Lauriane Cantin,# ¤a Магали Леноар,# ¤b Ерик Огие,# Натали Ванхил,# Сара Дъбрук,¤c Fuschia Serre,¤d Каролайн Вуилак, и Serge H. Ahmed*
Кенджи Хашимото, редактор
Информация за автора ► Бележки по член ► Информация за авторско право и лиценз ►
Тази статия е била цитиран от други статии в ЧВК.
абстрактен
История
Оценката на относителната стойност на кокаина и как тя се променя с хронична употреба на наркотици представлява отдавнашна цел в изследванията на зависимостите. Изненадващо, последните експерименти при плъхове - най-често използваният животински модел в тази област - предполагат, че стойността на кокаина е по-ниска, отколкото се смяташе преди.
Методология / Основни заключения
Тук докладваме поредица от експерименти за избор, които по-добре дефинират относителното положение на кокаина върху стойността на плъхове (т.е. предпочитания ранг-ред на различните награди). На плъховете е било позволено да избират кокаин или питейна вода, подсладена със захарин, която не е биологично важна. Чрез систематично променяне на цената и концентрацията на сладката вода, ние открихме, че кокаинът е нисък на стойността на по-голямата част от плъховете, близо до най-ниските концентрации на сладка вода. В допълнение, ретроспективен анализ на всички експерименти през последните 5 години показа, че без значение колко тежка е била употребата на кокаин, повечето плъхове лесно се отказват от употребата на кокаин в полза на алтернативата без наркотици. Само малцинство, по-малко от 15% при най-високото ниво на употреба на кокаин, продължи да приема кокаин, дори когато е гладен, и предлага естествена захар, която може да облекчи нуждата им от калории.
Заключения / Значение
Този модел на резултати (кокаинова абстиненция при повечето плъхове; предпочитание на кокаин при няколко плъха) прави картиране на епидемиологията на пристрастеността към кокаин и предполага, че само малка част от плъховете ще бъдат уязвими към пристрастеността към кокаин, докато голямото мнозинство ще бъде устойчив, въпреки широкото лекарство използвате. Устойчивостта към наркомания отдавна е заподозряна при хора, но не може да бъде установена твърдо, най-вече защото е трудно да се контролира ретроспективно за различията в самооценката на лекарството и / или наличността при употребяващите наркотици. Това заключение има важни последици за предклиничните изследвания на невробиологията на кокаиновата зависимост и за бъдещото развитие на лекарствата.
Въведение
Незабавното възнаграждение на кокаина, особено ако то бързо се доставя в мозъка след пушене или интравенозно инжектиране, се смята, че е по-високо от това на повечето природни или социално-ценни награди - разлика, която би допринесла за обяснение на нейния потенциал за пристрастяване. [1]-[5], Това предположение до голяма степен се основава на ретроспективни самооценки на настоящи или бивши кокаинови наркомани или на доказателства от експериментални животни, получили достъп до самоконтрол на кокаин без налична поведенческа алтернатива. Изглежда също така се потвърждава, макар и по-непряко, от невробиологични проучвания, които показват, че кокаинът предизвиква нарастване на допамина в вентралния стриатум, който е необичайно висок и който не привиква към повтаряща се лекарствена експозиция, в сравнение с тази, предизвикана от възнаграждения. [3], [5], [6], Въпреки това, оценката на относителната стойност на кокаин при настоящите или бившите злоупотребяващи с кокаин - които принадлежат към непредставително малцинство - е предразположена към пристрастие към подбора и по този начин е вероятно да доведе до надценяване, когато се обобщи за по-голямата част от други, неизбрани популации. Няма съмнение, че първоначално кокаинът може да бъде изключително възнаграждаващ за някои уязвими лица [7]-[10]; дали това е вярно за по-голямата част от други неизбрани лица остава да бъде демонстрирано [11]-[13], По същия начин, въпреки че няма съмнение, че повечето експериментални животни лесно се самоконтролират с кокаин, когато няма други ценни избори, само по себе си това доказателство не дава информация за относителната му стойност в сравнение с тази на други нередности. В интерес на истината, от началото на работата на Пикенс и Томпсън в 1968 [14]сравнително малко проучвания са проведени върху експериментални животни, за да се определи количеството на относителната стойност на кокаина (т.е. [15], [16].
Последни изследвания в (неселектирани) плъхове - най-често използваният животински модел в експерименталните изследвания за пристрастяване [17] - разкри, че относителната стойност на кокаина е изненадващо по-слаба, отколкото се смяташе преди [18]-[21], Например, използвайки надежден поведенчески икономически подход, наскоро в гладни плъхове от различни щамове се оценява, че стойността на възнаграждението на храната е значително по-голяма от възнаграждаващата стойност на интравенозния кокаин [18], [19]разлика, която продължава дори след продължително самоконтрол на кокаин [20], Като се има предвид, че храната е от съществено значение за оцеляването, растежа и размножаването, този резултат може да не е изненадващ. Може би по-изненадващо, открихме, че когато се предлага взаимно изключителен избор, повечето неоткрити плъхове лесно се отказват от употребата на кокаин, за да пият вода, подсладена с некалоричен подсладител (т.е. захарин). [21] - иначе биологично несъществено поведение за възнаграждаване. Това наблюдение обикновено е в съответствие с предишни проучвания, които показват, че достъпът до алтернативни не-лекарствени възнаграждения или активност може да намали самоконтрола на кокаин при плъхове, маймуни и хора [22]-[27], Предпочитанието за сладка вода не се дължи на поведението на жажда или пиене само по себе си и се наблюдава въпреки максималното стимулиране на кокаина и доказателства за стабилна кокаинова сенсибилизация [21] - добре документирана промяна в поведението, свързана с постоянни промени в глутамат на мозъка и синапси на допамин [28], Още по-изненадващо е, че повечето плъхове бързо се въздържат от употребата на кокаин в полза на алтернативата без наркотици след продължителен период на самоконтрол на кокаин. [21], Предишни проучвания показаха, че след разширен достъп до кокаиново самоуправление, плъховете са по-склонни да ескалират консумацията на кокаин [29], да работят по-усилено [30] и да поемат по-голям риск да търсят и / или да получат кокаин [31], В допълнение, способността на кокаина да възстанови търсенето на кокаин след изчезване - поведенчески феномен, който е проучен значително през последните 10 години като модел на рецидив или жажда [32]-[34] - също се увеличава след дълъг период на самоконтрол на кокаин [35]-[38], Ясно е, че всички тези промени в поведението и други [39] предаде последователно увеличаване на засилващата и / или стимулираща стойност на кокаина след продължителна употреба на наркотици; независимо от това, независимо от това колко е голямо това увеличение на лекарствената стойност, очевидно не е достатъчно да се отмени предпочитанието към алтернативата без наркотици и да се насърчи кокаиновото предпочитание при плъхове.
Като цяло тези наблюдения показват, че употребата на кокаин има изненадващо ниска относителна стойност при по-голямата част от плъховете. Целта на настоящата поредица от експерименти бе да се провери надеждността и общата насоченост на това заключение и да се определи по-точно положението на кокаина върху стойността на плъховете (т.е. предпочитания ранг-ред на различните награди). [40], [41], Първо се опитахме да сравним резултатите от процедурата по избор с тези на различен метод за оценка на възнаграждението - графика за прогресивно съотношение (PR) [42], PR графикът е най-често използваният метод за измерване на стойността на възнаграждението както на лекарствените, така и на нередните награди при опитни животни [43], [44], В PR графика, максималната сума на работа, която плъховете приемат да направят, за да получат достъп до дадено възнаграждение (т.е. точката на прекъсване), служи като индекс на неговата стойност. Интуитивно може да се очаква, че плъховете ще работят повече, за да получат достъп до предпочитаната от тях награда (т.е. сладка вода). След това, използвайки процедурата на избор, се опитахме точно да определим размера на разликата в стойността на наградата между кокаин и сладка вода. За да постигнем тази цел, измерихме точката на безразличие (или субективно равенство) между наградите 2, като коригирахме разходите и концентрацията на сладка вода [45], [46], Ние също така изчислихме условната стимулираща стойност на всеки вид награда чрез тестване на плъхове по време на изчезване [47], И накрая, направихме ретроспективен анализ на всички експерименти за избор, проведени в лабораторията през последните 5 години, за да оценим влиянието на тежестта на употребата на кокаин в миналото върху предпочитанията. Като цяло открихме, че колкото и тежко да е било миналото самоконтрол на кокаин, повечето плъхове оценяват кокаина лошо и лесно се въздържат от употребата на кокаин, когато им се предлага възможност да направят различен избор. Само малка част от плъховете, по-малко от 15% при най-високата степен на тежест на употребата на кокаин, предпочита кокаин над алтернативната награда, дори когато е гладен и предлага естествена захар (т.е. захароза), която може да облекчи нуждата от калории. Устойчивостта на кокаиновото предпочитание пред високите залози предполага силно пристрастяване.
Резултати
Първоначално двадесет и девет плъха от независими групи 2 бяха обучени на алтернативни ежедневни сесии, за да задействат натиск за самостоятелно прилагане или на вода, подсладена със захарин (0.2%), или интравенозен кокаин (0.25 mg) по график с фиксирано съотношение 1 (FR) (т.е. , един отговор води до една награда) (вж Фигура 1 намлява Материали и методи). След придобиване и стабилизиране на ефективността на FR, те бяха тествани алтернативно по график за прогресивно съотношение 3 (PR) (т.е. изискването за отговор се увеличава в рамките на сесията в постоянна стъпка от 3 след всяко следващо възнаграждение) или от сладка вода или от кокаин. администрация за измерване на точката на прекъсване на всеки вид награда (вж Фигура 1 намлява Материали и методи). И накрая, след стабилизиране на резултатите от PR, същите плъхове бяха тествани в процедура за избор на дискретни опити за оценка на индивидуалните предпочитания (виж Фигура 1 намлява Материали и методи). В FR графиката повечето плъхове самостоятелно администрират максималния наличен брой награди, който е ограничен до 30 за 3-h сесия. В PR графика, плъховете реагират по-енергично на кокаин, отколкото на сладка вода.F(1, 28) = 7.62, P<0.01; Фигура 2A]. В резултат на това те са спечелили повече дози от кокаин, отколкото сладки награди.F(1, 28) = 11.38, P<0.01; Фигура 2B] и точката на прекъсване на кокаина е два пъти по-висока от граничната стойност за сладка вода [F(1, 28) = 11.4, P<0.01; Фигура 2C]. На пръв поглед, тези открития сочат, че кокаинът има по-висока стойност в сравнение с алтернативната награда за без лекарство. Обаче, когато им е позволено да избират взаимно-изключително между двете награди, същите плъхове, които работят по-усилено за кокаин, отколкото за сладка вода в PR графика, ясно предпочитат последното в сравнение с предишните [от деня 1 до 6: t(28)> 2.69, P<0.01; Фигура 3A]. Предпочитанието за сладка вода е очевидно на първия ден от избора и се увеличава след това [F(5, 140) = 2.54, P<0.05].
Диаграма на дизайна на първия експеримент.
Диференциалният отговор отговаря за кокаин и захарин.
Сравнение между процедурите за оценка на възнагражденията.
За по-нататъшно проучване на произхода на това явно противоречие между процедурите за оценка на възнагражденията, ние изчислихме за всеки индивид разликата в точките на прекъсване между вода, подсладена със захарин и кокаин, наречена след това PR-оценка. Положителните резултати от PR показват, че плъховете са работили повече за сладка вода, отколкото за кокаин, а отрицателните резултати от PR показват обратното. След това начертахме индивидуалните PR резултати с индивидуални предпочитания, измерени по метода на дискретни изпитания (виж Анализ на данните в Материали и методи) и е получила графика с линиите на безразличие 2, центрирани в 0, като по този начин се определят квадрантите 4 (Фигура 3B). Резултатите под хоризонталната линия на индиферентност показват отделни плъхове, които предпочитат кокаин над сладка вода (т.е. 5 от общо 29; 17.2%); резултатите от лявата страна на вертикалната линия показват плъхове, които работят повече за кокаин, отколкото за сладка вода (т.е. 65.5%). Ясно е, че по-голямата част от индивидите (65.5%; отворени кръгове) са били поведенчески несъвместими по отношение на процедурите за оценка на възнагражденията: те са работили повече (или приблизително еднакво) за кокаин, отколкото за сладката вода в PR плана, но са предпочели последния по време на избора. Само малка част от индивидите (34.5%; затворени кръгове) са последователно поведени. Този качествен анализ беше потвърден от линеен регресионен анализ, показващ, че PR резултатите са били много лоши, макар и значими, предиктори на предпочитанията [R2 = 0.15, F(1, 27) = 4.82, P<0.05].
Противоречието в резултатите между PR графика и процедурата за избор предполага, че тези две процедури за оценка на възнаграждението не измерват напълно едно и също нещо. Предишни проучвания показват, че реагирането за кокаин съгласно графика за PR не само ще отразява стойността на кокаина, но и прякото стимулиращо въздействие на натрупването на кокаин върху продукцията или производството [48]-[50], Последният, независим от стойността ефект трябва да доведе до систематично надценяване на истинската стойност на кокаина в PR графика. Имайте предвид, че натрупването на кокаин се предотвратява в процедурата по избор чрез интервали между 10-min интервали (виж Материали и методи). Десет минути е времето, необходимо за разсейването на стимулиращия ефект на планираната доза кокаин [21], За да се тества тази хипотеза, 23 допълнителни плъхове от 2 отделни кохорти се обучават идентично, както е описано в предишния експеримент, с изключение на това, че PR графиката се променя, както следва: след всяко следващо възнаграждение се добавя фиксирано забавяне от 10 min. По време на всяко забавяне след възнаграждение, наличният лост беше прибран, за да се избегне изчезване. Добавянето на забавяне след възнаграждение намалява значително отговора за кокаина, но не и за водата, подсладена със захарин, в сравнение с предишния експеримент без забавяне. F(1, 50) = 5.84, P<0.05; Фигура 4A]. В резултат, точката на прекъсване на кокаина намалява до ниво, сравнимо с прекъсването на сладката вода, която остава постоянна [Delay X Type of Reward: F(1, 50) = 8.85, P<0.01; Фигура 4B]. Този резултат сега предполага, че двете награди ще бъдат с еднаква стойност. Обаче, отново, когато на същите плъхове е било позволено да изберат или кокаин, или сладка вода, те изразяват незабавно и силно предпочитание към сладка вода [от деня 1 до 6, предпочитаните резултати са значително над линията на безразличието; t(22)> 4.42, P<0.01]. Като цяло първите два експеримента неочаквано разкриват, че процедурата по избор е по-чувствителна и надеждна за оценка на относителната стойност на кокаина от PR графика, като последният е селективно пристрастен в полза на кокаина.
Ефекти от забавяне на възвръщаемостта на PR по отношение на кокаина.
За окончателно изключване на смущаващия ефект на натрупването на кокаин върху оценката на неговата относителна стойност, разликата в отговора за кокаин и вода, подсладена със захарин, беше измерена по време на екстинкцията в отделна група плъхове (n = 12). Тези плъхове са получавали преди това за период от 6 месеца 59 редуващи се ежедневни FR сесии на самоконтрол на кокаин и захарин, последвани от 40 редуващи се ежедневни PR сесии на кокаин и захарин самоуправление, които накрая са последвани от 52 сесии за избор. В резултат на това те са имали самостоятелно прилагани 1296.7 ± 54.4 интравенозни дози кокаин, съответстващи на 324.2 ± 13.6 mg кокаин (което приблизително съответства на 926 mg / kg). По време на тестовете за изчезване плъховете имаха едновременен достъп в продължение на 45 минути до лоста, свързан с кокаин, и до лоста, свързан с вода, подсладена със захарин, но реагирането и на двата лоста нямаше програмирани последици. По този начин, по време на изчезване, отговорът се мотивира от условната стимулираща стойност, която всеки лост е придобил преди това от свързаната с него награда. В съответствие с техните предпочитания преди изчезване [10.4 ± 5.2% избор на кокаин, t(11) = −7.60, P<0.01], но не и техните PR оценки преди изчезване [точка на прекъсване на кокаина: 65.0 ± 7.8; точка на прекъсване на сладката вода: 31.6 ± 2.5; F(1, 11) = 22.48, P<0.01], плъховете реагираха по-нетърпеливо на лоста, свързан със сладка вода, отколкото на кокаиновия лост [F(1, 11) = 6.88, P<0.05; Фигура 5A), особено в рамките на първия 3 min, където разликата в отговора на двата лоста е най-високата [Time X Type of Reward: F(14, 154) = 6.74, P<0.01; Фигура 5B]. Този резултат показва, че когато се изключи директният стимулиращ ефект на кокаина, плъховете работят повече, за да се опитат да получат сладка вода отколкото кокаина.
Едновременно изчезване на отговора за кокаин и захарин.
Заедно с предишни изследвания [21]горните серии от експерименти показват, че за повечето плъхове възнаграждението за интравенозен кокаин е по-слабо от стойността на водата, подсладена със захарин. Следващата серия от експерименти имаше за цел точното количествено определяне на размера на тази разлика в стойността на възнаграждението, като се използва анализ на разходите и ефектите, адаптиран към процедурата за избор (виж Материали и методи). В тези експерименти, плъховете бяха първоначално обучени за самостоятелно прилагане на кокаин или захарин в алтернативни дни под график FR1 на армировка, както е описано по-горе. След това те бяха тествани в процедурата за избор на дискретни опити по време на най-малко 6 последователни дни до стабилизиране на сладките предпочитания (без увеличаваща се или намаляваща тенденция през 3 последователни дни). В първия експеримент, който включва 11 плъхове, след стабилизиране на предпочитанията, броят на отговорите, необходими за получаване на сладка вода (или цена), постепенно се увеличава от 1 до 16 пъти, за кокаина (фиксиран на 2 отговора на награда) до обратимост на предпочитание и по този начин идентифициране на точката на безразличие. Точката на безразличие (или понякога наричана също така и точка на субективното равенство) съответства на относителната цена, при която плъховете избират еднакво възнаграждение (вж. Материали и методи). Точките на безразличие осигуряват непрекъсната обща метрика за измерване и сравняване на стойностите на наградите като различни по вид като интравенозен кокаин до сладка вода. Например, ако безразличието между кокаина и захарина е равно на X, тогава може да се заключи, че стойността на кокаина е равна на стойността на сладката вода, когато цената на последното е X пъти по-голяма от тази на кокаина. Както се очакваше, когато цената на водата, подсладена със захарин, се увеличи, плъховете постепенно изместиха предпочитанията си към кокаин [F(4, 44) = 30.53, P<0.01; Фигура 6A]. При най-високата цена (т.е. 16 пъти за кокаина), почти всички плъхове са изместили предпочитанията си към кокаин (т.е. 10 от общо 11 плъхове, които не предпочитат лекарството). Имайте предвид, че броят на завършените изпитания за избор не е бил повлиян от цената на захарина [F(4, 44) = 1.6, NS; Фигура 6B]; това показва, че промяната в предпочитанията не е била повлияна от генерализирано понижение на производителността. Подобни резултати са получени, когато относителната цена на сладка вода се повиши в рамките на сесиятаF(3, 33) = 22.54, P<0.01; Фигура 6A, В], което предполага, че плъховете са взели решение, основано на усилията, за бързо преразглеждане на наличните варианти. Важно е да се отбележи, че и в двете между-сесийни определяния, точката на безразличие е достигната, когато усилието, изисквано за сладка вода, е 7.8 (определяне в рамките на сесията, R2 = 0.98, P<0.01) до 8.5 (определяне между сесиите, R2 = 0.99, P<0.01), умножено по отношение на кокаина, изчислено чрез приспособяване на кривата на процентни данни с нормална сигмоидна функция (виж Материали и методи). Тази голяма относителна цена предполага, че стойността на кокаина е много по-ниска от стойността на водата, подсладена със захарин. И накрая, за допълнително количествено определяне на относителната стойност на кокаина, точката на безразличие (или субективно равенство) между кокаина и захарина се измерва в рамките на сесията като функция на концентрацията на захарин (0.0016 - 0.2%) в допълнителна група (n = 10) от плъхове. Както се очакваше, кривата на ефекта на разходите за предпочитание на захарин беше изместена надясно с увеличаване на концентрациите на захарин [Концентрация на захарин: F(3, 27) = 14.26, P<0.01; Фигура 7A]. В резултат на това, точката на безразличие (всички R2 бяха по-големи от 0.96, P<0.01) между кокаин и захарин се увеличава линейно до 8.3 с концентрацията на захарин [R2 = 0.988, P<0.01; Фигура 7B]. От особен интерес, точката на безразличие е близо до 1 при най-ниската концентрация на захарин (т.е. 0.0016%), което предполага, че средната стойност на интравенозния кокаин е равна на стойността на тази ниска концентрация при повечето плъхове.
Оценка на относителната стойност на кокаина.
Оценка на относителната стойност на кокаина като функция на концентрацията на захарин.
Въпреки че по-голямата част от плъховете предпочитат сладка вода пред интравенозен кокаин, ние последователно откриваме в експериментите съществуването на малко малцинство от плъховете, предпочитащи кокаин (т.е. избор на кокаин> 50% от завършените опити). За да оценим честотата на плъховете, предпочитащи кокаин, проведохме ретроспективен анализ на всички експерименти по избор, проведени в лабораторията през последните 5 години, включително повечето плъхове от настоящата поредица от експерименти. Този анализ разкрива, че само 16 плъха от общо 184 (т.е. 8.7%) предпочитат интравенозен кокаин пред вода, подсладена със захарин. За да се оцени въздействието на употребата на кокаин в миналото върху честотата на плъховете, предпочитащи кокаин, се изчислява общото количество на самоприложен кокаин преди теста за избор за всеки индивид. Това количество варира от 0 до 486.8 mg (или приблизително 1388 mg / kg) и се разделя на 5 равни интервала (т.е. по 75 mg всеки, с изключение на последния отворен интервал), като по този начин се определят 5 нарастващи нива на тежест на употребата на кокаин в миналото (Фигура 8A). Честотата на лицата, предпочитащи кокаин, се е повишила леко, но не значително по тежестта на употребата на кокаин в миналото [Kruskal-Wallis, H(4, 184) = 3.47)] и остава под 15% (Фигура 8B). По подобен начин, въпреки че предпочитанията към сладка вода леко намаляха с тежестта на употребата на кокаин в миналото, очевидно нямаше промяна в предпочитанията, дори и при най-висока степен на тежест [F(4, 179) = 2.42, P<0.05; Фигура 8C]. Следователно, без значение колко е тежко миналото самоконтрол на кокаин, кокаиновото предпочитание при плъхове остава рядко и изключително.
Ефекти от тежестта на употребата на кокаин в миналото върху избора на кокаин.
Важно е, че предпочитанията на кокаин при плъхове, предпочитащи кокаин, не се дължат на обикновена липса на интерес към или отблъскване на вода, подсладена със захарин, тъй като по време на пробите за вземане на проби от захарин, тези плъхове пият толкова, колкото по-голямата част от други плъхове (0.28 ± 0.02 срещу 0.31 ± 0.01 ml на 20-ов достъп). Обратно, по време на проучванията за вземане на проби от кокаин плъховете, предпочитащи кокаин, реагират много по-бързо от повечето други плъхове, за да приемат самостоятелно кокаин [16.0 ± 7.6 срещу 54.1 ± 6.5 s; F(4, 179) = 2.42, P<0.05], което предполага по-голяма авидност за лекарството. Тази относителна склонност към кокаин при предпочитащи кокаин плъхове не се дължи на повишена чувствителност към психомоторните ефекти на интравенозния кокаин [Група: F(1, 182) = 1.09, група x време: F(9, 1638) = 1.72; Фигура 9], измерено след първото вземане на проби от кокаин, осреднено за последните сесии за тестване на 3. Накрая, за да се определи по-добре силата на кокаиновото предпочитание, подгрупа на плъхове, предпочитащи кокаин (n = 3) с анамнеза за FR1 обучение (24 редуващи се ежедневни сесии на кокаин и захарин за самоприлагане) и тестване на избора (36 ежедневни сесии) е било хронично ограничено в храните (т.е. 85% от телесното тегло на тяхната свободна храна) и е разрешено да избирате между кокаин и захарин (0.2%) и след това между кокаин и захароза (10%) - естествена калорична захар. Целта на заместването на захарина със захароза при плъхове с ограничена храна е да се увеличи стойността и дела на сладката вода чрез увеличаване на нейната физиологична полезност (т.е. облекчаване на калоричните нужди). В съответствие с предишни изследвания [51]Ние показахме в пилотно проучване, че плъховете с ограничена храна предпочитат и работят по-усилено, за да получат захароза (5-20%), отколкото най-високата концентрация на тестваните захарин (0.2%) (Eric Augier и Serge Ahmed, непубликувани данни). В допълнение, в паралелна подгрупа на плъхове, които не са лекарствениn = 8, същата кохорта и поведенческа история като 3-те предпочитащи кокаина плъхове, описани по-горе), захарозата се измества както надолу, така и надолу кривата на ефекта на разходите за сладко предпочитание пред кокаина [Тип подсладител: F(1, 7) = 21.62, P<0.01; Фигура 10A]. В резултат на това безразличието между двете награди се е увеличило от около 5.5 до 10.6, което предполага, че захарозата плюс необходимостта от калории почти удвоява стойността на сладката вода в сравнение с кокаина. За разлика от това при плъхове, предпочитащи кокаин, захарозата не променя съществено предпочитанията за кокаин въпреки необходимостта от калории [Вид подсладител: F(1, 2) = 15.43; Фигура 10B].
Кокоин-индуцирано движение като функция на индивидуалните предпочитания.
Ефекти от ограничаване на храната върху кокаиновото предпочитание.
Дискусия
Няколко важни характеристики на настоящата поредица от експерименти трябва да бъдат изрично посочени в началото, за да се избегне последващо объркване и / или погрешно тълкуване. Първо, с изключение на последния експеримент със захароза, плъховете не са били нито хранени, нито лишавани от вода по време на експериментални тестове, така че предпочитанието към сладка вода - алтернативната награда без лекарства - за кокаина, докладвано тук, не се дължи на глад или жажда. Второ, в настоящото проучване, плъховете бяха обучени първо да се самоконтролират с кокаин и сладка вода в продължение на няколко дни, преди да бъдат тествани в процедурата на избор. Това първоначално обучение ясно показва, че плъховете лесно се самоиндицират при интравенозно приложение на кокаин, когато няма друг избор - както е доказано в предишни изследвания [29], [31], [47], [52], Трето, при процедурата за избор на дискретни проучвания на плъховете е било позволено да избират кокаин или вода, подсладена със захарин (т.е. изборът беше взаимно изключващ се или или / или). В резултат на това, изборът на една награда изключва алтернативната награда, като по този начин позволява на отделните плъхове да изразят предпочитанията си. С други думи, избирането на една награда е равносилно на отказ от алтернативната награда. Що се отнася до алтернативните разходи, разходите за избор на една награда съответстваха на загубата на възможност за получаване на друга награда. Четвърто, броят на изпитанията за избор е бил ограничен само до 8 на ден, за да се предотврати евентуалното смущаващо въздействие на диференцираното натрупване на възнаграждение при оценка на стойността на възнаграждението [53], Въпреки това, в пилотно проучване, ние открихме, че увеличаването на броя на ежедневните изпитания до 40 не е имало значително въздействие върху сладките предпочитания (Сара Дъбрук, Лауриан Кантин и Серж Ахмед, непубликувани резултати). Пето, проучванията са били разпределени поне с 10 min, за да се намали директният анорексигенен ефект на натрупването на кокаин върху поглъщащото поведение - ефект, който очевидно би пристрастил към избора в полза на кокаина, както се предлага в други изследвания [54]. Както е показано тук, обаче, тази предпазна мярка е излишна, тъй като повечето плъхове спонтанно решават да не продължават да приемат кокаин. Имайте предвид, че интервалът на пробите сам по себе си не е причина за относителната липса на интерес на плъховете към кокаина. Когато няма друг избор, плъховете си прилагат само кокаин с принудителни интервали между дозите от 10 минути или дори повече [21], [55], И накрая, единичната доза кокаин, тествана в поредицата от описани по-горе експерименти (т.е. 0.25 mg на инфузия), е умерена до висока доза, която е широко използвана в предишни изследвания на плъхове. [29], [38], [56], Всъщност, както е показано в предишно проучване, повечето плъхове продължават да предпочитат вода, подсладена със захарин, дори когато единичната доза кокаин е увеличена 6-пъти, от 0.25 до субсудолата на 1.5 mg [21], Важно е, че липсата на ефекти на кокаиновите дози върху сладките предпочитания се наблюдава и след продължителна употреба на наркотици и ескалация на приема, което предполага, че максималната стойност на кокаина е по-ниска от стойността на сладката вода. [21], Тези открития обясняват защо останалата част от тази дискусия се фокусира върху относителната стойност на кокаина независимо от неговата доза.
Като цяло и като се има предвид горната информация, настоящото проучване показва, че колкото и тежко да е било миналото самоконтрол на кокаин, по-голямата част от плъховете лесно и почти напълно се отказват от употребата на кокаин, за да се включат в друга полезна дейност, която е биологично несъществена (т.е. вода, подсладена с не-калоричен подсладител, не е от съществено значение за растежа, оцеляването и / или репродукцията). Само малка част от плъховете, по-малко от 15% при най-високата степен на тежест на употребата на кокаин в миналото, продължават да приемат кокаин въпреки възможността да направят различен избор. Важно е, че тези няколко плъха продължават да предпочитат кокаин, дори когато са гладни и предлагат естествена захар (т.е., захароза), която може да облекчи нуждата им от калории, поведение, което припомня пристрастяването към наркотици (т.е. продължителна употреба на наркотици за сметка на други важни дейности). или професии). Обратното, бързото самовъзпроизвеждане на абстиненция от употребата на кокаин в по-голямата част от плъховете силно подсказва, че стойността на интравенозния кокаин е по-слаба, отколкото се смяташе преди. В подкрепа на това тълкуване систематичният анализ на разходите и ефекта при тези плъхове разкри, че кокаинът е с ниска стойност на тяхната стълба, близо до най-ниската концентрация на сладка вода. Тази хедонична позиция може да бъде визуализирана в един график, който представлява разпределението на точките на безразличие, съответстващи на различните алтернативи на кокаина, тествани в настоящата серия експерименти (Фигура 11). Ниската стойност на кокаина обяснява защо условната стимулираща стойност на лоста, свързан с кокаина, измерена по време на изчезване, остава сравнително ниска, въпреки че повече от 1000 повтаря самоконтрола на кокаина от този лост. Слабата относителна стойност на интравенозния кокаин може също да обясни защо в предишно проучване увеличението на 6-кратната доза на кокаин (от 0.25 до максимум 1.5 mg) очевидно не е достатъчно, за да измести предпочитанията към кокаин, дори след разширен достъп до кокаин самостоятелно приложение [21], Накрая, той може също да допринесе за обяснението защо да се изследва предпочитанието за кокаин, често е необходимо да се увеличи цената на алтернативната награда [57], [58], Например, в няколко скорошни проучвания при маймуни, цената на кокаина (т.е. FR10) е много по-ниска от цената на храната (т.е. FR100), като по този начин благоприятства предпочитанието на кокаина. [57], [58], Както е показано тук, когато цената на сладката вода е много по-висока от цената на кокаина, плъховете също предпочитат кокаин.
Позиция на кокаина върху стойността на плъховете.
Този модел на резултати (т.е. абстиненция на кокаин при повечето плъхове, предпочитание на кокаин при няколко плъха) може да се тълкува като доказателство за устойчивост и уязвимост към пристрастяването към кокаин [16], По-конкретно, може да се предположи, че само малка част от плъховете биха били уязвими към това разстройство сред голямото мнозинство от еластични, т.е. индивиди, които не могат конститутивно да развият зависимост дори след продължителна употреба на наркотици. В стандартните експериментални условия, при които няма друг избор, освен употребата на наркотици, устойчивите плъхове биха приемали кокаин само по подразбиране за други варианти. Поведението им би било „просто очаквана реакция“ на анормална ситуация (т.е. липса на избор или възможност) и не е задължително да отразява свързана с зависимостта дисфункция [16], Тълкуването от гледна точка на устойчивостта и уязвимостта към картите на зависимостта е в съответствие с това, което знаем за епидемиологията на наркоманията като цяло и на кокаиновата зависимост в частност. Първо, сред общото население на възраст 15 – 54 години, около 12 – 16% от тези, които някога са опитвали кокаин, развиват кокаиновата зависимост [59], [60], Второ, сред употребяващите наскоро кокаин, само малка част (варираща от 4 до 16% в зависимост от избрания модел на латентен клас) се пристрастяват към кокаин в рамките на 24 месеца след започване на употребата на кокаин. [61], Като цяло, тези епидемиологични находки показват, че голяма част от хората, употребяващи кокаин, в крайна сметка не стават пристрастени към лекарството, заключение, което очевидно е в съответствие с модела на избор на кокаин, наблюдаван тук при плъхове. Важно е да се отбележи обаче, че тълкуването на тези констатации по отношение на устойчивостта към кокаиновата зависимост е деликатно и далеч не е ясно в момента. Възможно е повечето хора, употребяващи кокаин, да не развият пристрастяване, не защото са устойчиви, както се предполага тук, а само защото не са използвали достатъчно кокаин (например поради неблагоприятни условия). В идеалния случай, за да се реши между тези две възможности, първо трябва да се идентифицират селективно сред хората, които някога са опитвали кокаин, тези, които го използват широко, и след това да се прецени колко от тях са устойчиви на кокаиновата зависимост (т.е. ,
Може би най-близкият човек може да стигне до този епидемиологичен идеал в едно сега старо, макар и все още валидно епидемиологично проучване на употребяващите хероин от Лий Робинс и колеги. [62], [63], Това проучване съобщава, че по-голямата част от ветераните от Виетнам (около 90%), които са използвали хероин на хронична основа във Виетнам, дори до степен на физическа зависимост, лесно и трайно спират употребата на хероин след завръщане от войната [62]. Само малка част от индивидите (т.е. около 10%) продължават да употребяват хероин след войната. За войниците по време на войната във Виетнам имаше малко възможности, а употребата на хероин беше евтин, лесно достъпен начин да направят „живота в служба поносим“, „приятен“, а също и вероятно да се справят със стреса от войната [62], В резултат на това войниците вероятно са използвали хероин по подразбиране за други дейности за награждаване или излизане, а не защото са загубили власт да контролират употребата на наркотици. Тази интерпретация обяснява защо въпреки хроничното и тежко използване на хероин и доказателства за физическа зависимост, толкова много ветерани (т.е. 90%) са спрели употребата на хероин след завръщане в дома си. Така, въпреки хроничното, тежко потребление на хероин, повечето войници остават устойчиви на зависимостта от хероин. Както беше обсъдено по-горе, понастоящем няма еквивалентни доказателства за устойчивост на кокаиновата зависимост след хронична употреба на тежък кокаин при хора. Въпреки това, има някои възможни доказателства за устойчивост на подобно на зависимостта поведение към хронично допаминергично лекарство при болест на Паркинсон [64], [65], За да се компенсира необратимата загуба на мозъчни допаминови неврони, дължащи се на невродегенерация, Паркинсоновите пациенти получават хронични допаминови заместващи терапии, включително допаминов прекурсор леводопа и директни допаминови агонисти. В хода на това хронично лечение някои от тези пациенти в крайна сметка развиват прекомерна употреба на допаминергични лекарства, въпреки тежките моторни и недвигателни нежелани реакции. [64], Този синдром често се нарича синдром на допаминовата дисрегулация и в момента се предполага, че е подобен на състоянието на наркомания [65], Понастоящем се изчислява, че този синдром се появява само при малка част от пациентите, лекувани хронично с допаминови заместващи терапии (т.е. по-малко от 10%), което предполага, че оставащото мнозинство е вероятно да бъде устойчиво на този синдром въпреки годините на употреба на допаминергични лекарства. ,
Хипотезата, че при плъхове, подобно на хората, само малка част от употребяващите кокаин биха били пристрастени към кокаина, дори и след продължителна употреба на наркотици, преди това са достигнати от други изследователи, използвайки различен подход. [66], [67], Въпреки че са иновативни и интересни, валидността на този подход трябва все пак да се разглежда с повишено внимание. Тя се основава на кръгов статистически метод, който ограничава априори и произволно до по-малко от 33% максималната възможна честота на плъхове с подобно на зависимостта поведение. По-конкретно, счита се, че даден индивид представя специфичен критерий, подобен на зависимостта (например, повишена прекъсване на кокаина в стандартната процедура за PR), ако резултатът му по този критерий е над 66th процентил на разпределението. Очевидно, такъв често-зависим метод за идентификация предполага в самото начало, че подобно на зависимостта поведение може да засегне само малка част от плъхове, с предварително определена максимална честота от 33%. Добавянето на други честотно-зависими критерии би могло само допълнително да намали тази честота пропорционално на степента на корелация между избраните критерии. По този начин, когато се прилага, този метод може само да идентифицира няколко плъха с подобно поведение. Фактът, че той не може да създаде различен резултат, поражда загриженост относно неговата валидност при обективното измерване на честотата на плъховете, които са устойчиви или уязвими към подобно на зависимостта поведение. За разлика от това, избраният тук метод за избор, основан на избор, не определя произволно и предварително ограничение за максималната възможна честота на плъхове, предпочитащи кокаин. По принцип тази честота може да достигне 100%. Фактът, че наблюдаваната максимална честота е много по-ниска (т.е. UM15%), може обективно да демонстрира, а не да предполага, че пристрастяването към кокаин засяга само малка част от индивидите сред море от устойчиви. По този начин, от методологична гледна точка, процедурата за избор, описана тук, може да служи като надеждно сито за пристрастяване към кокаин: тя би отделила по-голямата част от устойчивите плъхове и само запазила малкото плъхове, които са потенциално пристрастени към кокаина. [16], В подкрепа на валидността на този метод за селекция, основан на избора, неотдавнашно лабораторно проучване при хора показа, че когато се избере между кокаин и пари, употребяващите кокаин с DSM-базирана диагноза на зависимост избират кокаин по-често от дълги години. ползвателите на кокаин, независимо от размера на наличните пари [68].
Настоящите констатации имат няколко потенциални последици за бъдещи изследвания в животинските модели на наркомания. Първо, предишни изследвания на невробиологията на наркоманиите не разграничават сред животните с екстензивна употреба на кокаин, малцинството, което е уязвимо от зависимостта от мнозинството, което е устойчиво. [16], В резултат на това е трудно да се интерпретират мозъчните промени, свързани с интензивното използване на кокаин, и тяхното значение за невробиологията на пристрастяването към кокаин е несигурно. В действителност, тъй като еластичните животни изглежда представляват голямо мнозинство, вероятно е много от тези мозъчни промени да не представляват невробиологични корелати на пристрастяването, а по-скоро други, може би нормални, невропластични адаптации към новото, очевидно и уникално преживяване на употребата на кокаин. , Един от начините за изясняване на този важен въпрос в бъдещите невробиологични изследвания ще бъде систематичното сравняване и противопоставяне на малцинството от уязвими плъхове с устойчивото мнозинство. Такива сравнения могат наистина да доведат до безпрецедентни прозрения за невробиологичните дисфункции, за които се предполага, че са в основата на кокаиновата зависимост. Второ, друго свързано значение на настоящите констатации е тяхната приложимост към предклиничните модели на самоконтрол на кокаин за разработване на лекарства за лечение на кокаиновата зависимост. Въпреки многото надежди и обещания, експерименталните проучвания върху животинските модели на наркомании досега са имали само умерен транслационен ефект. Това изследване идентифицира много потенциални фармакологични цели, но не и ефективно лечение на кокаиновата зависимост [69], Следователно, очевидно е необходимо повече да се подобри предсказуемата валидност на предклиничните модели на самостоятелно администриране в разработването на лекарства за пристрастяване. В този контекст, скрининг медикаменти за тяхната способност да намаляват избора на кокаин в малката подгрупа от плъхове, които предпочитат кокаин, могат по-добре да предскажат терапевтичната си ефективност при хора, пристрастени към кокаин.
Една от първоначалните цели на настоящото проучване е да се потвърди по-слабата стойност на кокаина, както е изчислено в процедурата за избор на дискретни проучвания, като се използва класическата PR схема. Парадоксално е, че въпреки че повечето плъхове предпочитат предимно сладка вода при интравенозния кокаин, те все пак работят по-усилено, за да получат последната, отколкото първата. Повърхностно, този резултат припомня добре документирания феномен на „преобръщане на предпочитанията” в изследванията за вземане на икономически решения при хората (т.е. субектите предпочитат икономическия вариант, който оценяват по-малко при независима оценка). [70], Допълнителното изследване обаче показа, че този очевиден парадокс е резултат от селективното отклонение в PR плана за самоконтрол на кокаин. Противно на прекъсването на сладката вода, което зависи само от стойността на тази награда, прекъсването на кокаина зависи от два независими ефекта: стойността на възнаграждението на планираната доза кокаин и прекият стимулиращ ефект на натрупването на кокаин върху продукцията или производството [48], [50], Когато последният, независим от стойността ефект на кокаина се свежда до минимум чрез намаляване на натрупването на кокаин с принудително разположени проучвания, граничните стойности на кокаина значително намаляват, което е в съответствие с предишни изследвания на маймуни [49], [71], Важното е, че достъпът до сладка вода няма подобно въздействие. По този начин прекъсването на кокаина, измерено в стандартната графика за PR, осигурява предубедено надценяване на стойността на кокаина, което отчасти обяснява очевидното несъответствие с процедурата за избор. Възможно е с по-големи разстояния на PR-тестове (т.е. повече от 10 min), точката на прекъсване на кокаина да намалее под тази на сладката вода - прогноза, която изисква по-нататъшни изследвания. Тази селективна пристрастност вероятно също обяснява защо прекъсването на употребата на кокаин обикновено е много по-високо от това на други, нестимулиращи лекарства (например, хероин; никотин), които въпреки това са еднакво или дори по-пристрастяващи от кокаина при хората [72]-[74]. По този начин настоящата поредица от експерименти неочаквано разкрива, че стандартният график за PR е селективно пристрастен в полза на кокаина и по този начин е по-малко подходящ от процедурата за избор за оценка на относителната му стойност. Независимо от това, тук си струва да се спомене, че въпреки че настоящото проучване демонстрира значението на стимулиращите свойства на кокаина в много високите точки на прекъсване на кокаина, обикновено постигнати в стандартния график на PR, хората са склонни да прилагат само кокаин по подобен начин на преяждане, с относително кратки интервали между последователни дози. Следователно, може би е най-валидно за някои изследователски въпроси да се изследва кратък интервал между дозите на самоприлагане при плъхове, въпреки че получената точка на прекъсване отразява както усилващите, така и стимулиращите ефекти.
И накрая, въпреки многото предимства, методът за идентифициране на лицата, които са уязвими или устойчиви на наркомания, също има някои потенциални ограничения. Може би най-важното ограничение е, че липсата на предпочитания само за наркотици не винаги е достатъчно доказателство за изключване на кокаиновата зависимост. Например, в случай на полизаместена зависимост, предпочитанията към едно вещество не изключват пристрастяването към другото вещество. Той просто показва, че една зависимост е по-силна от другата. В настоящото проучване, ако плъховете се пристрастяват към сладка вода и кокаин, то сладките предпочитания само ще покажат, че пристрастяването към сладка вода е по-силно от кокаиновата зависимост. Въпреки това, има все повече доказателства за пристрастяване към храната и захарта както при животните, така и при хората [75]-[78], съвместното пристрастяване към сладка вода и кокаин е малко вероятно да обясни модела на избора на кокаин, докладван тук. В предишно проучване плъхове с екстензивна употреба на кокаин изместиха предпочитанията си към сладка вода само за два дни и след като са изпили по-малко от 5 ml сладка вода [21], Изглежда много малко вероятно повечето плъхове да се пристрастят към сладка вода толкова бързо и след толкова ниско ниво на консумация. Освен това, последните оценки на хора показват, че пристрастяването към храната, подобно на кокаиновата зависимост, ще засегне само малка част от хората [76], И накрая и по-общо, трябва да се има предвид при тълкуването на настоящите констатации, че само предпочитанието не е достатъчно доказателство за заключение за състояние на пристрастяване. Това, което също е от значение, са алтернативните разходи или негативните последици, свързани с предпочитанията. Например, ако някой демонстрира, че женските плъхове систематично предпочитат малките си над кокаина, човек с право не може да счита това предпочитание за отражение на пристрастяването. Майчиното предпочитание за малките е нормално, очаквано поведение при женски плъхове и свързаното с него отказ от употреба на кокаин не е основна цена. За разлика от това обаче, ако малко женски плъхове предпочитат кокаина в ущърб на благосъстоянието и / или оцеляването на техните малки, то тогава то ще се основава на тълкуването на такова предпочитание като възможно доказателство за подобно на зависимостта поведение. [79]-[81], Всъщност в този случай алтернативната цена е относително тежка, тъй като води до намаляване на биологичната годност. В настоящото проучване предпочитанията към кокаин се свързват с намалено благосъстояние, тъй като то продължава дори когато плъховете са гладни и предлагат естествена захар (т.е. захароза), която може да облекчи нуждата им от калории. Устойчивостта на кокаиновото предпочитание пред високите залози предполага силно пристрастяване.
Материали и методи
Декларация за етика
Всички експерименти са проведени в съответствие с институционалните и международни стандарти за грижа и използване на лабораторни животни [Закон за животни (научни процедури) на Великобритания, 1986; и свързаните с тях насоки; Директивата на Съвета на Европейските общности (86 / 609 / EEC, 24 ноември 1986) и френските директиви относно използването на лабораторни животни (décret 87 – 848, 19 October 1987)]. Всички експерименти са одобрени от Комитета на ветеринарните служби Gironde, номер на споразумение B-33-063-5, 13 юни 2006.
Учебни предмети
Наивен, млад възрастен (2 месеца и половина възраст в началото на експериментите), мъжки, плъхове Wistar (n = 83, река Чарлз, Франция) завърши настоящото проучване. Плъховете се настаняват в групи от по двама или трима и се поддържат в светлинен (12-часов цикъл на обратна светлина-тъмнина) и контролиран от температурата вивариум (22 ° C). Всички поведенчески тестове се извършват по време на тъмната фаза на цикъла светлина-тъмнина. Храната и водата бяха свободно достъпни в домашните клетки, освен когато е посочено по-долу. Храната се състои от стандартна чау-чау A04 (SAFE, Scientific Animal Food and Engineering, Augy, Франция), която съдържа 60% въглехидрати (предимно царевично нишесте), 16% протеини, 12% вода, 5% минерали, 3% от мазнини и 4% целулоза. Не се добавя синтетична или рафинирана захар.
Апарат
Дванадесет идентични оперантни камери (30 × 40 × 36 cm) бяха използвани за всички поведенчески тренировки и тестове (Imétronic, Франция). Всички стаи бяха разположени далеч от стаята на колонията в слабо осветена стая. Те бяха индивидуално затворени в дървени кабини, оборудвани с високоговорител за бял шум (45 ± 6 dB) за звуково заглушаване и вентилатор за вентилация. Всяка камера имаше подложка от мрежа от неръждаема стомана, която позволяваше събирането на отпадъци в подвижна тава, съдържаща царевични стърготини. Всяка камера се състои от две непрозрачни оперантни панели от дясната и лявата страна и две ясни стени от плексиглас отзад и от предната страна (предната страна съответства на входа / изхода на камерата). Всеки оперантен панел съдържаше автоматично прибиращ се лост, монтиран на средната линия и 7 cm над решетката. Левият оперантен панел също е снабден с прибираща се, цилиндрична питейна чушка, 9.5 cm вляво от лоста и 6 cm над решетката. А схемата за ликометър позволява наблюдение и запис на близане. Бял светодиод (1.2 cm OD) е монтиран 8.51cm над всеки лост (от центъра на диода). Всяка камера беше оборудвана и с две помпи спринцовка, поставени отвън, на върха на кабината. Една спринцова помпа се контролира от левия лост и доставя вода, подсладена с разтвор на захарин, в чучура за пиене чрез силикатна тръба (Dow Corning Corporation, Michigan, USA). Другата помпа се контролира от десния лост и доставя лекарствен разтвор чрез Tygon тръба (Cole Parmer), свързана чрез едноканална въртяща се течност (Lomir biomedical inc., Quebec, Canada) към конектор за канюла (Plastics One, Roanoke, VA ) на гърба на животното. Tygon тръбата е защитена от пружина от неръждаема стомана (0.3 cm ID, 0.5 cm OD) (Aquitaine Ressort, France), която е била окачена в центъра на камерата от шарнирния съединител. Вертикалните движения на животното бяха компенсирани с помощта на уравновесяващо устройство с макара.
хирургия
Анестезирани плъхове [хлоралхидрат (500 mg / kg, ip, JT Baker, Холандия) или смес от ксилазин (15 mg / kg, ip, Merial, Франция) и кетамин (110 mg / kg, ip, Bayer Pharma, France )] са хирургично приготвени със силикатни катетри (Dow Corning Corporation, Michigan, USA) в дясната вратна вена, която излиза от кожата в средата на гърба около 2 cm под лопатките. След операцията, катетрите се промиват ежедневно с 0.15 ml стерилен антибиотичен разтвор, съдържащ хепаринизиран физиологичен разтвор (280 IU / ml) (Sanofi-Synthelabo, Франция) и ампицилин (Panpharma, France). Когато се подозира изтичане на катетъра, проходимостта на катетъра се проверява чрез интравенозно приложение на етомидат (1 mg / kg, Braun Medical, Франция), краткодействащ не-барбитурат анестетик. Поведенческите тестове започнаха 7 – 10 дни след операцията.
График с фиксирани коефициенти
Плъховете, които не са лекувани с оператор и лекарство, се обучават по схема с фиксирано съотношение 1 (FR1) на сахарин и самоконтрол на кокаин на алтернативни ежедневни сесии, шест дни в седмицата. При захариновите сесии лостът, свързан със захарин, се разширява, за да отбележи началото на сеанса и да сигнализира за наличността на захарин; другият лост остана прибран. Един лост за натискане на удължения лост беше възнаграден с достъп на 20 до вода, подсладена с 0.2% натриев захарин, доставен в съседната чаша за пиене, и започна съпътстващ период на изчакване 20, сигнализиран от осветяването на светлината. над лоста. По време на периода на изчакване, отговорът нямаше планирани последствия. Първият 3 от всеки достъп на 20 до сладка вода, чашата за пиене се напълва автоматично със сладка вода; по време на следващия 17s, допълнителни количества сладка вода бяха получени при поискване чрез доброволно облизване (приблизително 0.02 ml на 10 близане). Имайте предвид, че достъпът до сладката вода на 20 е кратък достъп. Когато получат свободен достъп до сладка вода, плъховете могат да пият почти непрекъснато по време на 20-30 минути преди достигане на ситост (Magalie Lenoir и Serge Ahmed, непубликувани наблюдения). По време на сесиите на кокаин лостът, свързан с кокаина, беше разширен, за да отбележи началото на сесията и да сигнализира за наличието на кокаин; лостът, свързан със захарин, остана прибран. Един лост с натискане на удължен лост беше възнаграден с една интравенозна доза 0.25 mg кокаин в обем 0.15 ml, доставен през 4s и иницииращ съпътстващ 20-s период на изчакване, сигнализиран от осветяването на светлинния индикатор над лоста , По време на периода на изчакване, отговорът нямаше планирани последствия. Дозата кокаин е широко използвана в предишни проучвания за самоконтрол на кокаин, включително и на нашите собствени изследвания. Сесиите завършиха, след като плъховете са спечелили максимум 30 захарин или кокаинова награда или 3 h е изтекъл.
График за прогресивно съотношение
След обучение в FR графиката, плъховете са тествани при линейно прогресивно съотношение (PR) на захарин или кокаиново самоконтрол на алтернативни ежедневни сесии, шест дни в седмицата. Всички експериментални условия са идентични с тези, използвани в FR графиката, с изключение на това, че изискването за отговор или цената се увеличава в рамките на сесията с постоянно увеличение на 3 след всяка сладка или кокаинова награда (т.е. 1, 4, 7, 10…). PR сесиите бяха прекратени след изтичане на 30 min без изплащане на награда или 4 h. След стабилизиране на представянето, PR сесиите са преустановени в рамките на 3 h за повечето плъхове (т.е. над 90%). Точката на прекъсване се определя като последното изискване за завършен отговор и съответства на общия брой награди, спечелени по време на PR сесията.
Процедура за избор на дискретни опити
На плъховете е било позволено да избират по време на няколко последователни дневни сесии между лоста, свързан с кокаина (лост С) и лоста, свързан с вода, подсладена със захарин (лост S), на процедура за избор на дискретни опити. Всяка дневна сесия се състои от дискретни опити 12, разделени с 10 min и разделени на две последователни фази, семплиране (4 опити) и избор (8 опити). По време на вземането на проби всяко изследване започва с представянето на един единствен лост в този алтернативен ред: C - S - C - S. Първо се представя лост С, за да се предотврати евентуално предизвикано от лекарството влошаване на вкуса или отрицателни ефекти на ефекта на контраста. Ако плъховете отговориха в рамките на 5 min на наличния лост, те бяха възнаградени със съответната награда (т.е. 0.25 mg кокаин, доставен интравенозно или 20-ов достъп до вода, подсладена с 0.2% захарин, както е описано по-горе). Подаването на награда беше сигнализирано чрез отдръпване на лоста и осветяване на 40 на светлинния индикатор над този лост. Ако плъховете не реагират в рамките на 5 min, лостът се отдръпва и никаква светлина или награда не се доставят. По този начин, по време на вземането на проби, на плъховете е било позволено да преценят поотделно всяка награда, преди да направят своя избор. По време на избора всеки опит започна с едновременното представяне на двата лоста S и C. Rats трябваше да изберат един от двата лоста. По време на избора, възнаграждението се сигнализира чрез отдръпване на двата лоста и осветяване на 40 на cue-светлината над избрания лост. Ако плъховете не реагират на нито един лост в рамките на 5 min, двата лоста се отдръпват и никаква светлина или награда не се доставят. Изискването за отговор на всяка награда беше зададено на последователни отговори 2, за да се избегне евентуален случайен избор. Отговор на алтернативния лост преди удовлетворяване на изискването за отговор го нулира. Рестартирането на отговора обаче се случва много рядко.
Количествена оценка на относителната стойност на кокаина: определяне между сесиите
След стабилизиране на предпочитанията (т.е. без увеличаване или намаляване на тенденциите през 3 последователни дни), броят на отговорите или разходите, необходими за получаване на вода, подсладена със захарин - предпочитаното възнаграждение - постепенно се увеличава между сесиите от 1 до 16 пъти, които за кокаин остават постоянни (т.е. 2 отговори за награда). Целта е да се направи промяна в предпочитанието, за да се измери точката на безразличие (или субективно равенство) между наградите 2. Всяко ниво на разходите беше тествано за най-малко 5 последователни сесии и до стабилизиране на ефективността на избора. Точката на безразличие между наградите 2 беше оценена чрез приспособяване на (средната за групата) крива на рентабилност с нормална (т.е. трипараметрична) сигмоидна функция (нелинейни регресии с най-малки квадрати, Sigmaplot 2002, версия 8.02). За приспособяване на кривата, данните бяха изразени в проценти от избора на кокаин с максимален набор от 100%. Графично, точката на безразличие съответства по този начин на относителната цена на алтернативата, при която нагласената крива пресича линията на безразличие на 50%.
Количествена оценка на относителната стойност на кокаина: определяне в рамките на сесията
След стабилизиране на предпочитанията, относителната цена на сладката вода - предпочитаната награда - постепенно се увеличаваше по време на сесията всеки избор 4 изпитания. В първия вътрешносесиен анализ на разходите, който беше проведен в същите плъхове след анализа между сесиите, имаше общо 16 дискретни изборни проучвания, съответстващи на нивата на 4 на разходите за сладка вода: 1, 4, 8 и 16 пъти стойността на кокаина в този ред. Във всички последващи анализи на рентабилността в рамките на сесията, всяка дневна сесия се състоеше от 4 тестови проби, както в стандартната процедура, последвана от 20 дискретни изборни проучвания, съответстващи на 5 нива на относителни разходи: 1, 2, 4, 8 и 16 кокаин в този ред. В противен случай експерименталните условия са идентични с тези в процедурата за стандартен избор. За всяка изпитвана променлива (например, захаринова концентрация), плъховете бяха тествани за най-малко 5 последователни сесии и до стабилизиране на вътрешносесионната крива на рентабилност. Точката на безразличие между кокаина и сладката вода се оценява чрез приспособяване на кривата, както е описано по-горе.
Ретроспективен анализ на честотата на индивидите, предпочитащи кокаин
През последните 5 години, общо 184 плъхове, принадлежащи към 13 независими кохорти, бяха тествани в описаната по-горе процедура по време на най-малко 5 последователни дневни сесии до поведенческа стабилизация (т.е. 3 последователни сесии с повече от 50% от завършени изпитателни проучвания [ диапазон: 58 до 100%; медиана: 100] и без намаляване или увеличаване на тенденциите в оценката на предпочитанията; вж. също анализ на данни). Данните от някои от тези плъхове са публикувани другаде [21]макар и не под тази форма (т.е. честота), а не като функция на употребата на кокаин в миналото. Тези плъхове са имали голямо разнообразие от анамнеза за самоконтрол на кокаин преди тест за избор, вариращи от без предварително излагане на продължително излагане на самоконтрол на кокаин. В резултат на това количеството на самостоятелно приложен кокаин варира от 0 до 486 mg (или приблизително 1388 mg / kg) и определени 5 нива на тежест: 0 (n = 43), 1–75 (n = 66), 76–150 (n = 52), 151–225 (n = 10),> 226 mg (n = 13). След това оценихме честотата на плъховете, предпочитащи кокаин, като преброихме за всяка степен на тежест броя на индивидите с оценка на предпочитанията под 0 (т.е. изборът на кокаин> 50% от опитите за 3 стабилни сесии; вж. Анализ на данните).
Drugs
Кокаин хидрохлорид (Coopération Pharmaceutique Française, France) се разтваря в стерилни торби 500-ml с 0.9% NaCl и се съхранява при стайна температура (21 ± 2 ° C). Дозите на лекарството са изразени като теглото на солта. Натриев захарин (Sigma-Aldrich, Франция) или захароза (Sigma-Aldrich, Франция) се разтварят в чешмяна вода при стайна температура (21 ± 2 ° C). Сладките разтвори се подновяват всеки ден.
Анализ на данни
Нивото на безразличие между вода, подсладена със захарин (или захароза) и кокаин беше нормално нормализирано при 0 в процедурата за избор на дискретни опити. Резултатите над 0 показват предпочитание към алтернативата за нелекарство (т.е. подбор на това възнаграждение> 50% от завършените опити за избор), докато резултати под 0 показват предпочитание към кокаина (т.е. подбор на това възнаграждение> 50% от завършените опити за избор). В графика за PR резултатите съответстват на разликата в точките на прекъсване между алтернативата без наркотици и кокаина. Лица с PR оценка между -3 и +3 (т.е. съответстваща на разлика в размер на една стъпка в графика PR3) се счита, че работят еднакво и за двата вида награда. Статистическите анализи бяха проведени, използвайки Statistica, версия 7.1 (Statsoft, Inc Франция).
Благодарности
Благодарим на Anne Fayoux и Stephane Lelgouach за грижа за животните, Pierre Gonzalez за техническа помощ, Marie-Hélène Bruyères за административна помощ, Christian Darrack за помощта му за извличане на данни и Alain Labarriere за помощ при отглеждането на дома. Благодарим и на д-р. Sallouha Aidoudi, Karyn Guillem и Kevin Freeman за коментарите си по предишен проект и Prs. Bernard Bioulac и Michel Le Moal за обща подкрепа. И накрая, благодарим на двамата анонимни рецензенти за техните внимателни и конструктивни коментари.
Бележки под линия
Конкурентни интереси: Авторите са заявили, че не съществуват конкурентни интереси.
финансиране: Тази работа беше подпомогната от безвъзмездни средства от Националния център за научно изследване (CNRS), Университета Виктор-Сегален Бордо 2, Регионалният дворец на Аквитания, Националната агенция за научни изследвания (ANR), Фондацията за лечебна медицина (FRM) и Мисията Interministérielle de Lutte contre la Drogue et la Toxicomanie (MILDT). Финансистите не са играли роля в дизайна на проучването, събирането и анализа на данни, решението за публикуване или подготовката на ръкописа.
Препратки
1. Dackis CA, Gold MS. Нови концепции в кокаиновата зависимост: хипотезата за изчерпване на допамина. Neurosci Biobehav Rev. 1985, 9: 469 – 477. [PubMed]
2. Gawin FH. Кокаинова зависимост: психология и неврофизиология. Science. 1991; 251: 1580-1586. [PubMed]
3. Redish AD. Пристрастяването като изчислителен процес се проваля. Science. 2004; 306: 1944-1947. [PubMed]
4. Van Dyck C, Byck R. Кокаин. Scientific American. 1982; 246: 128-141. [PubMed]
5. Volkow ND, Wise RA. Как наркотичната зависимост може да ни помогне да разберем затлъстяването? Nat Neurosci. 2005; 8: 555-560. [PubMed]
6. Ди Киара Г. Пристрастяването към наркотици като допамин-зависима асоциативна обучителна болест. Eur J Pharmacol. 1999; 375: 13-30. [PubMed]
7. Davidson ES, Finch JF, Schenk S. Променливост в субективните отговори на кокаина: първоначален опит на студенти. Addict Behav. 1993; 18: 445-453. [PubMed]
8. Haertzen CA, Kocher TR, Miyasato K. Подсилване от първия опит с наркотици може да предвиди по-късно навици на наркотици и / или пристрастяване: резултати с кафе, цигари, алкохол, барбитурати, малки и големи транквиланти, стимуланти, марихуана, халюциногени, хероин, опиати и кокаин. Зависи от алкохола. 1983; 11: 147-165. [PubMed]
9. Lambert NM, McLeod M, Schenk S. Субективните отговори на първоначалния опит с кокаина: изследване на стимул-сенсибилизационната теория за злоупотребата с наркотици. Пристрастяване. 2006; 101: 713-725. [PubMed]
10. Sofuoglu M, Brown S, Dudish-Poulsen S, Hatsukami DK. Индивидуални различия в субективния отговор на опушен кокаин при хора. Злоупотреба с алкохол от наркотици. 2000; 26: 591-602. [PubMed]
11. Goldstein RZ, Woicik PA, Moeller SJ, Telang F, Jayne M, et al. Обич и желание за възнаграждение за употреба на наркотици и други лекарства при употребата на активен кокаин: въпросникът STRAP-R. J Psychopharmacol. 2010; 24: 257-266. [PMC безплатна статия] [PubMed]
12. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, et al. Предвиждане на засилване на отговорите на психостимуланти при хора чрез нива на D2 рецептор на мозъчен допамин. Am J психиатрия. 1999; 156: 1440-1443. [PubMed]
13. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Thanos PP, Logan J, et al. Мозъчните DA рецептори D2 прогнозират усилващи ефекти на стимуланти при хора: изследване на репликация. Synapse. 2002; 46: 79-82. [PubMed]
14. Пикенс Р, Томпсън Т. Повишено кокаиново поведение при плъхове: ефекти от размера на армировката и размера на фиксираните съотношения. J Pharmacol Exp Ther. 1968; 161: 122-129. [PubMed]
15. Ахмед SH. Дисбаланс между наличността на наркотици и възнаграждение без наркотици: основен рисков фактор за пристрастяване. Eur J Pharmacol. 2005; 526: 9-20. [PubMed]
16. Ахмед SH. Neurosci Biobehav Rev в пресата; 2010. Кризата за валидиране при животинските модели на наркомания: Отвъд неувредената употреба на наркотици към наркоманиите. [PubMed]
17. Седмици JR. Експериментална морфинова зависимост: метод за автоматични интравенозни инжекции при неуправляеми плъхове. Science. 1962; 138: 143-144. [PubMed]
18. Christensen CJ, Kohut SJ, Handler S, Silberberg A, Riley AL. Търсенето на храна и кокаин в плъховете Fischer и Lewis. Behav Neurosci. 2009; 123: 165-171. [PubMed]
19. Christensen CJ, Silberberg A, Hursh SR, Huntsberry ME, Riley AL. Съществена стойност на кокаина и храната при плъхове: тестове на експоненциалния модел на търсенето. Психофармакология (Berl) 2008; 198: 221 – 229. [PubMed]
20. Christensen CJ, Silberberg A, Hursh SR, Roma PG, Riley AL. Търсенето на кокаин и храна с течение на времето. Pharmacol Biochem Behav. 2008; 91: 209-216. [PMC безплатна статия] [PubMed]
21. Lenoir M, Serre F, Cantin L, Ahmed SH. Интензивната сладост надминава наградата за кокаин. PLoS One. 2007; 2: e698. [PMC безплатна статия] [PubMed]
22. Carroll ME, Lac ST. Автоматично интрамускулно кокаиново самоконтролиране при плъхове: ефекти на алтернативни подсилващи средства при придобиване. Психофармакология (Berl) 1993; 110: 5 – 12. [PubMed]
23. Carroll ME, Lac ST, Nygaard SL. Едновременно достъпно средство, подсилващо ненамаляването, предотвратява придобиването или намалява поддържането на усилено с кокаин поведение. Психофармакология (Berl) 1989; 97: 23 – 29. [PubMed]
24. Ханей М. Самостоятелно администриране на кокаин, канабис и хероин в човешката лаборатория: ползи и подводни камъни. Addict Biol. 2009; 14: 9-21. [PMC безплатна статия] [PubMed]
25. Nader MA, Woolverton WL. Ефекти от увеличаване на степента на алтернативно подсилване на избора на наркотици в процедура за избор на дискретни опити. Психофармакология (Berl) 1991; 105: 169 – 174. [PubMed]
26. Higgins ST, Bickel WK, Hughes JR. Влияние на алтернативно подсилване върху самоконтрола на кокаина при човека. Life Sci. 1994; 55: 179-187. [PubMed]
27. Spealman RD. Поведение, поддържано чрез прекратяване на схема на самостоятелно приложен кокаин. Science. 1979; 204: 1231-1233. [PubMed]
28. Vanderschuren LJ, Kalivas PW. Промени в допаминергичното и глутаматергичното предаване при индукция и изразяване на поведенческа сенсибилизация: критичен преглед на предклиничните проучвания. Психофармакология (Berl) 2000; 151: 99 – 120. [PubMed]
29. Ahmed SH, Koob GF. Преход от умерен към прекомерен прием на наркотици: промяна в хедонична точка. Science. 1998; 282: 298-300. [PubMed]
30. Патерсън НЕ, Марку А. Повишена мотивация за самоконтрол на кокаин след ескалиран прием на кокаин. Neuroreport. 2003; 14: 2229-2232. [PubMed]
31. Vanderschuren LJ, Everitt BJ. Търсенето на наркотици става принудително след продължително самоконтрол на кокаин. Science. 2004; 305: 1017-1019. [PubMed]
32. Epstein DH, Preston KL, Stewart J, Shaham Y. Към модел на рецидив на наркотици: оценка на валидността на процедурата за възстановяване. Психофармакология (Berl) 2006; 189: 1 – 16. [PMC безплатна статия] [PubMed]
33. Kalivas PW. Глутаматната хомеостазна хипотеза за пристрастяване. Нат Rev Neurosci. 2009; 10: 561-572. [PubMed]
34. Shalev U, Grimm JW, Shaham Y. Невробиология на рецидивите при търсенето на хероин и кокаин: преглед. Pharmacol Rev. 2002; 54: 1-42. [PubMed]
35. Kippin TE, Fuchs RA, виж RE. Принос на продължително и непрекъснато излагане на кокаин на засилено възстановяване на търсенето на кокаин при плъхове. Психофармакология (Berl) 2006; 187: 60 – 67. [PubMed]
36. Knackstedt LA, Kalivas PW. Разширеният достъп до самоконтрол на кокаин подобрява възстановяването на лекарствения продукт, но не и поведенческа сенсибилизация. J Pharmacol Exp Ther. 2007; 322: 1103-1109. [PubMed]
37. Mantsch JR, Yuferov V, Mathieu-Kia AM, Ho A, Kreek MJ. Ефекти от разширен достъп до високи до ниски дози кокаин при самостоятелно приложение, индуцирано от кокаин възстановяване и нива на мРНК в мозъка при плъхове. Психофармакология (Berl) 2004; 175: 26 – 36. [PubMed]
38. Ahmed SH, Cador M. Дисоциация на психомоторната сенсибилизация от компулсивно потребление на кокаин. Neuropsychopharmacology. 2006; 31: 563-571. [PubMed]
39. Ахмед SH. Ескалация на употребата на наркотици. В: Olmstead MC, редактор. Неврометоди: животински модели на наркомания. Humana press, Inc. 2009.
40. Hollard V, Davison MC. Предпочитание за качествено различни подкрепящи елементи. J Exp Anal Behav. 1971; 16: 375-380. [PMC безплатна статия] [PubMed]
41. Miller HL. Хедонично мащабиране в гълъба. J Exp Anal Behav. 1976; 26: 335-347. [PMC безплатна статия] [PubMed]
42. Hodos W. Прогресивно съотношение като мярка за силата на наградата. Science. 1961; 134: 943-944. [PubMed]
43. Richardson NR, Roberts DC. Графики на прогресивното съотношение в проучванията за самостоятелно приложение на лекарства при плъхове: метод за оценка на подсилващата ефективност. J Neurosci методи. 1996; 66: 1-11. [PubMed]
44. Stafford D, LeSage MG, Glowa JR. Графики на прогресивното съотношение на доставяне на лекарства при анализа на само-администриране на лекарството: преглед. Психофармакология (Berl) 1998; 139: 169 – 184. [PubMed]
45. Russ BE, Cohen YE. Оценката на маймуните резус на вокализациите по време на задача със свободен избор. PLoS One. 2009; 4: e7834. [PMC безплатна статия] [PubMed]
46. Мазур. Избор. В: Iverson IH, Lattal KA, редактори. Техники в поведенческите и невронни науки: Експериментален анализ на поведението, Част 1. Амстердам: Elsevier Science Publishers BV; 1991. 219 – 250.
47. Grimm JW, Hope BT, Wise RA, Shaham Y. Neuroadaptation. Инкубация на кокаиновото желание след оттегляне. Nature. 2001; 412: 141-142. [PMC безплатна статия] [PubMed]
48. Brown G, Стивънс Д.Н. Ефекти на кокаин върху отговора за етанол или захароза при график за прогресивно съотношение. Behav Pharmacol. 2002; 13: 157-162. [PubMed]
49. Martelle JL, Czoty PW, Nader MA. Ефект на продължителността на времето на изчакване върху усилващата сила на кокаина, оценен по график за прогресивно съотношение при резус маймуни. Behav Pharmacol. 2008; 19: 743-746. [PMC безплатна статия] [PubMed]
50. Poncelet M, Chermat R, Soubrie P, Simon P. Графиката за прогресивно съотношение като модел за изследване на психомоторната стимулантна активност на лекарствата при плъхове. Психофармакология (Berl) 1983; 80: 184 – 189. [PubMed]
51. Sclafani A. Пост-поглъщащ позитивен контрол на поглъщането. Апетитът. 2001; 36: 79-83. [PubMed]
52. Carroll ME, Lac ST. Придобиване на iv приложение на амфетамин и кокаин при плъхове в зависимост от дозата. Психофармакология (Berl) 1997; 129: 206 – 214. [PubMed]
53. Elsmore TF, Fletcher GV, Conrad DG, Sodetz FJ. Намаляване на приема на хероин в бабуини чрез икономическо ограничение. Pharmacol Biochem Behav. 1980; 13: 729-731. [PubMed]
54. Aigner TG, Balster RL. Изборно поведение при резус маймуни: кокаин срещу храна. Science. 1978; 201: 534-535. [PubMed]
55. Fitch TE, Робъртс DC. Ефектите от дозата и ограниченията за достъп до периодичността на самоконтрол на кокаин при плъхове. Зависи от алкохола. 1993; 33: 119-128. [PubMed]
56. Ahmed SH, Kenny PJ, Koob GF, Markou A. Невробиологични данни за хедонична алостазис, свързана с ескалиращата употреба на кокаин. Nat Neurosci. 2002; 5: 625-626. [PubMed]
57. Негус СС. Бърза оценка на избора между кокаин и храна в резус маймуни: ефекти от манипулации на околната среда и лечение с d-амфетамин и флупентиксол. Neuropsychopharmacology. 2003; 28: 919-931. [PubMed]
58. Негус СС. Ефекти от наказание върху избора между кокаин и храна в резус маймуни. Психофармакология (Berl) 2005; 181: 244 – 252. [PubMed]
59. Антъни JC, Уорнър Л.А., Кеслер РК. Сравнителна епидемиология на зависимост от тютюн, алкохол, контролирани вещества и инхаланти: Основни данни от Националното проучване на съпътстващата болест. Експериментална и клинична психофармакология. 1994; 2: 224-268.
60. Degenhardt L, Bohnert KM, Anthony JC. Оценка на кокаиновата и друга зависимост от наркотици в общата популация: подходите на „затворени” и „несвързани”. Зависи от алкохола. 2008; 93: 227-232. [PMC безплатна статия] [PubMed]
61. Reboussin BA, Anthony JC. Има ли епидемиологични доказателства в подкрепа на идеята, че синдромът на зависимост от кокаин се появява скоро след началото на употребата на кокаин? Neuropsychopharmacology. 2006; 31: 2055-2064. [PMC безплатна статия] [PubMed]
62. Робинс Л.Н. Шестата лекция по памет на Томас Джеймс Оки. Бързото възстановяване на ветераните от Виетнам от пристрастяването към хероин: случайност или нормално очакване? Пристрастяване. 1993; 88: 1041–1054. [PubMed]
63. Robins LN, Davis DH, Гудуин DW. Употребата на наркотици от американската армия назначава мъже във Виетнам: последващи действия след завръщането им у дома. Am J Epidemiol. 1974; 99: 235-249. [PubMed]
64. Voon V, Fernagut PO, Wickens J, Baunez C, Rodriguez M, et al. Хронична допаминергична стимулация при болестта на Паркинсон: от дискинезии до нарушения на контрола на импулсите. Lancet Neurol. 2009; 8: 1140–1149. [PubMed]
65. Еванс АХ, Лийз Ей Джей. Синдром на допаминова дисрегулация при болестта на Паркинсон. Curr Opin Neurol. 2004; 17: 393–398. [PubMed]
66. Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV. Доказателства за поведението при плъхове. Science. 2004; 305: 1014-1017. [PubMed]
67. Belin D, Mar AC, Dalley JW, Robbins TW, Everitt BJ. Високата импулсивност предсказва преминаването към компулсивно вземане на кокаин. Science. 2008; 320: 1352-1355. [PMC безплатна статия] [PubMed]
68. Walsh SL, Donny EC, Nuzzo PA, Umbricht A, Bigelow GE. Злоупотреба с кокаин спрямо кокаинова зависимост: самоконтрол на кокаин и фармакодинамичен отговор в човешката лаборатория. Зависи от алкохола. 2010; 106: 28-37. [PMC безплатна статия] [PubMed]
69. Koob GF, Kenneth Lloyd G, Mason BJ. Разработване на фармакотерапия за пристрастяване към наркотици: подход на камък Rosetta. Нат Рев. 2009; 8: 500-515. [PMC безплатна статия] [PubMed]
70. Тверски А, Канеман Д. Определянето на решения и психологията на избора. Science. 1981; 211: 453-458. [PubMed]
71. Woolverton WL, Ranaldi R, Wang Z, Ordway GA, Paul IA, et al. Укрепваща сила на нов допаминов транспортен лиганд: фармакодинамични и фармакокинетични механизми. J Pharmacol Exp Ther. 2002; 303: 211-217. [PubMed]
72. Антъни Дж. Епидемиология на наркотичната зависимост. В: Davis KL, Charney D, Койл JT, Nemeroff C, редактори. Невропсихофармакология: петото поколение на напредъка. Филаделфия: Липинкот Уилямс и Уилкинс; 2002. 1557 – 1573.
73. Hughes JR, Helzer JE, Lindberg SA. Разпространение на определената от DSM / ICD никотинова зависимост. Зависи от алкохола. 2006; 85: 91-102. [PubMed]
74. Nutt D, крал LA, Saulsbury W, Blakemore C. Разработване на рационален мащаб за оценка на вредата от наркотици на потенциална злоупотреба. Lancet. 2007; 369: 1047-1053. [PubMed]
75. Авена Н.М., Рада П, Хобел БГ. Доказателства за захарната зависимост: поведенчески и неврохимични ефекти от интермитентно, прекомерно приемане на захар. Neurosci Biobehav Rev. 2008, 32: 20 – 39. [PMC безплатна статия] [PubMed]
76. Gearhardt AN, Corbin WR, Brownell KD. Предварително валидиране на скалата за пристрастяване към храни на Йейл. Апетитът. 2009; 52: 430-436. [PubMed]
77. Роджърс PJ, Smit HJ. Желание за храна и пристрастяване към храната: критичен преглед на доказателствата от биопсихосоциална гледна точка. Pharmacol Biochem Behav. 2000; 66: 3-14. [PubMed]
78. Pelchat ML. Хранителна зависимост при хората. J Nutr. 2009; 139: 620-622. [PubMed]
79. Mattson BJ, Williams S, Rosenblatt JS, Morrell JI. Сравнение на два положителни стимулиращи стимула: малки и кокаин през периода след раждането. Behav Neurosci. 2001; 115: 683-694. [PubMed]
80. Mattson BJ, Williams SE, Rosenblatt JS, Morrell JI. Предпочитанията за камери, свързани с кокаин или с кученца, разграничават иначе поведенчески идентични следродови плъхове. Психофармакология (Berl) 2003; 167: 1 – 8. [PMC безплатна статия] [PubMed]
81. Seip KM, Pereira M, Wansaw MP, Reiss JI, Dziopa EI, et al. Стимулиращо значение на кокаина през периода след раждането на женския плъх. Психофармакология (Berl) 2008; 199: 119 – 130. [PMC безплатна статия] [PubMed]
;