الحاد (Valdez وآخرون ، 2004). لم يكن لمضادات CRF أي تأثير على الإدارة الذاتية للإيثانول في الحيوانات غير المعتمدةValdez وآخرون ، 2004). عندما يتم إعطاؤه مباشرة إلى النواة المركزية للاللوزة ، فإن مضادات CRF قد خففت أيضًا السلوك الشبيه بالقلق الناتج عن انسحاب الإيثانول (Rassnick وآخرون ، 1993) والإيثانول الإدارة الذاتية في الفئران التابعة (Funk et al.، 2006, 2007). مرة أخرى ، لم يلاحظ أي تأثير لمضادات CRF على الإدارة الذاتية للإيثانول في الحيوانات غير المعتمدة. CRF1 خفضت مضادات جزيئات صغيرة بشكل انتقائي زيادة الإدارة الذاتية للأدوية المرتبطة بالوصول الموسع إلى الحقن الذاتي في تعاطي الكوكايين (Specio et al.، 2008) ، النيكوتين (جورج وآخرون ، 2007) والهيروين (غرينويل وآخرون ، 2009). تشير هذه البيانات إلى دور مهم في نموذج الإبلاغ الموحد ، في المقام الأول داخل النواة المركزية لللوغزالة ، في التوسط في زيادة الإدارة الذاتية المرتبطة بالتبعية.

مضادات CRF حقنت intracerebroventricularly أو نظاميا أيضا سدت استجابات القلق مثل potentiated إلى الضغوط التي لوحظت خلال الامتناع لفترة طويلة (بريز وآخرون ، 2005; Valdez وآخرون ، 2003) وزيادة إدارة الذات الإيثانول المرتبطة الامتناع لفترة طويلة (سابينو وآخرون ، 2006; Funk et al.، 2007; ريتشاردسون وآخرون ، 2008; تشو وآخرون ، 2007; جيلبن وآخرون ، 2008; Sommer et al.، 2008; Gehlert وآخرون ، 2007). هذه النتائج تشير إلى أن عدم انتظام المتبقية من نظم CRF يستمر في الامتناع عن ممارسة الجنس لفترة طويلة المرتبطة انشغال / الترقب المسرح. وبدعم من هذه الفرضية ، أظهر كل من الحيوانات التي تم سحبها من الإيثانول والكوكايين انخفاضاً في القدرة المناعية الشبيهة بنظام CRF في اللوزة المخية تليها زيادة تدريجية بلغت ذروتها في المستويات المرتفعة أسابيع ما بعد الانسحاب 6 (زوريلا وآخرون ، 2001).

وبالتالي ، فإن نظام CRF في الدماغ له دور مهم في التوسط في التحول من التعزيز الإيجابي إلى السلبي المرتبط بتطوير الجوانب التحفيزية للاعتماد الذي ينعكس في زيادة تعاطي المخدرات مع زيادة الوصول (انظر Koob و Le Moal، 2008لمزيد من التفصيل لهذا الإطار المفاهيمي). وقد تقاربت البيانات من التحليل الصغري ، والاستجابات شبيهة بالقلق ، وتكييف المكان (النفور مكان مشروط) ، والوصول الموسعة إلى المخدرات عن طريق الحقن الوريدي لتوفير إطار عمل الأدوية العصبية للفرضية الحالية.

Urocortin والإدمان

لقد استكشف عدد محدود من الدراسات دور أنظمة urocortin مستقلة عن مستقبلات CRF في الإدمان. يشير عدد من الدراسات إلى أن أنظمة urocortin قد تلعب دورًا في الإدارة الذاتية للإيثانول (Ryabinin و Weitemier ، 2006). تحتوي سلالات الفئران والجرذان التي تشرب الإيثانول بشكل مفرط على كميات أكبر من الخلايا المعبر عنها في نواتج Edinger-Westphal مقارنة بالسلالات التي لا تشرب بشكل مفرط (Bachtell et al.، 2002, 2003; Turek وآخرون ، 2005). ارتفاع استهلاك الكحول الناجم عن النشاط في خلايا urocortin في نواة Edinger-Westphal (Ryabinin وآخرون ، 2003). Ucn 1 microinjection في منطقة الإسقاط من الخلايا urocortin في نواة Edinger-Westphal خففت الزيادة في الحصول على مياه الشرب محدودة في الفئران (Ryabinin وآخرون ، 2008). زيادة الإجهاد lipopolysaccharide أيضا نشاط الخلايا urocortin في نواة Edinger-Westphal (Kozicz ، 2003). وقد أظهرت دراسات لاحقة أن الضغوطات الأخرى والإدارة الحادة لمثيرات نفسية تعمل على تنشيط خلايا urocortin في منطقة نواة Edinger-Westphal ، التي يطلق عليها الآن pIIIu ، مما يشير إلى أن العديد من عقاقير الإدمان والتوتر يمكن أن تنشط نظام Ucn 1 في هذه المنطقة (Spangler et al.، 2009). ومع ذلك ، تم حظر التوعية الحركية الملاحظة في الفئران مع الإدارة المتكررة للإيثانول بواسطة نموذج الإبلاغ الموحد1 الخصوم وليس في Ucn 1 أو CRF2 الفئران بالضربة القاضية (Pastor et al.، 2008). CRF2 فشل الفئران بالضربة القاضية أيضا لإظهار انخفاض في استهلاك الإيثانول في كل من 24 h اختيار اثنين من زجاجة ونماذج الوصول المحدود (Sharpe et al.، 2005). بشكل عام ، تشير هذه النتائج إلى أن نظام Ucn 1 المشتق من pIIIu في منطقة نواة Edinger-Westphal يتم تنشيطه من خلال استهلاك الإيثانول المفرط. ومع ذلك ، يمكن التوسط في إجراءاتها بواسطة نموذج الإبلاغ الموحد1 مستقبلات من CRF2 المستقبلات.

في مجال زيادة استهلاك الإيثانول المرتبطة بالاعتماد على الإيثانول ، CRF انتقائية للغاية2 ناهض ، Ucn 3 ، عندما يحقن داخل intracerebroventricularly أو مباشرة في النواة المركزية من اللوزة ، كان له تأثير مماثل ل CRF1 مضاد في الحد من الزيادة في إدارة الذات الإيثانول المرتبطة الانسحاب الحاد في الفئران التابعة. ومع ذلك ، لم يلاحظ أي تأثير في الفئران غير المعتمدة على (Valdez وآخرون ، 2004; فونك وكوب ، 2007). Ucn 3 أيضا انتقائي بشكل انتقائي زيادة في تناول الإيثانول لوحظ في الفئران C57BL / 6J خلال محدودية الوصول إلى الإيثانول (Sharpe و Phillips ، 2009). تشير هذه النتائج إلى أن نظام Ucn 3 قد يمنع الإفراط في شرب الخمر في ظل عدد من الشروط ويقترح دور CRF2 المستقبلات المقابلة لدور CRF و Ucn 1 عبر CRF1 مستقبلات في تعديل استهلاك الايثانول في الحيوانات التابعة.

تم منع التقوية المحسنة على المدى الطويل في شرائح الحصين المصاحبة للتعرض المزمن للجرعة العالية من الكوكايين بواسطة CRF1 و CRF2 مضادات المستقبلاتجوان وآخرون ، 2009). في تسجيلات شريحة الدماغ من الحاجز الجانبي بعد الانسحاب الحاد من الكوكايين المزمن ، تحول في CRF2 تم ملاحظة نشاط المستقبِل من التثبيط إلى التيسير (Liu et al.، 2005). تم حظر الانسحاب الجسدي العفوي من إدارة المواد الأفيونية المزمنة في نموذج الإبلاغ الموحد2 الفئران بالضربة القاضية (Papaleo وآخرون ، 2008) ، في حين تم حظر الآثار التحفيزية لسحب المواد الأفيونية ، التي تم قياسها عن طريق النفور من المكان المشروط ، في نموذج الإبلاغ الموحد1 الفئران بالضربة القاضية (Contarino and Papaleo، 2005). وإجمالا ، تشير هذه النتائج إلى أنه خلال الانسحاب من تعاطي المخدرات ، فإن نموذج الإبلاغ الموحد2 قد ينخرط النظام في المرونة العصبية التي تنقل الانسحاب الجسدي ، والانسحاب التحفيزي ، وجوانب التغيرات في التعلم. المواقع المحددة التي تشارك (على سبيل المثال ، الحاجز ، اللوزة ، الحصين) ، ومع ذلك ، لا يزال يتعين تحديدها.

الإجهاد الناجم عن الإجهاد

لطالما ارتبطت حالة من الإجهاد والتعرض للضغط بالانتكاس والضعف إلى الانتكاس (Koob و Kreek ، 2007; مارلات وجوردون ، 1980). في مدمني الكحول من البشر ، العديد من الأعراض التي يمكن وصفها بالحالات العاطفية السلبية مثل dysphoria ، والشعور بالضيق ، والتهيج ، والقلق ، تستمر لفترة طويلة بعد الانسحاب البدني الحاد من الكحول (Alling et al.، 1982). هذه الأعراض ، بعد الانسحاب الحاد ، وغالبا ما تسبق الانتكاس (هيرشون ، 1977; Annis et al.، 1998). العاطفة السلبية ، بما في ذلك عناصر الغضب والإحباط والحزن والقلق والشعور بالذنب ، هي عامل رئيسي في الانتكاس (Zywiak وآخرون ، 1996) وكان الدافع الرئيسي للانتكاس في تكرار واسع النطاق لتصنيف مارلات (Lowman وآخرون ، 1996). التأثير السلبي أو الإجهاد أو الضائقة المتعلقة بالانسحاب يزيد أيضًا من شغف العقاقير (Childress et al.، 1994; كوني وآخرون ، 1997; سينها وآخرون ، 2000).

إن دور CRF في إعادة النشاط الناتج عن الإجهاد نتيجة البحث عن المخدرات يتبع نمطًا من النتائج متوازيًا إلى حد ما مع دور CRF في التأثيرات الشبيهة بالقلق للانسحاب الحاد والزيادات الناتجة عن الاعتماد على تناول الدواء (للمراجعة ، راجع Shaham وآخرون ، 2003; لو وآخرون ، 2003). مختلطة CRF1/ CRF2 مضادات حقن incterebroventricularly و / أو CRF1 منعت مضادات جزيئات صغيرة إعادة الإجهاد الناجم عن الإجهاد من تعاطي الكوكايين ، الأفيون ، الكحول ، والنيكوتين (انظر ليو وويس ، 2002; Shaham وآخرون ، 2003; لو وآخرون ، 2003; لو وآخرون. 2000; شهام وآخرون. 1998; Gehlert وآخرون ، 2007; Bruijnzeel وآخرون ، 2009; Marinelli et al.، 2007). وقد تم تكرار هذه الآثار مع حقن داخل الدماغ من CRF مختلطة1/ CRF2 خصم أو CRF جزيء صغير1 المضاد في نواة السرير من المحطة الطرفية stria ، ونواة رادف المتوسط ​​، ومنطقة tegmental البطنية ، ولكن ليس اللوزة أو النواة المتكئة (انظر Shaham وآخرون ، 2003; لو وآخرون ، 2003) ، مما يوحي بأن المواقع المختلفة ، مثل نواة سطوح المحطة الطرفية ، ونواة رادف المتوسط ​​، ومنطقة تيغينتال البطنية ، قد تكون مهمة للانتكاس الناجم عن الإجهاد ، على النقيض من دور CRF في الزيادات التي يسببها الاعتماد في العقار الذاتي - الإدارة التي تم حتى الآن توطينها في المقام الأول إلى النواة المركزية للاللوزة (Funk et al.، 2006). لاحظ أن الاستعادة الناتجة عن الإجهاد تحدث بشكل مستقل عن التنشيط الناجم عن الإجهاد لمحور HPA (Erb et al.، 1998; Le et al.، 2000; Shaham وآخرون ، 1997).

على سبيل المثال ، تم تحديد أنظمة CRF أيضًا في المنطقة القطبية البطنية ، ويمكن أن يؤدي الإجهاد الناتج عن الصدمات إلى إطلاق CRF في المنطقة القطبية البطنية وله دور في استعادة النشاط الناتج عن الإجهاد (وانغ وآخرون ، 2005). تم منع استعادة Focchock-induced لاستعادة الكوكايين عن طريق إدارة CRF2 تحاكي مضادات المستقبلات ، ومُنشّطات CRF ذات التقارب القوي للبروتين CRF الرابط التأثيرات الناجمة عن التشوه ، مما يشير إلى مشاركة كل من CRF2 المستقبلات والبروتين الرابط CRF في المنطقة tegmental البطنية في إعادة الإجهاد المستحث (وانغ وآخرون ، 2007). هذه النتائج تكمل دور CRF1 النظام في اللوزة المخية الموسعة في حالة الإعادة الناجمة عن الإجهاد (Shaham وآخرون ، 1998). ومن بين أنظمة الضغط العصبي الأخرى المتضمنة في عمليات إعادة الإجهاد الناتجة عن الإجهاد والتي قد تكون مرتبطة بأنظمة CRF في الدماغ: النورإبينفرين ، orexin ، vasopressin ، و nociceptin (انظر Shaham وآخرون ، 2003; لو وآخرون ، 2003).

وبالتالي ، قد تؤثر أنظمة الإجهاد الدماغي على كل من الانسحاب / تؤثر سلبا المرحلة و انشغال / الترقب مرحلة من دورة الإدمان ، وإن كان ذلك عن طريق إشراك مكونات مختلفة من النظام العاطفي اللوزة الممتدة (النواة المركزية للاللوزة مقابل نواة السرير في المحطة الطرفية ؛ انظر أعلاه) ، و dysregulations التي تشمل الحالة العاطفية السلبية من الاعتماد على المخدرات لا تزال قائمة خلال الامتناع عن ممارسة الجنس لفترة طويلة لتعيين لهجة لضعف إلى "حنين" مدفوعة عن طريق تفعيل الدوائر العصبية إعادة التدوير ، جديلة ، والإجهاد الناجم عن.

CRF ، والجانب المظلم ، والإدمان: إطار مفاهيمي لربط أنظمة الإجهاد والإدمان

جميع أدوية سوء المعاملة تتعامل مع محور HPA أثناء الحصول على تعاطي المخدرات ومرة ​​أخرى خلال الانسحاب الحاد من المخدرات عن طريق تفعيل CRF في النواة بارافينتريكولار من الوطاء. مع استمرار دورة أخذ الدواء وسحبه ، تصبح استجابة محور HPA ضعيفة ، لكن التعرض المتكرر للدماغ لمستويات عالية من الجلوكورتيكويدز يمكن أن يستمر في إحداث تأثيرات عميقة على أنظمة إجهاد الدماغ خارج الجسم (الشكل 3). تشير الدلائل القوية إلى أن الجلوكوكورتيكويد "يحسس" نظام نموذج الإبلاغ الموحد في اللوزة (Imaki وآخرون ، 1991; Makino وآخرون ، 1994; سوانسون و سيمونز ، 1989). وهكذا ، فإن العنصر الأول من مساهمة CRF في الجانب المظلم هو تفعيل محور HPA و glucocorticoids ، والتي ترتبط في البداية إلى ارتفاع الاستجابة للجدة وتسهيل المكافأة. بعد ذلك ، تحدث حساسية أنظمة CRF في اللوزة المخية الموسعة التي تساهم فيها في مكون الضغط في التحول من الاستتباب إلى الفيزيولوجيا المرضية المرتبطة بإدمان المخدرات. قد يعكس مكون الإجهاد هذا أحد عناصر استجابة عملية الخصم للتنشيط المفرط لأنظمة المكافئات ، والتي تسمى مضادًا للثواب (Koob و Le Moal، 2008).

الشكل 3

تفترض دوائر الدماغ أن يتم توظيفها في مراحل مختلفة من دورة الإدمان حيث يتحرك الإدمان من التعزيز الإيجابي إلى التعزيز السلبي. تشير الدائرة اليمنى العلوية إلى محور الغدة النخامية - الغدة الكظرية (HPA) (i) يغذي ...

يُفترض أن عملية الخصم بين الأنظمة العصبية بين النظامين تنطوي على أنظمة كيميائية عصبية بخلاف تلك المشاركة في التأثيرات المجزية الإيجابية لعقاقير الإساءة التي يتم تجنيدها أو عدم تنظيمها من خلال التنشيط المزمن لنظام المكافآت (Koob و Bloom ، 1988). A neuroadaptation بين النظام هو تغيير الدوائر التي يتم تنشيط دائرة مختلفة أخرى (دائرة مضادة للثوابت) من قبل دائرة المكافأة ولها إجراءات متعارضة ، ومرة ​​أخرى تحد وظيفة المكافأة. ولذلك ، فإن توظيف نظام نموذج الإبلاغ الموحد (CRF) أثناء تطوير الاعتماد على جميع تعاطي المخدرات من شأنه أن يكون له أهمية تحفيزية رئيسية. تتضمن الإضافات العصبية الإضافية بين النظام المرتبطة بالانسحاب التحفيزي لعملية المنافس بين النظام تنشيط نظام dynorphin / io-opioid ، نظام الإجهاد الدماغي norepinephrine ، نظام vasopressin extrahypothalamic ، وربما نظام orexin. يمكن أيضًا اختراق أنظمة مكافحة الإجهاد الدماغي ، مثل نيوروببتيد Y و nociceptin ، أثناء تطوير الاعتماد ، وبالتالي إزالة آلية لاستعادة الاستتباب (Koob و Le Moal، 2008). بالإضافة إلى ذلك ، قد لا يساهم تنشيط أنظمة الإجهاد الدماغي في الحالة التحفيزية السلبية المرتبطة بالإمتناع الحاد فحسب ، بل قد يساهم أيضًا في الشعور بالضيق ، والاضطراب المزمن المستمر ، والضعف تجاه الإجهاد الذي يلاحظ أثناء الامتناع المطول في البشر. تشير هذه النتائج إلى أن الدافع للاستمرار في تعاطي المخدرات أثناء الاعتماد لا يشمل فقط تغييراً في وظيفة الناقلات العصبية المرتبطة بالتأثيرات الحادة الحادة لعقاقير الإساءة أثناء تطور الاعتماد ، مثل الدوبامين ، والببتيدات الأفيونية ، والسيروتونين ، و γ- حامض الأمينوبوتريك ، ولكن أيضا توظيف نظم الإجهاد الدماغي و / أو تعطيل نظم مكافحة الإجهاد الدماغ (Koob ، 2008; Koob و Le Moal، 2008).

وبالتالي ، فإن نشاط الدارات العصبية التي تنطوي على CRF عادة ما تشارك في الاستجابات المناسبة للضغوط الحادة يساهم في حالة عاطفية مكره الذي يدفع التعزيز السلبي للإدمان. ال الانسحاب / تؤثر سلبا تتكون المرحلة المحددة أعلاه من عناصر تحفيزية رئيسية ، مثل التهيج المزمن ، والألم العاطفي ، والشعور بالضيق ، والشعور بالضيق ، وفقدان الحافز ، وفقدان الدافع للمكافآت الطبيعية ، وهي تتميز بالحيوانات عن طريق زيادة عتبات المكافأة أثناء الانسحاب من جميع الأدوية الرئيسية للإساءة (Koob ، 2008). أحد المكونات الرئيسية للجانب المظلم من الإدمان هو مفهوم مكافحة المكافأة (أي ، العمليات الموضوعة للحد من المكافأة) (Koob و Le Moal، 1997,Koob و Le Moal، 2005,Koob و Le Moal، 2008). مع تطور الاعتماد والانسحاب ، تم الافتراض بأن أنظمة مضادة للدماغ ، مثل CRF ، يتم توظيفها لإنتاج حالات شبيهة بالتوتر تشبه الإجهاد (Koob و Le Moal، 2001; Nestler ، 2005; أستون جونز وآخرون ، 1999).

إن الإطار المفاهيمي الشامل خلال هذه المراجعة هو أن مشاركة نظام الإجهاد الرئيسي للدماغ بوساطة CRF يمثل أكثر من مجرد كسر بسيط مع الاستتباب في سياق الإدمان ، ولكن تطوير الاستطراد. يُعرّف الاستقطاب على أنه "استقرار من خلال التغيير" ويختلف عن الاستتباب ؛ لأن الافتراض إلى الأمام ، وليس التغذية المرتدة السلبية ، يُفترض أن تكون آليات المشاركة (Sterling و Eyer ، 1988). ومع ذلك ، فإن هذه القدرة على حشد الموارد بسرعة وعلى استخدام آليات التغذية إلى الأمام تؤدي إلى حالة استبدادية إذا لم يكن لدى النظام الوقت الكافي لإعادة تثبيت التوازن. ل دولة تفضيلية يمكن تعريفها على أنها حالة من الانحراف المزمن للنظام التنظيمي من مستوى التشغيل العادي (المتجانس).

تستجيب أنظمة الإجهاد الدماغي بسرعة للتحديات المتوقعة للتوازن ، ولكنها بطيئة في تعاطيها أو عدم إغلاقها بمجرد تعشيقها (Koob ، 1999). وبالتالي ، فإن الآلية الفسيولوجية التي تسمح بالاستجابة السريعة والمستمرة للتحدي البيئي تصبح محرك علم الأمراض إذا لم يتوفر الوقت الكافي أو الموارد الكافية لإيقاف الاستجابة. يتأثر إدمان المخدرات ، مثل الاضطرابات الفسيولوجية الأخرى مثل ارتفاع ضغط الدم ، مع مرور الوقت ، بالتأثيرات البيئية الهامة (على سبيل المثال ، الضغوط الخارجية) ، ويترك أثرًا عصبيًا متبقيًا يسمح بـ "إعادة الإدمان" سريعًا حتى على مدار الأشهر والسنوات. بعد إزالة السموم والامتناع عن ممارسة الجنس. وقد أدت هذه الخصائص من إدمان المخدرات إلى إعادة النظر في إدمان المخدرات على أنها أكثر من مجرد خلل وظيفي متوازن للوظيفة العاطفية ، بل كدولة استبدادية مع تفعيل CRF كمساهم رئيسي. تمثل هذه الحالة من البحث عن الأدوية القهرية مزيجًا من الارتفاع المزمن لنقطة ضبط المكافأة التي تغذيها العديد من التغيرات العصبية الحيوية ، بما في ذلك انخفاض وظيفة دوائر المكافأة وفقدان السيطرة التنفيذية على القشرة الجبهية الأمامية وتيسير ارتباطات استجابة التحفيز الجسدي وتوظيف دماغ CRF نظام الضغط (Koob و Le Moal، 2008). أخيراً ، أصبح من الواضح بشكل متزايد أن الضعف الوراثي قد يلعب دورًا في المحور الجانبي المظلم للقسطرة.

تم العثور على ارتباط بين النمط الفرداني وضع علامات تعدد الأشكال النوكليوتيدات أحادية من CRF1 الجين مع أنماط استهلاك الكحول في الشرب بنهم في المراهقين والكبار الذين يعتمدون على الكحولTreutlein وآخرون ، 2006). في دراسة لاحقة ، شرب المراهقين متماثل الزيجوت للأليل C من تعدد الأشكال R1876831 أحادي النوكليوتيد المزيد من الكحول في كل مناسبة وكان معدلات أعلى من الشرب على المدى الطويل فيما يتعلق أحداث الحياة السلبية من الموضوعات التي تحمل T- أليل (Blomeyer et al.، 2008). في دراسة متابعة ، أظهرت الزيجوت المتماثلة من أليل C من rs1876831 ، فضلا عن ناقلات الأليل A من rs242938 ، عندما تتعرض للإجهاد ، نشاط شرب أعلى بكثير من ناقلات الأليلات الأخرى (شميد وآخرون ، 2009). في الخط الفئران المختار جينياً من نوع مارشيان - سردينيا ، فإن تفضيل الإيثانول المرتفع يرتبط بتعدد الأشكال الوراثي crhr1 المروج وزيادة في CRF1 الكثافة في اللوزة ، وكذلك زيادة الحساسية للتوتر وزيادة الحساسية لنموذج CRF1 خصم (Hansson وآخرون ، 2006). في الفئران غير المعدلة وراثيا يتعرض لدورات متكررة من التسمم بالإيثانول والاعتماد ، CRF1 منع خصم زيادة كمية الايثانول المرتبطة الامتناع عن ممارسة الجنس لفترة طويلة ، وهو التأثير الذي تزامن مع زيادة تنظيم CRF1 الجينات وتقليل تنظيم CRF2 الجين في اللوزة (Sommer et al.، 2008). هذه النتائج تشير إلى الاحتمال المثير أن بعض الأشكال متعددة النوكليوتيدات أحادية النواة في البشر قد تتنبأ بضعف الأنواع الفرعية من متلازمات الشرب المفرطة المرتبطة بالجانب المظلم.

شكر وتقدير

تم دعم إعداد هذه المخطوطة من قبل معاهد الصحة الوطنية منحة DK26741 من المعهد الوطني للسكري وأمراض الجهاز الهضمي والكلى ومركز بيرسون لأبحاث الإدمان على الكحول والإدمان. يود الكاتب أن يشكر مايكل أرندس لمساعدته في إعداد وتحرير هذه المخطوطة.

الحواشي

إخلاء مسؤولية الناشر: هذا ملف PDF لمخطوطة غير محررة تم قبولها للنشر. كخدمة لعملائنا نحن نقدم هذه النسخة المبكرة من المخطوطة. ستخضع المخطوطة لنسخ وتنضيد ومراجعة الدليل الناتج قبل نشره في شكله النهائي القابل للامتثال. يرجى ملاحظة أنه أثناء اكتشاف أخطاء عملية الإنتاج قد يتم اكتشافها والتي قد تؤثر على المحتوى ، وتتنافي جميع بيانات إخلاء المسؤولية القانونية التي تنطبق على المجلة.

مراجع حسابات

  1. Alheid GF، Heimer L. New perspectives in basal forebrain organization ذات الصلة الخاصة بالاضطرابات العصبية والنفسية: مكونات striatopallidal ، amygdaloid ، و corticopetal للمادّة insom innata. علم الأعصاب. 1988، 27: 1-39. [مجلات]
  2. Alling C، Balldin J، Bokstrom K، Gottfries CG، Karlsson I، Langstrom G. دراسات حول مدة فترة الشفاء المتأخرة بعد تعاطي مزمن للإيثانول: دراسة مستعرضة للمؤشرات البيوكيميائية والنفسية. اكتا Psychiatr سكاند. 1982، 66: 384-397. [مجلات]
  3. Annis HM، Sklar SM، Moser AE. النوع الاجتماعي فيما يتعلق بحالات الأزمات الانتكاسية ، والتأقلم ، والنتيجة بين مدمني الكحول المعالجة. المدمن Behav. 1998، 23: 127-131. [مجلات]
  4. Aston-Jones G، Delfs JM، Druhan J، Zhu Y. the bed nucleus of the stria terminalis: a target site for noradrenergic actions in opiate withdrawal. In: McGinty JF، editor. التقدم من الطيف البطني إلى اللوزة الموسعة: الآثار المترتبة على الأمراض العصبية والنفسية. المجلد. 877. أكاديمية نيويورك للعلوم ؛ نيويورك: 1999. pp. 486 – 498. عنوان السلسلة: حوليات أكاديمية نيويورك للعلوم. [مجلات]
  5. Bachtell RK، Tsivkovskaia NO، Ryabinin AE. فروق الإجهاد في تعبير urocortin في نواة Edinger-Westphal وعلاقته بانخفاض درجة الحرارة الناجم عن الكحول. علم الأعصاب. 2002، 113: 421-434. [مجلات]
  6. Bachtell RK، Weitemier AZ، Galvan-Rosas A، Tsivkovskaia NO، Risinger FO، Phillips TJ، Grahame NJ، Ryabinin AE. مسار إيدغر - ويستفال - الحاجز الوحشي urocortin وعلاقته باستهلاك الكحول. ي Neurosci. 2003، 23: 2477-2487. [مجلات]
  7. Baldwin HA، Rassnick S، Rivier J، Koob GF، Britton KT. مضاد CRF يعكس استجابة "anxiogenic" إلى سحب الإيثانول في الفئران. علم الأدوية النفسية. 1991، 103: 227-232. [مجلات]
  8. Bale TL، Vale WW. مستقبلات CRF و CRF: دور في الاستجابة للضغط والسلوكيات الأخرى. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2004، 44: 525-557. [مجلات]
  9. Basso AM، Spina M، Rivier J، Vale W، Koob GF. العامل المضاد لإفراز مادة الكورتيكوتروبين يخفف من تأثير "الإنزيم المضاد للتكوّن" في نموذج الدفن الدفاعي ولكن ليس في المتاهة الإضافية المرتفعة بعد تعاطي الكوكايين المزمن في الجرذان. علم الأدوية النفسية. 1999، 145: 21-30. [مجلات]
  10. Blomeyer D، Treutlein J، Esser G، Schmidt MH، Schumann G، Laucht M. Interaction between CRHR1 وتتنبأ أحداث الحياة الجينية والمرهقة باستخدام الكحول للمراهقين. بيول الطب النفسي. 2008، 63: 146-151. [مجلات]
  11. بريس GR ، Overstreet DH ، Knapp DJ ، Navarro M. قبل عدة عمليات سحب الإيثانول تعزز السلوك الناجم عن القلق الناجم عن الإجهاد: تثبيط CRF1- ومضادات مستقبلات البنزوديازيبين و 5-HT1aمستقبل نذير. Neuropsychopharmacology. 2005، 30: 1662-1669. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  12. Bruijnzeel AW، Prado M، Isaac S. Corticotropin-releasing factor-1 activation activation mediates nicotine retractor defduced deficit in brain reward function and stress-induced relapse. بيول الطب النفسي. 2009، 66: 110-117. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  13. Bruijnzeel AW، Zislis G، Wilson C، Gold MS. العداء لمستقبلات CRF يمنع العجز في وظيفة مكافأة الدماغ المرتبطة الانسحاب المترسب النيكوتين في الفئران. Neuropsychopharmacology. 2007، 32: 955-963. [مجلات]
  14. Charlton BG، Ferrier IN، Perry RH. توزيع العامل المقروء للكورتيكوتروبين مثل العامل المناعي في الدماغ البشري. نيوروببتيد. 1987، 10: 329-334. [مجلات]
  15. Childress AR، Ehrman R، McLellan AT، MacRae J، Natale M، O'Brien CP. هل يمكن أن يؤدي الحث المزاج إلى استجابات متعلقة بالمخدرات في مرضى تعاطي الأفيون؟ J علاج سوء المعاملة الثانوية. 1994، 11: 17-23. [مجلات]
  16. Chu K، Koob GF، Cole M، Zorrilla EP، Roberts AJ. يتم حظر الزيادات التي يسببها الاعتماد في الإدارة الذاتية للإيثانول في الفئران بواسطة نموذج الإبلاغ الموحد1 antagonist anttalist by CRF1 مستقبل بالضربة القاضية. Pharmacol Biochem Behav. 2007، 86: 813-821. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  17. Contarino A، Papaleo F. يتوسط مسار العامل المستقبِل لكورتيكووتروبين - 1 الحالات العاطفية السلبية للانسحاب الأفيوني. Proc Natl Acad Sci USA. 2005، 102: 18649-18654. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  18. Cooney NL، Litt MD، Morse PA، Bauer LO، Gaupp L. Alcohol cue reactivity، negative-mood reactivity، and relapse in treat alcoholholic men. J Abnorm Psychol. 1997، 106: 243-250. [مجلات]
  19. Delfs JM و Zhu Y و Druhan JP و Aston-Jones G. Noradrenaline في الدماغ الأمامي البطني أمر بالغ الأهمية للكراهية الناجمة عن انسحاب الأفيون. طبيعة. 2000، 403: 430-434. [مجلات]
  20. Dunn AJ، Berridge CW. الاستجابات الفسيولوجية والسلوكية لإدارة عامل إطلاق الكورتيكوتروبين: هل CRF وسيط للقلق أو استجابات الإجهاد؟ Brain Res Rev. 1990؛ 15: 71 – 100. [مجلات]
  21. Erb S، Shaham Y، Stewart J. دور العامل الذي يفرز الكورتيكوتروبين والكورتيكوستيرون في حالات الإجهاد الناجم عن تعاطي الكوكايين والكوكايين في البحث عن الفئران. ي Neurosci. 1998، 18: 5529-5536. [مجلات]
  22. Fahlke C، Hard E، Hansen S. تيسير استهلاك الإيثانول عن طريق الحقن داخل النخاع الشوكي للكورتيكوستيرون. علم الأدوية النفسية. 1996، 127: 133-139. [مجلات]
  23. Fekete EM، Zorrilla EP. علم وظائف الأعضاء ، علم الصيدلة ، والأهمية العلاجية لل urocortins في الثدييات: paralogs CRF القديمة. الجبهة Neuroendocrinol. 2007، 28: 1-27. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  24. Funk CK، Koob GF. A CRF2 ناهض تدار في النواة المركزية من اللوزة المخفضات الإدارة الذاتية للإيثانول في الفئران التي تعتمد على الإيثانول. الدماغ الدقة. 2007، 1155: 172-178. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  25. Funk CK، O'Dell LE، Crawford EF، Koob GF. يتسبب عامل إطلاق الكورتيكوتروبين في النواة المركزية للاللوزة في توطيد الإدارة الذاتية للإيثانول في الجرذان التي تعتمد على الإيثانول. ي Neurosci. 2006، 26: 11324-11332. [مجلات]
  26. Funk CK، Zorrilla EP، Lee MJ، Rice KC، Koob GF. يقلل مضادات 1 لمضادات الكورتيكوتروبين من الانتقائية الذاتية للإيثانول في الجرذان التي تعتمد على الإيثانول. بيول الطب النفسي. 2007، 61: 78-86. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  27. Gehlert DR، Cippitelli A، Thorsell A، Le AD، Hipskind PA، Hamdouchi C، Lu J، Hembre EJ، Cramer J، Song M، McKinzie D، Morin M، Ciccocioppo R، Heilig M. 3- (4-Chloro-2 -morpholin-4-yl-thiazol-5-yl) -8- (1-ethylpropyl) -2,6-dimethyl-imidazo [1,2-b] pyridazine: مخترع جديد للدماغ ، مضاد مستقبلات الكورتكوتروبين - الإفراج عن العامل 1 فعالية في النماذج الحيوانية من إدمان الكحول. ي Neurosci. 2007، 27: 2718-2726. [مجلات]
  28. George O، Ghozland S، Azar MR، Cottone P، Zorrilla EP، Parsons LH، O'Dell LE، Richardson HN، Koob GF. CRF-CRF1 يتوسط تنشيط النظام الزيادات الناجم عن الانسحاب في الإدارة الذاتية للنيكوتين في الجرذان التي تعتمد على النيكوتين. Proc Natl Acad Sci USA. 2007، 104: 17198-17203. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  29. Gilpin NW، Richardson HN، Koob GF. آثار CRF1مستقبِلات مستقبلات الأفيون والمستقبِلات على الزيادات التي يسببها الاعتماد على تعاطي الكحول عن طريق الجرذان التي تفضِّل الكحول (P). كحول الكحول إكسب Res. 2008، 32: 1535-1542. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  30. Goeders NE. دور الغدد الصماء العصبية في تعزيز الكوكايين. Psychoneuroendocrinology. 1997، 22: 237-259. [مجلات]
  31. Goeders NE. الإجهاد وإدمان الكوكايين. J Pharmacol Exp Ther. 2002، 301: 785-789. [مجلات]
  32. Greenwell TN، Funk CK، Cottone P، Richardson HN، Chen SA، Rice K، Zorrilla EP، Koob GF. يقلل مضادات مستقبلات العامل-الكورتيوتروبين- التخليص الذاتي للهيروين في الفئران الطويلة ، ولكن ليس قصيرة المدى. المدمن Biol. 1، 2009: 14-130. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  33. Guan X، Zhang R، Xu Y، Li S. الكوكايين الانسحاب يعزز التآمر على المدى الطويل في الحصين الجرذان عن طريق تغيير نشاط العامل الفرعي لمستقبل مستقبلات الستيرويدات القشرية 2. علم الأعصاب. 2009، 161: 665-670. [مجلات]
  34. Heimer L ، Alheid G. تتجانس معا لغز التشريح الدماغ الأمامي القاعدي. In: Napier TC، Kalivas PW، Hanin I، editors. المجهول القاعدي: التشريح لوظيفة. المجلد. 295. جلسة مكتملة نيويورك: 1991. pp. 1 – 42. عنوان السلسلة: التقدم في الطب التجريبي وعلم الأحياء.
  35. Heimer L، Zahm DS، Churchill L، Kalivas PW، Wohltmann C. Specificity in the projection patterns of accumbal core and shell in the rat. علم الأعصاب. 1991، 41: 89-125. [مجلات]
  36. Heinrichs SC، Koob GF. العامل الذي يفرز الكورتيكوتروبين في الدماغ: دور في التنشيط والإثارة والتأثير على التنظيم. J Pharmacol Exp Ther. 2004، 311: 427-440. [مجلات]
  37. Heinrichs SC، Menzaghi F، Merlo Pich E، Baldwin HA، Rassnick S، Britton KT، Koob GF. العمل المضاد للتوتر لعامل عامل تحرير الكورتيكوتروبين على التفاعل السلوكي للأجهادات من نوع وشدة مختلفة. Neuropsychopharmacology. 1994، 11: 179-186. [مجلات]
  38. Heinrichs SC، Menzaghi F، Schulteis G، Koob GF، Stinus L. قمع عامل إفراز الكورتيكوتروبين في اللوزة يضعف النتائج المدمرة للانسحاب من المورفين. Behav Pharmacol. 1995، 6: 74-80. [مجلات]
  39. هيرشون هاي. أعراض انسحاب الكحول وسلوك الشرب. ي ستول الكحول. 1977، 38: 953-971. [مجلات]
  40. Ho SP، Takahashi LK، Livanov V، Spencer K، Lesher T، Maciag C، Smith MA، Rohrbach KW، Hartig PR، Arneric SP. توهين من تكييف الخوف عن طريق تثبيط العقاقير من مستقبلات الكورتيوتروبين في الدماغ الإفراج عن العامل 2. مول الدماغ الدقة. 2001، 89: 29-40. [مجلات]
  41. Imaki T، Nahan JL، Rivier C، Sawchenko PE، Vale W. Differential regulation of corticotropin-releasing factor mRNA in rat brain areas by glucocorticoids and stress. ي Neurosci. 1991، 11: 585-599. [مجلات]
  42. جونستون جيه بي مزيد من المساهمات في دراسة تطور الدماغ المقدم. J Comp Neurol. 1923، 35: 337-481.
  43. Knapp DJ، Overstreet DH، Moy SS، Breese GR. SB242084 ، flumazenil ، و CRA1000 الانسحاب يسبب القلق الناجم عن الإيثانول في الفئران. الكحول. 2004، 32: 101-111. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  44. Koob GF. عامل تحرير الكورتيكوتروبين والنورادرينالين والإجهاد. بيول الطب النفسي. 1999، 46: 1167-1180. [مجلات]
  45. Koob GF. وجهة نظر استوائية من الدوافع: الآثار المترتبة على علم النفس المرضي. In: Bevins RA، Bardo MT، editors. العوامل المحفزة في مسببات تعاطي المخدرات. المجلد. 50. مطبعة جامعة نبراسكا ؛ Lincoln NE: 2004. pp. 1 – 18. عنوان السلسلة: Nebraska Symposium on Motivation.
  46. Koob GF. دور لنظم الإجهاد الدماغي في الإدمان. الخلايا العصبية. 2008، 59: 11-34. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  47. Koob GF. أنظمة ضغط الدماغ في اللوزة المخية في الإدمان. الدماغ الدقة. 2009 في الصحافة. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  48. Koob GF، Bartfai T، Roberts AJ. استخدام المناهج الوراثية الجزيئية في علم الأدوية العصبي لعامل تحرير الكورتيكوتروبين. Int J Comp Psychol. 2001، 14: 90-110.
  49. Koob GF، Bloom FE. الآليات الخلوية والجزيئية لاعتماد المخدرات. علم. 1988، 242: 715-723. [مجلات]
  50. Koob GF، Heinrichs SC. دور لعامل تحرير الكورتيكوتروبين و urocortin في الاستجابات السلوكية للضغوطات. الدماغ الدقة. 1999، 848: 141-152. [مجلات]
  51. Koob GF، Heinrichs SC، Menzaghi F، Pich EM، Britton KT. القشرية الإفراج عن عامل الإجهاد والسلوك. ندوات عصبيه. 1994، 6: 221-229.
  52. Koob GF، Kreek MJ. الإجهاد وعدم انتظام مسارات مكافأة الدواء ، والانتقال إلى الاعتماد على المخدرات. صباحا J Psychiatry. 2007، 164: 1149-1159. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  53. Koob GF، Le Moal M. Drug abuse: dysregulation hostonic homestatic. علم. 1997، 278: 52-58. [مجلات]
  54. Koob GF، Le Moal M. Drug addiction، dysregulation of reward andostost. Neuropsychopharmacology. 2001، 24: 97-129. [مجلات]
  55. Koob GF، Le Moal M. Drug addiction and inostasis. في: Schulkin J ، المحرر. الاستثارة ، التوازن ، وتكاليف التكيف الفسيولوجي. صحافة جامعة كامبرج؛ نيويورك: 2004. pp. 150 – 163.
  56. Koob GF، Le Moal M. مرونة الدائرة العصبية المكافئة والجانب المظلم من إدمان المخدرات. نات نيوروسكي. 2005، 8: 1442-1444. [مجلات]
  57. Koob GF، Le Moal M. Addiction and brain brain enireward system. انو القس Psychol. 2008، 59: 29-53. [مجلات]
  58. يتم إحداثها Kozicz T. Neurons colocalizing urocortin و الكوكايين و immunoreactivities transcript تنظيم ينظمها الإجهاد lipopolysaccharide الحاد في نواة Edinger-Westphal في الفئران. علم الأعصاب. 2003، 116: 315-320. [مجلات]
  59. Kreek MJ، Koob GF. الاعتماد على المخدرات: الإجهاد وعدم التنظيم لمسارات مكافأة الدماغ. المخدرات المخدرات تعتمد. 1998، 51: 23-47. [مجلات]
  60. Le AD، Harding S، Juzytsch W، Watchus J، Shalev U، Shaham Y. The role of corticotrophin-releasing factor in stress -ducedduced relapse to alcohol-seeking behavior in rat. علم الأدوية النفسية. 2000، 150: 317-324. [مجلات]
  61. Lewis K، Li C، Perrin MH، Blount A، Kunitake K، Donaldson C، Vaughan J، Reyes TM، Gulyas J، Fischer W، Bilezikjian L، Rivier J، Sawchenko PE، Vale WW. التعرف على urocortin III ، عضو إضافي لعائلة Crorticin-Releasing factor (CRF) ذات تقارب عالٍ لمستقبل CRF2. Proc Natl Acad Sci USA. 2001، 98: 7570-7575. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  62. Li C، Vaughan J، Sawchenko PE، Vale WW. توقعات Urocortin III-immunoreactive في الدماغ الفئران: تتداخل جزئية مع مواقع من نوع التعبير مستقبلات عامل الافراج عن corticotrophin 2. ي Neurosci. 2002، 22: 991-1001. [مجلات]
  63. Li J، Yu B، Orozco-Cabal L، Grigoriadis DE، Rivier J، Vale WW، Shinnick-Gallagher P، Gallagher JP. إدارة الكوكايين المزمن يغير العامل الكورتيوتروبي2 الاكتئاب بوساطة مستقبلات لتسهيل انتقال العدوى الجلدي في الحاجز الجانبي. ي Neurosci. 2005، 25: 577-583. [مجلات]
  64. Liu X، Weiss F. Effect effect of stress and drug cues on reinstatement of ethanol seeking: stacerbation by history of dependence and role of activating activating of corticotropin-release working factor and opioid mechanisms. ي Neurosci. 2002، 22: 7856-7861. [مجلات]
  65. Lowman C، Allen J، Stout RL. تكرار وتوسيع تصنيف مارلات لمسببات الانتكاس: نظرة عامة على الإجراءات والنتائج. إدمان مجموعة بحوث ريب. 1996، 91 (ملحق): s51-s71. [مجلات]
  66. Lu L، Shepard JD، Hall FS، Shaham Y. Effect of environmental stressors on opiate and psychostimulant reinforcement، reinstatement and discrimination in pats: a review. Neurosci Biobehav Rev. 2003 ؛ 27: 457 – 491. [مجلات]
  67. Makino S، Gold PW، Schulkin J. Corticosterone effects on corticotropin-release orton hormone mRNA in the central nucleus of the amygdala and the parvocellular region of the paraventricular nucleus of the hypothalamus. الدماغ الدقة. 1994، 640: 105-112. [مجلات]
  68. Marinelli PW، Funk D، Juzytsch W، Harding S، Rice KC، Shaham Y، Lê AD. مضادات مستقبلات CRF1 antalarmin يضعف الزيادات التي يسببها يوهيمبيني في الكحول الذاتي الإدارة الفعالة وإعادة الكحول تسعى في الفئران. علم الأدوية النفسية. 2007، 195: 345-355. [مجلات]
  69. مارلات G ، جوردن J. محددات الانتكاس: الآثار المترتبة على الحفاظ على تغيير السلوك. In: Davidson P، Davidson S، editors. الطب السلوكي: تغيير أنماط الحياة الصحية. برونر / مازل. نيويورك: 1980. pp. 410 – 452.
  70. Menzaghi F، Howard RL، Heinrichs SC، Vale W، Rivier J، Koob GF. توصيف رواية عامل فعال وقادر على إفراز الكورتيكوتروبين في الجرذان. J Pharmacol Exp Ther. 1994، 269: 564-572. [مجلات]
  71. Merlo-Pich E، Lorang M، Yeganeh M، Rodriguez de Fonseca F، Raber J، Koob GF، Weiss F. Increase of Immortoreactivity-extraperular-releasing factor like like immunoreactivity in the amygdala of awake granants during stress rest andint and ethanol withdrawal as measured بواسطة microdialysis. ي Neurosci. 1995، 15: 5439-5447. [مجلات]
  72. Nestler EJ. هل هناك مسار جزيئي مشترك للإدمان؟ نات نيوروسكي. 2005، 8: 1445-1449. [مجلات]
  73. O'Dell LE، Roberts AJ، Smith RT، Koob GF. تعزيز إدارة الذات الكحول بعد التعرض المتقطع مقابل استمرار بخار الكحول ، الكحول. كلين اكسب ريس. 2004، 28: 1676-1682. [مجلات]
  74. Olive MF، Koenig HN، Nannini MA، Hodge CW. مستويات CRF خارج الخلوية المرتفعة في نواة الفراش في حطام السطور أثناء سحب الإيثانول وخفضه عن طريق تناول الإيثانول اللاحق. Pharmacol Biochem Behav. 2002، 72: 213-220. [مجلات]
  75. Overstreet DH، Knapp DJ، Breese GR. تعديل السلوك الناجم عن القلق الناتج عن انسحاب الإيثانول المتعدد بواسطة CRF و CRF1 مستقبلات. Pharmacol Biochem Behav. 2004، 77: 405-413. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  76. Papaleo F، Ghozland S، Ingallinesi M، Roberts AJ، Koob GF، Contarino A. Disruptption of CRF2 مسار المستقبل يقلل من التعبير الجسدي للانسحاب الأفيونية. Neuropsychopharmacology. 2008، 33: 2678-2887. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  77. Pastor R، McKinnon CS، Scibelli AC، Burkhart-Kasch S، Reed C، Ryabinin AE، Coste SC، Stenzel-Poore MP، Phillips TJ. مشاركة مستقبلات العامل القشرية - التخلي عن 1 في تكيُّف عصبي سلوكي مع الإيثانول: آلية مستقلة لـ urocortin1. Proc Natl Acad Sci USA. 2008، 105: 9070-9075. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  78. Pelleymounter MA، Joppa M، Carmouche M، Cullen MJ، Brown B، Murphy B، Grigoriadis DE، Ling N، Foster AC. دور مستقبلات العامل الكورتيوتروبي (CRF) في متلازمة فقدان الشهية الناجم عن CRF. J Pharmacol Exp Ther. 2000، 293: 799-806. [مجلات]
  79. Piazza PV، Deroche V، Deminiere JM، Maccari S، Le Moal M، Simon H. Corticosterone في نطاق مستويات الإجهاد المستحث لها خصائص تعزيز: تأثيرات على سلوكيات البحث عن الإحساس، Proc. Natl Acad Sci USA. 1993، 90: 11738-11742. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  80. Piazza PV، Le Moal M. Glucocorticoids باعتبارها الركيزة البيولوجية للمكافأة: الآثار الفسيولوجية والفيزيولوجية المرضية. Brain Res Rev. 1997؛ 25: 359 – 372. [مجلات]
  81. Rasmussen DD، Boldt BM، Bryant CA، Mitton DR، Larsen SA، Wilkinson CW. الايثانول اليومي المزمن والانسحاب: 1. تغييرات طويلة الأجل في محور hypothalamo-pituitary-adrenal. كحول الكحول إكسب Res. 2000، 24: 1836-1849. [مجلات]
  82. Rassnick S، Heinrichs SC، Britton KT، Koob GF. إن الحقن الجزئي لمضاد عامل إفراز الكورتيكوتروبين في النواة المركزية للالتهاب يعكس التأثيرات المشابهة للتكاثر الناتجة عن انسحاب الإيثانول. الدماغ الدقة. 1993، 605: 25-32. [مجلات]
  83. Reyes TM، Lewis K، Perrin MH، Kunitake KS، Vaughan J، Arias CA، Hogenesch JB، Gulyas J، Rivier J، Vale WW، Sawchenko PE. Urocortin II: عضو في عائلة neuropeptide (CRF) التي تتخلص من corticotropin-release (CRF) والذي يرتبط بشكل انتقائي بمستقبلات نوع 2 CRF ، Proc. Natl Acad Sci USA. 2001، 98: 2843-2848. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  84. Richardson HN، Zhao Y، Fekete EM، Funk CK، Wirsching P، Janda KD، Zorrilla EP، Koob GF. MPZP: مستقبِل رُزْمِيٌّ جَزيْرِيٌّ جَزْرِيٌّ صَغِيرِيٌّ مُسْتَقْلِبُ مُتَوَسِّطُ سِنومِكس1) خصم. Pharmacol Biochem Behav. 2008، 88: 497-510. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  85. Richter RM، Weiss F. في الجسم الحي يحدث إفراز CRF في الفئران amygdala أثناء انسحاب الكوكايين في الفئران ذات الإدارة الذاتية. تشابك عصبى. 1999، 32: 254-261. [مجلات]
  86. Richter RM، Zorrilla EP، Basso AM، Koob GF، Weiss F. Altered amygdalar CRF release and greater asxiety-like behavior in Sardinian alcohol-petring pars: a microdialysis and behavioral study، Alcohol. كلين اكسب ريس. 2000، 24: 1765-1772. [مجلات]
  87. Rimondini R، Arlinde C، Sommer W، Heilig M. Long-lasting increase in ethanol consumption and transcriptional regulation in the rat brain after a intermittent exposure to alcohol. FASEB J. 2002؛ 16: 27 – 35. [مجلات]
  88. Rodriguez de Fonseca F، Carrera MRA، Navarro M، Koob GF، Weiss F. Activation of corticotropin-releasing factor in the limbic system during cannabinoid withdrawal. علم. 1997، 276: 2050-2054. [مجلات]
  89. Ryabinin AE، Galvan-Rosas A، Bachtell RK، Risinger FO. ارتفاع استهلاك الكحول / السكروز خلال المرحلة اليومية الداكنة في الفئران C57BL / 6J: مشاركة الحصين ، الحاجز الوحشي والخلايا الإيجابية urocortin لنواة Edinger-Westphal. علم الأدوية النفسية. 2003، 165: 296-305. [مجلات]
  90. Ryabinin AE، Weitemier AZ. و urocortin 1 neurocircuit: حساسية الإيثانول ومشاركة محتملة في استهلاك الكحول. Brain Res Rev. 2006؛ 52: 368 – 380. [مجلات]
  91. Ryabinin AE، Yoneyama N، Tanchuck MA، Mark GP، Finn DA. Urocortin 1 microinjection في الحاجز الجانبي الماوس ينظم اكتساب وتعبير استهلاك الكحول. علم الأعصاب. 2008، 151: 780-790. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  92. Sabino V، Cottone P، Koob GF، Steardo L، Lee MJ، Rice KC، Zorrilla EP. التفريق بين شرب المواد الأفيونية وشراب CRF1 الحساس في الجرذان المفضلين للكحول في سردينيا. علم الأدوية النفسية. 2006، 189: 175-186. [مجلات]
  93. Sarnyai Z، Biro E، Gardi J، Vecsernyes M، Julesz J، Telegdy G. Brain corticotropin-releasing factor interi factor for aceiety-like () الذي يسببه انسحاب الكوكايين في الجرذان. الدماغ الدقة. 1995، 675: 89-97. [مجلات]
  94. Sarnyai Z، Shaham Y، Heinrichs SC. دور عامل إطلاق الكورتيكوتروبين في إدمان المخدرات. Pharmacol Rev. 2001 ؛ 53: 209 – 243. [مجلات]
  95. Schmid B، Blomeyer D، Treutlein J، Zimmermann US، Buchmann AF، Schmidt MH، Esser G، Rietschel M، Banaschewski T، Schumann G، Laucht M. Interacting effects of CRHR1 الجينات ومرهقة مثل الأحداث على بدء الشرب والتقدم بين الأطفال الذين تتراوح أعمارهم بين 19. Int J Neuropsychopharmacol 2009. 2009 في الصحافة. [مجلات]
  96. Schulkin J، McEwen BS، Gold PW. التزود ، اللوزة ، والقلق الاستباقي. Neurosci Biobehav Rev. 1994 ؛ 18: 385 – 396. [مجلات]
  97. Semba J، Wakuta M، Maeda J، Suhara T. Nicotine الانسحاب يؤدي إلى عدم حساسية محور الغدة النخامية - الغدة الكظرية للإجهاد في الفئران: الآثار المترتبة على ترسب الاكتئاب أثناء الإقلاع عن التدخين. Psychoneuroendocrinology. 2004، 29: 215-226. [مجلات]
  98. Shaham Y، Erb S، Leung S، Buczek Y، Stewart J. CP-154,526، antagonist انتقائية، non-peptide antionist of the corticotropin-releaseation factor1 receptor تخفف من الإجهاد الناجم عن الإجهاد إلى البحث عن المخدرات في الجرذان المدربة على الهيروين والهيروين. علم الأدوية النفسية. 1998، 137: 184-190. [مجلات]
  99. Shaham Y، Funk D، Erb S، Brown TJ، Walker CD، Stewart J. Corticotropin-defeasing factor، but not corticosterone، is containing in stress-induced stress to their heroin-seeking in pats. ي Neurosci. 1997، 17: 2605-2614. [مجلات]
  100. Shaham Y، Shalev U، Lu L، de Wit H، Stewart J. The reinstatement model of drug revapse: history، methodology and major results. علم الأدوية النفسية. 2003، 168: 3-20. [مجلات]
  101. شارب BM ، Matta SG. الكشف عن طريق microdialysis في الجسم الحي من إفراز norepinephrine الناجم عن النيكوتين من النواة بارافينتريكول تحت المهاد من الفئران تتحرك بحرية: جرعة التبعية وإزالة التحسس. الغدد الصماء. 1993، 133: 11-19. [مجلات]
  102. Sharpe AL، Coste SC، Burkhart-Kasch S، Li N، Stenzel-Poore MP، Phillips TJ. الفئران التي تعاني من نقص في مستقبلات العامل المستقبلي للكورتيكوتروبين 2 تظهر سلوكيات طبيعية مرتبطة بالإيثانول. كحول الكحول إكسب Res. 2005، 29: 1601-1609. [erratum: 32 ، 2028] [مجلات]
  103. Sharpe AL، Phillips TJ. إدارة urocortin 3 المركزي يقلل من تناول الإيثانول محدود الوصول في الفئران غير معتمدة. Behav Pharmacol. 2009 في الصحافة. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  104. Shepard JD، Barron KW، Myers DA. يزيد تسليم الكورتيكوستيرون إلى اللوزة المخية المرسال الحمض الريبوزي المرسال في النواة اللولبية الوسطى والسلوك الشبيه بالقلق. الدماغ الدقة. 2000، 861: 288-295. [مجلات]
  105. Sinha R، Fuse T، Aubin LR، O'Malley SS. الضغوط النفسية ، العظة المتعلقة بالمخدرات وشغف الكوكايين. علم الأدوية النفسية. 2000، 152: 140-148. [مجلات]
  106. Skelton KH، Gutman DA، Thrivikraman KV، Nemeroff CB، Owens MJ. تضعف مضادات مستقبلات CRF1 R121919 تأثيرات الغدد الصماء العصبية والسلوكية لانسحاب لورازيبام المترسب. علم الأدوية النفسية. 2007، 192: 385-396. [مجلات]
  107. Smith SM، Vale WW. دور محور الغدة النخامية - الغدة الكظرية في استجابة الغدد الصم العصبية للإجهاد. حوار محاضرة Neurosci. 2006، 8: 383-395. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  108. Sommer WH، Rimondini R، Hansson AC، Hipskind PA، Gehlert DR، Barr CS، Heilig MA. إعادة تنظيم تناول الكحول الطوعي ، والحساسية السلوكية للتوتر ، واللوزة crhr1 التعبير بعد تاريخ الاعتماد. بيول الطب النفسي. 2008، 63: 139-145. [مجلات]
  109. Spangler E، Cote DM، Anacker AM، Mark GP، Ryabinin AE. حساسية تفاضلية من الخلايا العصبية المحتوية على urocortin المحتوية على الإيثانول ، والمثيرات النفسية والإجهاد في الفئران والجرذان. علم الأعصاب. 2009، 160: 115-125. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  110. Specio SE، Wee S، O'Dell LE، Boutrel B، Zorrilla EP، Koob GF. CRF1 يخفف مضادات المستقبل من تعاطي الكوكايين الذاتي في الفئران. علم الأدوية النفسية. 2008، 196: 473-482. [بك المادة الحرة] [مجلات]
  111. Spina M، Merlo-Pich E، Chan RKW، Basso AM، Rivier J، Vale W، Koob GF. تأثيرات قمع الشهية من urocortin ، neuropeptide ذات الصلة CRF. علم. 1996، 273: 1561-1564. [مجلات]
  112. Spina MG، Basso AM، Zorrilla EP، Heyser CJ، Rivier J، Vale W، Merlo-Pich E، Koob GF. التأثيرات السلوكية للإدارة المركزية لمضاد CrF astressin في الجرذان. Neuropsychopharmacology. 2000، 22: 230-239. [مجلات]
  113. Sterling P، Eyer J. Allostasis: نموذج جديد لشرح علم الإثارة. In: Fisher S، Reason J، editors. كتيب عن الإجهاد الحياتي والإدراك والصحة. جون وايلي تشيتشستر: 1988. pp. 629 – 649.
  114. Stinus L، Cador M، Zorrilla EP، Koob GF. ويحظر البوبرينورفين ومضاد CRF1 اكتساب مكان النفوط في الجرذان. Neuropsychopharmacology. 2005، 30: 90-98. [مجلات]
  115. Swanson LW، Sawchenko PE، Rivier J، Vale W. The organisation of ovine corticotropin-releasing factor immunoreactive cells and fibres in the rat brain: a immunohistochemical study. Neuroendocrinology. 1983، 36: 165-186. [مجلات]
  116. Swanson LW، Simmons DM. هرمون الستيرويد التفاضلي والمؤثرات العصبية على مستويات الببتيد مرنا في خلايا CRH من النواة بارافينتريكولار: دراسة هستوكيميائية التهجين في الفئران. J Comp Neurol. 1989، 285: 413-435. [مجلات]
  117. Takahashi LK، Ho SP، Livanov V، Graciani N، Arneric SP. عداء CRF2 المستقبلات تنتج سلوك مزيل للقلق في النماذج الحيوانية للقلق. الدماغ الدقة. 2001، 902: 135-142. [مجلات]
  118. Treutlein J، Kissling C، Frank J، Wiemann S، Dong L، Depner M، Saam C، Lascorz J، Soyka M، Preuss UW، Rujescu D، Skowronek MH، Rietschel M، Spanagel R، Heinz A، Laucht M، Mann K Schumann G. Genetic Association of the corticotropin human release of hormone receptor 1 (CRHR1) with binge drinking and alcohol intake patterns in two independent samples. الطب النفسي للمل. 2006، 11: 594-602. [مجلات]
  119. Tucci S، Cheeta S، Seth P، File SE. مضادات عامل الكورتيكوتروبين ، CRF α-helical9-41، يعكس النكهة التي يسببها النيكوتين ، ولكن ليس غير مشروطة ، والقلق. علم الأدوية النفسية. 2003، 167: 251-256. [مجلات]
  120. Turek VF، Tsivkovskaia NO، Hyytia P، Harding S، Lê AD، Ryabinin AE. تعبير Urocortin 1 في خمسة أزواج من خطوط الفئران ولدت انتقائيا للاختلافات في شرب الكحول. علم الأدوية النفسية. 2005، 181: 511-517. [مجلات]
  121. Valdez GR، Sabino V، Koob GF. زيادة السلوك الشبيه بالقلق والإدارة الذاتية للإيثانول في الجرذان التابعة: الانعكاس عبر تنشيط مستقبلات العامل-الكورتيوتروبين- تنشيط العامل- 2. كحول الكحول إكسب Res. 2004، 28: 865-872. [مجلات]
  122. Valdez GR، Zorrilla EP، Roberts AJ، Koob GF. تضعف العداء من عامل إطلاق الكورتيكوتروبين الاستجابة المحسنة للتوتر الملحوظ خلال الامتناع عن ممارسة الجنس لفترة طويلة من الإيثانول. الكحول. 2003، 29: 55-60. [مجلات]
  123. Vale W، Spiess J، Rivier C، Rivier J. توصيف ببتيد 41 بقايا بوقيد طليقي يخلق إفراز الكورتيكوتروبين والاندورفين بيتا. علم. 1981، 213: 1394-1397. [مجلات]
  124. Wang B، Shaham Y، Zitzman D، Azari S، Wise RA، You ZB. تثبت تجربة الكوكايين السيطرة على غلوتامات الدماغ المتوسط ​​والدوبامين عن طريق عامل إطلاق الكورتيكوتروبين: وهو دور في الانتكاس الناجم عن الإجهاد إلى البحث عن المخدرات. ي Neurosci. 2005، 25: 5389-5396. [مجلات]
  125. Wang B، You ZB، Rice KC، Wise RA. الانتكاس الناجم عن الإجهاد الناجم عن تعاطي الكوكايين: أدوار نموذج الإبلاغ الموحد2 مستقبلات وبروتين ربط CRF في منطقة tegmental بطني من الفئران. علم الأدوية النفسية. 2007، 193: 283-294. [مجلات]
  126. Weiss F، Ciccocioppo R، Parsons LH، Katner S، Liu X، Zorrilla EP، Valdez GR، Ben-Shahar O، Angeletti S، Richter RR. السلوك الإلزامي في البحث عن المخدرات والانتكاس: عملية إعادة ضبط النفس ، والتوتر ، وعوامل التكييف. In: Quinones-Jenab V، editor. الأساس البيولوجي لإدمان الكوكايين. المجلد. 937. أكاديمية نيويورك للعلوم ؛ نيويورك: 2001. pp. 1 – 26. عنوان السلسلة: حوليات أكاديمية نيويورك للعلوم. [مجلات]
  127. Zorrilla EP، Koob GF. أدوار urocortins 1 ، 2 و 3 في الدماغ. In: Steckler T، Kalin NH، Reul JMHM، editors. كتيب الإجهاد و الدماغ. المجلد. 15. علم السيفير نيويورك: 2005. pp. 179 – 203. عنوان السلسلة: تقنيات في العلوم السلوكية والعصبية.
  128. Zorrilla EP، Tache Y، Koob GF. القضم على التحكم في مستقبلات CRF من التغذية والحركية الباطنية. اتجاهات Pharmacol العلوم. 2003، 24: 421-427. [مجلات]
  129. Zorrilla EP، Valdez GR، Weiss F. Changes in levels of CRF-like-immunoreactivity regional and plasma corticosterone during prolycled drug retract in dependent rats. علم الأدوية النفسية. 2001، 158: 374-381. [مجلات]
  130. Zorrilla EP، Zhao Y، Koob GF. مكافحة CRF. In: Fink H، editor. موسوعة الإجهاد. 2. المجلد. 1. إلسفير. أمستردام: 2007. pp. 206 – 214. AE.
  131. Zywiak WH، Connors GJ، Maisto SA، Westerberg VS. انتكاسة البحث وأسباب شرب الاستبيان: تحليل عامل لتصنيف مورلات الانتكاس. إدمان. 1996، 91 (ملحق): s121-s130. [مجلات]