КАМЕНТАРЫЯ: Эрык Нестлер выкладае шмат падрабязнасцей пра DeltaFosB і залежнасць. (З тых часоў было выяўлена больш.) Прасцей кажучы, DeltaFosB падымаецца ў схеме ўзнагароджання ў адказ на хранічнае ўжыванне наркотыкаў і некаторых натуральных узнагарод. Яго эвалюцыйная мэта складаецца ў тым, каб вы атрымлівалі яго ў той час як атрыманне добра (ежа і сэкс) - гэта значыць сенсібілізацыя цэнтра ўзнагароджання. Аднак звышнармальныя версіі натуральных узнагарод могуць прывесці да празмернага спажывання і назапашвання DeltaFosB ... і зменаў мозгу, якія выклікаюць большае цяга і большае жахлівасць. Цікава, што падлеткі вырабляюць значна больш DeltaFosB, чым дарослыя, і гэта адна з прычын таго, чаму яны больш успрымальныя да залежнасці.
10.1098 / rstb.2008.0067 Філ. здзелка R. Soc. B 12 Кастрычніцкай 2008 аб. 363 няма. 1507 3245-3255
+ аўтар Прыналежнасць Дэпартамент Neuroscience, Маунт Сінай школы медыцыны
Нью-Ёрк, Нью-Ёрк 10029, ЗША
абстрактны
Рэгуляцыя экспрэсіі генаў лічыцца верагодным механізмам наркаманіі, улічваючы стабільнасць паводніцкіх парушэнняў, якія вызначаюць залежнасць. Сярод шматлікіх фактараў транскрыпцыі, якія, як вядома, уплываюць на працэс наркаманіі, адным з найбольш характарызуемых з'яўляецца ΔFosB, які выклікаецца ў рэгіёнах узнагароджання мозгу хранічным уздзеяннем практычна на ўсе наркотыкі, якія злоўжываюць, і апасродкуе сенсібілізаваную рэакцыю на ўздзеянне наркотыкаў. Бо ΔFosB з'яўляецца высокай стабільнасцю бялку, ён уяўляе сабой механізм, з дапамогай якога прэпараты вырабляць ўстойлівыя змены ў экспрэсіі генаў доўга пасля спынення ўжывання наркотыкаў. Даследаванні вядуцца для вывучэння дэталёвых малекулярных механізмаў, з дапамогай якіх ΔFosB рэгулюе гены-мішэні і вырабляюць свае паводніцкія эфекты, Мы набліжаемся гэтае пытанне з дапамогай экспрэсіі масіваў ДНК у спалучэнні з аналізам храмаціну-змяненняў у посттрансляционных мадыфікацый гистонов ў генных лекавых рэгуляваных промоторов-ідэнтыфікаваць гены, якія рэгулююцца злоўжываннем наркотыкамі з дапамогай індукцыі ΔFosB і атрымаць уяўленне у дэталёвыя малекулярныя механізмы, якія ўдзельнічаюць. Наш дадзеныя ўсталяваць храмаціне ў якасці важнага механізму рэгулявання, асноўны паводніцкай пластычнасці медыкаментознага, і абяцаюць раскрыць прынцыпова новае разуменне таго, як ΔFosB спрыяе наркаманіі шляхам рэгуляцыі экспрэсіі спецыфічных генаў-мішэняў ў узнагародзе мозгу шляхах.
1. Увядзенне
Вывучэнне транскрыпцыйных механізмаў наркаманіі грунтуюцца на гіпотэзе аб тым, што рэгуляцыя экспрэсіі генаў з'яўляецца адным важным механізмам, з дапамогай якога хранічнага ўздзеянне наркотыку выклікае доўгатэрміновыя змены ў галаўным мозгу, якія ляжаць у аснове паводніцкіх парушэнняў, якія вызначаюць стан наркаманіі (Нестлер 2001). Следства гэтай гіпотэзы з'яўляецца тое, што наркотыкі індукаваных змяненняў у дофаминергической і глутаматергической перадачы, і ў марфалогіі некаторых нейрональных тыпаў клетак у галаўным мозгу, якія карэлююць з наркаманам станам, апасродкаваны збольшага з дапамогай змяненняў у экспрэсіі генаў.
Праца за апошнія 15 гадоў дала ўсё больш доказаў ролі экспрэсіі генаў у наркаманіі, паколькі некалькі фактараў транскрыпцыі - вавёркі, якія звязваюцца з пэўнымі элементамі адказу ў промоторных абласцях генаў-мішэняў і рэгулююць экспрэсію гэтых генаў - былі ўцягнутыя ў дзеянне прэпарата. Вядомыя прыклады ўключаюць ΔFosB (сямейства бялку FOS), цамф-адказ элемент-злучае бялок (CREB), индуцируемый цамф рана репрессоры (ICER), якія актывуюць фактары транскрыпцыі (АССАЛХ), раннія вавёркі водгуку росту (EGRs), прылеглым ядры 1 (NAC1 ), ядзерны фактар кВ (NF-kB) і глюкакартыкоідныя рэцэптараў (О'Данаван і інш. 1999 год; Mackler і інш. 2000; Анг і інш. 2001; DeRoche-Gamonet і інш. 2003; Carlezon і інш. 2005; Зялёны і інш. 2006, 2008). Гэты агляд прысвечаны ΔFosB, які, здаецца, гуляе унікальную ролю ў працэсе наркаманіі, як спосаб, каб праілюстраваць тыпы эксперыментальных падыходаў, якія былі выкарыстаныя для вывучэння транскрыпцыйных механізмаў наркаманіі.
2. Індукцыя ΔFosB ў прылеглым ядры ад наркатычных рэчываў
ΔFosB кадуецца геном fosB (фігура 1) І падзяляе гамолагі з іншымі Fos сямейства фактараў транскрыпцыі, якія ўключаюць у сябе з-Fos, FosB, Fra1 і Fra2 (Morgan & Curran 1995). Гэтыя сямейства Фос бялкоў гетеродимеризация з Jun вавёркі сямейства (C-Jun, JunB або Джундом) з адукацыяй актыўнага актыватара пратэін-1 (AP-1) фактараў транскрыпцыі, якія звязваюцца з сайтамі AP-1 (кансэнсусная паслядоўнасць: TGAC / GTCA), прысутныя ў промоторов пэўных генаў, каб рэгуляваць іх транскрыпцыю. Гэтыя бялкі сямейства Fos хутка і хуткім, індукаваныя ў пэўных галінах галаўнога мозгу пасля вострага ўвядзення шматлікіх прэпаратаў злоўжыванні (фігура 2; Graybiel і інш. 1990; Young і інш. 1991; Надзея і інш. 1992). Гэтыя адказы разглядаюцца найбольш прыкметна ў прылеглым ядры і спіннога стриатума, якія з'яўляюцца важнымі медыятара ўзнагароджання і апорна-рухальнага дзеяння прэпаратаў. Усе гэтыя сем'і Фос бялкоў, аднак, вельмі нестабільныя і вярнуцца да зыходных ўзроўнях на працягу гадзін пасля ўвядзення прэпарата.
Малюнак 1
Біяхімічныя асновы унікальнай стабільнасці ΔFosB: (А) FosB (338 аа, Мr ок. 38 КД) і (б) ΔFosB (237 аа, Мr прыблізна 26 кД) кадуюцца генам fosB. ΔFosB ствараецца альтэрнатыўным сплайсінгам і не мае З-канцавой 101 амінакіслоты, прысутнай у FosB. Вядомыя два механізмы, якія тлумачаць стабільнасць ΔFosB. Па-першае, у ΔFosB адсутнічаюць два дамены дэгрона, якія прысутнічаюць у С-канцы поўнай даўжыні FosB (і якія сустракаюцца ва ўсіх іншых бялках сямейства Fos). Адзін з гэтых даменаў дэгрона накіраваны на FosB для ўбіквітынацыі і дэградацыі пратэасомы. Іншы дамен дэгрона накіраваны на дэградацыю FosB з дапамогай механізму, незалежнага ад убиквитина і протеасом. Па-другое, ΔFosB фасфарылюецца казеінкіназай 2 (СК2) і, верагодна, іншымі пратэінкіназамі (?) На яго N-канцы, што дадаткова стабілізуе бялок.
Малюнак 2
Схема, якая паказвае паступовае назапашванне ΔFosB у параўнанні з хуткім і транзістарных індукцыі іншых сямейных Фос бялкоў у адказ на злоўжыванні наркотыкамі. (А) авторадиограмма ілюструе дыферэнцыяльную індукцыю бялкоў сямейства Fos ў прылеглым ядры шляхам вострай стымуляцыі (1-2 гадзін пасля аднакратны ўздзеяння какаіну) у параўнанні з хранічнай стымуляцыі (1 дзень пасля шматразовага ўздзеяння какаіну). (Б) (I) Некалькі хваляў бялкоў сямейства Fos (які ўключае C-Фос, FosB, ΔFosB (33 кд изоформы), і, магчыма (?) Fra1, Fra2) індукаваныя ў прылеглым ядры і спінныя нейронаў паласатага цела вострым увядзеннем наркотык. Акрамя таго, індуцыраванае біяхімічна мадыфікаваны изоформы ΔFosB (35-37 КД); яны індукуюць пры нізкіх узроўнях вострага ўвядзення лекавага сродку, але захоўваюцца ў галаўным мозгу на працягу доўгага часу з-за іх стабільнасць. (II) Пры паўторным (напрыклад, два разы на дзень) ўвядзення лекавага сродку, кожны востры стымул выклікае нізкі ўзровень стабільных изоформ ΔFosB. Гэта паказана ў ніжняй набору перакрываюцца ліній, якія паказваюць на ΔFosB, індукаваны кожнага вострага стымулу. Вынік з'яўляецца паступовым павелічэннем сумарных узроўняў ΔFosB з паўторным раздражняльнікамі на працягу курсу лячэння хранічнага. Пра гэта сведчыць нарастаючым ступеністай лініяй на графіцы.
Вельмі розныя адказы разглядаюцца пасля хранічнага ўвядзення наркатычных рэчываў (фігура 2). Біяхімічна мадыфікаваныя изоформы ΔFosB (Mr 35-37 КД) назапашваюцца ў адных і тых жа ўчастках галаўнога мозгу пасля шматразовага ўздзеяння лекавага сродку, у той час як усе астатнія члены сям'і Fos паказваюць талерантнасць (г.зн. памяншаецца індукцыя у параўнанні з пачатковым уздзеяннем наркотыкаў; Чэн і інш. 1995, 1997; Hiroi і інш. 1997). Такое назапашванне ΔFosB назіраецца практычна для ўсіх прэпаратаў злоўжыванні (табліца 1; Надзея і інш. 1994; Най і інш. 1995; Мораталья і інш. 1996; Най і Нестлер 1996; Пич і інш. 1997; Muller & Unterwald 2005; McDaid і інш. 2006b), Хоць розныя прэпараты некалькі адрозніваюцца ў адноснай ступені індукцыі бачылі ў прылеглым ядры стрыжня супраць абалонкі і спінны стриатуме (Perrotti і інш. 2008). Прынамсі, для некаторых наркатычных рэчываў, індукцыя ΔFosB з'яўляецца селектыўнай для динорфин які змяшчае падмноства медыяльнай шыпаватай нейронаў, размешчаных у гэтых абласцях галаўнога мозгу (Най і інш. 1995; Мораталья і інш. 1996; Muller & Unterwald 2005; Ці і інш. 2006), Хоць больш працы патрабуецца, каб усталяваць гэта з упэўненасцю. У 35-37 кд изоформов ΔFosB димеризоваться пераважна з Джундом з адукацыяй актыўнага і працяглы комплексу AP-1 ў межах гэтых абласцей галаўнога мозгу (Чэн і інш. 1997; Hiroi і інш. 1998; Перэс-Otao і інш. 1998). Індукцыі прэпарата ΔFosB ў прылеглым ядры, як уяўляецца, з'яўляюцца адказ на фармакалагічныя ўласцівасці лекавага сродку самога па сабе і не звязанага з валявым прыёмам прэпарата, так як жывёлы, якія самоадминистрирование какаіну або атрымлівае ярмо ін'екцыі наркотыкаў паказвае эквівалентную індукцыю гэтага фактару транскрыпцыі у гэтай галіне мозгу (Perrotti і інш. 2008).
Табліца 1
Наркатычныя рэчывы, як вядома, выклікаюць ΔFosB ў прылеглым ядры пасля хранічнага ўвядзення.
| апіятыa |
| какаінa |
| амфетамін |
| метамфетамін |
| нікацінa |
| этанолa |
| фенциклидин |
| канабіноіды |
· ↵індукцыйныя паведамлялася самакіравальнай лекавага сродку ў дадатак да даследчыкам ўводзілі прэпарат. Індукцыя Медыкаментознае ΔFosB была прадэманстравана ў абодвух пацукоў і мышэй, за выключэннем наступнага: толькі мышы, канабіноіды; пацук толькі, метамфетамін, фенциклидин.
Tён 35-37 кд ΔFosB изоформы назапашваюць з хранічным уздзеяннем наркотыкаў з-за іх надзвычай працяглы перыяд полувыведенія (Чэн і інш. 1997; Алибхай і інш. 2007). У адрозненне ад гэтага, не існуе доказаў таго, што зрошчванне ΔFosB або стабільнасці яго мРНК рэгулюецца увядзеннем лекавага сродку. У выніку яго стабільнасці, такім чынам, бялок ΔFosB захоўваецца ў нейронных на працягу па меншай меры некалькі тыдняў пасля спынення ўздзеяння лекавага сродку. Цяпер мы ведаем, што гэтая ўстойлівасць абумоўлена наступнымі двума фактарамі (фігура 1): (Я) адсутнасць двух degron даменаў у ΔFosB, якія прысутнічаюць на С-канцы поўнай даўжыні FosB і ўсіх іншых бялкоў сямейства Fos і нацэлены на гэтыя бялкі ў хуткай дэградацыі і (II) фасфараляванне ΔFosB на яе N-канец па казеинкиназе 2 і, магчыма, іншыя протеинкиназами (Ulery і інш. 2006; Карла і інш. 2007). Tён ўстойлівасць изоформ ΔFosB забяспечвае новы малекулярны механізм, з дапамогай якога наркотыкаў індукаваных змяненняў у экспрэсіі генаў можа захоўвацца, нягледзячы на адносна працяглыя перыяды адмены прэпарата. Мы, такім чынам, прапануем функцыю ΔFosB як ўстойлівы «малекулярны перамыкач», які дапамагае пачаць і затым падтрымліваць заахвоціліся стан (Нестлер і інш. 2001; МакКланг і інш. 2004).
3. Ролю ΔFosB ў прылеглым ядры ў рэгуляцыі паводніцкіх рэакцый на злоўжыванні наркотыкамі
Разуменне ролі ΔFosB ў наркаманіі прыйшоў у асноўным з даследавання bitransgenic мышэй, у якіх ΔFosB можа быць селектыўна наведзенай ў прылеглым ядры і спінныя стриатума дарослых жывёл (КЭЛЗ і інш. 1999). Важна адзначыць, што гэтыя мышы гиперэкспрессией ΔFosB селектыўна ў динорфин-змяшчаюць нейронаў сярэдняга калючых, дзе лекавыя прэпараты, як мяркуюць, індукуе бялок. Паводніцкі фенатып ΔFosB сверхэкспрессию Мыше, якія ў некаторых адносінах нагадваюць жывёла пасля хранічнага ўздзеяння прэпарата, абагульнены ў табліца 2. Мышы паказваюць, дапоўненай адказы апорна-рухальнага апарата да какаіну пасля вострага і хранічнага ўвядзення (КЭЛЗ і інш. 1999). Яны таксама паказваюць павышаную адчувальнасць да ўздзеяння карыснага какаіну і марфіну ў аналізах месца кандыцыянавання (КЭЛЗ і інш. 1999; Zachariou і інш. 2006), А таксама самастойна ўводзіць больш нізкія дозы какаіну, чым однопометные, якія ня сверхэкспрессируют ΔFosB (Колб і інш. 2003). Як добра, ΔFosB залішняя экспрэсія ў прылеглым ядры перабольшвае развіццё опиатной фізічнай залежнасці і талерантнасці спрыяе апіятаў анальгезіруючых (Zachariou і інш. 2006). У супрацьлегласць гэтаму, ΔFosB-экспрессирующие мышэй з'яўляюцца нармальнымі ў шэрагу іншых паводніцкіх абласцях, уключаючы прасторавае навучанне як ацэнена ў водным лабірынце Морыса (КЭЛЗ і інш. 1999).
Транскрипциональные механізмы наркаманіі: роля ΔFosB
Табліца 2
Паводніцкі фенатып па ΔFosB індукцыі ў динорфина + нейроны прылеглага ядра і спіннога стриатумаa.
| стымулаў | фенатып |
| какаін | павышаныя рэакцыі апорна-рухальнага апарата да вострага ўвядзення |
| павялічана адчувальнасць да апорна-рухальнага апарата паўторнага ўвядзення | |
| павялічылася кандыцыянаванага месца перавагу пры больш нізкіх дозах | |
| павялічыўся набыццё какаіну самастойнага ўвядзення ў больш нізкіх дозах | |
| павялічылася матывацыя стымулам прагрэсіўнай працэдуры суадносін | |
| морфій | павялічыўся кандыцыянаванага месца перавагі пры больш нізкіх дозах лекавых сродкаў |
| павышэнне ўзроўню развіцця фізічнай залежнасці і сіндрому адмены | |
| паменшыўся пачатковае абязбольвальнае адказаў, павышэнне талерантнасці | |
| алкаголь | павелічэнне анксиолитических адказаў |
| кола, якое ідзе | павялічылася хадавое кола |
| цукроза | павялічыўся стымул для цукрозы ў суадносінах прагрэсіўнай працэдуры |
| з высокім утрыманнем тлушчу | падвышаная трывожнасць, як адказы на зняцце з высокім утрыманнем тлушчаў дыеты |
| сэкс | павялічылася сэксуальныя паводзіны |
· ↵a Фенатыпу, апісаныя ў гэтай табліцы усталёўваецца пры индуцируемой сверхэкспрессии ΔFosB ў bitransgenic Мыше, дзе экспрэсія ΔFosB з'яўляецца мішэнню для динорфина + нейронаў у прылеглым ядры і спінны стриатуме; некалькі разоў больш нізкія ўзроўні ΔFosB назіраюцца ў гіпакампа і лобнай кары. У многіх выпадках, фенатып быў непасрэдна звязаны з выразам ΔFosB ў прылеглым ядры самі па сабе з выкарыстаннем віруснага апасродкаванага пераносу гена.
Удзельная нацэльванне ΔFosB сверхэкспрессии ў прылеглым ядры, з выкарыстаннем віруснага апасродкаванага пераносу гена, дала эквівалентныя дадзеныя (Zachariou і інш. 2006), Што паказвае на тое, што гэты канкрэтны рэгіён мозгу можа растлумачыць фенатып, назіранаму ў bitransgenic мышэй, дзе ΔFosB таксама экспрессируется ў дорсальном стриатуме і ў меншай ступені ў некаторых іншых галінах галаўнога мозгу. Акрамя таго, арыентаваных на энкефалина змяшчаюць нейронаў сярэдняга калючых ў прылеглым ядры і спіннога стриатума ў розных лініях bitransgenic мышэй, якія не ў стане паказаць большасць гэтых паводніцкіх фенатыпу, у прыватнасці, мае на ўвазе динорфином + прылеглага ядра нейронаў у гэтых з'явах.
У адрозненне ад сверхэкспрессии ΔFosB, залішняя экспрэсія мутантавага бялку чэрвеня (ΔcJun або ΔJunD) -Які функцыянуе ў якасці дамінуючага адмоўнага антаганіста AP-1-апасродкаванай транскрыпцыі праз выкарыстанне bitransgenic мышэй або віруснага-апасродкаванай пераносу гена вырабляе адваротнае паводніцкія эфекты (Peakman і інш. 2003; Zachariou і інш. 2006). TГэтыя дадзеныя паказваюць, што індукцыя ΔFosB у дынарфінзмяшчальных сярэдніх калючых нейронах nucleus accumbens павялічвае адчувальнасць жывёлы да какаіну і іншых злоўжывальных наркотыкаў і можа прадстаўляць механізм адносна працяглай сенсібілізацыі да лекаў.
Эфекты ΔFosB могуць распаўсюджвацца далёка за межамі рэгулявання лекавай адчувальнасці такі больш складаныя мадэлі паводзінаў, звязанае з працэсам наркаманіі. Мышы сверхэкспрессии ΔFosB працаваць, каб самовведению какаіну ў суадносінах прагрэсіўных аналізаў самакіравання, мяркуючы, што ΔFosB можа павышаць адчувальнасць жывёл да стымулу матывацыйных уласцівасцях какаіну і тым самае прывесці да схільнасці рэцыдыву пасля адмены прэпарата (Колб і інш. 2003). ΔFosB-сверхэкспрессия мышэй таксама паказвае палепшанае анксиолитическое дзеянне алкаголю (Picetti і інш. 2001), фенатып, што было звязана з павелічэннем спажывання алкаголю ў арганізме чалавека. Разам гэтыя раннія дадзеныя сведчаць аб тым, што ΔFosB, у дадатку да павелічэння адчувальнасці да прэпаратаў злоўжыванні, вырабляе якасныя змены ў паводзінах, якія спрыяюць паводзінам пошуку наркотыкаў, і падтрымліваюць меркаванне, выкладзеныя вышэй, што функцыі ΔFosB як ўстойлівы малекулярны перамыкач для наркаманаў стан. Важнае пытанне ў адпаведнасці з дзеючым даследаваннем з'яўляецца назапашванне спрыяе Ці ΔFosB падчас уздзеяння лекавага сродку пошуку лекаў паводзін пасля працяглых перыядаў абстыненцыі, нават пасля таго, як узровень ΔFosB нармалізавалася (гл ніжэй).
4. Індукцыя ΔFosB ў прылеглым ядры прыродных заахвочванняў
Прылеглага ядра, як мяркуюць, каб нармальна функцыянаваць, рэгулюючы адказаў на натуральныя ўзнагароды, такія як ежа, пітво, сэкс і сацыяльных узаемадзеянняў. У выніку, існуе значны цікавасць да магчымай ролі гэтага ўчастка мозгу ў так званых натуральных прыхільнасцяў (напрыклад, паталагічнае пераяданне, азартныя гульні, практыкаванні і г.д.). Жывёлы мадэлі такіх умоў абмежаваныя; тым не менш, мы і іншыя выявілі, што высокія ўзроўні спажывання некалькіх відаў прыродных узнагарод прыводзіць да назапашвання стабільных 35-37 кд изоформ ΔFosB ў прылеглым ядры. Гэта было бачна пасля высокіх узроўняў колы бегаў (Werme і інш. 2002) а таксама пасля хранічнага спажывання цукрозы, з высокім утрыманнем тлушчаў ежы ці сэксу (Teegarden & Bale 2007; Уоллес і інш. 2007; Teegarden і інш. ў друку). У некаторых выпадках гэтая індукцыя з'яўляецца селектыўнай для динорфина + падмноства медыяльнай шыпаватай нейронаў (Werme і інш. 2002). Даследаванні, индуцируемого bitransgenic Мыше і віруснага апасродкаваны перанос гена паказалі, што залішняя экспрэсія ΔFosB ў прылеглым ядры павялічвае прывад і спажыванне гэтых прыродных узнагарод, у той час як залішняя экспрэсія дамінантна негатыўнага бялку Jun аказвае супрацьлеглы эфt (табліца 2; Werme і інш. 2002; Олоссон і інш. 2006; Уоллес і інш. 2007). Гэтыя дадзеныя сведчаць аб тым, што ΔFosB ў гэтай галіне мозгу сенсибилизирует жывёл не толькі для узнагарод наркотыкаў, але і для натуральных узнагарод, а таксама, і можа спрыяць стану прыроднай схільнасці.
5. Індукцыя ΔFosB ў прылеглым ядры ад хранічнага стрэсу
Улічваючы істотныя доказы таго, што ΔFosB індукуецца ў прылеглым ядры хранічнага ўздзеяння наркотыкаў і прыродныя ўзнагароды, было цікава назіраць, што ΔFosB таксама моцна індукуецца ў гэтай галіне мозгу пасля некалькіх формаў хранічнага стрэсу, у тым ліку ўтрымліваючага стрэсу, хранічны непрадказальны стрэсу і сацыяльнае паражэнне (Perrotti і інш. 2004; Vialou і інш. 2007). У адрозненне ад наркотыкаў і прыродных узнагарод, аднак, гэтая індукцыя разглядаецца ў больш шырокім плане ў гэтай галіне мозгу, што назіраецца прыкметнае месца ў абодвух динорфином + і энкефалина + падмноства нейронаў сярэдняга калючых, Раннія дадзеныя сведчаць аб тым, што гэтая індукцыя ΔFosB можа ўяўляць сабой станоўчы, спраўляючыся адказ, які дапамагае чалавеку адаптавацца да стрэсу. Гэтая гіпотэза пацвярджаецца папярэднімі высновамі, што залішняя экспрэсія ΔFosB ў прылеглым ядры, з выкарыстаннем индуцируемых, bitransgenic мышэй або вірусна-апасродкаванага пераносу генаў, аказвае антыдэпрэсійныя падобныя адказы ў некалькіх паводніцкіх тэстах (напрыклад, сацыяльнае паразу, вымушаныя тэст плаваць), у той час як выраз ΔcJun выклікае пра дэпрэсію-падобныя эфекты (Vialou і інш. 2007). Акрамя таго, хранічнае ўвядзенне стандартных антыдэпрэсантаў аказвае эфект, падобны стрэс і індукуе ΔFosB ў гэтай галіне мозгу. Хоць неабходна далейшая праца для праверкі гэтых высноў, такая роля будзе ўзгадняцца з назіраннямі, што ΔFosB павялічвае адчувальнасць схемы ўзнагароджання мозгу і, такім чынам, можа дапамагчы жывёлам спраўляцца ў перыяды стрэсу. Цікава, што гэтая гіпотэза ролі для ΔFosB ў прылеглым ядры аналагічна таму, якое было паказана ў апошні час для околоводопроводных шэрага рэчыва, дзе фактар транскрыпцыі таксама індукаванага хранічным стрэсам (Бертан і інш. 2007).
6. Мэтавыя гены ΔFosB ў прылеглым ядры
Бо ΔFosB з'яўляецца фактарам транскрыпцыі, ён як мяркуецца выклікае гэты цікавы паводніцкі фенатып ў прылеглым ядры шляхам ўзмацнення або падаўлення экспрэсіі іншых генаў. Як паказана ў фігура 1, ΔFosB ўяўляе сабой усечаны прадукт гена fosB, які адчувае недахоп у большай частцы C-канцавога дамена трансактивации сучаснасць у поўнай даўжыню FosB, але захоўвае димеризацию і ДНК-злучаюць дамены. ΔFosB звязваецца з членамі сям'і Jun і атрыманы дымеры звязвае сайты AP-1 ў ДНК. Некаторыя даследаванні ў прабірцы мяркуюць, што з-за ΔFosB адсутнічае вялікая частка яго трансактивация дамена, ён функцыянуе як негатыўны рэгулятар актыўнасці AP-1, у той час як некаторыя іншыя паказваюць, што ΔFosB можа актываваць транскрыпцыю на сайтах AP-1 (Dobrazanski і інш. 1991; Nakabeppu & Nathans 1991; Ены і інш. 1991; Чэн і інш. 1997).
Выкарыстоўваючы форму индуцибельного, bitransgenic мышэй, якія сверхэкспрессируют ΔFosB або яго дамінантныя негатыўныя ΔcJun і аналіз экспрэсію генаў на чыпах Affymetrix, мы паказалі, што ў прылеглым ядры ў натуральных умовах, Функцыі ΔFosB галоўным чынам у якасці транскрыпцыйных актыватара, у той час як ён служыць як репрессоры для меншага падмноства генаў (McClung & Nestler 2003). Яnterestingly, гэтая дыферэнцыяльная актыўнасць ΔFosB з'яўляецца функцыяй ад працягласці і ступені выяўленасці ΔFosB, з кароткатэрміновым, больш нізкімі ўзроўнямі, вядучыя да больш рэпрэсіі генаў і доўгатэрміновай перспектыве, больш высокія ўзроўні прыводзяць да дадатковай актывацыі гена. Гэта ўзгадняецца з высновай аб тым, што кароткатэрміновыя і доўгатэрміновыя ΔFosB выразы прыводзяць да процілеглым эфектам на паводзіны: кароткатэрміновае выраз ΔFosB, як выраз ΔcJun, памяншае перавагу какаіну, у той час як больш доўгі тэрмін ΔFosB выраз павялічвае перавагу какаіну (McClung & Nestler 2003). Механізм, адказны за гэты зрух у цяперашні час вядзецца расследаванне; адзін раман магчымасці, якая застаецца спекулятыўнай, з'яўляецца тое, што ΔFosB, на больш высокіх узроўнях, можа ўтвараць гомодимер, якія актывуюць АП-1 транскрыпцыі (Jorissen і інш. 2007).
Некалькі генаў-мішэняў з ΔFosB былі створаны з выкарыстаннем гена-кандыдата падыход (табліца 3). Адзін ген кандыдат GluR2, альфа-амінакіс-3-гідраксілу-5-пазначаў-4-изоксазолпропионова кіслата (Амра) субадзінак рэцэптара глутамата (КЭЛЗ і інш. 1999). ΔFosB залішняя экспрэсія ў индуцируемой bitransgenic мышэй селектыўна павялічвае экспрэсію GluR2 ў прылеглым ядры, пры адсутнасці эфекту бачылі на некалькіх іншых субадзінак Амра глутаматных рэцэптараў аналізаваных, У той час як ΔcJun экспрэсіі блакуе здольнасць какаіну GluR2 актывуе (Peakman і інш. 2003). AP-1 комплексы, якія змяшчаюць ΔFosB (а хутчэй за ўсё Джунд) звязваюць кансенсус AP-1 сайт, прысутныя ў промоторов GluR2. Акрамя таго, залішняя экспрэсія GluR2 з дапамогай вірусна-апасродкаванага пераносу гена павялічвае карысныя эфекты какаіну, гэтак жа, як доўгі ΔFosB гиперэкспрессией (КЭЛЗ і інш. 1999). Бо GluR2-змяшчаюць Амра каналы маюць больш нізкую агульную праводнасць у параўнанні з АМРОЙ каналамі, якія не ўтрымліваюць гэтую субадзінак, у кокаиновом і ΔFosB-апасродкаваную актывацыю GluR2 ў прылеглым ядры можа скласці, па меншай меры часткова, для прыведзеных адказаў глутаматэргических бачылі ў гэтыя нейроны пасля ўздзеяння хранічных наркотыкаў (Kauer & Malenka 2007; табліца 3).
Прыклады правераных мішэняў для ΔFosB ў прылеглым ядрыa.
| мішэнь | вобласць мозгу |
| ↑ GluR2 | зніжэнне адчувальнасці да глутамату |
| ↓ динорфинb | паніжальная рэгуляцыя каппа-Опіоідные завесы зваротнай сувязі |
| ↑ Cdk5 | пашырэнне дендрітных працэсаў |
| ↑ NF-kB | пашырэнне дендрітных працэсаў; рэгуляванне шляхоў выжывання клетак |
| ↓ з-Фос | малекулярны пераход ад кароткачасовых бялкоў сямейства Fos індукаванага востра ў ΔFosB індукаванага хранічны |
· ↵a Нягледзячы на тое, што ΔFosB рэгулюе экспрэсію шматлікіх генаў у мозгу (напрыклад, McClung & Nestler 2003), у табліцы прыведзены толькі тыя гены, якія адпавядаюць па меншай меры тром з наступных крытэрыяў: (i) павялічаная (↑) альбо паніжаная (↓) экспрэсія пры ΔFosB залішняя экспрэсія, (ii) узаемная або эквівалентная рэгуляцыя ΔcJun, дамінуючым негатыўным інгібітарам апасродкаванай AP-1 транскрыпцыі, (iii) комплексы AP-1, якія змяшчаюць ΔFosB, звязваюцца з сайтамі AP-1 у прамотарнай вобласці гена і ( iv) ΔFosB выклікае аналагічны ўплыў на актыўнасць прасоўвання гена in vitro, як гэта назіраецца in vivo.
· ↵б Нягледзячы на доказы таго, што ΔFosB рэпрэсуе ген динорфином у мадэлях са злоўжываннем наркотыкамі (Zachariou і інш. 2006), ёсць і іншыя доказы таго, што ён можа дзейнічаць, каб актываваць ген у розных умовах (гл Ченчи 2002).
Табліца 3
Прыклады правераных мішэняў для ΔFosB ў ядры accumbensa.
Іншы кандыдат мэтавай ген ΔFosB ў прылеглым ядры з'яўляецца Опіоідные пептыда, динорфин, Нагадаем, што ΔFosB па-відаць, выкліканая лекамі, у прыватнасці, злоўжыванні ў динорфин-прадуцыруюць клетак у гэтай галіне мозгу. Наркотыкі злоўжыванні маюць складаныя эфекты на экспрэсію динорфин, з павелічэннем або памяншаецца відаць у залежнасці ад умоў апрацоўкі, якія выкарыстоўваюцца. Ген динорфина ўтрымлівае AP-1-падобныя сайты, якія могуць звязвацца ΔFosB-змяшчае АР-1 комплексаў. Больш за тое, мы паказалі, што індукцыя ΔFosB рэпрэсуе экспрэсію гена динорфин ў прылеглым ядры (Zachariou і інш. 2006). Динорфин, як мяркуюць, каб актываваць К-Опіоідные рэцэптары на нейронных дофаміна ВТУ і інгібіруе перадачу дофаминергические і тым самым душаць механізмы ўзнагароджання (Shippenberg & Rea 1997). Hтакім чынам, рэпрэсія ΔFosB да экспрэсіі дынарфіна можа садзейнічаць узмацненню механізмаў узнагароджання, апасродкаваных гэтым фактарам транскрыпцыі. У цяперашні час ёсць прамыя доказы, якія пацвярджаюць удзел рэпрэсіі гена дынарфіну ў паводніцкім фенатыпе ΔFosB (Zachariou і інш. 2006).
Апошнія дадзеныя паказалі, што ΔFosB таксама выцясняе C-FOS гена, які дапамагае стварыць малекулярны перамыкач-ад індукцыі некалькі кароткачасовых бялкоў сямейства Fos пасля вострага ўздзеяння наркотыкаў на пераважную акумуляцыю ΔFosB пасля хранічнага ўздзеяння наркотыкаў-cited раней (Renthal і інш. ў друку). Механізм, адказны за ΔFosB рэпрэсіі з-FOS выраз з'яўляецца складаным і пакрыта ніжэй.
Іншы падыход, які выкарыстоўваецца для ідэнтыфікацыі генаў-мішэняў з ΔFosB вымераў змены экспрэсіі генаў, якія адбываюцца на индуцируемую сверхэкспрессию ΔFosB (або ΔcJun) у прылеглым ядры з дапамогай экспрэсіі ДНК-масіваў, як апісана раней. Такі падыход прывёў да ідэнтыфікацыі многіх генаў, якія уверх ці душацца шляхам экспрэсіі ΔFosB ў гэтай галіне мозгу (Chen і соавт. 2000, 2003; Анг і інш. 2001; McClung & Nestler 2003). Tгенамі wo, якія, па-відаць, індукуюцца дзеяннямі ΔFosB у якасці актыватара транскрыпцыі, з'яўляюцца залежная ад цыкліну кіназа-5 (Cdk5) і яе кафактар P35 (Бибб і інш. 2001; McClung & Nestler 2003). Cdk5 таксама індукуецца хранічнага какаіну ў прылеглым ядры, эфект блакаваны пры экспрэсіі ΔcJun і ΔFosB звязваецца з і актывуе ген Cdk5 праз сайт AP-1 ў яго промотора (Чэн і інш. 2000; Peakman і інш. 2003). Cdk5 з'яўляецца важнай мішэнню ΔFosB, паколькі яго экспрэсія была непасрэдна звязана са зменамі ў фасфаралявання шматлікіх сінаптычных бялкоў, уключаючы субадзінак рэцэптара глутамата (Бибб і інш. 2001), а таксама павелічэнне шчыльнасці дендрітных хрыбетніка (Norrholm і інш. 2003; Ці і інш. 2006), У прылеглым ядры, якія звязаны з хранічным увядзеннем какаіну (Robinson & Kolb 2004). У апошні час рэгуляванне дзейнасці Cdk5 ў прылеглым ядры было непасрэдна звязана са зменамі ў паводніцкіх эфектаў какаіну (Тэйлар і інш. 2007).
Іншы мішэнню ΔFosB вызначаны з выкарыстаннем мікрачыпаў з'яўляецца NF-kB. Гэты фактар транскрыпцыі, індукаваны ў прылеглым ядры з ΔFosB гиперэкспрессией і хранічным какаінам, эфектам, блакаваным выразам ΔcJun (Анг і інш. 2001; Peakman і інш. 2003). Нядаўнія дадзеныя сведчаць аб тым, што індукцыя NFκB можа таксама спрыяць здольнасці какаіну выклікаць дэндрытныя пазваночнікі ў нейронах nucleus accumbens (Русо і інш. 2007). Акрамя таго, NF-kB ўдзельнічае ў некаторых з нейротоксических эфектаў метамфетаміну ў паласатых рэгіёнах (Асанума і кадэт 1998). Назіранне, што NF-kB з'яўляецца ген-мішэнь для ΔFosB падкрэслівае складанасць механізмаў, з дапамогай якіх ΔFosB опосредует эфекты какаіну на экспрэсію генаў. Такім чынам, у дадатак да генам, што рэгулююцца ΔFosB непасрэдна праз AP-1 сайты на промотора генаў, ΔFosB можна была б чакаць, каб рэгуляваць мноства дадатковых генаў з дапамогай змененай экспрэсіі NF-kB і як мяркуецца, іншага транскрыпцыйных рэгул Торн бялкуs.
Выраз ДНК масівы забяспечваюць багаты спіс шматлікіх дадатковых генаў, якія могуць быць накіраваны, прама ці ўскосна, ΔFosB. Сярод гэтых генаў дадатковыя рэцэптары нейратрансмітэраў, вавёркі, якія ўдзельнічаюць у пера- і постсінаптычнай функцый, шмат тыпаў іённых каналаў і ўнутрыклеткавых сігнальных бялкоў, а таксама вавёркі, якія рэгулююць нейронавую Цыташкілет і клеткавага росту (McClung & Nestler 2003). Далейшая праца неабходная, каб пацвердзіць кожны з гэтых шматлікіх бялкоў у якасці добрасумленных мішэняў какаіну, дзеючага праз ΔFosB і ўсталяваць дакладную ролю, якую адыгрывае кожны бялок у опосредованность складаныя нервовыя і паводніцкія аспекты дзеянні какаіну. У канчатковым рахунку, вядома, гэта будзе мець вырашальнае значэнне для перамяшчэння за межамі аналізу асобных генаў-мішэняў да рэгуляцыі груп генаў, скаардынаванае рэгуляванне, верагодна, патрабуецца, каб Пасрэднічаю Залежнае стан.
7. Індукцыя ΔFosB ў іншых галінах мозгу
Абмеркаванне да гэтага часу была сканцэнтравана выключна на прылеглым ядры. Нягледзячы на тое, што гэта ключавы рэгіён ўзнагароджання мозгу і важны для ўжывання дзеянні какаіну і іншых наркатычных рэчываў, многія іншыя вобласці мозгу гуляюць таксама важная роля ў развіцці і падтрыманні стану наркаманіі. Важнае пытанне, то, ці з'яўляецца дзеючы ΔFosB ў іншых галінах мозгу за прылеглага ядра можа таксама ўплываць на наркаманію. Яndeed, у цяперашні час усё больш доказаў таго, што стымулятары і апіяты злоўжыванні выклікаюць ΔFosB ў некалькіх абласцях мозгу, якія ўдзельнічаюць у розных аспектах addictioп (Най і інш. 1995; Perrotti і інш. 2005, 2008; McDaid і інш. 2006a,b; Лю і інш. 2007).
Нядаўняе даследаванне сістэматычна у параўнанні ΔFosB індукцыі ў гэтых розных галінах мозгу праз чатыры розных наркатычныя рэчывы: какаін; марфін; канабіноіды; і этанолу (табліца 4; Perrotti і інш. 2008). Усе чатыры прэпарата выклікаюць фактар транскрыпцыі ў той ці іншай ступені ў прылеглым ядры і спіннога стриатума, а таксама ў кары галаўнога мозгу, префронтальной міндаліне, гіпакампа, пасцельнай ядра тэрмінальнай палоскі і міжтканкавага ядра задняй канечнасці пярэдняй знітоўкі, Какаін і толькі этанолу выклікаюць ΔFosB у латэральнай перагародцы, усе з прэпаратаў для канабіноіды, акрамя індукцыі ΔFosB ў околоводопроводном шэрым рэчыве, і какаін з'яўляецца унікальным у індукцыі ΔFosB ў гама-аминомасляной кіслата (GABA) ергические клеткі ў задняй вентральной вобласці покрыўкі (Perrotti і інш і інш. 2005, 2008). Акрамя таго, марфін быў паказаны, каб выклікаць ΔFosB ў вентральной спірохет (McDaid і інш. 2006a). У кожнай з гэтых абласцей, менавіта 35-37 кд изоформы ΔFosB, якія назапашваюцца з хранічным уздзеяннем наркотыкаў і захоўвацца на працягу адносна працяглых перыядаў падчас вываду.
Табліца 4
Параўнанне абласцей галаўнога мозгу, якія паказваюць ΔFosB індукцыі пасля хранічнага ўздзеяння прадстаўнічых наркатычных рэчываўa.
| какаін | морфій | этанол | канабіноіды | |
| прылеглага ядра | ||||
| ядро | + | + | + | + |
| абалонка | + | + | + | + |
| спінны стриатуме | + | + | + | + |
| вентральный спірахетаb | й | + | й | й |
| префронтальной карыc | + | + | + | + |
| бакавыя перагародка | + | - | + | - |
| медыяльнай перагародкі | - | - | - | - |
| BNST | + | + | + | + |
| ИФАВ | + | + | + | + |
| гіпакампа | ||||
| зубчастая звіліна | + | + | - | + |
| CA1 | + | + | + | + |
| CA3 | + | + | + | + |
| міндаліна | ||||
| базолатеральная | + | + | + | + |
| цэнтральны | + | + | + | + |
| сярэдні | + | + | + | + |
| околоводопроводные шэрае рэчыва | + | + | + | - |
| вентральная вобласць покрыўкі | + | - | - | - |
| чорная субстанцыя | - | - | - | - |
· ↵У табліцы не паказаныя адносныя ўзроўні ΔFosB індукцыі розных прэпаратаў. См Perrotti і інш. (2008) для гэтай інфармацыі.
· ↵б Эфект какаін, этанол і канабіноіды на ΔFosB індукцыі ў вентральном спірахета да гэтага часу не вывучаны, але такая індукцыя назіраліся ў адказ на метамфетамін (McDaid і інш. 2006b).
· ↵з ΔFosB індукцыі выяўляецца ў некалькіх подобластей префронтальной кары, у тым ліку infralimbic (медыяльнай префронтальной) і орбитофронтальную кары.
Адной з галоўных мэтаў для будучых даследаванняў з'яўляюцца правядзенне даследаванняў, аналагічных тым, якія апісаны вышэй для прылеглага ядра, акрэсліць нервовыя і паводніцкія фенатыпу, апасродкаваны ΔFosB для кожнага з гэтых абласцей мозгу. Гэта ўяўляе сабой велізарнае абавязацельства, але гэта вельмі важна для разумення глабальнага ўплыву ΔFosB на працэсе наркаманіі.
Нядаўна мы зрабілі значны крок у гэтых адносінах з выкарыстаннем віруса-апасродкаванага пераносу гена, каб ахарактарызаваць дзеянні ΔFosB ў подобластей префронтальной кары, а менавіта, орбитофронтальную кары. Гэты рэгіён быў моцна замяшаны ў залежнасці, у прыватнасці, у садзейнічанні імпульсіўнасці і Compulsivity, якія характарызуюць наркаман стан (Kalivas & Volkow 2005). Цікава адзначыць, што ў адрозненне ад прылеглага ядра, дзе самакіравальнай і ярма какаіну выклікаюць супастаўныя ўзроўні ΔFosB, як было адзначаны раней, мы назіралі, што какаін самакіраванне выклікае ў некалькі разы вялікі індукцыі ΔFosB ў орбитофронтальной кары, мяркуючы, што гэты адказ можа быць звязаны з валявымі аспектамі ўвядзення лекавага сродку (Уинстэнли і інш. 2007). Затым мы выкарыстоўвалі грызун тэсты увагі і прыняцце рашэнняў (напрыклад, пяць-выбар серыйнага часу рэакцыі і затрымкі дыскантавання тэстаў), каб вызначыць, ці спрыяе ΔFosB ў орбитофронтальном кары лекава-індукаваных змены ў спазнаньні. Мы выявілі, што лячэнне хранічнага какаіну выклікае талерантнасць да кагнітыўны парушэнняў, выкліканым вострым какаінам. Вірусная-апасродкаваны залішняя экспрэсія ΔFosB ў межах гэтай галіне імітавала эфекты хранічнага какаіну, у той час як залішняя экспрэсія дамінантна-негатыўнага антаганіст, ΔJunD, прадухіляе гэтую паводніцкую адаптацыю. Выраз ДНК мікрачыпаў аналізы выявілі некалькі патэнцыйных механізмаў, якія ляжаць у аснове малекулярных гэта змяненне паводзін, у тым ліку і кокаиновой ΔFosB-апасродкаванай павелічэнне транскрыпцыі metabotrophic рэцэптараў глутамата і ГАМК mGluR5A рэцэптара, а таксама рэчыва Р (Уинстэнли і інш. 2007). Уплыў гэтых і многіх іншых меркаваных мэтаў ΔFosB патрабуе далейшага вывучэння.
Гэтыя дадзеныя сведчаць аб тым, што ΔFosB дапамагае апасродкаванай талерантнасць да кагнітыўнай-разбураюць эфектам какаіну. Карыстальнікі, якія адчуваюць талерантнасць да шкодных эфектаў какаіну, больш верагодна, становіцца залежным какаінам, у той час як тыя, хто знаходзіць лекі больш разбуральнага на працы ці ў школе, маюць менш шанцаў стаць наркаманамі (Шаффер і Эбер 2002). Таму талерантнасць да пазнавальнаму парушэння, выкліканае вострым какаінам у какаіне дасведчаных людзей можа спрыяць падтрыманню наркаманіі. Такім чынам, ΔFosB індукцыя ў орбитофронтальной кары можа спрыяць наркаману стану, падобна сваім дзеянням у прылеглым ядры, дзе ΔFosB спрыяе наркаманіі шляхі павышэння ўзнагароджання і стымуляванне матывацыйных эфектаў прэпарата.
8. Эпигенетические механізмы дзеяння ΔFosB
Да нядаўняга часу ўсе даследаванні рэгуляцыі транскрыпцыі ў галаўным мозгу абапіраліся на вымярэнні стацыянарнага ўзроўню мРНК. Напрыклад, пошук генаў-мішэняў ΔFosB уключаў ідэнтыфікацыю павышанага і паніжанага ўзроўню мРНК пры залішняй экспрэсіі ΔFosB або ΔcJun, як было сказана раней. Гэты ўзровень аналізу быў вельмі карысны пры вызначэнні меркаваных мэтаў для ΔFosB; тым не менш, гэта па сваёй сутнасці абмежавана ў прадастаўленні ўяўлення аб асноўных механізмах. Хутчэй за ўсё, усе даследаванні механізмаў абапіраліся на такія меры in vitro, як звязванне ΔFosB з прамотарнымі паслядоўнасцямі гена ў аналізах гелевага зруху альбо рэгуляванне ΔFosB актыўнасці прасоўвання гена ў культуры клетак. Гэта не задавальняе, паколькі механізмы рэгуляцыі транскрыпцыі дэманструюць рэзкія змены ад тыпу клеткі да тыпу клеткі, і практычна невядома, як злоўжыванне наркотыкамі, альбо ΔFosB, рэгулюе свае спецыфічныя гены ў галаўным мозгу in vivo.
Вывучэнне эпигенетических механізмаў робяць магчымым, у першы раз, каб падштурхнуць канверт на адзін крок далей і непасрэдна даследаваць рэгуляцыі транскрыпцыі ў мозгу жывёл паводзяць сябе (Цанкова і інш. 2007). Гістарычна склалася, што тэрмін эпигенетика апісвае механізмы, з дапамогай якіх клеткавыя рысы могуць быць перанятыя без змены ў паслядоўнасці ДНК. Мы выкарыстоўваем тэрмін ў больш шырокім сэнсе, каб ахапіць «структурную адаптацыю хромосомных участкаў такім чынам, каб зарэгістраваць, сігнал або захавання стану змененай актыўнасці» (птушка 2007). Такім чынам, цяпер мы ведаем, што актыўнасць генаў кантралюецца кавалентнай мадыфікацыяй (напрыклад, ацэтыляваннем, метилированием) гістонаў у непасрэднай блізкасці ад генаў і наборам розных тыпаў каактыватараў ці карэктарных сродкаў транскрыпцыі. Аналізы імунапрэцыпітацыі храматыну (ChIP) дазваляюць скарыстацца гэтымі ўзрастаючымі ведамі біялогіі храматыну для вызначэння стану актывацыі гена ў пэўнай вобласці мозгу жывёлы, якая атрымлівае наркотыкі.
Прыклады таго, як даследаванні рэгуляцыі храмаціне могуць дапамагчы нам зразумець дэталёвыя малекулярныя механізмы дзеяння какаіну і ΔFosB прыведзены ў фігура 3, Як было паказана вышэй, ΔFosB можа функцыянаваць альбо як актыватар транскрыпцыі або репрессоры у залежнасці ад мэтавага гена, залучанага. Для таго, каб атрымаць уяўленне гэтых дзеянняў, мы прааналізавалі стан храмаціне двух рэпрэзентатыўных мэтаў гена для ΔFosB, cdk5, індукаваных ΔFosB і С-FOS, які выцесненыя ў прылеглым ядры. Иммунопреципитации храмаціне даследаванне паказала, што какаін актывуе ген cdk5 ў гэтай галіне мозгу праз наступны каскад: ΔFosB звязваецца з геномам cdk5, а затым набірае гистонацетилтрансферазу (HAT, які ацэтылявання бліжэйшых гистонов) і SWI-та фактары; Абодва дзеянні спрыяюць транскрыпцыі генаў (Кумар і інш. 2005; Левін і інш. 2005). Хранічны какаін дадаткова ўзмацняе ацэтылявання гистонов праз фасфараляванне і інгібіравання гистондезацетилазо (HDAC; які звычайна деацетилировань і душаць гены; Renthal і інш. 2007). У адрозненні ад гэтага, какаін рэпрэсуе C-FOS гена: калі ΔFosB звязваецца з гэтым геномаў мабілізуе да HDAC і, магчыма, гистоны метилтрансферазу (ГМТ; які метилировать бліжэйшыя гистоны) і тым самым інгібіруе з-FOS транскрыпцыяй (фігура 3; Renthal і інш. ў друку). Галоўнае пытанне: што вызначае, ці актывуе ΔFosB ген або рэпрэсуе ген, калі ён звязваецца з прамоўтарам гэтага гена?
Малюнак 3
Эпигенетические механізмы дзеяння ΔFosB. Малюнак ілюструе вельмі розныя наступствы, калі ΔFosB звязваецца з генам, які яна актывуе (напрыклад, cdk5) у параўнанні з рэпрэсуе (напрыклад, з-ФОС). (А) У промотора cdk5, ΔFosB завербовывает HAT і SWI-АЯП фактары, якія спрыяюць актывацыі гена. Існуе таксама сведчанне аб выключэнні HDACs (гл тэкст). (Б) У адрозненне ад гэтага, на С-FOS промотора, ΔFosB завербовывает HDAC1, а таксама, магчыма, HMTs, якія душаць экспрэсію генаў. А, Р і М малююць гистонов ацэтылявання, фасфараляванне і метилирование, адпаведна.
Гэтыя раннія даследаванні эпигенетических механізмаў наркаманіі з'яўляюцца захапляльнымі, таму што яны абяцаюць раскрыць прынцыпова новую інфармацыю аб малекулярных механізмах, з дапамогай якіх прэпараты злоўжыванні рэгулююць экспрэсію генаў у прылеглым ядры і іншых абласцях мозгу. Спалучэнне экспрэсіі ДНК-матрыц з так званай фішкай на аналізах чыпа (дзе змены ў структуры храмаціне або звязванне фактару транскрыпцыі можа быць прааналізаваны геномаў шырынёй) прыводзіць да ідэнтыфікацыі наркотыкаў і генаў-мішэняў ΔFosB з значна больш высокім узроўнем ўпэўненасці і паўнаты. Акрамя таго, эпигенетические механізмы з'яўляюцца асабліва прывабнымі кандыдатамі опосредует вельмі доўгажывучых з'ява цэнтральнага ў стан залежнасці. Такім чынам, лекавыя і ΔFosB-індукаваныя змены ў мадыфікацыі гистонов і звязаных з імі эпигенетическими зменамі забяспечваюць патэнцыйныя механізмы, з дапамогай якіх транскрыпцыйных змены могуць захоўвацца доўга пасля ўздзеяння лекавага сродку спыняецца, і, магчыма, нават пасля таго, як ΔFosB дэградуе да нармальнага ўзроўню.
9. высновы
Схема індукцыі ΔFosB у назапашаным ядры шляхам хранічнага ўздзеяння натуральных узнагарод, стрэсу альбо злоўжывання наркотыкамі выклікае цікавую гіпотэзу пра нармальнае функцыянаванне бялку ў гэтай вобласці мозгу. Як намалявана ў фігура 2, у нармальных умовах у ядры назапашвання існуе значны ўзровень ΔFosB. Гэта характэрна для паласатых абласцей, бо ΔFosB практычна не выяўляецца ў любым іншым месцы мозгу на зыходным узроўні. Мы мяркуем, што ўзроўні ΔFosB у ядры назапашвання ўяўляюць сабой счытванне ўздзеяння чалавека на эмацыянальныя раздражняльнікі, як станоўчыя, так і адмоўныя, інтэграваныя на працягу адносна працяглых перыядаў часу, улічваючы часовыя ўласцівасці бялку. Частковыя адрозненні ў клеткавай спецыфічнасці індукцыі ΔFosB шляхам узнагароджання супраць аверсіўных раздражняльнікаў недастаткова зразумелыя, і неабходна высветліць функцыянальныя наступствы гэтых адрозненняў. Далей мы мяркуем, што па меры павышэння ўзроўню эмацыянальнай стымуляцыі ў нейронах ядра назапашвання ўзнікае больш ΔFosB, функцыянаванне нейронаў змяняецца, каб яны сталі больш адчувальнымі да карысных раздражняльнікаў. Такім чынам, індукцыя ΔFosB будзе спрыяць узнікненню ўзнагароджання (г. зн. Эмацыянальнай) памяці праз аферэнтныя праекты nucleus accumbens. У звычайных абставінах індукцыя ўмеранага ўзроўню ΔFosB пры дапамозе ўзнагароджання альбо аверсіўных стымулаў будзе адаптыўнай, узмацняючы адаптацыю жывёлы да экалагічных праблем. Аднак празмерная індукцыя ΔFosB, якая назіраецца пры паталагічных станах (напрыклад, хранічнае ўздзеянне наркотыкаў), прывядзе да празмернай сенсібілізацыі ланцуга nucleus accumbens і ў канчатковым рахунку паспрыяе паталагічнаму паводзінам (напрыклад, прымусовым пошуку і прыёму), звязаным з наркаманіяй. Індукцыя ΔFosB у іншых абласцях мозгу, мабыць, спрыяла б асобным аспектам залежнага стану, як мяркуюць нядаўнія вынікі дзеяння ΔFosB у кары арбітафронтальнай кары.
Калі гэтая гіпотэза правільная, гэта стварае цікавую магчымасць таго, што ўзроўні ΔFosB у ядры назапашвання альбо, магчыма, у іншых абласцях мозгу могуць быць выкарыстаны ў якасці біямаркера для ацэнкі стану актывацыі схемы ўзнагароджання чалавека, а таксама ступені, у якой чалавек з'яўляецца "залежным", як падчас развіцця залежнасці, так і паступовага яе змяншэння падчас працяглага зняцця або лячэння. Выкарыстанне ΔFosB як маркера стану наркаманіі было прадэманстравана на мадэлях на жывёл. Падлеткі жывёлы паказваюць значна вялікую індукцыю ΔFosB у параўнанні з дарослымі жывёламі, у адпаведнасці з іх большай уразлівасцю прывыкання (Эрліха і інш. 2002). Акрамя таго, згасанне карысных эфектаў нікаціну з ГАМКB рэцэптар станоўчая аллостерическая модулятор звязана з блакадай нікаціну індукцыі ΔFosB ў прылеглым ядры (Mombereau і інш. 2007). Нягледзячы на тое, вельмі спекулятыўнымі, можна меркаваць, што маленькая малекула лиганда ПЭТ з высокім сродством да ΔFosB, можа быць выкарыстана, каб дапамагчы дыягнаставаць аддиктивных расстройстваў, а таксама прагрэс манітора падчас лячэння.
Нарэшце, сам ΔFosB альбо любы з шматлікіх генаў, якія ён рэгулюе - ідэнтыфікаваны з дапамогай масіваў экспрэсіі ДНК альбо ChIP на аналізах чыпаў - уяўляюць сабой патэнцыйныя мэты для распрацоўкі прынцыпова новых метадаў лячэння наркаманіі. Мы лічым, што неабходна шукаць патэнцыйныя прэпараты для лячэння залежнасці ад традыцыйных лекавых мэтаў (напрыклад, рэцэптараў і пераносчыкаў нейрамедыятараў). Карты транскрыпцыі па ўсім геному, здольныя выкарыстоўваць сучасныя перадавыя тэхналогіі, з'яўляюцца перспектыўнай крыніцай такіх новых мэтаў у нашых намаганнях па лепшым лячэнні і, у канчатковым рахунку, лячэнні расстройстваў, якія выклікаюць залежнасць.
Падзякі
Раскрыццё інфармацыі. Аўтар не паведамляе ніякіх канфліктаў інтарэсаў пры падрыхтоўцы дадзенага агляду.
зноскі
· Адзін з укладаў 17 у выпуск дыскусійнай сустрэчы "Нейрабіялогія наркаманіі: новыя перспектывы".
· © 2008 Каралеўскае таварыства
Спасылкі
1. ↵
1. Алібхай І.Н.,
2. Зялёны Т.А.,
3. Паташкін Я.А.,
4. Nestler EJ
2007 Рэгуляванне fosB і мРНК ΔfosB выраз: у натуральных умовах і ў прабірцы даследаванні. Brain Res. 1143, 22-33. DOI: 10.1016 / j.brainres.2007.01.069.
2. ↵
1. Ang E,
2. Чэнь Дж,
3. Zagouras P,
4. Magna H,
5. Галандыя Дж,
6. Шэфер Э,
7. Nestler EJ
2001 Індукцыя ў NF-kB прылеглага ядра пры хранічным увядзенні какаіну. J. Neurochem. 79, 221-224. DOI: 10.1046 / j.1471-4159.2001.00563.x.
3. ↵
1. Асанума М,
2. Кадэт JL
1998 метамфетамін-індуцыраванае павелічэнне паласатага NF-kB ДНК-злучае актыўнасці саслабляецца ў супероксиддисмутазы трансгенных мышэй. Mol. Brain Res. 60, 305-309. doi:10.1016/S0169-328X(98)00188-0.
4. ↵
1. Бертан О,
2. і інш.
2007 Індукцыя ΔFosB ў околоводопроводном шэрым рэчыве стрэсу спрыяе актыўную рэакцыі совладания. Neuron. 55, 289-300. DOI: 10.1016 / j.neuron.2007.06.033.
5. ↵
1. Біб Дж.
2. і інш.
2001 Эфекты хранічнага ўздзеяння какаіну рэгулюецца нейроны бялком Cdk5. Прырода. 410, 376-380. DOI: 10.1038 / 35066591.
6. ↵
1. Птушка А
2007 Успрыманне эпигенетики. Прырода. 447, 396-398. DOI: 10.1038 / nature05913.
7. ↵
1. Карл Т.Л.,
2. Онісі Ю.Н.,
3. Онісі Ю.Х.,
4. Алібхай І.Н.,
5. Уілкінсан М.Б.,
6. Кумар А,
7. Nestler EJ
2007 Адсутнасць кансерваванага С-канцавога дамена дэгрона спрыяе унікальнай стабільнасці ΔFosB. Эўра. Дж. Неўрашчы. 25, 3009–3019. DOI: 10.1111 / j.1460-9568.2007.05575.x.
8. ↵
1. Карлезон У.А., малодшы,
2. Думан Р.С.,
3. Nestler EJ
2005 Многааблічная CREB. Trends Neurosci. 28, 436-445. DOI: 10.1016 / j.tins.2005.06.005.
9. ↵
1. Цэнчы М.А.
2002 г. Фактары транскрыпцыі, якія ўдзельнічаюць у патагенезе дыскінезіі, выкліканай l-DOPA, на пацучынай мадэлі хваробы Паркінсана. Амінакіслоты. 23, 105–109.
10. ↵
1. Чэнь JS,
2. Най, ён
3. Кельц М.Б.,
4. Хірой N,
5. Накабеппу Ю,
6. Надзея BT,
7. Nestler EJ
1995 Рэгуляванне ΔFosB і FosB-падобных вавёркі электрашокавыя прыпадку (ECS) і лячэнне какаіну. Mol. Pharmacol. 48, 880-889.
11. ↵
1. Чэнь Дж,
2. Кельц М.Б.,
3. Надзея BT,
4. Накабеппу Ю,
5. Nestler EJ
1997 Хранічныя ФПС: стабільныя варыянты ΔFosB індукаваныя мозгу шляхам лячэння хранічных захворванняў. J. Neurosci. 17, 4933-4941.
Анатацыя / БЯСПЛАТНА Поўны тэкст
12. ↵
1. Чэнь JS,
2. Чжан Ю.
3. Кельц М.Б.,
4. Штэфэн С,
5. Ang ES,
6. Цэн Л,
7. Nestler EJ
2000 Індукцыя циклин-залежная киназа 5 ў гіпакампа хранічных электрашокавыя прыпадку: Роля ΔFosB. J. Neurosci. 20, 8965-8971.
Анатацыя / БЯСПЛАТНА Поўны тэкст
13. ↵
1. Чэнь Дж,
2. Ньютан СС,
3. Цэн Л,
4. Адамс Д.Х.,
5. Dow AL,
6. Мадсен Т.М.,
7. Nestler EJ,
8. Думан Р.С.
Падаўленне 2003 ў CCAAT-энхансер-злучае бялку бэта ў ΔFosB трансгенных мышэй і па электрашокавай курчаў. Neuropsychopharmacology. 29, 23-31. DOI: 10.1038 / sj.npp.1300289.
14. ↵
1. Колбі CR,
2. Уіслер Да,
3. Штэфэн С,
4. Nestler EJ,
5. Самастойнае DW
2003 ΔFosB павышае стымул для какаіну. J. Neurosci. 23, 2488-2493.
Анатацыя / БЯСПЛАТНА Поўны тэкст
15. ↵
1. Deroche-Gamonet V,
2. і інш.
2003 глюкакартыкоідныя рэцэптараў у якасці патэнцыйнай мэты для памяншэння злоўжыванні какаіну. J. Neurosci. 23, 4785-4790.
Анатацыя / БЯСПЛАТНА Поўны тэкст
16. ↵
1. Дабразанскі П,
2. Ногучы Т,
3. Кавары Да,
4. Rizzo CA,
5. Лазо П.С.,
6. Брава Р
1991 Абодва прадукта гена fosB, FosB і яго кароткая форма, FosB / SF, з'яўляюцца транскрыпцыйных актыватары ў фібрабластаў. Mol. Cell Biol. 11, 5470-5478.
Анатацыя / БЯСПЛАТНА Поўны тэкст
17. ↵
1. Эрліх М.Э.,
2. Сомер Дж,
3. Канас Е,
4. Унтэрвальд Э.М.
Мышы 2002 Periadolescent паказваюць павышаную рэгуляцыю ΔFosB ў адказ на какаін і амфетамін. J. Neurosci. 22, 9155-9159.
Анатацыя / БЯСПЛАТНА Поўны тэкст
18. ↵
1. Грэйбіл А.М.,
2. Мораталла Р,
3. Робертсан Х.А.
1990 Амфетамін і какаін індукаваць актывацыю лекава-спецыфічны з-FOS гена ў striosome-матрычныя адсеках і лімфатычнай падраздзяленнях стриатума. Proc. Natl Acad. Sci. ЗША. 87, 6912-6916. DOI: 10.1073 / pnas.87.17.6912.
Анатацыя / БЯСПЛАТНА Поўны тэкст
19. ↵
1. Зялёны Т.А.,
2. Алібхай І.Н.,
3. Хоммель Дж.
4. DiLeone RJ,
5. Кумар А,
6. Феабальд Д.Э.,
7. Неве Р.Л.,
8. Nestler EJ
2006 Індукцыя экспрэсіі ICER ў прылеглым ядры стрэсу ці амфетамінам павышае паводніцкія рэакцыі на эмацыйныя стымулы. J. Neurosci. 26, 8235-8242.
Анатацыя / БЯСПЛАТНА Поўны тэкст
20. ↵
1. Зялёны Т.А.,
2. Алібхай І.Н.,
3. Унтэрберг S,
4. Неве Р.Л.,
5. выбраў S,
6. Тамінга, Каліфорнія,
7. Nestler EJ
2008 Індукцыя актывацыі фактараў транскрыпцыі (АССАЛХ) ATF2, ATF3 і ATF4 ў прылеглым ядры і іх рэгуляванне эмацыйных паводзін. J. Neurosci. 28, 2025-2032. DOI: 10.1523 / JNEUROSCI.5273-07.2008.
Анатацыя / БЯСПЛАТНА Поўны тэкст
21. ↵
1. Хірой N,
2. Браўн Дж,
3. Haile C,
4. Вы Н,
5. Грынберг М.Е.,
6. Nestler EJ
1997 г. Мышы-мутанты FosB: страта хранічнай індукцыі какаінам бялкоў, звязаных з Fos, і падвышаная адчувальнасць да псіхаматорных і карысных эфектаў какаіну. Прац. Natl акад. Навук. ЗША. 94, 10 397–10 402. DOI: 10.1073 / pnas.94.19.10397.
22. ↵
1. Хірой N,
2. Браўн Дж,
3. Вы Н,
4. Садоу Ф,
5. Вайдзя В.А.,
6. Думан Р.С.,
7. Грынберг М.Е.,
8. Nestler EJ
1998 Істотнай ролю гена fosB ў малекулярных, клетачных і паводніцкіх дзеяннях электрашокавыя курчаў. J. Neurosci. 18, 6952-6962.
Анатацыя / БЯСПЛАТНА Поўны тэкст
23. ↵
1. Надзея B,
2. Косафскі Б,
3. Hyman SE,
4. Nestler EJ
1992 Рэгуляванне экспрэсіі МРА і АР-1 звязванне хранічнага какаіну ў прылеглым ядры пацукоў. Proc. Natl Acad. Sci. ЗША. 89, 5764-5768. DOI: 10.1073 / pnas.89.13.5764.
Анатацыя / БЯСПЛАТНА Поўны тэкст
24. ↵
1. Надзея BT,
2. Най, ён
3. Кельц М.Б.,
4. Самастойна DW,
5. Ядарола М.Дж.,
6. Накабеппу Ю,
7. Думан Р.С.,
8. Nestler EJ
1994 Індукцыя працяглага комплексу AP-1, які складаецца з змененых Фос-падобных бялкоў ў мозгу пры хранічным какаіне і іншым хранічным лячэннем. Neuron. 13, 1235-1244. doi:10.1016/0896-6273(94)90061-2.
25. ↵
1. Ёрысэн Н,
2. Ulery P,
3. Генры L,
4. Gourneni S,
5. Nestler EJ,
6. Рудэнка Г
2007 димеризации і ДНК-злучаюць ўласцівасці фактару транскрыпцыі ΔFosB. Біяхімія. 46, 8360-8372. DOI: 10.1021 / bi700494v.
26. ↵
1. Калівас П.В.,
2. Волкаў Н.Д.
2005 нейронавая аснова наркаманіі: паталогія матывацыі і выбару. Am. J. Psychiatry. 162, 1403-1413. DOI: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1403.
Анатацыя / БЯСПЛАТНА Поўны тэкст
27. ↵
1. Каўэр Я.А.,
2. Маленка РЦ
2007 сінаптычную пластычнасці і наркаманіі. тубыльны Rev. Neurosci. 8, 844-858. DOI: 10.1038 / nrn2234.
28. ↵
1. Кельц М.Б.,
2. і інш.
1999 экспрэсія фактару транскрыпцыі ΔFosB ў мозгу кантралюе адчувальнасць да какаіну. Прырода. 401, 272-276. DOI: 10.1038 / 45790.
29. ↵
1. Кумар А,
2. і інш.
2005 храмаціне з'яўляецца ключавым механізмам, які ляжыць у аснове какаіну індукаваных пластычнасці ў стриатуме. Neuron. 48, 303-314. DOI: 10.1016 / j.neuron.2005.09.023.
30. ↵
1. Лі КВ,
2. Кім Ю,
3. Кім А.М.,
4. Гельмін Да,
5. Nairn пераменнага току,
6. Грынгард П
2006 Какаін індукаваных дендрітных фарміраванне пазваночніка ў D1 і D2 дофаміновых рэцэптараў, якія змяшчаюць медыяльнай шыпаватай нейронаў у прылеглым ядры. Proc. Natl Acad. Sci. ЗША. 103, 3399-3404. DOI: 10.1073 / pnas.0511244103.
Анатацыя / БЯСПЛАТНА Поўны тэкст
31. ↵
1. Левін А,
2. Гуань Z,
3. Барка А,
4. Сюй S,
5. Кандел Е,
6. Шварц Дж
2005 CREB-злучае бялок кантралюе рэакцыю на какаін шляхам ацэтылявання гистонов ў промоторов fosB ў стриатуме мышы. Proc. Natl Acad. Sci. ЗША. 102, 19 186-19 191. DOI: 10.1073 / pnas.0509735102.
32. ↵
1. Лю ВЧ,
2. Чжоу В.Х.,
3. Штаб-кватэра Чжу,
4. Лай М.Дж.,
5. Чэнь В.С.
2007 Микроинъекция M (5) мускариновые рэцэптары антисмыслового олигонуклеотид ў ВТ інгібіруе экспрэсію FosB ў НССЕ і гіпакампа гераіну сенсібілізаванай пацукоў. Neurosci. Bull. 23, 1-8. doi:10.1007/s12264-007-0001-6.
33. ↵
1. Маклер С.А.,
2. Карутла Л,
3. Ча XY,
4. Кёббе М. Дж.,
5. Фурнье К.М.,
6. Баўэрс М.С.,
7. Калівас П.В.
2000 НСС-1 з'яўляецца мозг POZ / ВТВ бялок, які можа прадухіліць какаін-індукаваны сенсібілізацыі ў пацукоў. J. Neurosci. 20, 6210-6217.
Анатацыя / БЯСПЛАТНА Поўны тэкст
34. ↵
1. МакКлунг, Каліфорнія,
2. Nestler EJ
Рэгуляванне 2003 экспрэсіі гена і ўзнагароджанне какаіну з дапамогай CREB і ΔFosB. тубыльны Neurosci. 11, 1208-1215. DOI: 10.1038 / nn1143.
35. ↵
1. МакКлунг, Каліфорнія,
2. Улеры П.Г.,
3. Перроці Л.І.,
4. Захараў В.,
5. Бертан О,
6. Nestler EJ
2004 ΔFosB: малекулярны перамыкач для доўгачасовай адаптацыі ў мозгу. Mol. Brain Res. 132, 146-154. DOI: 10.1016 / j.molbrainres.2004.05.014.
36. ↵
1. Макдэйд Дж.,
2. Далімар Дж.
3. Макі А.Р.,
4. Nepier TC
Змены ў accumbal і pallidal pCREB і ΔFosB ў марфін сенсібілізаванай пацукоў: карэляцыі з рэцэптарамі выкліканых электрафізіялагічныя мер у брушной спірахета. Neuropsychopharmacology. 31, 2006a 1212-1226.
37. ↵
1. Макдэйд Дж.,
2. Дэпутат Грэм,
3. Nepier TC
Метамфетамін-індуцыраванае сенсібілізацыя дыферэнцыяльна змяняе pCREB і ΔFosB па ўсёй лімфавай ланцугу мозгу млекакормячых. Mol. Pharmacol. 70, 2006b 2064-2074. DOI: 10.1124 / mol.106.023051.
Анатацыя / БЯСПЛАТНА Поўны тэкст
38. ↵
1. Момбро С,
2. Люлье Л,
3. Каўпман Да,
4. Крыян Дж
2007 рэцэптар гака B-пазітыўных мадуляцыі індукаваны блакада карысных уласцівасцяў нікаціну звязаная з памяншэннем прылеглага ядра назапашвання ΔFosB. J. Pharmacol. Exp. Тэрапія. 321, 172-177. DOI: 10.1124 / jpet.106.116228.
39. ↵
1. Мораталла Р,
2. Элібол R,
3. Вальеха М,
4. Грэйбіл А.М.
Змены 1996 на ўзроўні сеткі ў экспрэсіі индуцируемых бялкоў Fos-Jun ў стриатуме падчас лячэння хранічнага какаіну і вываду. Neuron. 17, 147-156. doi:10.1016/S0896-6273(00)80288-3.
40. ↵
1. Морган JI,
2. Парэчка Т
1995 Immediate-раннія гены: дзесяць гадоў на. Trends Neurosci. 18, 66-67. doi:10.1016/0166-2236(95)93874-W.
41. ↵
1. Мюлер Д.Л.,
2. Унтэрвальд Э.М.
2005 D1 дофаміновых рэцэптары мадулююць ΔFosB індукцыі ў стриатуме пацукоў пасля перарывістага ўвядзення марфіну. J. Pharmacol. Exp. Тэрапія. 314, 148-155. DOI: 10.1124 / jpet.105.083410.
42. ↵
1. Накабеппу Ю,
2. Натанс Д
1991 Прыроднага ўсечанай формы FosB, які інгібіруе актыўнасць транскрыпцыі Fos / Jun. Cell. 64, 751-759. doi:10.1016/0092-8674(91)90504-R.
43. ↵
1. Nestler EJ
2001 Малекулярныя асновы доўгатэрміновай пластычнасці асноўнага наркаманіі. тубыльны Rev. Neurosci. 2, 119-128. DOI: 10.1038 / 35053570.
44. ↵
1. Nestler EJ,
2. Баро М,
3. Самастойнае DW
2001 ΔFosB: ўстойлівы малекулярны перамыкач для прывыкання. Proc. Natl Acad. Sci. ЗША. 98, 11 042-11 046. DOI: 10.1073 / pnas.191352698.
45. ↵
1. Норрхольм,
2. Біб Дж.
3. Nestler EJ,
4. Ouimet CC,
5. Тэйлар Дж.
6. Грынгард П
2003 Какаін-індукаваныя праліферацыі дендрітных шыпоў у прылеглым ядры, залежыць ад актыўнасці циклин-залежнай киназы-5. Neuroscience. 116, 19-22. doi:10.1016/S0306-4522(02)00560-2.
46. ↵
1. Най, ён
2. Nestler EJ
1996 індукцыі хранічнай Fras (FOS, звязаныя з антыгенам) у галаўным мозгу пацукоў шляхам увядзення марфіну хранічнай. Mol. Pharmacol. 49, 636-645.
47. ↵
1. Най,
2. Надзея BT,
3. Кельц М,
4. Ядарола М,
5. Nestler EJ
1995 Фармакалагічныя даследаванні рэгуляцыі какаінам хранічнага Fra (FOS-антыген), звязаных з індукцыяй ў стриатуме і прылеглым ядры. J. Pharmacol. Exp. Тэрапія. 275, 1671-1680.
48. ↵
1. О'Донаван К.Дж.,
2. РГ Tourtellotte,
3. Мілбрандт Дж.,
4. Барабан Ж.М.
1999 рэг сямейства транскрыпцыйных-рэгуляторных фактараў: прагрэс на стыку малекулярнай і сістэм нейробиологии. Trends Neurosci. 22, 167-173. doi:10.1016/S0166-2236(98)01343-5.
49. ↵
1. Алаўсан П,
2. Jentsch JD,
3. Тронсан Н,
4. Неве Р,
5. Nestler EJ,
6. Тэйлар-малодшы
2006 ΔFosB ў прылеглым ядры рэгулюе харчовай армаваны інструментальнае паводзіны і матывацыю. J. Neurosci. 26, 9196-9204. DOI: 10.1523 / JNEUROSCI.1124-06.2006.
Анатацыя / БЯСПЛАТНА Поўны тэкст
50. ↵
1. Пікман М.-С,
2. і інш.
2003 Индуцибельный, вобласць мозгу, спецыфічная экспрэсія дамінантнага негатыўнага мутанта з-Jun ў трансгенных мышах прыводзяць да зніжэння адчувальнасці да какаіну. Brain Res. 970, 73-86. doi:10.1016/S0006-8993(03)02230-3.
51. ↵
1. Перэс-Атана I,
2. Мандэльцыс А,
3. Морган СВ
1998 МРТР-паркінсанізм суправаджаецца стойкай экспрэсіяй Δ-FosB-падобнага бялку ў дофаминергических шляхах. Mol. Brain Res. 53, 41-52. doi:10.1016/S0169-328X(97)00269-6.
52. ↵
1. Перроці Л.І.,
2. Хадзейшы Ю,
3. Ulery P,
4. Баро М,
5. Мантэджыя Л,
6. Думан Р.С.,
7. Nestler EJ
2004 Індукцыя ΔFosB ва ўзнагароду звязаных абласцях мозгу пасля хранічнага стрэсу. J. Neurosci. 24, 10 594-10 602. DOI: 10.1523 / JNEUROSCI.2542-04.2004.
53. ↵
1. Перроці Л.І.,
2. і інш.
2005 ΔFosB назапашваецца ў папуляцыі ГАМКергических клетак у задняй частцы хваста вентральной вобласці покрыўкі пасля псіхостімуляторов лячэння. Эўра. J. Neurosci. 21, 2817-2824. DOI: 10.1111 / j.1460-9568.2005.04110.x.
54. ↵
1. Перроці Л.І.,
2. і інш.
2008 выразныя заканамернасці ΔFosB індукцыі ў мозгу з дапамогай наркатычных рэчываў. Synapse. 62, 358-369. DOI: 10.1002 / syn.20500.
55. ↵
Picetti, R., Toulemonde, F., Nestler, EJ, Roberts, AJ & Koob, GF 2001 Эфекты этанолу ў трансгенных мышах ΔFosB. Сац. Неўраў. Абс. 745.16.
56. ↵
1. Піч Э.М.,
2. Пагліусі С.Р.,
3. Тэсары М,
4. Талабот-Айер Д,
5. Hooft ван Huijsduijnen R,
6. Хіямулера С
1997 Агульныя нервовыя субстраты для аддиктивных уласцівасцяў нікаціну і какаіну. Навука. 275, 83-86. DOI: 10.1126 / science.275.5296.83.
Анатацыя / БЯСПЛАТНА Поўны тэкст
57. ↵
1. Рэнталь В,
2. і інш.
2007 гистондеацетилаза 5 эпигенетически кантралюе паводніцкія адаптацыі да хранічных эмацыйным стымулам. Neuron. 56, 517-529. DOI: 10.1016 / j.neuron.2007.09.032.
58. ↵
Ренталь, У., Карл, Т.Л., Мэйз, І., Ковінгтан III, У.Е., Труонг, Х.Т., Алібхай, І., Кумар, А., Олсан, Э.Н. і Нестлер, Э.Дж. ΔFosB апасродкуе эпігенетычную дэсенсібілізацыю гена c-fos пасля хранічнага амфетаміну. Дж. Неўрашчы.
59. ↵
1. Рабінзон Т.Е.,
2. Колб Б
2004 Структурная пластычнасць звязана з уздзеяннем наркатычных рэчываў. Нейрофармакология. 47, S33-S46. DOI: 10.1016 / j.neuropharm.2004.06.025.
60. ↵
Русо, SJ і соавт. сігналізацыі 2007 рэгулюе NF-kB какаіну-індукаванага паводніцкую і клеткавую пластычнасць. Soc. Neurosci. Abs., 611.5.
61. ↵
1. Шэфэр HJ,
2. Эбер ГБ
2002 Temporal прагрэсаванне сімптомаў кокаиновой залежнасці ў ЗША Нацыянальнага Comorbidity абследавання. Addiction. 97, 543-554. DOI: 10.1046 / j.1360-0443.2002.00114.x.
62. ↵
1. Шыпенберг Т.С.,
2. Рэа Ш
1997 сенсібілізацыя да паводніцкіх эфектам какаіну: мадуляцыя динорфина і агоністом рэцэптара каппы-Опіоідные. Pharmacol. Biochem. Behav. 57, 449-455. doi:10.1016/S0091-3057(96)00450-9.
63. ↵
1. Тэйлар Дж.
2. Лінч WJ,
3. Санчэс Н,
4. Алаўсан П,
5. Nestler EJ,
6. Біб Дж
2007 інгібіравання Cdk5 ў прылеглым ядры павышае рухальную актывацыю і стымулявання матывацыйных эфектаў какаіну. Proc. Natl Acad. Sci. ЗША. 104, 4147-4152. DOI: 10.1073 / pnas.0610288104.
Анатацыя / БЯСПЛАТНА Поўны тэкст
64. ↵
1. Teegarden SL,
2. Цюк TL
2007 Паніжае ў дыетычным перавазе даваць павышаную эмацыянальнасць і рызыка для дыетычнага рэцыдыву. Biol. Psychiatry. 61, 1021-1029. DOI: 10.1016 / j.biopsych.2006.09.032.
65. ↵
Teegarden, SL, Nestler, EJ & Bale, TL У прэсе. Апасродкаваныя змяненнем ΔFosB сігналізацыі дофаміна нармалізуюцца прыемнай дыетай з высокім утрыманнем тлушчу. Біял. Псіхіятрыя.
66. ↵
1. Цанкова Н,
2. Рэнталь В,
3. Кумар А,
4. Nestler EJ
рэгуляванне 2007 Эпигенетического ў псіхіятрычных засмучэннях. тубыльны Rev. Neurosci. 8, 355-367. DOI: 10.1038 / nrn2132.
67. ↵
1. Улеры П.Г.,
2. Рудэнка Г.,
3. Nestler EJ
2006 Рэгуляванне стабільнасці ΔFosB фасфаралявання. J. Neurosci. 26, 5131-5142. DOI: 10.1523 / JNEUROSCI.4970-05.2006.
Анатацыя / БЯСПЛАТНА Поўны тэкст
68. ↵
Vialou, VF, Steiner, MA, Krishnan, V., Berton, O. & Nestler, EJ 2007 Роля ΔFosB у ядры назапашвання пры хранічнай сацыяльнай паразе. Сац. Неўраў. Абс., 98.3.
69. ↵
Уоллес, Д., Рыас, Л., Карл-Фларэнцыя, Т.Л., Чакраварты, С., Кумар, А., Грэм, Д.Л., Перроці, Л.І., Баланьяс, Каліфорнія і Нестлер, Э.Д. Уплыў ΔFosB у назапашаным ядры на натуральных паводзінах узнагарод. Сац. Неўраў. Абс., 2007.
70. ↵
1. Верме М,
2. Messer C,
3. Олсан Л,
4. Gilden L,
5. Торэн П,
6. Nestler EJ,
7. Брэне С
2002 ΔFosB рэгулюе кола працуе. J. Neurosci. 22, 8133-8138.
Анатацыя / БЯСПЛАТНА Поўны тэкст
71. ↵
1. Уінстанлі, Каліфорнія,
2. і інш.
2007 ΔFosB індукцыі ў кары орбитофронтальную опосредует талерантнасць да какаіну-індукаваны кагнітыўнай дысфункцыі. J. Neurosci. 27, 10 497-10 507. DOI: 10.1523 / JNEUROSCI.2566-07.2007.
72. ↵
1. Ена J,
2. Мудрасць Р.М.,
3. Тратнер I,
4. Верма І.М.
1991 Альтэрнатыўны зрошчаны форма FosB з'яўляецца негатыўным рэгулятарам актывацыі транскрыпцыі і трансфармацыі з дапамогай Fos бялкоў. Proc. Natl Acad. Sci. ЗША. 88, 5077-5081. DOI: 10.1073 / pnas.88.12.5077.
Анатацыя / БЯСПЛАТНА Поўны тэкст
73. ↵
1. Янг СТ,
2. Поррына ЖЖ,
3. Ядарола МДж
1991 Какаін індукуе стриарную з-FOS-иммунореактивные бялкі з дапамогай дофаминергических рэцэптараў D1. Proc. Natl Acad. Sci. ЗША. 88, 1291-1295. DOI: 10.1073 / pnas.88.4.1291.
Анатацыя / БЯСПЛАТНА Поўны тэкст
74. ↵
1. Захараў В.,
2. і інш.
2006 Істотную ролю для ΔFosB ў прылеглым ядры ў марфін дзеянні. тубыльны Neurosci. 9, 205-211. DOI: 10.1038 / nn1636.
· Complore
· Connotea
· Digg
Артыкулы са спасылкай на гэты артыкул
o EW Klee,
o Джо Эбберт,
o Х. Шнайдэр,
аб RD Hurt,
o і SC Ekker
Рэрыо для вывучэння біялагічных эфектаў NicotineNicotine Тоб Res мая 1, 2011 13: 301-312
аб LA Briand,
o FM сасуд,
o RC Pierce,
o RJ Valentino,
o і JA Blendy
Брушныя тегментальной афферентов ў стрэс-індукаваны аднаўленню: роля цАМФ Response Element-Binding ProteinJ. Neurosci. Снежні 1, 2010 30: 16149-16159
o В. Вялу,
o І. Лабірынт,
o У. Рэнталь,
аб кантролі якасці LaPlant,
o EL ват,
o Э. Музон,
o S. Ghose,
o CA Tamminga,
o і EJ Nestler
Сыроватка фактар водгук спрыяе ўстойлівасці да хранічнага сацыяльнаму стрэсу праз індукцыю {Delta} FosBJ. Neurosci. Кастрычніка 27, 2010 30: 14585-14592
o Ф. Касанец,
o В. Дэрош-Гамоне,
o Н. Берсан,
o Э. Балада,
o М. Лафуркад,
o О. Манцоні,
o і PV Piazza
Пераход да наркаманіі звязана з Persistent абясцэненне ў Synaptic PlasticityScience чэрвеня 25, 2010 328: 1709-1712
аб Ю. Лю,
o Б. Дж. Арагона,
o К.А. Янг,
o DM Dietz,
o М. Каббадж,
o М. Мазей-Рабізон,
o Э. Дж. Нестлер,
о і З. Ван
Ядро прылеглага допаміна опосредует амфетамін-індукаванага парушэнне сацыяльных сувязяў у манагамнай грызунах speciesProc. Natl. Акад. Sci. ЗША студзеня 19, 2010 107: 1217-1222
o І. Лабірынт,
аб Я. В. Ковінгтане
o DM Dietz,
o Q. LaPlant,
o У. Рэнталь,
o SJ Russo,
o М. Механік,
o Э. Музон,
o Р. Л. Неве,
o SJ Haggarty,
пра Я. Рэн,
o SC Sampath,
аб YL Hurd,
o П. Грынгард,
o А. Тарахоўскі,
o А. Шэфер,
o і EJ Nestler
Эфірны Роля Гистона метилтрансферазы G9a ў Какаін-індукаваны PlasticityScience студзеня 8, 2010 327: 213-216
o SJ Russo,
o М.Б. Уілкінсан,
o М.С. Мазей-Рабізон,
o DM Dietz,
o І. Лабірынт,
o В. Крышнан,
o У. Рэнталь,
o А. Грэм,
o С.Г. Бірнбаўм,
o TA Green,
o Б. Рабісан,
o А. Леселёнг,
аб Л.І. Пероцці,
o CA Bolanos,
o А. Кумар,
o М.С. Кларк,
o Я.Ф.Номайер,
o Р. Л. Неве,
Аб А.Л.Бхакары,
o П.А. Баркер,
o і EJ Nestler
Ядзерны фактар {каппа} Б Сігнальны рэгламентуецца нейрональных марфалогію і кокаиновой RewardJ. Neurosci. Сакавік 18, 2009 29: 3529-3537
пра Я. Кім,
o М.А. Тэйлан,
o М. Барон,
o А. Пяскі,
o AC Nairn,
о і П. Грынгард
адукацыя дендрітных хрыбетніка метилфенидат-індукаваных і выраз {Дэльта} FosB ў ядры accumbensProc. Natl. Акад. Sci. ЗША лютага 24, 2009 106: 2915-2920
o Р. К. Чандлер,
o BW Fletcher,
о і Н. Д. Волкаў
Лячэнне наркаманіі і наркатычнай залежнасці ў сістэме крымінальнага правасуддзя: паляпшэнне здароўя насельніцтва і SafetyJAMA студзеня 14, 2009 301: 183-190
Д. Л. Уоллес,
o В. Вялу,
o Л. Рыас,
o TL Карл-Фларэнцыя,
o С. Чакраварты,
o А. Кумар,
DL Грэм,
o TA Green,
o А. Кірк,
o С. Д. Інігес,
аб Л.І. Пероцці,
o М. Баро,
o RJ DiLeone,
o Э. Дж. Нестлер,
o і CA Боланос-Гусман
Ўплыў {Дэльта} FosB ў прылеглым ядры на прыродны Reward Звязанага BehaviorJ. Neurosci. Кастрычніка 8, 2008 28: 10272-10277
;