Прыродныя і Закон аб агульных Neural Пластычнасць Механізмы Drug Узнагароды з ΔFosB як ключавы медыятар (2013)

У гэтым даследаванні былі разгледжаны эфекты сэксуальнай узнагароды на DeltaFosB і эфекты DeltaFosB на сэксуальнае паводзіны і ўзнагароджанне. Было ўстаноўлена, што стандартныя малекулярныя змены, якія адбываюцца пры наркаманіі, такія ж, як і пры сэксе. Іншымі словамі, DeltaFosB развіваўся для сэксуальных раздражняльнікаў, але наркотыкі захопліваюць гэты самы механізм. На гэтым спрэчка пра тое, чым наркаманія адрозніваецца ад паводзін, залежыць і чым паводзіны - гэта проста прымус (што б гэта ні азначала). Тыя ж схемы, тыя ж механізмы, тыя ж клеткавыя змены, аднолькавае паводзіны - з невялікімі адрозненнямі.

J Neurosci. 2013 Feb 20;33(8):3434-3442.

поўнае даследаванне

збаны KK, У Vialou, Нестлер EJ, Laviolette SR, Леман М.Н., Coolen Л.М..

крыніца

Дэпартамент анатоміі і клетачнай біялогіі, Школа медыцыны і стаматалогіі Шуліха, Універсітэт Заходняга Антарыё, Лондан, Антарыё N6A 3K7, Канада, Аддзел малекулярнай і інтэгратыўнай фізіялогіі, Мічыганскі універсітэт, Эн-Арбор, штат Мічыган 48109, Фішбергскі аддзел неўралогіі і Фрыдмана Інстытут мозгу Медыцынскай школы Маунт-Сінай, Нью-Ёрк, Нью-Ёрк 10029, і аддзелы нейрабіялогіі і анатамічных навук і фізіялогіі і біяфізікі Медыцынскага цэнтра Універсітэта Місісіпі, Джэксан, Місісіпі 39216.

абстрактны

Прэпараты злоўжыванні індукуюць нейропластичность ў натуральным узнагародай шляху, у прыватнасці, прылеглым ядры (NAC), выклікаючы тым самым развіццё і экспрэсію аддиктивного паводзін. Апошнія дадзеныя сведчаць аб тым, што прыродныя ўзнагароды могуць выклікаць падобныя змены ў НССЕ, мяркуючы, што прэпараты могуць актываваць механізмы пластычнасці сумесна з прыроднымі заахвочваннямі, і дазваляюць унікальную ўзаемасувязь паміж прыроднай і наркотыкамі узнагародай.

У гэтым даследаванні мы паказалі, што сэксуальны вопыт у самцоў пацукоў пры наступным кароткіх або працяглых перыядамі страты палавых ўзнагароджання прычын падвышанай ўзнагароды амфетаміну, пазначаных сенсібілізаванай кандыцыянаванага месцы перавагі нізкай дозы (0.5 мг / кг) амфетаміну. Акрамя таго, пачатак, але не больш за доўгатэрміновае выраз узмоцненай ўзнагароды амфетаміну карэлявала з павелічэннем пераходнага дендрітных шыпоў у NAC. Далей, крытычная ролю фактару транскрыпцыі ΔFosB ў сексе вопыце-індукаваны павышаную ўзнагароду амфетаміну і звязанае з ім павелічэнне дендрітных шыпоў на NAC нейронных было ўстаноўлена з выкарыстаннем віруснага вектару пераносу генаў у дамінантна-негатыўным партнёра па зьвязваньні ΔJunD. Акрамя таго, было паказана, што вопыт індукаваны ўзнагароды сэксуальнай узмоцненых наркотыкаў, ΔFosB і spinogenesis залежыць ад актывацыі рэцэптара допаміна D1 спалучаныя індукаваным ў NAC. Фармакалагічная блакада рэцэптара D1, але не D2 рэцэптара, на працягу NAc сэксуальнага паводзінаў саслабляецца ΔFosB індукцыі і прадухіліць павышаную spinogenesis і сенсібілізаванай ўзнагароджанне амфетаміну.

Together, гэтыя дадзеныя сведчаць аб тым, што наркотыкі злоўжыванні і натуральнае ўзнагароджанне паводзінаў дзейнічаюць на агульных малекулярных і клетачных механізмаў пластычнасці, якія кантралююць ўразлівасць да наркаманіі, і што гэтая падвышаная ўразлівасць апасродкуецца ΔFosB і яе ўніз па плыні транскрыпцыйных мішэняў.

Увядзенне

Прыродныя узнагароджваюць паводзіны і ўзнагароджанне наркотыкаў сыходзяцца на агульнай нервовай шляху, мезолимбическом допаміна сістэма (DA), у якім прылеглым ядры (NAC) гуляе цэнтральную ролю (Kelley, 2004). Прэпараты злоўжыванні індукуюць нейропластичность ў мезолимбическом сістэме, якая мае ролю меркаванай ў пераходзе ад ужывання наркотыкаў да наркаманіі (Химэн і інш., 2006; Kauer і Malenka, 2007; Kalivas, 2009; Чэн і інш., 2010; Кооб і Volkow, 2010; Вольф, 2010a; Mameli і Люшера, 2011). Было выказана меркаванне, што наркотыкі і прыродныя узнагароды не актывуюць тыя ж нейроны ў мезолимбическом сістэме, і, такім чынам, што наркотыкі адназначна актываваць і змяніць гэтую схему (Кэмеран і Карэл, 2012). Тым не менш, яна становіцца ўсё больш відавочнай, што прыродныя і лекавыя выгады ўплываюць мезолимбическую сістэму ў абедзвюх падобных і розных спосабах, якія дазваляюць для ўзаемадзеяння паміж натуральнай узнагародай, а менавіта сэкс ўзнагароджанне, і эфекты наркатычных рэчываў (Frohmader і інш., 2010a; Збаны і інш., 2010a; Olsen, 2011).

Сэксуальныя паводзіны з'яўляецца вельмі карысным (Tenk і інш., 2009),

  • і сэксуальны вопыт выклікае сенсібілізаванай звязаныя з наркотыкамі паводзінаў, у той ліку крыжаванай сенсібілізацыі амфетаміну (AMPH) індуцыраванае рухальную актыўнасць (Брэдлі і Майзель, 2001; Збаны і інш., 2010a)
  • і павысіць ўзнагароджанне Amph (Збаны і інш., 2010a).
  • Акрамя таго, сэксуальны вопыт індукуе нейронавую пластычнасць ў NAc аналагічнай той, што індукуецца псіхостімуляторов ўздзеяння, у тым ліку павелічэнне шчыльнасці дендрітных хрыбетніка (Майзель і Mullins, 2006; Збаны і інш., 2010a),
  • змененая гандаль глутаматных рэцэптараў, і зніжэнне сінаптычную сілы ў префронтальной кары-рэагаванні нейронаў абалонкі NAC (Збаны і інш., 2012).
  • Нарэшце, былі знойдзеныя перыяды ўстрымання ад палавога жыцця, каб мець вырашальнае значэнне для павышэння ўзнагароджання AMPH, NAc spinogenesis (Збаны і інш., 2010a), і абарот рэцэптара глутамата (Збаны і інш., 2012).

Гэтыя дадзеныя сведчаць аб тым, што прыродны і наркотыках вопыт ўзнагароджвае падзяляюць агульныя механізмы пластычнасці нейронаў, якія, у сваю чаргу, уплыў ўразлівасць да таксікаманіі.

Мэтай дадзенага даследавання было вызначыць клеткавыя механізмы, опосредует палавой вопыт індукаваны пластычнасцю, што ў сваю чаргу, выклікаюць павышаную ўзнагароду наркотыкаў. У прыватнасці, ролю фактару транскрыпцыі ΔFosB даследаваліся, паколькі ён удзельнічае ў дзеянні прыродных і наркотыкі ўзнагародамі (Нестлер і інш., 2001; Werme і інш., 2002; Олоссон і інш., 2006; Уоллес і інш., 2008; Хеджес і інш., 2009; Збаны і інш., 2010b). Акрамя таго, ролю дофаміна D1 рэцэптараў (D1R) для сэксуальнага вопыту індукаваны нейронавай пластычнасці была даследавана з-за NAc ΔFosB індукцыі і павелічэнне шчыльнасці пазваночніка пасля ўвядзення псіхостімуляторов выяўленыя ў D1R-змяшчаюць нейронаў (Ці і інш., 2006; Кім і інш., 2009) І залежыць ад актывацыі D1R (Чжан і інш., 2002).

Тут мы выкарыстоўвалі вірусны вектар-апасродкаванай экспрэсіі дамінантна-негатыўнага партнёра па зьвязваньні для ΔFosB, diOlistic маркіроўкі, а таксама фармакалагічныя маніпуляцыі, каб праверыць гіпотэзу аб тым, што папярочна-сенсібілізацыі эфекты сэксуальнага вопыту з наступным узнагародай абстыненцыі на пашыранай ўзнагароды AMPH апасродкаваны D1R-залежная індукцыя ΔFosB ў НССЕ і наступнае павелічэнне шчыльнасці апавяшчальнікаў хрыбетніка. Разам дадзеныя сведчаць аб тым, што прыродныя і лекавыя выгады падзяляюць агульныя механізмы пластычнасці нейронаў, з ΔFosB ў якасці важнага пасярэдніка.

Матэрыялы і метады

Жывёлы.

Дарослы мужчына (225-250 г па прыбыцці) і жанчыны (210-220 г) Sprague Dawley пацукі (Charles River Laboratories) былі размешчаны ў плексігласавае клетках ў аднаполым пары па ўсіх эксперыментаў, пры тэмпературы і вільготнасці рэгулявання і на 12 / 12 ч цыкл святло / цемра з ежай і вадой у вольным доступе. Жаночыя партнёры для сопрягаемых сесій былі овариэктомии і атрымалі імплантаты, якія змяшчаюць падскурныя 5% эстрадиола бензаат (Sigma-Aldrich) і ін'екцыі 500 мкг прогестерона (у 0.1 мл кунжутное масла, Sigma-Aldrich) 4 ч перад выпрабаваннем. Усе працэдуры былі адобраны сыходам і выкарыстанне жывёл камітэтамі Універсітэта Заходняга Антарыё і Універсітэта Мічыгана і адпавядалі канадскіх савету па догляду за жывёламі і Нацыянальныя інстытуты аховы здароўя з удзелам кіруючых пазваночных жывёл у навуковых даследаваннях.

Сэксуальныя паводзіны.

Спарванне сеансы адбыліся падчас ранняй цёмнай фазы (паміж 2 і 6 ч пасля пачатку перыяду цемры) пры слабым чырвоным асвятленні, у чыстых выпрабавальныя клетках (60 × 45 × 50 см). Самцы пацукоў ў пару з эякуляцыяй падчас 4 або 5 штодня сопрягаемых сесій. Пяць сесій былі выбраны таму, што раней мы паказалі, што гэтая парадыгма выклікае доўгатэрміновае палёгку сэксуальнага паводзінаў (Збаны і інш., 2010b), Крос-сенсібілізацыя да рухальнай актыўнасці AMPH (Збаны і інш., 2010a), І ўзнагароджанне (Збаны і інш., 2010a). Эякуляцыя была абраная ў якасці канчатковай кропкі кожнай спалучаныя сесіі, таму што мы ўжо паказалі, што гэта будзе неабходна для ўздзеяння сэксуальнага вопыту на Amph апорна-рухальны апарат (сенсібілізацыіЗбаны і інш., 2010a), Якія не адбываюцца, калі жывёлы былі дазволеныя спарвацца з самкамі без дысплея эякуляцыі. Параметры сэксуальнага паводзінаў (гэта значыць, затрымка спачатку змантаваць, интромиссию і эякуляцыю, а таксама колькасць мантуе і intromissions) былі запісаныя, як апісана раней (Збаны і інш., 2010b). Для ўсіх эксперыментаў, сэксуальна дасведчаныя групы былі падабраныя для сэксуальнага паводзінаў (агульнай колькасцi эякуляцый і затрымкі эякуляцыі падчас кожнай спалучаныя сесіі). Пасля пятай сесіі спарвання, самцы заставаліся размешчаны з аднаполымі партнёрамі і не былі дапушчаныя да спарвання падчас сэксу абстыненцыі перыядаў 1, 7 або 28 в. Жывёлы, якія заставаліся сэксуальна наіўнымі былі апрацаваны і размешчаны ў тых жа пакоях, як сэксуальна дасведчаныя мужчыны. Акрамя таго, элементы кіраванне наіўным былі змешчаныя ў чыстых выпрабавальныя клетках на працягу гадзіны на працягу 5 паслядоўных дзён, без доступу да ўспрымальнасць жаночаму падлозе.

выраз ΔFosB.

Жывёлы былі глыбока пад наркозам (пентобарбитала натрыю; 390 мг / кг; ф) і перфузии внутрисердечно з 50 мл 0.9% солевы раствор, з наступным 500 мл 4% параформальдегида (Sigma-Aldrich) у 0.1 м фасфатных буферы (PB) на працягу часу, кропкі і эксперыменты антаганіст DR. Мазгі былі выдалены, і фіксавалі на працягу 1 ч пры пакаёвай тэмпературы ў тым жа фіксатара, а затым захоўвалі пры 4 ° С у 20% цукрозы і 0.01% азіду натрыю ў 0.1 м PB. Для эксперыментаў антаганістаў DR, мозг выдалялі і ўдвая ўздоўж сагітальнай восі. Адна палова захоўвалася ў РВ і выкарыстоўваецца для DiOlistics, а другі быў апрацаваны для ΔFosB. Каранарныя зрэзы (35 мкм) былі выразаныя з дапамогай микротома замарожвання (Microm H400R), сабраныя ў чатырох паралельных шэрагаў у растворы криопротектора (30% цукрозы і 30% этиленгликоля ў 0.1 м PB) і захоўвалі пры -20 ° С. Свабодна плаваюць зрэзы старанна прамываюць 0.1 м PBS, рн 7.35, паміж инкубирования, і ўсе крокі былі пры пакаёвай тэмпературы. Зрэзы ўздзеяння 1% H2O2 (10 мін) і інкубацыі раствор (1 ч; PBS, які змяшчае 0.1% BSA, Fisher, і 0.4% Трытон Х-100, Sigma-Aldrich). Затым зрэзы інкубаваць на працягу ночы ў пан-FosB трусінага поликлонального антыцелы (1: 5K; SC-48 Santa Cruz Biotechnology), папярэдне пацверджана (Perrotti і інш., 2004, 2008; Збаны і інш., 2010b). Антыцела pan-FosB ўзнімалася супраць унутранай вобласці, агульнай для FosB і ΔFosB, і раней было ахарактарызавана для спецыфічнай візуалізацыі клетак ΔFosB у моманты часу, выкарыстаныя ў гэтым даследаванні (> 1 сут пасля раздражнення) (Perrotti і інш., 2004, 2008; Збаны і інш., 2010b). Затым зрэзы інкубаваць ў біятын-кан'югаванага казінага анты-трусінага IgG (1 ч; 1: 500 ў PBS +; Vector Laboratories), авидин-біятын-пероксидаза хрэна (1 ч; АВС элітным; 1: 1000 ў PBS; Vector Laboratories) і 0.02% 3,3'-диаминобензидина тетрагидрохлорида (10 мін; Sigma-Aldrich) з 0.02% нікеля сульфату ў 0.1 м PB з перакісам вадароду (0.015%). Секцыі былі ўсталяваныя на SuperFrost плюс шкла (Fisher) і пакрывалі з дибутилфталатом ксілолы.

Колькасці ΔFosB ВК-клетак падлічвалі ў абалонцы НСС і асяродкі ў межах стандартных абласцей аналізу (400 × 600 мкм), як апісана раней (Збаны і інш., 2010b). Дзве секцыі былі падлічаны на NAc подобластей, у сярэднім на адну жывёлу. У кропцы эксперыменту часу, былі выяўленыя колькасці ΔFosB ВК-клетак як змяненне кратным наіўнай кантрольнай групы ў адпаведны момант часу і параўноўвалі паміж дасведчанымі і наіўнымі групамі для кожнай подобластей у кожнай асобную кропцы часу з дапамогай няпарнага t тэсты з узроўнем значнасці p <0.05. У эксперыментах з антаганістамі ΔJunD-AAV і DR былі выкарыстаны двухбаковы або аднабаковы ANOVA адпаведна і метад Холма-Сідака. Акрамя таго, ва ўсіх жывёл у эксперыменце антаганіста DR былі падлічаны ΔFosB-IR-клеткі ў спінным паласатым плошчы (плошча аналізу: 200 × 600 мкм), непасрэдна дорсальном да NAc і прылеглым да бакавога страўнічка. Аднабаковы ANOVA і t Тэсты былі выкарыстаныя для параўнання паміж групамі.

DiOlistics.

У момант часу, і ΔJunD вірусны вектар эксперыменце пацукоў перфузию внутрисердечно з 50 мл фізіялагічнага раствора (0.9%), а затым 500 мл 2% параформальдегидом ў 0.1 м PB. Мазгі былі секцыйныя (100 мкм корональные) з выкарыстаннем вибратомы (мкм) і секцый, якая захоўваецца ў 0.1 м PB з 0.01 азіду% натрыю пры 4 ° С. Пакрыццё часціц вальфраму (дыяметр 1.3 мкм, Bio-Rad) з липофильной карбоцианиновым фарбавальнікам DiI (1,1'-диоктадецил-3,3,3'3'-tetramethylindocarbocyanine перхлораты; Invitrogen), праводзілі, як апісана раней (Forlano і Вулли, 2010). DiI пакрытыя часціцы вальфраму былі дастаўлены ў тканіну пры 160-180 фунтаў на квадратны цаля з выкарыстаннем сістэмы Helios Gene Gun (Bio-Rad) праз фільтр з памерам мкм часу 3.0 (BD Biosciences) і давалі магчымасць дыфундзіраваў праз мембраны нейронаў у 0.1 м PB для 24 ч у той час як святло абаронены пры 4 ° C. Затым зрэзы фіксавалі ў 4% параформальдегид ў PB для 3 ч пры пакаёвай тэмпературы, прамывалі ў PB, і ўсталяваныя ў каркасных запячатаны камерах (Bio-Rad) з gelvatol, якая змяшчае анты-выцвітання агента 1,4-диазабицикнул (2,2) октан ( 50 мг / мл, Sigma-Aldrich) (Lennette, 1978).

DiI пазначаныя нейроны былі абследаваны з выкарыстаннем Zeiss МНК 510 м канфакальны мікраскоп (Carl Zeiss) І гелій / неонавы лазер 543 нм. Для кожнага жывёльнага, 2-5 нейроны ў кожнай подобластей NAc, або ў абалонцы (у залежнасці ад размяшчэння ў адносінах да арыенцірах, у тым ліку бакавога страўнічка і пярэдняй знітоўкі) у ΔJunD-AAV і DR-антаганістаў эксперыментаў, былі выкарыстана, каб знайсці вобласць працэнты на другі парадку дендрытаў для пазваночніка квантыфікацыі. Для кожнага нейрона, 2-4 дендрытаў былі прааналізаваныя, каб колькасна ацаніць агульную дендрітные даўжыню 40-100 мкм. Дендрітные сегменты былі атрыманы з дапамогай 40 × аб'ектыва вады апускання з інтэрвалам 0.25 мкм ўздоўж zОу і 3D выява было рэканструявана (Zeiss) І прайшлі деконволюции (Autoquant X, медыя Кібернетыка) з выкарыстаннем адаптыўнай (сляпы) і тэарэтычную ўстаноўку PSF ў адпаведнасці з рэкамендацыямі праграмнага забеспячэння. Шчыльнасць хрыбетніка колькасна з дапамогай модуля Filament праграмнага пакета Imaris (версія 7.0, бітаў плоскасць). Лікі былі выяўленыя дендрітных шыпоў на 10 мкм, у сярэднім для кожнага нейрона, а затым для кожнай жывёлы. Статыстычныя адрозненні былі вызначаны з выкарыстаннем двухбаковых ANOVAs ў серыі эксперыментаў па часе паміж сэксуальна наіўнымі і дасведчанымі жывёламі ў кожны момант часу (фактары: сэксуальны вопыт і NAc субрэгіён) і ў эксперыменце ΔJunD (фактары: сэксуальны вопыт і вірусны вектар) і адзін -WAY ANOVA ў эксперыменце антаганіста DR. Група параўнанне было зроблена з дапамогай метаду Holm-Сидак з узроўнем значнасці p <0.05.

Умовы месцы перавагі.

Доследна-канструктарскіх СРР быў ідэнтычны, як апісана раней (Збаны і інш., 2010a), Выкарыстоўваючы несмещенный тры адсека апарат (Med Associates) і аб'ектыўную канструкцыю, з аднаго спарваннем кандыцыянавання пробаў сульфату D-AMPH (AMPH, Sigma-Aldrich; 0.5 мг / мл / кг падскурна, разлічаныя на аснове вольнага падставы) ў парнай камеры і фізіялагічным растворы ў камеры на працягу няпарнага праз дзень, і выконваюцца на працягу першай паловы лёгкай фазы. Кантрольныя жывёлы атрымлівалі фізіялагічны раствор у абедзвюх камерах.

CPP ацэнкі былі вылічаныя для кожнага жывёльнага, як час, затрачаны (у секундах), у парнай камеры падчас пост-тэсту мінус папярэдняга выпрабавання. Аднабаковы ANOVA, і метад Holm-Сидак былі выкарыстаныя для параўнання груп у кропкавых эксперыментах часу. няпарны t тэст з наборам значнасці ў p <0.05 выкарыстоўвалася для параўнання Naive-Sal і Naive Amph у кожную кропку часу ў эксперыменце з часовай кропкай і ў межах кожнай апрацоўкі вірусных вектараў у эксперыменце ΔJunD. У часавым эксперыменце для параўнання сэксуальных груп (Exp-Sal, 7 d Exp Amph і 28 d Exp Amph) і няспараных выкарыстоўваліся аднабаковыя ANOVA і метад Холма-Сідака t тэст быў выкарыстаны для параўнання наіўных груп 2. Двухбаковы ANOVA і метад Holm-Sidak былі выкарыстаныя для параўнання ўсіх груп у эксперыменце антаганіста DR. два няпарных t тэст былі выкарыстаныя для параўнання наіўнага-Sal і наіўнай групы AMPH з кожным вірусным вектарам станам апрацоўкі (GFP або ΔJunD), так як дадзеныя былі занадта зменнымі ў ΔJunD груп, каб забяспечыць аналіз ANOVA. Усе ўзроўні значнасці былі ўсталяваныя ў p <0.05.

Вірусныя вектарныя эксперыменты.

Самцоў пацукоў анестезировали кетамін (87 мг / мл / кг, внутрибрюшинно) і ксилазин (13 мг / мл / кг, внутрибрюшинно), змешчаны ў стереотаксической апарат (Kopf Instruments), і атрымалі двухбаковыя микроинъекции рэкамбінантныя адено-асацыяванага віруснага кадавання вектараў GFP, толькі (зялёны флуоресцентный бялок) або ΔJunD (дамінантна-негатыўны злучае партнёр ΔFosB) і GFP, у NAC (каардынаты: AP + 1.5, ML ± 1.2 ад галавы; DV -7.6 з чэрапа), у аб'ёме 1.5 мкл / паўсферу над 7 мін з дапамогай шпрыца Гамільтана (Harvard Apparatus). ΔJunD памяншае ΔFosB-апасродкаванай транскрыпцыі шляхам канкурэнтнага heterodimerizing з ΔFosB і, такім чынам, прадухіляць звязванне ΔFosB да АР-1 вобласці ў промоторной вобласці генаў-мішэняў (Уинстэнли і інш., 2007; Збаны і інш., 2010b). Нягледзячы на ​​тое, ΔJunD звязваецца з высокім сродством да ΔFosB, цалкам магчыма, што некаторыя з назіраных эфектаў ΔJunD могуць быць апасродкаваны антаганістычных іншымі вавёркі AP-1. Тым не менш, аказалася, што ΔFosB з'яўляецца пераважным бялком АР-1 экспрессируется пад тэстоўваных умовах (Збаны і інш., 2010b). Паміж 3 і 4 тыдняў праз, жывёлы атрымалі сэксуальны вопыт падчас 4 паслядоўных сопрягаемых сесій або заставаліся наіўнымі, каб стварыць 4 групы: сэксуальна наіўнай GFP, сэксуальна дасведчаныя GFP, сэксуальна наіўнай ΔJunD і сэксуальна дасведчаныя ΔJunD. Палавой вопыт складаўся з 4 паслядоўнай штодзённай спалучаныя сесіі. Жывёлы былі пратэставаныя на CPP і diOlistics. Праверка участкаў ін'екцыі праводзілі, як апісана раней (Збаны і інш., 2010b). NAC секцыі (корональные; 100 мкм) імуннай-апрацаваны для GFP (1: 20,000; трусінае анты-GFP антыцелы; Invitrogen). Распаўсюджванне віруса ў асноўным абмяжоўваецца часткі абалонкі з NAc, з дадатковым распаўсюджваннем да ядра.

антаганісты D1R / D2R.

Самцоў пацукоў анестэзуе внутрибрюшинной ін'екцыі (0.1 мл / кг) кетамін (87 мг / мл) і ксилазин (13 мг / мл), і змяшчаюць у стереотаксической апарат (Kopf Instruments). Двухбаковыя накіроўвалыя 21 калібра канюлі (пластмасы One) былі зніжаны да NAc на AP + 1.7, ML ± 1.2 Ад галавы; -6.4 Д.У. з чэрапа і мацуюцца з дапамогай зубнога акрылам, прытрымліваўся тры вінтоў, устаноўленых у чэрап. Жывёлы былі апрацаваны штодня для прывыкання працэдур інфузорыя на працягу перыяду аднаўлення тыдня 2. Праз пятнаццаць хвілін да пачатку кожнага з 4 штодня сопрягаемых сеансаў шляхам увядзення ўспрымальнай самкі пацукоў мужчынскага полу атрымалі двухбаковыя микроинъекции D1R антаганіста R (+) SCH-23390 гідрахларыд (Sigma-Aldrich), D2 рэцэптар (D2R) антаганіст S- ( -) eticlopride гідрахларыд (Sigma-Aldrich) раствараюць у стэрыльным фізіялагічным растворы (0.9%, кожны ў 10 мкг у 1 мкл на паўшар'е, растворанага ў 0.9% фізіялагічнага раствора) або фізіялагічнага раствора (1.0 мкл на паўшар'е), пры хуткасці патоку 1.0 мкл / мін на працягу хвіліннага інтэрвалу 1 з наступным 1 мін з ін'екцыйнай канюля застаецца на месцы для дыфузіі лекавага сродку. Аб'ём гэтай ін'екцыі будзе уліць як ядро ​​і абалонку, так як настоі 0.5 мкл абмежаваныя абалонкі ці асноўныя падраздзялення (Laviolette і інш., 2008). Дазоўкі былі заснаваныя на папярэдніх даследаванняў, якія паказваюць, што гэтыя ці больш нізкія дозы прэпарата ўплываюць або натуральнае паводзіны (ўзнагароджаннеLaviolette і інш., 2008; Робертс і інш., 2012). Самцы кіравання заставаліся сэксуальна наіўнымі, але атрымалі інтра-NAC фізіялагічнага раствора перад памяшканнем у пустой тэставай клетку падчас 4 сеансаў штодня апрацоўкі. Праз тыдзень пасля канчатковай апрацоўкі ношкі або сесіі, мужчыны былі правераны на AMPH CPP і хрыбетнік і аналіз ΔFosB. Выкарыстанне чатырох сесій, а не пяці сесій, як і ў іншых эксперыментах, было абрана, каб ліквідаваць празмернае пашкоджанне НССА, выкліканым паўторнымі настояў і, такім чынам, дазваляе пазваночнік і аналізу ΔFosB. Сапраўды, пашкоджанне не было відаць, і аналіз пазваночніка і ΔFosB ў NAc засоленых прасякнуты жывёл паказалі аналагічныя дадзеныя ў выглядзе ня-прасякнуты груп у папярэдніх эксперыментах. Двухбаковы ANOVA і Holm-Sidak метад са значэннем усталёўваецца ў p <0.05 выкарыстоўвалася для вызначэння садзейнічання сэксуальным паводзінам, выкліканага сэксуальным досведам.

Вынікі

Пол выпрабаваў індукаваны ΔFosB рэгуляцыя з'яўляецца даўгавечнай

Па-першае, часовыя карэляцыі паміж падлогай дасведчаных-індукаваных змяненняў у экспрэсіі ΔFosB, дендрітные шыпы ў NAc і AMPH-CPP былі вызначаны, у прыватнасці, пасля таго, як кароткіх і працяглых перыядаў абстыненцыі ад сэксуальнага ўзнагароджання (7 або 28 г). Раней было паказана, што сэксуальны вопыт 5 штодня сопрягаемых сесіі выклікалі назапашванне ΔFosB па ўсім мезолимбической сістэме, у прыватнасці, у NAC (Уоллес і інш., 2008; Збаны і інш., 2010b). У гэтых апошніх даследаваннях, узроўні ΔFosB былі вымераныя на працягу 1 дзён, пасля сэксуальнага паводзінаў, і гэта не было вядома, ці захоўваецца назапашванне ΔFosB пасля працяглых перыядаў ўзнагароджання абстыненцыі. У сэксе вопытныя самцы перфузировались 1, 7 або 28 д пасля фіналу 5 штодня сопрягаемых сесій, падчас якога самцы ў пару з адной эякуляцыі. Сэксуальна наіўныя кіравання перфузировались ў той жа момант часу пасля фіналу 5 сеансаў штодня апрацоўкі. Колькасці ΔFosB ВК-клетак у NAc абалонкі і асяродкі, былі значна вышэй, чым сэксуальна наіўных кантролю ва ўсіх часовых кропках (Мал. 1A, Абалонкі; 1 д, p = 0.022; 7 д, p = 0.015; Мал. 1B: Ядро; 1 д, p = 0.024; 7 д, p <0.001; 28 дзён, p <0.001), за выключэннем абалонкі NAc пасля 28 дзён устрымання (p = 0.280). Такім чынам, захоўваецца ΔFosB якая падвышае рэгуляцыі падчас абстыненцыі пасля сэксуальнага вопыту на працягу перыяду, па меншай меры, 28 в.

Малюнак 1.      

Малюнак 1.      

Палавой вопыт выклікаў неадкладнае і пастаяннае павелічэнне колькасці ΔFosB ВК-клеткі. Fold змены колькасці ΔFosB ВК клетак у абалонцы NAC (A) І стрыжань (B) У сексуальным вопыце (чорныя) жывёлы ў параўнанні з сэксуальна наіўнага (белым) кіраваннем (n = 4 кожная група). Гэтыя групы сярэдняга значэння ± SEM. *p <0.05, значная розніца ў параўнанні з наіўным кантролем. Прадстаўнік малюнкаў Naive 1 d (C), Вопыт 1 д (D), Вопыт 7 д (E), І Exp 28 д (F). пераменны ток, Пярэдняя спайка. Шкала бар, 100 мкм.

Пол выпрабаваў індукаваны рост дендрытаў шыпоў з'яўляецца часовым

Збаны і інш. (2010a) Раней паведамлялася, выкарыстоўваючы методыкі насычэнні Гольджы, што сэксуальны вопыт з наступным 7 д, але не 1 д, ўзнагароджання абстыненцыі выклікала значнае павелічэнне дендрытаў галінаванне і колькасць дендрітных шыпоў на абалонкі і ядра нейронаў NAC (Збаны і інш., 2010a). Тут spinogenesis сэксуальна наіўныя і вопытныя мужчыны даследаваліся альбо 7 я ці 28 й пасля заключнай сесіі спарвання. Бягучыя дадзеныя з выкарыстаннем спосабу маркіроўкі diOlistics пацвердзілі, што сэксуальны вопыт з наступным 7 й перыядам палавой абстыненцыі павелічэнню колькасці дендрітных шыпоў (F(1,8) = 9.616, p = 0.015; Мал. 2А-С). У прыватнасці, колькасць дендрітных шыпоў была значна павялічана ў NAc абалонкі і стрыжня (Мал. 2A: Абалонка, p = 0.011; ядро, p = 0.044). Аднак, гэта павелічэнне шчыльнасць пазваночніка была пераходнай і больш не выяўляюцца пасля працяглага палавога абстынентнага перыяду 28 д у любой NAc субрэгіёну (Мал. 2B).

Малюнак 2.      

Малюнак 2.     

Палавой вопыт прывёў да павелічэння колькасці дендрітных шыпоў у НССЕ і сенсібілізаванай ўзнагароду AMPH. A, B, Колькасць дендрітных шыпоў у абалонцы НСС і ядро ​​7 г (A) Ці 28 д (БД сэксуальна наіўных [белы] і вопытных [чорны] жывёл; n = 4 або 5). Гэтыя групы сярэдняга значэння ± SEM. #p <0.05, значная розніца ў параўнанні з наіўным кантролем. C, Прадстаўнічыя дендрітные сегменты ад наіўных 7 в і д груп Exp 7 выкарыстоўваецца для колькаснай ацэнкі шчыльнасці хрыбетніка. Шкала бар, 3 мкм. D, Колькасць часу, праведзенае ў здвоеным камеры (Amph або фізіялагічны раствор) падчас паста-тэсту мінус папярэдні тэст (СРР бала) для сэксуальна наіўных (белага) або дасведчанага (чорныя) паддоследных жывёл альбо 7 д або 28 д пасля канчатковага спарвання або апрацоўкі сеансу: Наіўны-Sal (7 д пасля апрацоўкі; n = 8), Наіўныя Amph (7 д пасля апрацоўкі; n = 9), Exp-Sal (камбінаваныя групы жывёл праходзяць альбо 7 д або 28 д пасля спарвання; n = 7), 7 д Exp Amph (7 д пасля спарвання; n = 9) і 28 д Exp Amph (28 д пасля спарвання; n = 11). Sal група атрымлівала Sal ў пару з абедзвюма камерамі. *p <0.05, значная розніца ў параўнанні з кантролем солевага раствора, які дасведчаны сэксуальна.

Пол дасведчанага індукаванага сенсібілізаванай ўзнагарода Amph даўгавечная

Раней мы паказалі, што сэксуальны вопыт з наступным 7-10 г абстыненцыі ў выніку узмоцненай ўзнагароды AMPH (Збаны і інш., 2010a). У прыватнасці, сэксуальна дасведчаныя жывёлы ўтвараюцца значнае месца ўмоўнага перавагі (CPP) для больш нізкіх доз AMPH (0.5 або 1.0 мг / кг), якія не выклікае ЦПД у сэксуальна наіўных кантролю. Цяперашні даследаванне пацвердзіла і пашырыла гэтыя папярэднія вынікі, дэманструючы павышаную ўзнагароду AMPH у сэксуальна вопытных жывёл як пасля 7 d, а таксама перыяд 28 д сэксу абстыненцыі (Мал. 2D; F(2,24) = 4.971, p = 0.016). У прыватнасці, сэксуальна дасведчаныя жывёлы з абедзвюма 7 або 28 й перыядам абстынентнага правялі значна больш часу ў Amph-парнай камеры падчас паста-тэсту па параўнанні з палавым шляхам вопытных адмоўнымі кантролю, якія атрымлівалі фізіялагічны раствор у абедзвюх камерах (Мал. 2D: ЭКСПА-Сол супраць 7 д Exp AMPH, p = 0.032; супраць 28 г Exp AMPH, p = 0.021). Пацвярджаючы папярэднія высновы, сэксуальна наіўныя жывёлы не марнаваць больш часу ў Amph-парнай камеры падчас паста-тэсту і не адрозніваліся ад пераваг сэксуальна наіўнага кантролю солевы групы (Мал. 2D) (Збаны і інш., 2010a).

Актыўнасць ΔFosB з'яўляецца крытычнай для сэксу вопыту індукаваны сенсібілізаванай ўзнагароду AMPH

Вынікі да гэтага часу паказваюць, што сэксуальны вопыт выклікаў працяглы назапашванне ΔFosB ў NAC нейронных карэлююць з падвышанай узнагародай AMPH, Для таго, каб вызначыць, ці з'яўляецца значэнне для пашыранай ўзнагароды AMPH, ΔJunD, дамінантна-негатыўны злучае партнёр ΔFosB, які душыць ΔFosB-апасродкаванай транскрыпцыі павышэнне актыўнасці ΔFosB (Уинстэнли і інш., 2007), Быў залішне экспрессируется з дапамогай віруснага вектару-апасродкаванага пераносу гена ў NAC (Мал. 3A,B). Вынікі выпрабаванняў CPP AMPH паказалі, што паслабленне актыўнасці ΔFosB выказваючы ΔJunD ў НСС прадухіліць наступствы сэксуальнага вопыту і 7 г сэкс ўзнагароджанне ўстрымання на пашыранай ўзнагароду AMPH. Сэксуальна дасведчаныя ΔJunD жывёлы не складаюць значную CPP для AMPH і не адрозніваліся ад сэксуальна наіўных ΔJunD жывёл (Мал. 3B). У супрацьлегласць гэтаму, сэксуальна дасведчаныя кантрольныя жывёлы GFP сфармавалі CPP для AMPH, як паказана ў значна большай кошт СРР у параўнанні з сэксуальна наіўных кіравання GFP (Мал. 3B, p = 0.018).

Малюнак 3.     

Малюнак 3.     

Прыглушэнне актыўнасці ΔFosB ў НССЕ блакавала сенсібілізаванай AMPH ўзнагароджанне і павелічэнне колькасці NAC калючак у сэксуальна дасведчаныя жывёл. A, Прадстаўнік малюнка экспрэсіі GFP ў трох жывёл, якія атрымлівалі ін'екцыі рэкамбінантныя адено-асацыяванага віруснага-ΔJunD накіравана на прылеглым ядры, які ілюструе невялікі (злева), прамежкавы прадукт (сярэдні) і буйныя (справа) месцы ін'екцый. ас, Пярэдняя спайка; Л.В., бакавы страўнічак. Шкала бар, 250 мкм. B, Схематычныя малюнак большасці вядомых месцаў і заканамернасцяў распаўсюджвання віруса. Ва ўсіх жывёл, GFP, быў знойдзены ў абалонцы, але распаўсюджваюцца на ядро ​​быў пераменным. C, Колькасць часу, праведзенае ў Amph-парнай камеры падчас паста-тэсту мінус дотестового (CPP бала) для сэксуальна наіўных (белага) і вопытных (чорных) жывёл, якія альбо атрымлівалі ін'екцыю кантрольнага вектара GFP (Наіўнае, n = 9; вопыт, n = 10) або ΔJunD вектар (Наіўны, n = 9; вопыт, n = 9). D, Прадстаўнічыя малюнка дендрітных сегментаў ад сэксуальна доследнай GFP і ΔJunD выкарыстоўваецца для колькаснай ацэнкі шчыльнасці хрыбетніка. Шкала бар, 3 мкм. E, Колькасць дендрітных шыпоў у NAc сэксуальна наіўных (белы) і вопытных (чорны) жывёл, якія альбо атрымлівалі ін'екцыю кантрольнага вектара GFP або ΔJunD вектара. Гэтыя групы сярэдняга значэння ± SEM. *p <0.05, значная розніца ў параўнанні з наіўным кантролем. #p <0.05, значная розніца з кантролем, які адчуваў GFP.

Дэмпфіроўнымі эфекты ΔJunD залішняй экспрэсіі ня былі вынікам парушэння сэксуальнага паводзінаў падчас набыцця сэксуальнага вопыту. Выраз ΔJunD ў NAc Раней было паказана, каб прадухіліць палёгку сэксуальнага паводзінаў пасля сэксуальнага досведу (Збаны і інш., 2010b). Сапраўды, гэта было пацверджана ў бягучым эксперыменце. кантроль GFP жывёлы адлюстроўваюцца больш кароткія затрымкамі для мантавання, интромиссии і эякуляцыі, і менш кранштэйн і интромиссии на працягу чацвёртага дня падраду сопрягаемых выпрабаванняў, у параўнанні з першым днём спарвання (Табліца 1). У супрацьлегласць гэтаму, ΔJunD-инъецированных жывёл не паказалі значна больш кароткія затрымкі, каб змантаваць або интромиссии ці больш нізкія колькасці гор на працягу чацвёртага дня спарвання ў параўнанні з першым. Такім чынам, ΔJunD настоі ў НСС саслабляецца эфект сэксуальнага вопыту. Тым не менш, не было ніякіх істотных адрозненняў у якой-небудзь з параметраў спалучаных паміж кантролем GFP і ΔJunD-інфузорыя груп падчас любой з тэстаў спалучаныя, што сведчыць пра тое, што эфекты ΔJunD уліванняў на сэкс вопыт-індукаваны сенсібілізацыі AMPH CPP не зьяўляюцца вынікам адрозненняў у спарванне вопыт сам па сабе (Табліца 1).

Паглядзець гэтую табліцу:      

Табліца 1.     

Параметры сэксуальнага паводзінаў падчас набыцця сэксуальнага вопыту ў групах, якія атрымлівалі NAC настоі GFP- або ΔJunD экспрессирующих вірусныя вектарыa

ΔFosB мае вырашальнае значэнне для палавога вопыту індукаванага павелічэння NAC дендрітных шыпоў

Актыўнасць ΔFosB таксама была неабходная для павышэння шчыльнасці пазваночніка з NAC нейронаў пасля вопыту сэксу і 7 г ўзнагароджання сэксу абстыненцыі (Мал. 3C,D). Для аналізу пазваночніка ў NAc жывёл, апісаных вышэй для CPP, двухбаковы дысперсійны аналіз паказаў значныя эфекты як сэксуальнага досведу (F(1,34) = 31.768, p <0.001) і лячэнне вірусных вектараў (F(1,34) = 14.969, p = 0.001), а таксама ўзаемадзеянне (F(1,34) = 10.651, p = 0.005). У прыватнасці, сэксуальна дасведчаныя кіраўнікі GFP жывёлы мелі большую колькасць апавяшчальнікаў калючак у параўнанні з сэксуальна наіўных кантролем GFP (Мал. 3D: p <0.001), што пацвярджае нашу папярэднюю выснову (Збаны і інш., 2010a). У супрацьлегласць гэтаму, сэксуальна дасведчаныя ΔJunD жывёлы не значна адрозніваліся ад сэксуальна наіўных груп ΔJunD, і былі значна ніжэй у параўнанні з кантрольнымі сэксуальна вопытных жывёл GFP (Мал. 3D: p <0.001). Такім чынам, выраз ΔJunD у NAc блакуе ўплыў сэксуальнага досведу і ўстрымання ад узнагароджання на спінагенез NAc.

D1R антаганіст блакуе вопыт сэксу індукаваных ΔFosB якая падвышае рэгуляцыя

Для таго, каб вызначыць, ці патрабуецца D1R або D2R актывацыі ў NAc падчас спарвання для сэксу вопыту індукаваных ΔFosB якая падвышае рэгуляцыяй і сенсібілізаванай Amph СРР, жывёлы атрымлівалі мясцовыя настоі альбо D1R або антаганіста D2R (ці фізіялагічнага раствора) у NAc 15 мін перад кожным з 4 штодзённыя паслядоўныя злучаныя сесіі. Важна адзначыць, што ні D1R, ні D2R антаганіст ўліванні ў здзіўленай ініцыяцыі НСС або выразы сэксуальнага паводзінаў падчас любой з спалучаных сесій (Мал. 4D-F). Сапраўды гэтак жа, D1R або D2R антаганізм не перашкаджае стымулюючыя эфекты сэксуальнага вопыту на ношкі, так як усе групы прадэманстравалі палёгку сэксуальнага паводзінаў, Аб чым сведчыць больш кароткімі семявывяржэння затрымак у дзень 4 у параўнанні з днём 1 (Мал. 4F) (F(1,40) = 37.113, p <0.001; Сал, p = 0.004; D1R Ant, p = 0.007; D2R Ant, p <0.001).

Малюнак 4.     

Малюнак 4.     

антаганісты дофаміновых рэцэптараў, сапраўдныя ў НКС не ўплывае на сэксуальнае паводзіны. Каранарныя зрэзы NAC (A+ 2.2; B+ 1.7; C+ 1.2 Ад галавы), што паказвае інтра-NAC ін'екцыі сайты для ўсіх жывёл. Канюлі былі двухбаковы, але прадстаўлены ў аднабаковым парадку для прастаты выкладу ўсіх жывёл (Naive-Сал, белай, n = 7; Экспа-солевы раствор; цёмна-шэры, n = 9; Exp D1R Ant, светла-шэры, n = 9; Exp D2R Ant, чорны, n = 8). ас, Пярэдняя спайка; Л.В., бакавы страўнічак; Cpu, хвостатый-шкарлупіна. Mount латэнтнасьць (D), Упускаючы затрымкі (E), І затрымка эякуляцыі (F) Для ўсіх сэксуальна вопытных груп (фізіялагічны раствор, белы, D1R Ant, шэры, D2R Ant, чорны). Дадзеныя ўяўляюць сабой сярэдняе ± SEM. *p <0.05, значная розніца паміж 1-м і 4-м днямі ў межах лячэння.

Аналіз колькасці ΔFosB-ВК-клеткі ў НССЕ 7 г пасля апошняй інфузорыя NAc і спалучаныя або апрацоўкі сесіі выявіў значныя адрозненні паміж групамі ў абодва абалонцы NAC (F(3,29) = 18.070, p <0.001) і асноўны (F(3,29) = 10.017, p <0.001). Па-першае, сэксуальны досвед у кантролі, які ўводзіўся з фізіялагічным растворам, выклікаў значнае павелічэнне ΔFosB у параўнанні з наіўным кантролем (Мал. 5A, шкарлупіна p <0.001; Мал. 5B: Ядро, p <0.001), што пацвярджае вынікі вышэй. Антаганізм D1R, але не D2R, прадухіліў або аслабіў гэтую павышаную рэгуляцыю ΔFosB. У абалонцы NAc антаганіст D1R, які атрымліваў сэксуальныя мужчыны, не павялічыў ΔFosB-IR-клетак у параўнанні з сэксуальна наіўным кантролем (Мал. 5A: p Выраз = 0.110) і ΔFosB была значна ніжэйшы ў параўнанні з палавым вопытных засоленых мужчын (Мал. 5A: p = 0.002). У ядры NAc, D1R антаганізм меў частковы эфект: ΔFosB была значна павялічана ў D1R антаганістаў апрацаваных мужчын у параўнанні з солевым наіўным кантролем (Мал. 5B: p = 0.031), але гэта было значна падвышае рэгуляцыя ніжэй у параўнанні з сэксуальна вопытных мужчын, якія атрымлівалі фізіялагічны раствор (Мал. 5B: p = 0.012). D2R лячэнне антаганіста не ўплывае ΔFosB індукцыі як сэксуальна дасведчаныя мужчыны, якія атрымлівалі антаганіст D2R мелі значна большая колькасць ΔFosB ВК-клеткі ў параўнанні з наіўным салёным кантролем (Мал. 5A: Абалонка, p <0.001; Мал. 5B: Ядро, p <0.001) і мужчыны, якія атрымлівалі антаганіст D1R (Мал. 5A: Абалонка, p <0.001; Мал. 5B: Ядро, p = 0.013), і не адрозніваліся ад сэксуальна вопытных засоленых мужчын.

Малюнак 5.      

Малюнак 5.      

Блякаваньне D1R ў НСС згасае павелічэнне колькасці ΔFosB ВК-клетак у НСС сэксуальна вопытных жывёл. Fold змены колькасці ΔFosB ВК клетак у абалонцы NAC (A) І стрыжань (B) У сэксуальны досвед (чорны) жывёл у параўнанні з сэксуальна наіўных (белы) Упраўленне (Naive-Сал, n = 6; Exp-солевы раствор, n = 7; Вопыт D1R Ant, n = 9; Вопыт D2R Ant, n = 8). Гэтыя групы сярэдняга значэння ± SEM. *p <0.05, значная розніца ў параўнанні з наіўным кантролем. #p <0.05, значная розніца ў параўнанні з саляным растворам і D2R Ant для вопытных жывёл. Прадстаўнік выяваў Наіўнага Сала (C), Вопыт Sal (D), Вопыт D1R Ant (E), А ехр D2R мурашка (F). пераменны ток, Пярэдняя спайка. Шкала бар, 100 мкм.

Для кантролю патэнцыйнага распаўсюду антаганістаў D1R або D2R ў дорсальном стриатуме, экспрэсія ΔFosB была прааналізавана ў вобласці, размешчанай непасрэдна спінныя да НСС і прымыкае да бакавой страўнічак, як індукцыя ΔFosB ў дорсальном стриатуме па псіхостімуляторов і апіятаў залежыць ад D1R актыўнасць (Чжан і інш., 2002; Мюлер і Unterwald, 2005). Палавой вопыт павелічэння колькасці ΔFosB-IR клетак у дорсальном стриатуме ў апрацаваным солевом растворы самцоў (Наіўны-Sal: 35.6 ± 4.8 супраць Exp-Sal: 82.9 ± 5.1; p <0.001), што пацвярджае наш папярэдні даклад (Збаны і інш., 2010b). Акрамя таго, антаганіст ні адзін, ні D1R D2R ўліванні ў НСС ўплыў сэксуальнага вопыту індукаваных ΔFosB ў дорсальном стриатуме (EXP-D1R: 82.75 ± 2.64 ВК-клетак; EXP-D2R: 83.9 ± 4.4 ВК-клетак; p <0.001 у параўнанні з кантролем Naive-Sal). Гэтыя дадзеныя сведчаць аб тым, што распаўсюджванне інфузій антаганістаў у першую чаргу абмяжоўвалася NAc.

D1R антаганіст ў NAC блоках сенсібілізаванай ўзнагароды AMPH

D1R блакады ў NAc падчас спарвання таксама блакавалі сэкс вопыт індукаваных павышаную ўзнагароду AMPH, выпрабаваная 7 д пасля апошняй інфузорыя NAc і тэст спарвання (F(3,29) = 2.956, p = 0.049). Сэксуальна дасведчаныя жывёлы, якія атрымлівалі фізіялагічны раствор у НКС падчас шлюбных сесій правялі значна большую колькасць часу, у Amph-парнага камеры ў параўнанні з сэксуальна наіўных мужчын (Мал. 6A, p = 0.025), што пацвярджае вынікі вышэй. У адрозненне ад сэксуальна вопытных жывёл, якія атрымалі антаганіст ўнутры NAc D1R падчас спарвання не ўтвараюць CPP для AMPH. Яны нічым не адрозніваліся ад сэксуальна наіўнага кантролю, і правялі значна менш часу ў Amph-парнай камеры ў параўнанні з фізіялагічным растворам (Мал. 6A: p = 0.049) або антаганіст D2R (Мал. 6A: p = 0.038) прасякнутыя сэксуальна вопытных мужчын. D2R антаганіст настоі не ўплываюць на павышаную ўзнагароду AMPH як сэксуальна дасведчаныя жывёлы з НСС D2R антаганістычных інфузорыя утвараюцца значнае AMPH-CPP у параўнанні з наіўным салёным кантролем (Мал. 6A: p = 0.040) і D1R антаганіст вопытныя жывёлы (Мал. 6A: p = 0.038), і не адрозніваліся ад сэксуальна вопытных засоленых мужчын.

Малюнак 6.      

Малюнак 6.      

Блакавальны D1 рэцэптары ў НССЕ касуе сенсібілізаванай ўзнагароду AMPH і павелічэнне дендрітных шипиков ў сэксуальныя вопытных жывёл. A, Колькасць часу, праведзенае ў Amph-парнай камеры падчас паста-тэсту мінусу (СРР папярэдняга цеста бал, секунда) для сэксуальна наіўным (белае, n = 6) і вопытныя (чорныя) жывёлы, якія атрымлівалі фізіялагічны раствор (n = 7), антаганіст D1R (n = 9), або антаганіст D2R (n = 8). Гэтыя групы сярэдняга значэння ± SEM. *p <0.05, значная розніца ў параўнанні з наіўным кантролем солевага раствора. #p <0.05, значная розніца з D1R Ant дасведчанымі жывёламі. B, Колькасць дендрітных шыпоў (за 10 мкм) для сэксуальна наіўных (белага, n = 7) і вопытныя (чорныя) жывёлы, якія атрымлівалі фізіялагічны раствор (n = 8), антаганіст D1R (n = 8), або антаганіст D2R (n = 8). Гэтыя групы сярэдняга значэння ± SEM. *p <0.05, значная розніца ў параўнанні з наіўным кантролем солевага раствора. #p <0.05, істотнае адрозненне ад вопытных кантрольных раствораў.

D1R блокаў лячэння антаганіста вопыт сэкс індукаванага NAc spinogenesis

Аналіз шчыльнасці пазваночніка ў NAc гэтых жа жывёл паказалі, што актывацыя D1R падчас спарвання была неабходная для павышэння шчыльнасці хрыбетніка NAc пасля сэксуальнага вопыту і 7 д ўзнагароджання сэксу абстыненцыі (Мал. 6B; F(3,26) = 41.558, p <0.001). У прыватнасці, сэксуальныя салявыя кантролі і жывёлы-антаганісты D2R мелі значна большую колькасць шыпоў у параўнанні з сэксуальна наіўнымі салявымі кантролямі (Мал. 6B: p <0.001), што пацвярджае нашы папярэднія высновы (Збаны і інш., 2010a) І дадзеныя з кантрольнай GFP, віруснымі вектарамі, апісаных вышэй. У адрозненні ад гэтага, сэксуальна вопытных D1R антаганіста прасякнуты жывёлы не адрозніваліся ад сэксуальна наіўнага Засоленыя прасякнуты кантролю (Мал. 6B). Быў частковы эфект D2R антаганіста інфузорыя, як D2R сапраўдная жывёліна паказалі значна больш нізкую шчыльнасць хрыбетніка, чым сэксуальна вопытных кіравання солевыя (Мал. 6B: p = 0.02), але значна больш высокія колькасці шыпоў у параўнанні з палавым наіўных засоленых кантролю і D1R апрацаваных вопытных самцоў (p <0.001; Мал. 6B). Такім чынам, блакада D1R ў NAc падчас спарвання блакавалі эфекты сэксуальнага вопыту і ўзнагародзіць ўстрыманне ад NAc spinogenesis.

Абмеркаванне

У гэтым даследаванні мы прадэманстравалі перакрыжаванае сенсібілізацыю паміж натуральнай і лекавай узнагародай, калі натуральнае узнагародай варта перыяд абстыненцыі. У прыватнасці, мы паказалі, што вопыт з сэксуальнымі паводзінамі, а затым 7 або 28 д абстыненцыі, выклікае павышаную ўзнагароду AMPH, Гэтыя вынікі маюць падабенства з усталяванай крытычнай роляй перыяду ўстрымання ад наркотыкаў злоўжыванні ў працэсе інкубацыі цягі да наркотыку (Лу і інш., 2005; Томас і інш., 2008; Вольф, 2010b, 2012; Гэтыя і інш., 2012). Больш за тое, натуральная ўзнагарода індукаваныя ΔFosB ў NAc мае вырашальнае значэнне для кроса-сенсібілізацыі эфекты натуральнага ўзнагароджання ўстрымання ад псіхостімуляторов ўзнагароды, патэнцыйна з дапамогай spinogenesis ў NAc на працягу перыяду ўзнагароджання абстыненцыі. Мы паказалі, што назапашванне ΔFosB ў НСС пасля сэксуальнага вопыту даўгавечны і залежыць ад актыўнасці NAc D1R падчас спарвання. У сваю чаргу, гэта D1R-апасродкаванай ΔFosB якая падвышае рэгуляцыя ў NAc было паказана, што вырашальнае значэнне для павышэння ўзнагароджання за AMPH і падвышанай шчыльнасці пазваночніка ў NAc, нават калі гэтыя вынікі сэксуальнага вопыту залежаць ад перыяду абстыненцыі ад сэксуальнага ўзнагароджання (Збаны і інш., 2010a). Нарэшце, мы паказалі, што NAc spinogenesis можа ўнесці свой уклад у пачатковае развіццё кароткачасовай экспрэсіі сенсібілізаванай ўзнагароду AMPH, але не мае вырашальнае значэння для далейшага выразы узмоцненай ўзнагароды наркотыкаў, так як павелічэнне шчыльнасці пазваночніка ў NAc была транзістарных і назіралася пасля 7 г, але ня 28 д, перыяд абстыненцыі.

Даўно вядома, што допаміна вылучаецца ў НКСЕ пры натуральным паводзінах заахвочванняў, у тым ліку сэксуальнага паводзінаў. Пры увядзенні ўспрымальнай самкі, пазаклеткавай допаміна ў NAc павышаецца і застаецца павышаным падчас спарвання (Fiorino і інш., 1997). Дадзенае даследаванне паказала, што прыўнясенне антаганістаў рэцэптара допаміна ў NAc падчас спарвання не аказвае ўплыў на ініцыяванні або выніках сэксуальных паводзінаў, што ўзгадняецца з прадстаўленнем, што допаміна не ўдзельнічаюць у выразе паводзін ўзнагароджання па сабе, а хутчэй для атрыбуцыі стымулявання выпукласці кіяў сэксу звязаных (Берридж і Робінсан, 1998). На самай справе, можна прадказаць Кию сэксуальнага ўзнагароджання выклікае актывацыю нейронаў у межах мезолимбической сістэмы ўзнагароджання допаміна, у тым ліку дофаминергических клетак у вентральной вобласці покрыўкі і іх мішэні, НКС (Бэлфур і інш., 2004). Паўторнае сэксуальнае паводзіны выклікаюць ΔFosB ў NAc, які, у сваю чаргу опосредует вопыт індукаванага ўзмацнення сэксуальных паводзінаў (Збаны і інш., 2010b). Бягучыя вынікі паказваюць, што спарванне індуцыраванае ΔFosB якая падвышае рэгуляцыя, сапраўды, залежыць ад актывацыі D1R ў NAc падчас спарвання. Гэтая выснова стасуецца з папярэднімі даследаваннямі, якія паказалі, што паўторнае ўвядзенне псіхостімуляторов устойліва павялічылася ΔFosB ў NAC сярэдніх калючых нейронаў, экспрессирующих D1R (Ці і інш., 2006; Кім і інш., 2009) І што такое ΔFosB якая падвышае рэгуляцыя залежыць ад D1R activition (Чжан і інш., 2002). Акрамя таго, сенсібілізаванай рэакцыі лекавага сродку, як правіла, назіраецца ў наркотыках выпрабавалі жывёла, могуць быць атрыманы пры адсутнасці папярэдняга ўздзеяння лекавага сродку сверхэкспрессии ΔFosB ў D1R экспрессирующих нейронаў у стриатуме (КЭЛЗ і інш., 1999). THUS, як прыродныя, так і лекава ўзнагароды павялічыць ΔFosB ў НКС праз механізм D1R-залежны сенсібілізаванай ўзнагароджанне паводзін.

Акрамя таго, бягучыя вынікі паказваюць, што ΔFosB з'яўляецца крытычным медыятарам крыжаванай сенсібілізацыі паміж натуральным вопытам ўзнагароджання і псіхостімуляторов ўзнагароджанне. Як ужо адзначалася, актыўнасць ΔFosB ў NAc раней была ўцягнутая ў сенсібілізаванай рэакцыях лекавых сродкаў, так як залішняя экспрэсія ΔFosB ў NAc сенсибилизирует актывацыю рухальнай да какаіну пасля папярэдняга вострага або паўторнага ўвядзення (КЭЛЗ і інш., 1999), Павышае адчувальнасць да какаіну і марфін CPP (КЭЛЗ і інш., 1999; Zachariou і інш., 2006), І выклікае самастойнага ўвядзення больш нізкіх доз какаіну (Колб і інш., 2003). Дадзенае даследаванне паказвае, што блакада D1R або актыўнасць ΔFosB ў NAc падчас спарвання адмяніла вопыт сэксу індукаваны сенсібілізацыі ўзнагароджання AMPH.

Цяперашні даследаванне прадэманстравала, што перыяд ўстрымання ад палавога ўзнагароды патрабуецца для сенсібілізацыі AMPH ўзнагароджання і NAc spinogenesis. Мы мяркуем, што ΔFosB на працягу гэтага перыяду абстыненцыі ўплывае нейронавую функцыю шляхам змены экспрэсіі генаў ўніз па плыні, каб ініцыяваць spinogenesis і змяняць сінаптычную сілу. На самай справе, блакуючы індукцыю ΔFosB ў NAc падчас спарвання прадухіліць павышаную шчыльнасць пазваночніка ў NAc выяўленай пасля таго, як ўзнагарода абстыненцыі. Акрамя таго, настой з антаганіста D1R ў NAc перад кожнай спалучаныя сэсіяй прадухіліў сэксуальнага вопыт індукаванага павелічэння ΔFosB і наступнае павелічэнне шчыльнасці хрыбетніка.

ΔFosB з'яўляецца фактарам транскрыпцыі, які можа выступаць у якасці транскрыпцыйных актыватара або репрессоры, каб уплываць на экспрэсію мноства генаў-мішэняў, якія могуць у сваю чаргу шчыльнасці ўплыву пазваночніка і сінаптычную сілы ў NAc (Нестлер, 2008). Больш канкрэтна, ΔFosB актывуе цыклічнае-залежнай киназы-5 (Бибб і інш., 2001; Кумар і інш., 2005), Ядзерны фактар ​​κ У (NF-kB) (Русо і інш., 2009b), і GluA2 субадзінак рэцэптара глутамата Амра (Vialou і інш., 2010) І гepresses транскрыпцыі неадкладнага ранні ген з-ФОС (Збаны і інш., 2010b) і гистонов метилтрансфераза G9 (Лабірынт і інш., 2010). Зyclic-залежнай киназы-5 рэгулюе бялкоў Цыташкілет і нейритов (Тэйлар і інш., 2007). Акрамя таго, актывацыя NF-kB павялічвае колькасць дендрітных шыпоў у NAc, тады як інгібіравання NF-кВ зменшыліся базальной дендрітных шипиков і блакуе павелічэнне какаіну індукаваных ў шыпоў (Русо і інш., 2009b). Такім чынам, сэксуальнае ўзнагароджанне павялічвае ΔFosB ў NAc, якая можа змяніць NAC шчыльнасць пазваночніка праз мноства мішэняў (г.зн. цыклічным залежнай киназы-5, NF-кв), а таксама, што агульнае наступства сенсібілізаванай ўзнагароджанне наркотыкаў, так як была выказана гіпотэза, з дапамогай Русо і інш. (2009a) За дзеянні неаднаразовага какаіну.

Нечаканае назіранне ў дадзеным даследаванні было тое, што павелічэнне шчыльнасць пазваночніка ў NAc была пераходнай, і больш не выяўляецца на 28 г пасля сэксуальнага вопыту. Такім чынам, павелічэнне шчыльнасці хрыбетніка карэлюе з пачаткам пашыранай ўзнагароды AMPH і можа ўнесці свой уклад у зыходны выраз развіцця або кароткатэрміновага сенсібілізаванай адказаў AMPH. Тым не менш, павелічэнне шчыльнасці хрыбетніка не патрабуецца для захавання сенсібілізаванай ўзнагароду AMPH пасля працяглых перыядаў абстыненцыі. Раней мы паказалі, што сэксуальны вопыт выклікае кароткачасовае (7, але не 28, дзён пасля апошняга спарвання) павелічэнне рэцэптара NMDA-субадзінак NR-1 ў NAc, які вяртаецца да зыходнага ўзроўню пасля таго, як працяглыя перыяды ўзнагароджання абстыненцыі (Збаны і інш., 2012). Такое павышэнне экспрэсіі рэцэптара NMDA, была выказана гіпотэза, што сведчыць пра сэкс адчувалі індукаваныя якія маўчаць сінапсы (Хуанг і інш., 2009; Браўн і інш., 2011; Збаны і інш., 2012), і наводзяць на думку аб магчымасці таго, што вопыт сэкс індукаванага рост пазваночніка залежыць ад падвышанай актыўнасці рэцэптара NMDA (Гамільтан і інш., 2012).

У заключэнне, дадзенае даследаванне сведчыць аб крыжаванай сенсібілізацыі ўзнагароджання наркотыкаў шляхам натуральнага ўзнагароджання (сэкс) і яго залежнасць ад перыяду ўзнагароджанне ўстрымання. Акрамя таго, гэтая паводніцкая пластычнасць апасродкавана праз актывацыю ΔFosB D1R ў NAC. Такім чынам, дадзеныя сведчаць аб тым, што страта натуральнай ўзнагароды пасля вопыту узнагароды можа зрабіць індывіды уразлівымі для развіцця наркаманіі, і аднаго пасрэдніка гэтай падвышанай ўразлівасці ΔFosB і яе ўніз па плыні транскрыпцыйных мішэняў.

зноскі

  • Паступіла ў кастрычніку 16, 2012.
  • Рэдакцыя атрымала сьнежня 12, 2012.
  • Прымаецца сьнежня 23, 2012.

  • Гэтая праца была падтрымана Канадскім інстытутам даследаванняў у галіне аховы здароўя (БМО), Нацыянальны інстытут псіхічнага здароўя (Эйн), і прыродазнаўства Навукова-даследчы савет Канады (ККП і LMC). Мы дзякуем доктара Кэтрын Вулли (Northwestern University) за дапамогу diOlistic тэхнікай маркіроўкі.

  • Аўтары заяўляюць няма канкуруючых фінансавых інтарэсаў.

  • Перапіска павінны быць адрасаваныя да доктара Lique М. Coolen, кафедра фізіялогіі і біяфізікі Універсітэта Місісіпі медыцынскі цэнтр, 2500 North State Street, Jackson, MS 39216. [электронная пошта абаронена]

Спасылкі

  1. ↵
    1. Бальфур ME,
    2. Ю.Л.,
    3. Coolen Л.М.

    (2004) сэксуальныя паводзіны і палавыя-асацыяванага экалагічныя сігналы актывацыя мезолимбическом сістэмы ў самцоў пацукоў. Нейропсихофармакологии 29: 718-730.

  2. ↵
    1. Берридж KC,
    2. Robinson TE

    (1998) Якая роля допаміна ў узнагародзе: геданічным ўздзеянне, навучанне ўзнагароджання або стымул выпукласць? Brain Res Brain Res Rev 28: 309-369.

  3. ↵
    1. Бибб JA,
    2. Чэн Дж,
    3. Тэйлар JR,
    4. Svenningsson P,
    5. Нішы A,
    6. Снайдэр GL,
    7. Ян Z,
    8. Сагава ZK,
    9. Оимет CC,
    10. Наім AC,
    11. Нестлер EJ,
    12. Грингард P

    (2001) Эфекты хранічнага ўздзеяння какаіну рэгулюецца нейроны бялком Cdk5. Прырода 410: 376-380.

  4. ↵
    1. Брэдлі KC,
    2. Майзель RL

    (2001) Сэксуальныя паводзіны індукцыі з-Fos ў прылеглым ядры і рухальную актыўнасць амфетаміну стымуляванай сенсибилизируются папярэднім сэксуальным вопытам у жаночых сірыйскіх хамякоў. J Neurosci 21: 2123-2130.

  5. ↵
    1. Карычневы TE,
    2. Ці BR,
    3. Mu P,
    4. Фергюсон D,
    5. Dietz D,
    6. Ohnishi Ю.М.,
    7. Lin Y,
    8. Suska A,
    9. Ishikawa M,
    10. Хуан YH,
    11. Шэн Н,
    12. Kalivas PW,
    13. Зорге Б.А.,
    14. Zukin RS,
    15. Нестлер EJ,
    16. Dong Y,
    17. Шлютер О.М.

    (2011) моўчкі механізм сінапс на аснове какаіну для індукаваных локомоторной сенсібілізацыі. J Neurosci 31: 8163-8174.

  6. ↵
    1. Cameron CM,
    2. Карэл Р.М.

    (2012) Какаін абстыненцыі змяняе прылеглым ядры дынаміку стральбы ць целестремительных паводзін для какаіну і цукрозы. Eur J Neurosci 35: 940-951.

  7. ↵
    1. Chen BT,
    2. Хопфа FW,
    3. Bonci

    (2010) сінаптычную пластычнасці ў мезолимбическом сістэме: тэрапеўтычныя наступствы для таксікаманіі. Ann NY Acad Sci 1187: 129-139.

  8. ↵
    1. Колбі CR,
    2. Whisler K,
    3. Штэфэн С,
    4. Нестлер EJ,
    5. само DW

    (2003) Стриатальные тыпу клетак канкрэтных залішняя экспрэсія ΔFosB ўзмацняе стымул для какаіну. J Neurosci 23: 2488-2493.

  9. ↵
    1. Fiorino DF,
    2. Coury A,
    3. Phillips AG

    (1997) Дынамічныя змены ў прылеглым ядры адтоку дофаміна пры дзеянні Кулидж ў самцоў пацукоў. J Neurosci 17: 4849-4855.

  10. ↵
    1. Forlano PM,
    2. Вулли CS

    (2010) Колькасны аналіз да і постсінаптычнай палавых адрозненняў у прылеглым ядры. J Камп Neurol 518: 1330-1348.

  11. ↵
    1. Frohmader KS,
    2. Збаны KK,
    3. Бальфур ME,
    4. Coolen Л.М.

    (2010a) Змешванне задавальненняў: агляд ўздзеяння наркотыкаў на сексуальных паводзінах у людзей і жывёлы мадэляў. Horm Behav 58: 149-162.

  12. ↵
    1. Frohmader KS,
    2. Wiskerke Дж,
    3. Wise Р.А.,
    4. Леман М.Н.,
    5. Coolen Л.М.

    (2010b) метамфетамін дзейнічае на субпапуляцый нейронаў, якія рэгулююць сэксуальнае паводзіны ў самцоў пацукоў. Неўралогія 166: 771-784.

  13. ↵
    1. Гамільтан AM,
    2. Аб WC,
    3. Vega-Рамірэс Н,
    4. Штэйн,
    5. Пекла JW,
    6. Патрык Г.М.,
    7. сіта K

    (2012) Рост актыўнасці ў залежнасці ад новых дендрітных шыпоў рэгулююцца протеасомой. Нейрон 74: 1023-1030.

  14. ↵
    1. Hedges В.Л.,
    2. Чакраварти S,
    3. Нестлер EJ,
    4. Майзель RL

    (2009) Δ FosB суперэкспрессия ў прылеглым ядры ўзмацняе сэксуальнае ўзнагароду ў жаночых сірыйскіх хамякоў. Гены Brain Behav 8: 442-449.

  15. ↵
    1. Хуан YH,
    2. Lin Y,
    3. Mu P,
    4. Ці BR,
    5. Карычневы TE,
    6. Wayman G,
    7. Мары Н,
    8. Лю W,
    9. Ян Z,
    10. Зорге Б.А.,
    11. Шлютер О.М.,
    12. Zukin RS,
    13. Dong Y

    (2009) У натуральных умовах вопыт какаіну стварае якія маўчаць сінапсы. Нейрон 63: 40-47.

  16. ↵
    1. Хайман SE,
    2. Malenka RC,
    3. Нестлер EJ

    (2006) нейронавыя механізмы наркаманіі: роля навучання ўзнагароджанні, звязаныя і памяці. Annu Rev Neurosci 29: 565-598.

  17. ↵
    1. Kalivas PW

    (2009) Глутамат гамеастаз гіпотэза аб залежнасці. Нат Рэд Neurosci 10: 561-572.

  18. ↵
    1. Kauer JA,
    2. Malenka RC

    (2007) сінаптычную пластычнасці і наркаманіі. Нат Рэд Neurosci 8: 844-858.

  19. ↵
    1. Kelley А.Я.

    (2004) Памяць і залежнасць: агульная нейронавую схему і малекулярныя механізмы. Нейрон 44: 161-179.

  20. ↵
    1. КЭЛЗ MB,
    2. Чэн Дж,
    3. Carlezon WA-малодшы,
    4. Whisler K,
    5. Gilden L,
    6. Beckmann AM,
    7. Штэфэн С,
    8. Чжан YJ,
    9. Marotti L,
    10. Само DW,
    11. Tkatch Т,
    12. Баранаўскас G,
    13. Surmeier DJ,
    14. Neve RL,
    15. Думаецца RS,
    16. Пиччиотто МР,
    17. Нестлер EJ

    (1999) Экспрэсія фактару транскрыпцыі ΔFosB ў мозгу кантралюе адчувальнасць да какаіну. Прырода 401: 272-276.

  21. ↵
    1. Кім Y,
    2. Teylan М.А.,
    3. Барон М,
    4. Пяскі A,
    5. Наім AC,
    6. Грингард P

    (2009) Метилфенидат-індуцыраванае адукацыю дендрітных пазваночніка і экспрэсію ΔFosB ў прылеглым ядры. Proc Natl Acad Sci USA 106: 2915-2920.

  22. ↵
    1. Кооб GF,
    2. Volkow Н.Д.

    (2010) Neurocircuitry наркаманіі. Нейропсихофармакологии 35: 217-238.

  23. ↵
    1. Kumar A,
    2. Choi KH,
    3. Renthal W,
    4. Цанкова Н.М.,
    5. Тэабалда DE,
    6. Чыонг HT,
    7. Russo SJ,
    8. Laplant Q,
    9. Sasaki TS,
    10. Whistler К.Н.,
    11. Neve RL,
    12. Само DW,
    13. Нестлер EJ

    (2005) храмаціне з'яўляецца ключавым механізмам, які ляжыць у аснове какаіну індукаваных пластычнасці ў стриатуме. Нейрон 48: 303-314.

  24. ↵
    1. Laviolette СР,
    2. Lauzon Н.М.,
    3. Біскуп SF,
    4. Нд N,
    5. Tan H

    (2008) допаміна сігналізацыі праз D1 тыпу ў параўнанні з D2-падобных рэцэптараў у прылеглым ядры ядро ​​ў параўнанні з абалонкай дыферэнцыяльна мадулюе адчувальнасць ўзнагароджанне нікаціну. J Neurosci 28: 8025-8033.

  25. ↵
    1. Lee KW,
    2. Кім Y,
    3. Кім А.М.,
    4. Helmin K,
    5. Наім AC,
    6. Грингард P

    (2006) Какаін-індуцыраванае адукацыю дендрітных пазваночніка ў D1 і D2 дофаміновых рэцэптараў, якія змяшчаюць медыяльнай шыпаватай нейронаў у прылеглым ядры. Proc Natl Acad Sci USA 103: 3399-3404.

  26. ↵
    1. Lennette Д.А.

    (1978) Удасканаленыя мантажную сераду для иммунофлуоресцентной мікраскапіі. Am J Clin Pathol 69: 647-648.

  27. ↵
    1. Lu L,
    2. Надзея BT,
    3. Дэмпсі Дж,
    4. Лю С.Ю.,
    5. Боссерт JM,
    6. Shaham Y

    (2005) Цэнтральны міндаліны ЭРК сігнальны шлях мае вырашальнае значэнне для інкубацыі какаіну цягі. нат Neurosci 8: 212-219.

  28. ↵
    1. Mameli M,
    2. Люшера C

    (2011) сінаптычныя пластычнасць і наркаманія: механізмы навучання пайшлі наперакасяк. Neuropharmacology 61: 1052-1059.

  29. ↵
    1. Maze I,
    2. Ковингтон HE 3rd.,
    3. Dietz DM,
    4. LaPlant Q,
    5. Renthal W,
    6. Russo SJ,
    7. Механік M,
    8. Музон E,
    9. Neve RL,
    10. Haggarty SJ,
    11. Ren Y,
    12. Сампатх SC,
    13. Херд Ю.Л.,
    14. Грингард P,
    15. Тараховский A,
    16. Schaefer A,
    17. Нестлер EJ

    (2010) Эфірны ролю гистонов метилтрансферазы G9a ў какаін-індукаваны пластычнасці. навука 327: 213-216.

    1. Маккатчеон JE,
    2. Ван X,
    3. Цзэн KY,
    4. Wolf ME,
    5. Маринелли M

    (2011) Кальцый-пранікальная Амра рэцэптары прысутнічаюць у прылеглым ядры сінапсы пасля доўгага выхаду з какаіну самастойнага ўвядзення, але не эксперыментатара-ўводзяць какаін. J Neurosci 31: 5737-5743.

  31. ↵
    1. Майзель RL,
    2. Mullins AJ

    (2006) Палавы вопыт у самак грызуноў: клеткавых механізмаў і функцыянальных наступстваў. Brain Res 1126: 56-65.

  32. ↵
    1. Мюлер Д.Л.,
    2. Unterwald А.М.

    (2005) D1 дофаміновых рэцэптары мадулююць ΔFosB індукцыі ў паласатым целе пацукоў пасля перарывістага ўвядзення марфіну. J Pharmacol Exp Ther 314: 148-154.

  33. ↵
    1. Нестлер EJ

    (2008) Транскрипциональные механізмы прывыкання: роля ΔFosB. Філас Транс R Soc Лонд B Biol Навукова 363: 3245-3255.

  34. ↵
    1. Нестлер EJ,
    2. Баро M,
    3. само DW

    (2001) ΔFosB: ўстойлівы малекулярны перамыкач для наркаманіі. Proc Natl Acad Sci USA 98: 11042-11046.

  35. ↵
    1. Olausson P,
    2. Jentsch JD,
    3. Tronson N,
    4. Neve RL,
    5. Нестлер EJ,
    6. Taylor JR

    (2006) ΔFosB ў прылеглым ядры рэгулюе харчовай армаваны інструментальнае паводзіны і матывацыю. J Neurosci 26: 9196-9204.

  36. ↵
    1. Olsen CM

    (2011) Прыродныя ўзнагароды, нейропластичность і прыхільнасці немедикаментозных. Neuropharmacology 61: 1109-1122.

  37. ↵
    1. Perrotti Л.І.,
    2. Hadeishi Y,
    3. Ulery PG,
    4. Баро M,
    5. Monteggia L,
    6. Думаецца RS,
    7. Нестлер EJ

    (2004) Індукцыя ΔFosB ва ўзнагароду звязаных структур галаўнога мозгу пасля хранічнага стрэсу. J Neurosci 24: 10594-10602.

  38. ↵
    1. Perrotti Л.І.,
    2. Weaver RR,
    3. Робінсан У,
    4. Renthal W,
    5. Maze I,
    6. Yazdani S,
    7. Элмор RG,
    8. Кнапп DJ,
    9. Selley DE,
    10. Martin BR,
    11. Sim-Selley L,
    12. Bachtell РК,
    13. Само DW,
    14. Нестлер EJ

    (2008) Выразныя мадэлі ΔFosB індукцыі ў мозгу ад наркатычных рэчываў. Сінапсы 62: 358-369.

  39. ↵
    1. Збаны KK,
    2. Бальфур ME,
    3. Леман М.Н.,
    4. Richtand Н.М.,
    5. Ю.Л.,
    6. Coolen Л.М.

    (2010a) Нейропластичность ў мезолимбическом сістэме, выкліканай натуральнай узнагародай і наступнага ўзнагароджання абстыненцыі. Biol Psychiatry 67: 872-879.

  40. ↵
    1. Збаны KK,
    2. Frohmader KS,
    3. Vialou У,
    4. Музон E,
    5. Нестлер EJ,
    6. Леман М.Н.,
    7. Coolen Л.М.

    (2010b) ΔFosB ў прылеглым ядры мае вырашальнае значэнне для ўзмацнення эфектаў сэксуальнага ўзнагароджання. Гены Brain Behav 9: 831-840.

  41. ↵
    1. Збаны KK,
    2. Schmid S,
    3. Дзі Себастьяно АР,
    4. Ван X,
    5. Laviolette СР,
    6. Леман М.Н.,
    7. Coolen Л.М.

    (2012) Вопыт Натуральнага ўзнагароджання змяняе размеркаванне рэцэптара АМРЫ і NMDA і функцыю ў прылеглым ядры. PLoS One 7: e34700.

  42. ↵
    1. Робертс MD,
    2. Гилпин L,
    3. Паркер KE,
    4. Чайлдс TE,
    5. Ці будзе MJ,
    6. стэнд FW

    Рэцэптар мадуляцыя (2012) допаміна D1 ў прылеглым ядры зніжае добраахвотны ход колы ў пацукоў, выведзеных для запуску высокіх адлегласцяў. фізіялогія Behav 105: 661-668.

  43. ↵
    1. Russo SJ,
    2. Мазяў-Робисона М.С.,
    3. Ables JL,
    4. Нестлер EJ

    (2009a) нейротрофические фактары і структурная пластычнасць ў залежнасці. Neuropharmacology 56 (Suppl 1): 73-82.

  44. ↵
    1. Russo SJ,
    2. Уілкінсан MB,
    3. Мазяў-Робисона М.С.,
    4. Dietz DM,
    5. Maze I,
    6. Крышнаіт У,
    7. Renthal W,
    8. Graham A,
    9. Бірнбаўм С.Г.,
    10. Зялёны Т.А.,
    11. Робінсан У,
    12. Lesselyong A,
    13. Perrotti Л.І.,
    14. Боланьоса CA,
    15. Kumar A,
    16. Кларк MS,
    17. Neumaier JF,
    18. Neve RL,
    19. Bhakar А.Л.,
    20. Barker PA,
    21. і іншыя

    сігналізацыі (2009b) Ядзерны фактар ​​кВ рэгулюе нейронавую марфалогію і ўзнагароду какаіну. J Neurosci 29: 3529-3537.

  45. ↵
    1. Тэйлар JR,
    2. Lynch WJ,
    3. Санчэс Н,
    4. Olausson P,
    5. Нестлер EJ,
    6. Бибб JA

    (2007) інгібіравання Cdk5 ў прылеглым ядры павышае рухальную-актывуе і стымулюючую-матывацыйную эфекты какаіну. Proc Natl Acad Sci USA 104: 4147-4152.

  46. ↵
    1. Tenk CM,
    2. Уілсан Н,
    3. Чжан Q,
    4. Збаны KK,
    5. Coolen Л.М.

    (2009) Сэксуальнае ўзнагароджанне ў самцоў пацукоў: уплыў сэксуальнага вопыту на месцы умоўных пераваг, звязаныя з эякуляцыяй і intromissions. Horm Behav 55: 93-97.

  47. ↵
    1. Томас MJ,
    2. Kalivas PW,
    3. Shaham Y

    (2008) Нейропластичность ў сістэме мезолимбического дофаміна і кокаиновой залежнасці. Br J Pharmacol 154: 327-342.

  48. ↵
    1. Vialou У,
    2. Робисона AJ,
    3. Laplant QC,
    4. Ковингтон HE 3rd.,
    5. Dietz DM,
    6. Ohnishi Ю.М.,
    7. Музон E,
    8. Rush AJ 3rd.,
    9. Watts EL,
    10. Уоллес DL,
    11. Иньигес SD,
    12. Ohnishi YH,
    13. Steiner М.А.,
    14. Уорэн BL,
    15. Крышнаіт У,
    16. Боланьоса CA,
    17. Neve RL,
    18. Гхош S,
    19. Berton О,
    20. Tamminga CA,
    21. і іншыя

    (2010) ΔFosB ў узнагародзе ланцугах мозгу опосредует ўстойлівасць да стрэсу і антыдэпрэсантаў рэакцый. нат Neurosci 13: 745-752.

  49. ↵
    1. Уоллес DL,
    2. Vialou У,
    3. Rios L,
    4. КАРЛ-Florence TL,
    5. Чакраварти S,
    6. Kumar A,
    7. Грэхэм DL,
    8. Зялёны Т.А.,
    9. Кірк A,
    10. Иньигес SD,
    11. Perrotti Л.І.,
    12. Баро M,
    13. DiLeone RJ,
    14. Нестлер EJ,
    15. Боланьос-Гусман CA

    (2008) Уплыў ΔFosB ў прылеглым ядры на натуральнае паводзіны ўзнагароджанне звязаных. J Neurosci 28: 10272-10277.

  50. ↵
    1. Werme M,
    2. Месер С,
    3. Olson L,
    4. Gilden L,
    5. Пракладзены P,
    6. Нестлер EJ,
    7. Brené S

    (2002) Δ FosB рэгулюе ход колы. J Neurosci 22: 8133-8138.

  51. ↵
    1. Winstanley CA,
    2. LaPlant Q,
    3. Тэабалда DE,
    4. Зялёны Т.А.,
    5. Bachtell РК,
    6. Perrotti Л.І.,
    7. DiLeone RJ,
    8. Russo SJ,
    9. Гарт WJ,
    10. Само DW,
    11. Нестлер EJ

    (2007) ΔFosB індукцыі ў кары орбитофронтальную опосредует талерантнасць да какаіну-індукаваны кагнітыўнай дысфункцыі. J Neurosci 27: 10497-10507.

  52. ↵
    1. Wolf ME

    (2010a) Бярмудскі трыкутнік какаіну індукаваных neuroadaptations. тэндэнцыі Neurosci 33: 391-398.

  53. ↵
    1. Wolf ME

    (2010b) Рэгуляванне абароту рэцэптара AMPA ў прылеглым ядры дофаміна і какаіну. Neurotox Res 18: 393-409.

  54. ↵
    1. Wolf ME

    (2012) Neuroscience: паводніцкія эфекты какаіну назад. Прырода 481: 36-37.

  55. ↵
    1. Сюэ YX,
    2. Ло YX,
    3. У P,
    4. Шы HS,
    5. Сюэ LF,
    6. Chen C,
    7. Zhu WL,
    8. Дын ZB,
    9. Бао Ю.П.,
    10. Шы-J,
    11. Эпштейн DH,
    12. Shaham Y,
    13. Lu L

    (2012) Працэдура пошуку экстинкции памяці, каб прадухіліць цягу наркотыкаў і рэцыдыў. навука 336: 241-245.

  56. ↵
    1. Zachariou У,
    2. Боланос CA,
    3. Selley DE,
    4. Тэабалда D,
    5. Кэсідзі MP,
    6. КЭЛЗ MB,
    7. Шоў-Lutchman Т,
    8. Berton О,
    9. Sim-Selley LJ,
    10. Dileone RJ,
    11. Kumar A,
    12. Нестлер EJ

    (2006) Значную ролю для ΔFosB ў прылеглым ядры ў марфін дзеянні. нат Neurosci 9: 205-211.

  57. ↵
    1. Чжан D,
    2. Чжан L,
    3. Лу DW,
    4. Nakabeppu Y,
    5. Чжан J,
    6. Сюй M

    (2002) допаміна D1 рэцэптараў з'яўляецца крытычным медыятарам экспрэсіі генаў какаіну індукаваных. J Neurochem 82: 1453-1464.

Артыкулы са спасылкай на гэты артыкул

  • Магчымыя ўклады новай формы сінаптычную пластычнасці ў Aplysia ўзнагародзіць, памяць, і іх дысфункцыі ў мозгу млекакормячых Навучанне і памяць, 18 верасня 2013 г., 20 (10): 580-591