Evidències de neuroimatge de funcions fronto-corticals i estriatals alterades després de l'autogestió prolongada de cocaïna a la rata (2011)

Neuropsicofarmacologia. 2011 novembre; 36(12): 2431–2440.

Publicat en línia 2011 Jul 20. doi:  10.1038 / npp.2011.129

PMCID: PMC3194070

Aquest article ha estat citat per altres articles de PMC.

Anar a:

abstracte

L'addicció a la cocaïna sovint es modela en paradigmes experimentals on els rosegadors aprenen a autoadministrar-se (SA) la droga. Tanmateix, encara es desconeix fins a quin punt aquests models repliquen les alteracions funcionals observades en estudis clínics de neuroimatge sobre l'addicció a la cocaïna. Hem utilitzat imatges de ressonància magnètica (MRI) per avaluar la funció cerebral basal i evocada en rates sotmeses a un esquema SA de cocaïna d'accés prolongat i prolongat. Concretament, vam mesurar el volum sanguini cerebral basal (bCBV), un correlat establert del metabolisme basal, i vam avaluar la reactivitat del sistema dopaminèrgic mapeant la resposta farmacològica de la ressonància magnètica (phMRI) evocada per l'anfetamina alliberadora de dopamina. Els subjectes exposats a la cocaïna van mostrar una reducció del bCBV a les zones frontocorticals, el nucli accumbens, l'hipocamp ventral i el tàlem. El grup de cocaïna també va mostrar una resposta funcional atenuada a l'amfetamina a les zones ventrostriatals, un efecte que es va correlacionar significativament amb la ingesta total de cocaïna. Es va trobar una relació inversa entre el bCBV al tàlem reticular i la resposta frontal provocada per l'amfetamina en subjectes control però no en el grup de cocaïna, cosa que suggereix que la interacció inhibitòria dins d'aquest circuit d'atenció es pot veure compromesa per la droga. És important destacar que l'anàlisi histopatològic no va revelar alteracions significatives del llit microvascular al cervell dels subjectes exposats a la cocaïna, cosa que suggereix que les troballes d'imatge no es poden atribuir simplement al dany vascular induït per la cocaïna. Aquests resultats documenten que la cocaïna SA crònica i d'accés estès a la rata produeix alteracions frontocorticals i estriatals focals que serveixen com a substrat neurobiològic plausible per a l'expressió conductual de la ingesta compulsiva de drogues en animals de laboratori.

Paraules clau: cocaïna, fMRI, phMRI, dopamina, addicció, rata

INTRODUCCIÓ

El consum crònic de cocaïna produeix canvis neurobiològics de llarga durada que es creu que són la base de la pèrdua de control sobre la ingesta de drogues que defineix la dependència de la cocaïna (Koob et al, 1998). Els estudis de neuroimatge en humans han començat a donar llum sobre la naturalesa d'aquests canvis i la seva relació amb comportaments o símptomes específics. Diversos investigadors han informat d'una reducció de la perfusió frontoestriatal i del metabolisme en consumidors abstinents de cocaïna (Strickland et al, 1993; Londres et al, 1999; Volkow et al, 1992). La interrupció de la funció de les regions frontals s'ha relacionat amb els dèficits neuropsicològics persistents i el control deteriorat de la presa de fàrmacs que sovint desencadenen recaigudes (Strickland et al, 1993; Kalivas, 2004). Estudis de tomografia per emissió de positrons (PET) amb D2 Els lligands de dopamina (DA) han demostrat que els subjectes amb addicció a la cocaïna mostren una reducció persistent de D2 disponibilitat del receptor DA (Volkow et al, 1993; Martínez et al, 2004) i disminució de la resposta dopaminèrgica al nucli accumbens i altres components del "circuit de recompensa" (Volkow et al, 1997), consistent amb una disminució de la sensibilitat als reforços naturals observada en aquests subjectes (Volkow et al, 2007). Investigacions recents suggereixen que la connectivitat funcional alterada dels circuits de catecolamines pot ser la base de la inhibició deteriorada de la funció cortical observada en els consumidors de cocaïna, una troballa que descriu noves vies per als processos neuroadaptatius associats als estats addictius (Tomasi et al, 2010; Gu et al, 2010).

L'abús de cocaïna sovint es modela preclínicament en paradigmes experimentals on les rates s'entrenen per autoadministrar-se (SA) la droga. Mitjançant l'ús de diferents patrons de SA, els experimentadors han estat capaços de reproduir diverses característiques distintives de l'addicció a les drogues, inclosa la recerca compulsiva de drogues (Vanderschuren i Everitt, 2004), consum incontrolat de drogues (Ahmed i Koob, 1998), i una major motivació per SA el fàrmac (Paterson i Markou, 2003). Aquestes característiques fan d'aquests models una eina experimental d'excel·lent validesa facial per investigar els esdeveniments neuroplàstics associats a la ingesta voluntària de fàrmacs (Roberts et al, 2007). No obstant això, correlacions clíniques específiques de l'addicció a la cocaïna, com ara la reducció de la resposta DA de les àrees estriatals observades en estudis PET (Volkow et al, 1993; Martínez et al, 2004), no semblen estar adequadament modelats pels paradigmes tradicionals de cocaïna SA a curt termini i d'accés limitat, on normalment s'observen respostes dopaminèrgiques "sensibilitzades" (és a dir, augmentades).Narendran i Martínez, 2008). A més, encara es desconeix fins a quin punt aquests models repliquen les múltiples alteracions neurofuncionals observades en estudis de neuroimatge en humans.

En el present estudi, hem utilitzat imatges de ressonància magnètica (MRI) per mapejar la funció cerebral basal i evocada en un model de rata de cocaïna SA. Es va utilitzar un protocol SA prolongat (52 dies) d'accés estès (12 h) per modelar les característiques de l'abús crònic de cocaïna a dosis altes en humans (Gawin i Ellinwood, 1988; Briand et al, 2008). Es van introduir períodes d'abstinència repetits per minimitzar els efectes tòxics aguts de la droga i per garantir una motivació sostinguda per autoadministrar dosis elevades de cocaïna (Roberts et al, 2007). Després d'un període de desintoxicació de 10 dies, vam mesurar el volum sanguini cerebral basal microvascular (bCBV), un indicador indirecte de la funció cerebral en repòs (Gaisler-Salomon et al, 2009; petit et al, 2004), i va avaluar la reactivitat del sistema dopaminèrgic mapeant la resposta funcional provocada per l'amfetamina alliberadora de DA mitjançant un protocol de ressonància magnètica farmacològica (phMRI) basat en CBV (Gozzi et al, 2010; Negre et al, 2004). Es van realitzar anàlisis de correlació entre les respostes en repòs (bCBV) i evocades per amfetamines (rCBV) per intentar identificar la desregulació en els circuits que controlen el reclutament i la capacitat de resposta funcional d'àrees cerebrals específiques. Finalment, Post mortem Es van realitzar exàmens histopatològics per avaluar la contribució potencial dels efectes vasculars i neurotòxics directes de la cocaïna SA prolongada a les troballes d'imatge.

MATERIALS I MÈTODES

Els experiments es van dur a terme d'acord amb la normativa italiana que regula el benestar i la protecció dels animals. Els protocols també van ser revisats per un comitè local de cura dels animals, d'acord amb les directrius dels Principis de cura dels animals de laboratori (publicació NIH 86–23, revisada el 1985).

Cocaïna SA

Aparell per a la cocaïna SA

Les rates que es van sotmetre a cocaïna SA es van provar en cambres operants tal com es va descriure anteriorment (Moretti et al, 2010). Cada cambra experimental (Med Associates, St Albans, VT) estava equipada amb una llum de senyal col·locada per sobre de cada palanca i amb un mòdul de to de 2900 Hz. Es va connectar una bomba d'infusió mitjançant un catèter extern a un gir líquid d'un sol canal (Instech Laboratories, Plymouth Meeting, PA). L'adquisició de dades i els paràmetres de programació operant es van controlar mitjançant un programari Med-PC (Med Associates).

Procediment de cocaïna SA

Un total de 30 rates mascles amb caputxa Lister (Charles-River, Margate, Kent, Regne Unit) amb un pes de 275 a 300 g es van allotjar individualment en una habitació amb temperatura i humitat controlades amb aigua disponible. ad libitum. Els animals van ser restringits durant tot l'experiment per mantenir un pes corporal constant de 300 g (± 10 g).

Després de la seva arribada, les rates es van aclimatar durant 1 setmana i posteriorment es van implantar amb un catèter a la vena jugular tal com es va descriure anteriorment (Moretti et al, 2010). Després d'un període de recuperació de 7 dies, les rates van ser transportades a la cambra operant. El procediment de Cocaine SA es va iniciar sota un calendari de reforç de proporció fixa (FR) 1. Cada premsa de la palanca activa es va associar amb una infusió de 0.1 ml d'una solució de clorhidrat de cocaïna (3 mg/ml, corresponent a 300 μg per infusió i 1 mg/kg en rates amb un pes de 300 g) més la il·luminació simultània de l'estímul (cue). ) llum i extinció de la llum de la cambra durant 20 s. Les pressions a la palanca "inactiva" no van tenir conseqüències programades. Cada infusió de fàrmac ('entrega de recompensa') va ser seguida d'una retracció de la palanca de 20 segons. Les tres primeres sessions de "entrenament" es van acabar després de 50 infusions o 2 h des de l'inici de la sessió. En les 30 sessions posteriors, el temps d'accés a la cocaïna es va ampliar a 12 h (1800–0600 h), la dosi unitat es va reduir a 0.150 μg/infusió (0.1 ml de solució de cocaïna 1.5 mg/ml, corresponent a 0.5 mg/kg en rates). amb un pes de 300 g), i la FR va augmentar gradualment fins a 3 (sessions 4-6) i finalment fins a 5 (les 27 sessions restants).

Els subjectes que van perdre la permeabilitat del catèter o semblaven poc saludables (és a dir, mostraven signes d'infecció) es van eliminar de l'estudi (11 subjectes en total). Es van introduir períodes d'abstinència de 48-72 h repetits els dies 16 (sessió 14, 72 h), 23 (sessió 18, 72 h) i 31 (sessió 23, 48 h) per minimitzar el risc d'intoxicació aguda induïda per cocaïna. La sessió 30 va ser seguida d'una abstinència més llarga (5 dies) seguida de dues sessions addicionals. Aquests intervals es van introduir a causa de la necessitat d'harmonitzar el temps de la ressonància magnètica i el protocol de SA sobre el nombre relativament gran de subjectes emprats. Es va introduir un període de desintoxicació de 10 dies a la gàbia domèstica abans de l'experiment d'imatge.

Procediment SA del vehicle

Es va utilitzar un grup de 14 rates com a grup de referència inicial. Els subjectes van ser implantats amb un catèter jugular i sotmesos als mateixos procediments d'entrenament i SA (incloent el nombre, la durada de les sessions de SA i l'abstinència) que es descriu anteriorment, excepte per a l'ús de vehicle (solució salina, 0.1 ml) en lloc de cocaïna durant l'operació. sessions.

Imatges per ressonància magnètica

Preparació d'animals

Els estudis d'imatge es van realitzar 10 dies després de l'última sessió de SA. Els paràmetres de preparació d'animals i d'adquisició de ressonància magnètica s'han descrit prèviament amb més detall (Gozzi et al, 2010; Negre et al, 2004). Breument, les rates van ser anestesiades amb halotà al 3%, traqueotomitzades i ventilades artificialment amb un respirador mecànic. Es van canular l'artèria i la vena femoral i es van paralitzar els animals amb D-tubocurarina. Després de la cirurgia, el nivell d'halotà es va establir al 0.8%. La temperatura corporal de tots els subjectes es va mantenir dins del rang fisiològic i la pressió arterial mitjana (MABP) es va controlar contínuament a través de l'artèria femoral.

Adquisició d'imatges de RM

Les sèries de temps anatòmiques i fMRI es van adquirir en un sistema Bruker Avance 4.7 Tesla. Els animals es van col·locar propensos en un suport de suport fet a mida, i es va muntar una bobina de recepció de dos bucles de quadratura corbada "Rat Brain" (Bruker, Ettlingen, Alemanya) a la part superior del crani de l'animal i es va fixar al suport d'animals. A continuació, el suport d'animals es va instal·lar en un ressonador de gàbia d'ocells de 72 mm (Bruker) que només es va utilitzar per a la transmissió de radiofreqüència. Les dues bobines són components estàndard proporcionats pel fabricant.

AT2El volum anatòmic ponderat es va adquirir mitjançant la seqüència RARE (TR = 5461 ms, TEef=72 ms, factor RARE 8, FOV 40 mm, matriu 256 × 256, 20 rodanxes contigües d'1 mm) seguida d'una adquisició de sèrie temporal (TRef=2700 ms, TEef=111 ms, factor RARE 32, dt=27) amb la mateixa cobertura espacial, donant un volum de píxels funcional de ≈1 mm3. El temps total d'adquisició de sèries temporals de ressonància magnètica va ser de 58 minuts (128 repeticions) per als dos grups.

Després de cinc imatges de referència, es van injectar 2.67 ml/kg de l'agent de contrast Endorem (Guerbet, Roissy CdG Cedex, França) per fer que els canvis de senyal fMRI fossin sensibles al volum sanguini cerebral (rCBV) (Mandeville et al, 1998; Negre et al, 2003). La D-amfetamina (0.5, 25 mg/kg) es va administrar per via intravenosa 25 minuts després de la injecció d'agent de contrast, i les dades de ressonància magnètica es van adquirir durant un període de XNUMX minuts després del repte. La dosi d'amfetamina es va escollir en funció de l'anterior in vivo estudis (Negre et al, 2004; Gozzi et al, 2011). La dosi garanteix una activació cerebral robusta, no produeix respostes de rCBV "sostre" (Micheli et al, 2007), i provoca respostes MABP transitòries que es compensen homeostàticament amb anestèsia amb halotà (Gozzi et al, 2007; Zaharchuk et al, 1999).

Anàlisi de Dades

CBV basal

Les dades d'imatge de sèrie temporal de bCBV per a cada experiment es van analitzar en el marc del model lineal general (Worsley et al, 1992). Els subjectes individuals es van normalitzar espacialment a un conjunt de plantilles de ressonància magnètica de cervell de rata estereotàxica (Negre et al, 2006a). Els canvis d'intensitat del senyal es van convertir en bCBV (t) per píxels com s'ha descrit anteriorment (Chen et al, 2001; Mandeville et al, 1998). Les sèries temporals de bCBV es van calcular en una finestra de temps de 4.5 minuts a partir de 6.8 minuts després de la injecció de contrast. Els volums mitjans de bCBV per a subjectes individuals es van crear fent una mitjana dels 10 punts temporals. Es va introduir la tendència lineal per tenir en compte el rentat de l'agent de contrast (Negre et al, 2003). Les estadístiques de grup de Voxel es van dur a terme mitjançant FSL (Herrero et al, 2004) utilitzant inferència bayesiana multinivell, amb suavització espacial de 0.7 mm, a Z llindar> 1.6 i un llindar de significació del clúster corregit de p= 0.01.

Resposta phMRI a D-amfetamina

Els canvis d'intensitat del senyal de ressonància magnètica es van convertir en CBV fraccionat (rCBV) tal com es va descriure anteriorment (Mandeville et al, 1998) i amb tendència a tenir en compte l'eliminació de l'agent de contrast del conjunt de sang (Negre et al, 2003). Es van calcular sèries temporals de rCBV sense suavitzar per al desafiament amb amfetamines que cobrien una finestra de 12.5 minuts abans del desafiament i 24 minuts posteriors al desafiament. Les estadístiques de Voxel es van dur a terme mitjançant FEAT amb suavització espacial de 0.7 mm i utilitzant una funció de model (figura suplementària S1) que capturava el perfil temporal de la resposta rCBV induïda per amfetamines (Negre et al, 2006b). Es van realitzar comparacions de grups de nivell superior amb inferència bayesiana multinivell i es van llindar a Z>1.6 amb un llindar de significació del clúster corregit de p= 0.01. Per tal de provar específicament la hipòtesi d'una reactivitat estriatal alterada a la D-amfetamina en rates de cocaïna, es va generar una màscara binària 3D de l'àrea subcortical principal (estriat, tàlem, hipocamp, hipotàlem, estriat, pal·lidum ventral, BNST i amígdala). una reconstrucció digital de l'atles del cervell de rata (Negre et al, 2006a) i s'utilitza per prellindar les sèries temporals de rCBV abans de l'anàlisi FSL de nivell superior. Aquest procediment augmenta el poder estadístic de l'anàlisi reduint el nombre de comparacions múltiples (Huettel et al, 2004). Per investigar l'especificitat regional de l'efecte de manera lliure d'hipòtesis i descartar reduccions generalitzades de la resposta d'amfetamines a tot el cervell, es va repetir la mateixa anàlisi en conjunts de dades de rCBV no emmascarats (figura suplementària S5). El volum d'interès (VOI) mitjà dels valors de bCBV i els cursos de temps per al repte d'amfetamines es van extreure tal com es va descriure anteriorment (Negre et al, 2006a; Gozzi et al, 2008). Les diferències estadístiques en el bCBV mitjà es van avaluar mitjançant una prova ANOVA unidireccional seguida de la prova de Fisher per a comparacions múltiples.

Anàlisi de correlació

Els mapes de les respostes correlacionades de bCBV i rCBV induïdes per D-amfetamina entre els subjectes es van calcular dins del marc GLM a nivell de grup amb referència al bCBV en regions representatives mitjançant FSL (Negre et al, 2007a, 2007b). Es van seleccionar una sèrie de VOI representatius a partir dels resultats dels mapes bCBV intergrupals (prefrontal medial, insular, orbitofrontal, còrtex somatosensorial, putamen caudat, nucli accumbens, tàlem reticular i tàlem posteroventral). Per a cada VOI, la matriu de disseny comprenia un regressor que capturava el senyal mitjà de bCBV del grup a l'estructura anatòmica i un altre que contenia el vector bCBV de mitjana zero a través del N subjectes del grup de l'estructura de referència seleccionada. El Z-Les imatges estadístiques es van calcular mitjançant contrastos capturant correlacions positives i negatives amb la resposta de referència, i es van llindar amb Z>1.6 i un llindar de significació del clúster corregit de p= 0.01. Els diagrames de regressió lineal de les respostes bCBV i rCBV correlacionades es van calcular traçant el bCBV i la resposta mitjana del rCBV a l'amfetamina entre subjectes individuals, aquesta última s'expressa com a resposta mitjana durant una finestra de temps de 20 min (4-24 min després de la injecció).

Histopatologia

Es va realitzar una avaluació histopatològica a 10 subjectes de cocaïna i 8 controls escollits aleatòriament tal com es va descriure anteriorment (Barroso-Moguel et al, 2002). Després de l'experiment de ressonància magnètica, les rates es van mantenir sota anestèsia profunda (halotà 5%) i es va realitzar una perfusió aòrtica de 15 minuts de medi fixador (formalina tamponada al 10%), precedida d'una infusió de 5 minuts de solució salina. Els cervells perfusos es van eliminar i es van emmagatzemar en una solució fixadora durant 24-72 hores més. A continuació, es va realitzar la retallada del cervell mitjançant una matriu cerebral (ASI Instruments) dissenyada per a rates amb un pes de 200 a 400 g. Les mostres de teixit es van incrustar en parafina, es van seccionar en rodanxes fines de 5 μm i es van tacar amb una combinació d'hematoxilina-eosina i Luxol Fast Blue (Scholtz, 1977). Les regions del tall i del cervell analitzades van ser l'escorça cingulada i prefrontal, el putamen caudat, el cos callós, l'hipocamp (C2), el cerebel (cèl·lules de Purkinje) i la substància negra. L'examen va ser realitzat per dos patòlegs veterinaris cecs a l'estudi.

RESULTATS

Cocaïna Crònica SA

Tots els subjectes van completar les 33 sessions de cocaïna SA amb èxit durant un període de temps de 52 dies. El programa SA utilitzat va assegurar una ingesta prolongada i sostinguda de cocaïna durant tot l'estudi (figura 1). La ingesta mitjana acumulada de cocaïna SA per subjecte va ser de 1138.4 ± 33.3 mg/rata. Tant les premses de nivell actiu com la ingesta de cocaïna semblaven ser més aviat estables al llarg de l'experiment, tot i que la regressió lineal va posar de manifest una feble però significativa (p<0.03, 4.62, F = 4, 31) tendeix a un augment general de la ingesta de cocaïna al llarg del temps quan es van comparar totes les sessions homogènies (sessions 3-5, FR 48-72, intervals d'abstinència de 2-XNUMX h) (figura suplementària SXNUMX).

figura 1 

(a) Nombre de premses de palanca actives registrades al grup de cocaïna SA (N=19) i control (salina SA, N=14) dins de les sessions SA. El procediment de Cocaine SA es va iniciar sota un calendari de reforç de proporció fixa (FR) 1. Les tres primeres sessions d'entrenament ...

CBV basal

Per investigar l'efecte de l'administració crònica de cocaïna sobre la funció cerebral basal, vam mesurar el bCBV en subjectes de cocaïna SA i control i vam cartografiar les regions que presentaven diferències estadísticament significatives entre grups. Les rates amb cocaïna SA van mostrar una reducció significativa del bCBV en diverses àrees del cervell en comparació amb les rates control (2 figures i And3) .3). L'efecte va ser destacat a l'escorça medial-prefrontal, cingulada, orbitofrontal, envà, hipocamp ventral, regió central del nucli accumbens, així com en nuclis de rafe i àrees talàmiques reticulars. No es va observar cap diferència en el CBV total entre grups (p=0.23, de l'estudiant t-prova). No es va trobar cap correlació entre el bCBV i la ingesta total de cocaïna en tots els VOI examinats (P>0.16, tots els VOI).

figura 2 

Distribució anatòmica de les regions que presenten un bCBV significativament més baix en rates que s'autoadministran cocaïna crònicament (cocaïna SA; N= 20) vs subjectes de control (vehicle SA; N= 14; Z>1.6, correcció de clúster p=0.001) en horitzontal representatiu ...
figura 3 

bCBV mitjà en volums anatòmics 3D representatius (VOI, Negre et al, 2006a) per a cocaïna SA (N=20) i subjectes control (salina SA; N=14). AcbC, nucli del nucli accumbens; AcbSh, closca del nucli accumbens; Amy, amígdala; Cg, còrtex cingulat; ...

Resposta funcional a la D-amfetamina

Per tal de sondar la reactivitat dopaminèrgica estriatal, es va desafiar la cocaïna SA i les rates de control amb l'amfetamina alliberadora de DA i es va avaluar la presència d'alteracions funcionals en la magnitud de la resposta rCBV provocada pel fàrmac mitjançant estadístiques de voxel. D'acord amb estudis anteriors (Negre et al, 2004), l'amfetamina va produir una activació robusta de les àrees subcorticals i corticals en ambdós grups de subjectes (figura suplementària S3). Les rates exposades crònicament a la cocaïna van mostrar una resposta funcional atenuada a l'amfetamina a l'estriat en comparació amb les rates control.figura 4 i Figura suplementària S3). L'efecte també va ser evident en els perfils de temps rCBV sense tendència (figura suplementària S4). En rates que s'autoadministraven cocaïna, es va trobar que la magnitud de la resposta estriatal a l'amfetamina estava inversament correlacionada amb la ingesta acumulada de cocaïna (p= 0.03, figura 4). Es van observar focus addicionals de resposta funcional reduïda a l'amfetamina a l'escorça sensoriomotora i orbitofrontal (figures suplementàries S3 i S5).

figura 4 

Vista ortogonal (a: horitzontal, b: coronal, c: sagital) de les regions cerebrals subcorticals que presenten una resposta de rCBV atenuada a la D-amfetamina en rates que s'autoadministran cocaïna crònicament (cocaïna SA; N= 20) vs subjectes de control (vehicle SA; N= 14; ...

L'administració d'amfetamina va produir augments transitoris de MABP (figura suplementària S6). L'efecte no es va correlacionar temporalment amb la resposta funcional, i es trobava dins del rang autorregulador del flux sanguini dins del qual les respostes vasopressives es compensen homeostàticament sense produir alteracions significatives del rCBV.Gozzi et al, 2007; Zaharchuk et al, 1999). Gasos sanguinis arterials (pàgaCO2 i paO2) es van mesurar abans i després de la sèrie temporal de fMRI (taula suplementària S1). No hi ha diferències estadísticament significatives en la mitjana prèvia o posterior a l'adquisició paCO2 es van trobar valors entre grups (p>0.1, tots els grups; ANOVA unidireccional).

Correlació entre activitat basal i evocada

En un intent d'establir una correlació entre l'activitat funcional basal i evocada i investigar les desregulacions en el control d'aquests dos estats, vam mesurar la correlació entre el bCBV i la resposta induïda per amfetamines en el control i els animals que s'autoadministraven cocaïna. No es va trobar cap correlació entre el bCBV i les respostes del rCBV induïdes per amfetamines en cap dels dos grups en cap de les regions examinades, amb l'excepció del tàlem reticular i posterior-ventral que va revelar, en subjectes control, una relació inversa amb el rCBV induït per amfetamines al front. -àrees corticals (figures complementàries S7 i S8). No hi havia cap correlació present al grup de cocaïna SA (figura suplementària S8).

Histopatologia

Una avaluació histopatològica de la matèria blanca i grisa del cervell, els compartiments glials i intersticials, així com les estructures macro i microvasculars, ependimals i meníngees no va destacar cap lesió neurocel·lular, intersticial o microvascular en cap grup. Concretament, no es van observar signes de picnosi o atròfia cel·lular, alteració de les fibres, necrosi i edema intersticial en cap de les regions cerebrals examinades, ni alteracions del llit microvascular i capil·lar (és a dir, dilatació o ruptura de la membrana basal, hemorràgia, engrossiment endotelial o fibrosi de la paret, trombi o oclusió, i necrosi o vacuolització de cèl·lules endotelials).

DISCUSSIÓ

El present estudi documenta que la cocaïna SA crònica i d'accés estès a la rata produeix alteracions de neuroimatge que imiten de prop les troballes d'imatge distintives en els addictes a la cocaïna humans. Concretament, vam observar una reducció significativa del bCBV, un marcador de la funció cerebral en repòs, en regions que tenen una contribució clau en funcions cognitives superiors i control inhibitori (àrees fronto-corticals), desig i anticipació (àrees fronto-hipocamp) i recompensa (mesolímbic). àrees). A més, la cocaïna SA es va associar amb una reactivitat estriatal reduïda a l'estimulació dopaminèrgica i la presència d'alteracions funcionals putatives en la interacció inhibitòria entre el tàlem reticular i l'activació de les àrees frontocorticals. Els nostres resultats proporcionen proves de neuroimatge de múltiples alteracions en la funció cerebral de rata després de la ingesta crònica i voluntària de cocaïna que serveixen com a substrat neurobiològic plausible per a l'expressió conductual de la ingesta compulsiva de fàrmacs en animals de laboratori.

L'abús crònic de cocaïna sovint es modela en paradigmes de comportament on els rosegadors són entrenats per autoadministrar-se voluntàriament la droga. Aquí, vam implementar un protocol SA de cocaïna d'accés prolongat i prolongat amb períodes d'abstinència repetida (Parsons et al, 1995; Wilson et al, 1994; Wilson i Kish, 1996) per imitar les característiques de l'abús crònic de cocaïna a dosis altes en humans. S'ha informat que els paradigmes SA prolongats reprodueixen les característiques clíniques clau de l'addicció a la cocaïna, inclòs el consum compulsiu de drogues malgrat la presència d'adversitats ambientals (Vanderschuren i Everitt, 2004), i alta propensió a recaure en la recerca de drogues (Deroche-Gamonet et al, 2004). El protocol crònic emprat (cobrint ≈10% de la vida adulta d'una rata, Sharp i La Regina, 1998) permet imitar poblacions de pacients amb un historial significatiu (> 6 mesos) d'addicció a la cocaïna com els que normalment es registren en estudis de neuroimatge en humans, maximitzant així la rellevància translacional de les nostres troballes. A més, se sap que l'ús de l'accés estès a la cocaïna (és a dir, ⩾6 h) modela específicament característiques neuroconductuals específiques de l'addicció, com ara alteracions persistents en les funcions cognitives (Briand et al, 2008; George et al, 2007), augment de la motivació per la cocaïna (Paterson i Markou, 2003), i l'escalada de la ingesta de medicaments (Ahmed i Koob, 1998). Es van introduir períodes repetits d'abstinència forçada per reduir els efectes tòxics aguts de la droga i per garantir una motivació sostinguda per autoadministrar dosis elevades de cocaïna (Roberts et al, 2007). Tot i que la ingesta total de cocaïna aconseguida amb el present protocol és superior a la observada amb els paradigmes d'accés curt, els valors assolits estan prou allunyats del límit de toxicitat aguda (Mantsch et al, 2004; Wee et al, 2007), que explica la manca de letalitat observada en aquest estudi.

En comparació amb els protocols d'accés il·limitat, on la ingesta de medicaments presenta un nombre alt i baix d'infusions en dies alterns (Wilson et al, 1994), el protocol d'accés estès utilitzat aquí va assegurar un SA sostingut de dosis elevades de cocaïna. En contrast amb el que van informar altres grups (Ahmed i Koob, 1998; Ferrario et al, 2005; Wee et al, 2007), no vam observar evidències inequívoques d'escalada de la dosi, tot i que era evident una tendència cap a un augment de la ingesta de cocaïna durant sessions consecutives (figura suplementària S2).

Una limitació del model emprat és que no incloïa mesures de comportament del consum de drogues malgrat les conseqüències adverses (p. ex., "resistència al càstig" Deroche-Gamonet et al, 2004), un tret de comportament que es considera un criteri de diagnòstic essencial de l'addicció en humans (American Psychiatric Association, 2008). Com que aquesta característica està present a ca. El 20% de les rates exposades a la cocaïna (Deroche-Gamonet et al, 2004; Ahmed, 2010), és probable que les alteracions de la imatge mapejades en el present treball incloguin contribucions de subconjunts de subjectes que presenten aquest comportament. Tanmateix, queda per determinar si aquest tret es caracteritza per alteracions funcionals específiques separades de les destacades en aquest estudi.

Es va introduir un període de rentat de 10 dies abans de l'estudi d'imatge per descartar els efectes aguts de transmissió de la cocaïna i minimitzar la possible interferència dels símptomes d'abstinència aguda en les mesures de la funció cerebral. La majoria de les alteracions neuroquímiques i del comportament que es poden relacionar amb l'abstinència aguda tenen un inici gairebé immediat, pic entre les 6 i les 72 hores després de la finalització de l'accés a la droga i, generalment, desapareixen entre 2 i 7 dies des de l'última sessió de cocaïna.Baumann i Rothman, 1998; Harris i Aston-Jones, 1993; Malin et al, 2000; Mutschler i Miczek, 1998; Markou i Koob, 1992). Per tant, és poc probable que les troballes d'imatge continguin pertorbacions importants de fenòmens neurobiològics transitoris relacionats amb l'abstinència aguda de cocaïna. D'altra banda, s'espera que les alteracions funcionals observades continguin contribucions de processos de neuroadaptació més duradors (és a dir, incubació del desig de cocaïna) que s'ha demostrat que s'acumulen després de la interrupció de la cocaïna.Lu et al, 2004), i que tenen rellevància translacional, ja que es poden relacionar amb la propensió a la recaiguda.

Les mesures de ressonància magnètica de bCBV permeten un mapeig d'alta resolució de la funció cerebral en repòs que es correlaciona estretament amb el metabolisme energètic regional i el flux sanguini cerebral (Gaisler-Salomon et al, 2009; Hyder et al, 2001; González et al, 1995). Les nostres dades van mostrar la presència de bCBV reduït a la circumvolució cingulada, l'escorça prefrontal, l'escorça orbitofrontal, així com a les zones estriatals i hipocampals dels subjectes SA de cocaïna. L'efecte frontoestriatal està en excel·lent acord amb la investigació clínica de neuroimatge de l'addicció a la cocaïna, on s'han observat constantment activitats frontals i estriatals reduïdes (Strickland et al, 1993; Tumeh et al, 1990; Londres et al, 1999; Volkow et al, 1992, 1988) i es va trobar que es correlaciona amb els deterioraments cognitius, la compulsió i la pèrdua de control inhibitori sobre la presa de drogues que poden provocar una recaiguda (Goldstein et al, 2010; Kalivas et al, 2005; Kalivas, 2004; Hong et al, 2010; Strickland et al, 1993). És important destacar que s'han observat dèficits cognitius en rates que van permetre un accés prolongat (però no limitat) a la cocaïna (Briand et al, 2008; George et al, 2007), un fenomen que implicava tasques de memòria de treball i atenció sostinguda (dues tasques dependents de l'escorça prefrontal) així com mesures de reconeixement d'objectes (una tasca dependent de l'hipocamp). La implicació dels sistemes de l'hipocamp també és coherent amb el paper que juga aquesta estructura cerebral en el condicionament contextual i la memòria, dues funcions que es veuen alterades pel consum de cocaïna i que es creu que tenen un paper en el desig provocat per senyals (revisat per Koob i Volkow, 2010). De la mateixa manera, la reducció del bCBV al nucli accumbens no va ser inesperada, donada la interconnexió establerta entre l'activitat fronto-cortical i el tret i l'alliberament de cèl·lules DA ventroestriatal (Kalivas et al, 2005; Pobles et al, 2007). D'acord amb això, estudis recents d'imatge PET van mostrar nivells més baixos de DA endògena en addictes a la cocaïna en relació amb els subjectes de comparació (Martínez et al, 2009) i la investigació sobre primats va revelar una utilització reduïda de glucosa a les zones estriatals amb el consum crònic de cocaïna, una característica que es va fer més pronunciada amb l'augment de l'exposició a la cocaïna (Porrino et al, 2007).

També es van observar reduccions focals de bCBV en nuclis talàmics i rafe reticulars. La primera troballa és coherent amb els estudis de neuroimatge humana que mostren una neurotransmissió GABAèrgica alterada al tàlem dels consumidors de cocaïna abstinents (Volkow et al, 1998) i evidències electrofisiològiques recents d'un estat de sobreinhibició prolongada de les àrees talàmiques reticulars després de l'administració excessiva de cocaïna (Urbà et al, 2009). Curiosament, com que la serotonina exerceix una acció excitatòria directa sobre les neurones GABAèrgiques del tàlem reticular (McCormick i Wang, 1991), l'activitat reduïda d'aquests nuclis i la observada a les regions del rafe poden estar interrelacionades funcionalment i formar part d'un únic circuit defectuós.

No es va trobar cap correlació entre la ingesta total de cocaïna i el bCBV en cap dels VOI examinats. La manca de correlació podria reflectir una susceptibilitat individual diferent a l'efecte de la droga, o podria estar relacionada amb l'elevada quantitat de cocaïna autoadministrada que podria superar la quantitat necessària per produir alteracions màximes del bCBV.

En un intent d'identificar una correlació d'IRMf de la disminució de la resposta dopaminèrgica estriatal observada en estudis de PET amb humans (Volkow et al, 1990, 1993; Martínez et al, 2004), també vam mapejar la resposta funcional provocada per l'amfetamina alliberadora de DA mitjançant un protocol phMRI (Negre et al, 2004; Bifone i Gozzi, 2010). Diversos estudis de phMRI han proporcionat proves convincents que la resposta hemodinàmica estriatal produïda per l'amfetamina reflecteix principalment els efectes dopaminèrgics (revisats a Knutson i Gibbs, 2007). Per exemple, s'ha demostrat que l'amfetamina provoca augments BOLD o rCBV a les àrees ventroestriatals riques en DA que es correlacionen linealment amb les concentracions de DA sinàptica (Dixon et al, 2005; Ren et al, 2009; Choi et al, 2006; Negre et al, 2007b; Preece et al, 2007). A més, les respostes de rCBV induïdes per amfetamines s'eliminen a les zones denervades DA (Chen et al, 1997, 1999), un efecte que es pot restaurar posteriorment després del trasplantament fetal o de cèl·lules mare (Bjorklund et al, 2002; Chen et al, 1999). Així, la suma d'aquestes dades indica que les respostes de rCBV induïdes per amfetamines es poden utilitzar de manera fiable com a marcador de la neurotransmissió de DA estriatal. En aquest marc, la presència d'una resposta atenuada del rCBV estriatal a l'amfetamina en el grup de cocaïna SA apunta cap a una reducció de la resposta de la funció dopaminèrgica ventroestriatal anàloga al que es va observar en estudis PET en humans (Narendran i Martínez, 2008). Aquesta troballa proporciona per primera vegada un correlat de neuroimatge preclínica plausible d'una de les manifestacions clíniques més replicades de l'addicció a la cocaïna, que es creu que té una contribució clau a la "hipoedònia" i l'amotivació que informen els subjectes drogodependents durant l'abstinència prolongada.Volkow et al, 1997). Aquest resultat documenta una correspondència potencialment important entre els canvis neuroadaptatius clínics i preclínics induïts per la cocaïna en els sistemes DA, un aspecte que no sembla estar adequadament modelat pels paradigmes tradicionals d'exposició a la cocaïna, on normalment s'observen respostes dopaminèrgiques "sensibilitzades" (és a dir, augmentades). (revisat per Narendran i Martínez, 2008). Com que no es van observar respostes estriatals atenuades de manera similar en estudis de neuroimatge amb rosegadors utilitzant protocols d'administració de fàrmacs a curt termini (5 dies) (Febus et al, 2005; Reese et al, 2004; i A Gozzi, resultats inèdits), les nostres dades suggereixen que, perquè aquesta característica es modeli en rosegadors, pot ser necessari un accés prolongat i estès a altes dosis de cocaïna. És important destacar que no es van observar lesions microscòpiques apreciables als compartiments vasculars, neurocel·lulars i intersticials dels cervells exposats a la cocaïna. Aquest resultat és important, ja que permet descartar una contribució potencial de processos cerebrovasculars anormals en les mesures hemodinàmiques de la funció cerebral realitzades (és a dir, bCBV i rCBV).

L'anàlisi de correlació entre les respostes en repòs i evocades per amfetamines (rCBV) va revelar una relació inversa entre el bCBV a les zones reticulars talàmiques i l'activació frontal induïda per amfetamines en subjectes control, però no en el grup de cocaïna. Estudis anteriors han demostrat que la inhibició de l'activitat talàmica reticular pot millorar la neurotransmissió dopaminèrgica frontocortical.Jones et al, 1988), una troballa coherent amb la connectivitat funcional d'aquestes regions (Paxinos, 2008) i l'alta densitat GABAèrgica del nucli talàmic reticular (Paxinos, 2008). Com que les projeccions prefrontals al nucli reticular talàmic juguen un circuit únic per als mecanismes atencionals (Zikopoulos i Barbas, 2006), hipotetitzem que la pèrdua de correlació entre la funció basal i evocada observada en el grup SA de cocaïna pot estar relacionada amb els dèficits d'atenció observats a les rates que van permetre un accés estès a la cocaïna (Briand et al, 2008; George et al, 2007). Un paper putatiu de les disfuncions tàlamo-frontals en l'addicció a la cocaïna està recolzat per estudis recents de neuroimatge que mostren una connectivitat tàlamo-cortical alterada en abusadors de cocaïna en condicions de repòs (Gu et al, 2010) i quan es realitza una tasca cognitiva (Tomasi et al, 2007). Tanmateix, com que les mesures de correlació no reflecteixen una associació causal, es requereix més investigació per dilucidar la naturalesa exacta d'aquesta troballa.

En resum, proporcionem proves de la funció cerebral alterada en rates que van patir cocaïna SA d'accés prolongat i prolongat. D'acord amb les troballes clíniques de neuroimatge, els animals exposats a la cocaïna van revelar una funció cerebral basal reduïda a les zones frontocorticals i talàmiques i una resposta atenuada a les regions estriatals després del desafiament amb l'anfetamina que allibera DA, un efecte que es va correlacionar significativament amb la ingesta total de cocaïna. La coherència d'aquestes troballes amb les mesures de neuroimatge en pacients addictes a la cocaïna admet l'ús de paradigmes SA d'accés prolongat i estès a la rata per investigar les neuroadaptacions subjacents a l'addicció a la cocaïna.

Agraïments

Donem les gràcies a Valerio Crestan i Giuliano Turrini pel seu excel·lent suport tècnic a les mesures de phMRI, i a Pamela Rodegher d'Histolab, Verona, Itàlia, per les preparacions histològiques.

notes

Tots els autors són empleats de GlaxoSmithKline. Els autors declaren que, excepte pels ingressos rebuts del seu ocupador principal, no s'ha rebut cap suport financer o compensació de cap persona física o entitat corporativa durant els darrers 3 anys per investigació o servei professional i que no hi ha participacions financeres personals que es puguin percebre com a constitueixen un potencial conflicte d'interessos.

Notes al peu

La informació complementària acompanya el document al lloc web de Neuropsicofarmacologia (http://www.nature.com/npp)

referències

  • Ahmed SH. Crisi de validació en models animals de drogodependència: més enllà del consum de drogues no desordenat cap a la drogodependència. Neurosci Biobehav Rev. 2010;35:172–184. [PubMed]
  • Ahmed SH, Koob GF. Transició de la ingesta moderada a la ingesta excessiva: canvi en el punt de referència hedònic. Ciència. 1998; 282: 298 – 300. [PubMed]
  • Associació Americana de Psiquiatria 2000 Manual de Diagnòstic i Estadístic de Trastorns Mentals (4a edició, revisada). Associació Americana de Psiquiatria: Washington, DC
  • Barroso-Moguel R, Mendez-Armenta M, Villeda-Hernandez J, Nava-Ruiz C, Santamaria A. Lesions cerebrals induïdes per l'administració crònica de cocaïna a rates. Prog Neuropsicofarmacol Biol Psiquiatria. 2002;26:59–63. [PubMed]
  • Baumann MH, Rothman RB. Alteracions en la resposta serotoninèrgica durant la retirada de cocaïna en rates: semblances amb la depressió major en humans. Biol Psiquiatria. 1998;44:578–591. [PubMed]
  • Bifone A, Gozzi A. 2010MRI funcional i farmacològica en la comprensió de la funció cerebralA: Hagan J (ed.). Models moleculars i funcionals en neuropsiquiatria Springer
  • Bjorklund LM, Saínchez-Pernaute R, Chung S, Andersson T, Chen IYC, McNaught KS, et al. Les cèl·lules mare embrionàries es converteixen en neurones dopaminèrgiques funcionals després del trasplantament en un model de rata Parkinson. Proc Natl Acad Sci USA. 2002;99:2344–2349. [Article gratuït de PMC] [PubMed]
  • Briand LA, Flagel SB, Garcia-Fuster MJ, Watson SJ, Akil H, Sarter M, et al. Alteracions persistents en la funció cognitiva i els receptors prefrontals de dopamina D2 després de l'accés estès, però no limitat, a la cocaïna autoadministrada. Neuropsicofarmacologia. 2008;33:2969–2980. [Article gratuït de PMC] [PubMed]
  • Chen YC, Galpern WR, Brownell AL, Matthews RT, Bogdanov M, Isacson O, et al. Detecció de l'activitat dels neurotransmissors dopaminèrgics mitjançant ressonància magnètica farmacològica: correlació amb PET, microdiàlisi i dades de comportament. Magn Reson Med. 1997;38:389–398. [PubMed]
  • Chen Y-CI, Brownell AL, Galpern W, Isacson O, Bogdanov M, Beal MF, et al. Detecció de pèrdua de cèl·lules dopaminèrgiques i trasplantament neuronal mitjançant ressonància magnètica farmacològica, PET i avaluació conductual. Neuroinforme. 1999;10:2881–2886. [PubMed]
  • Chen Y-CI, Mandeville JB, Nguyen TV, Talele A, Cavagna F, Jenkins BG. Cartografia millorada de l'activació neuronal induïda farmacològicament mitjançant la tècnica IRON amb agents de piscina de sang superparamagnètica. J Magn Reson Imatge. 2001;14:517–524. [PubMed]
  • Choi JK, Chen YI, Hamel E, Jenkins BG. Canvis hemodinàmics cerebrals mediats pels receptors de dopamina: paper de la microvasculatura cerebral en l'acoblament neurovascular mediat per la dopamina. Neuroimatge. 2006;30:700–712. [PubMed]
  • Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV. Evidència d'un comportament semblant a l'addicció a la rata. Ciència. 2004;305:1014–1017. [PubMed]
  • Dixon AL, Prior M, Morris PM, Shah YB, Joseph MH, Young AMJ. Modulació antagonista de la dopamina de la resposta a l'amfetamina tal com es va detectar mitjançant ressonància magnètica farmacològica. Neurofarmacologia. 2005;48:236–245. [PubMed]
  • Febo M, Segarra AC, Nair G, Schmidt K, Duong TQ, Ferris CF. Les conseqüències neuronals de l'exposició repetida a la cocaïna revelades per ressonància magnètica funcional en rates despertes. Neuropsicofarmacologia. 2005;30:936–943. [Article gratuït de PMC] [PubMed]
  • Ferrario CR, Gorny G, Crombag HS, Li Y, Kolb B, Robinson TE. Plasticitat neuronal i conductual associada amb la transició del consum controlat a l'escalada de cocaïna. Biol Psiquiatria. 2005;58:751–759. [PubMed]
  • Gaisler-Salomon I, Schobel SA, Small SA, Rayport S. Com la imatge funcional d'estat basal d'alta resolució pot guiar el desenvolupament de noves farmacoteràpies per a l'esquizofrènia. Bull esquizofr. 2009;35:1037–1044. [Article gratuït de PMC] [PubMed]
  • Gawin FH, Ellinwood EH. Cocaïna i altres estimulants. N Engl J Med. 1988;318:1173–1182. [PubMed]
  • George O, Mandyam CD, Wee S, Koob GF. L'accés estès a l'autoadministració de cocaïna produeix deterioraments de memòria de treball de llarga durada que depenen de l'escorça prefrontal. Neuropsicofarmacologia. 2007;33:2474–2482. [Article gratuït de PMC] [PubMed]
  • Goldstein RZ, Woicik PA, Maloney T, Tomasi D, Alia-Klein N, Shan J, et al. El metilfenidat oral normalitza l'activitat cingulada en l'addicció a la cocaïna durant una tasca cognitiva destacada. Proc Natl Acad Sci USA. 2010;107:16667–16672. [Article gratuït de PMC] [PubMed]
  • Gonzalez RG, Fischman AJ, Guimaraes AR, Carr CA, Stern CE, Halpern EF, et al. RM funcional en l'avaluació de la demència: correlació de mesures anormals dinàmiques del volum sanguini cerebral amb canvis en el metabolisme cerebral en tomografia per emissió de positrons amb fludesoxiglucosa F 18. AJNR Am J Neuroradiol. 1995;16:1763–1770. [PubMed]
  • Gozzi A, Ceolin L, Schwarz A, Reese T, Bertani S, Bifone A. Una investigació multimodal de l'hemodinàmica cerebral i l'autoregulació a la phMRI. Imatge Magn Reson. 2007;25:826–833. [PubMed]
  • Gozzi A, Crestan V, Turrini G, Clemens M, Bifone A. L'antagonisme als receptors de serotonina 5HT2a modula l'activitat funcional del circuit fronto-hipocampal. Psicofarmacologia. 2010;209:37–50. [PubMed]
  • Gozzi A, Large C, Schwarz A, Bertani S, Crestan V, Bifone A. Efectes diferencials dels agents antipsicòtics i glutamatèrgics sobre la resposta de la phMRI a la fenciclidina. Neuropsicofarmacologia. 2008;33:1690–1703. [PubMed]
  • Gozzi A, Massagrande M, Amantini D, Antolini M, Martinelli P, Cesari N, et al. La ressonància magnètica funcional revela diferents substrats neuronals per als efectes dels antagonistes dels receptors de l'orexina-1 i l'orexina-2. PLoS ONE. 2011;6:e16406. [Article gratuït de PMC] [PubMed]
  • Gu H, Salmeron BJ, Ross TJ, Geng X, Zhan W, Stein EA, et al. Els circuits mesocorticolímbics es veuen deteriorats en els consumidors crònics de cocaïna, com ho demostra la connectivitat funcional en estat de repòs. Neuroimatge. 2010;53:593–601. [Article gratuït de PMC] [PubMed]
  • Harris G, Aston-Jones G. Els antagonistes beta-adrenèrgics atenuen l'ansietat per abstinència en rates dependents de cocaïna i morfina. Psicofarmacologia. 1993;113:131–136. [PubMed]
  • Hong LE, Hodgkinson CA, Yang Y, Sampath H, Ross TJ, Buchholz B, et al. Un circuit cingulat intrínsec modulat genèticament admet l'addicció a la nicotina humana. Proc Natl Acad Sci USA. 2010;107:13509–13514. [Article gratuït de PMC] [PubMed]
  • Huettel S, Song AW, McCarthy G. Imatge de ressonància magnètica funcional. Sinauer: Sunderland; 2004.
  • Hyder F, Kida I, Behar KL, Kennan RP, Maciejewski PK, Rothman DL. Imatges funcionals quantitatives del cervell: cap al mapeig de l'activitat neuronal mitjançant BOLD fMRI. RMN Biomed. 2001;14:413–431. [PubMed]
  • Jones MW, Kilpatrick IC, Phillipson OT. La funció de la dopamina a l'escorça prefrontal de la rata és sensible a una reducció de la inhibició tònica mediada per GABA al nucli mediodorsal talàmic. Exp Brain Res. 1988;69:623–634. [PubMed]
  • Kalivas PW. Sistemes de glutamat en l'addicció a la cocaïna. Curr Opin Pharmacol. 2004;4:23–29. [PubMed]
  • Kalivas PW, Volkow N, Seamans J. Motivació inmanejable en addicció: una patologia en la transmissió de glutamat prefrontal-accumbens. Neurona. 2005;45:647–650. [PubMed]
  • Knutson B, Gibbs S. Linking nucleus accumbens dopamina and blood oxygenation. Psicofarmacologia. 2007;191:813–822. [PubMed]
  • Koob GF, Sanna PP, Bloom FE. Neurociència de l’addicció. Neurona. 1998; 21: 467 – 476. [PubMed]
  • Koob GF, Volkow ND. Neurocircuit de l’addicció. Neuropsicofarmacologia. 2010; 35: 217 – 238. [Article gratuït de PMC] [PubMed]
  • London ED, Bonson KR, Ernst M, Grant S. Estudis d'imatge cerebral de l'abús de cocaïna: implicacions per al desenvolupament de medicaments. Crit Rev Neurobiol. 1999;13:227–242. [PubMed]
  • Lu L, Grimm JW, Hope BT, Shaham Y. Incubació de la cocaïna després de la retirada: revisió de dades preclíniques. Neurofarmacologia. 2004; 47: 214 – 226. [PubMed]
  • Malin DH, Moon WD, Moy ET, Jennings RE, Moy DM, Warner RL, et al. Un model de rosegadors de síndrome d'abstinència de cocaïna. Comportament de Pharmacol Biochem. 2000;66:323–328. [PubMed]
  • Mandeville JB, Marota JJA, Kosofsky BE, Keltner JR, Weissleder R, Rosen B, et al. Imatge funcional dinàmica del volum sanguini cerebral relatiu durant l'estimulació de la pata anterior de rata. Magn Reson Med. 1998;39:615–624. [PubMed]
  • Mantsch JR, Yuferov V, Mathieu-Kia AM, Ho A, Kreek MJ. Efectes de l'accés estès a dosis altes versus baixes de cocaïna sobre l'autoadministració, la restauració induïda per la cocaïna i els nivells d'ARNm cerebral en rates. Psicofarmacologia. 2004;175:26–36. [PubMed]
  • Markou A, Koob GF. La bromocriptina inverteix l'elevació dels llindars d'autoestimulació intracranial observada en un model de rata d'abstinència de cocaïna. Neuropsicofarmacologia. 1992;7:213–224. [PubMed]
  • Martínez D, Broft A, Foltin RW, Slifstein M, Hwang DR, Huang Y, et al. Dependència de la cocaïna i disponibilitat del receptor D2 a les subdivisions funcionals de l'estriat: relació amb el comportament de recerca de cocaïna. Neuropsicofarmacologia. 2004;29:1190–1202. [PubMed]
  • Martinez D, Greene K, Broft A, Kumar D, Liu F, Narendran R, et al. Nivell més baix de dopamina endògena en pacients amb dependència de la cocaïna: troballes de les imatges PET dels receptors D2/D3 després de l'esgotament agut de dopamina. Am J Psiquiatria. 2009;166:1170–1177. [Article gratuït de PMC] [PubMed]
  • McCormick DA, Wang Z. La serotonina i la noradrenalina exciten les neurones GABAèrgiques del tàlem del nucli reticular del conillet d'índies i del gat. J Physiol. 1991;442:235–255. [Article gratuït de PMC] [PubMed]
  • Micheli F, Bonanomi G, Blaney FE, Braggio S, Capelli AM, Checchia A, et al. 1,2,4-triazol-3-il-tiopropil-tetrahidrobenzazepines: una sèrie d'antagonistes potents i selectius del receptor de dopamina D(3). J Med Chem. 2007;50:5076–5089. [PubMed]
  • Moretti M, Mugnaini M, Tessari M, Zoli M, Gaimarri A, Manfredi I, et al. Un estudi comparatiu dels efectes de l'autoadministració intravenosa o la infusió de minibomba subcutània de nicotina sobre l'expressió dels subtipus de receptors nicotínics neuronals cerebrals. Mol Pharmacol. 2010;78:287–296. [PubMed]
  • Mutschler NH, Miczek KA. Abstinència d'un afartament de cocaïna autoadministrat o no contingent: diferències en les vocalitzacions d'angoixa ultrasònica en rates. Psicofarmacologia. 1998;136:402–408. [PubMed]
  • Narendran R, Martinez D. Abús de cocaïna i sensibilització de la transmissió de dopamina estriatal: una revisió crítica de la literatura d'imatge preclínica i clínica. Sinapsi. 2008;62:851–869. [PubMed]
  • Parsons LH, Koob GF, Weiss F. Disfunció de la serotonina al nucli accumbens de rates durant la retirada després de l'accés il·limitat a la cocaïna intravenosa. J Pharmacol Exp Ther. 1995;274:1182–1191. [PubMed]
  • Paterson NE, Markou A. Augment de la motivació per la cocaïna autoadministrada després de l'augment de la ingesta de cocaïna. Neuroinforme. 2003;14:2229–2232. [PubMed]
  • Paxinos G. 2008The Rat Nervous System Elsevier: Londres; 1193 pàgs.
  • Peoples LL, Kravitz AV, Guillem K. El paper de la hipoactivitat de l'accumbal en l'addicció a la cocaïna. Revista Científica Mundial. 2007;7:22–45. [PubMed]
  • Porrino LJ, Smith HR, Nader MA, Beveridge TJR. Els efectes de la cocaïna: un objectiu canviant al llarg de l'addicció. Prog Neuropsicofarmacol Biol Psiquiatria. 2007;31:1593–1600. [Article gratuït de PMC] [PubMed]
  • Preece MA, Sibson NR, Raley JM, Blamire A, Styles P, Sharp T. Efectes específics de la regió d'una barreja d'aminoàcids sense tirosina sobre els canvis induïts per amfetamines en el senyal BOLD fMRI al cervell de rata. Sinapsi. 2007;61:925–932. [PubMed]
  • Reese T, Schwarz AJ, Gozzi A, Crestan V, Bertani S, Heidbreder CA. Actes de la XII Reunió i Exposició Científica de l'ISMRM. Premsa ISMRM: Kyoto; 2004. La ressonància magnètica funcional detecta diferències espai-temporals entre rates ingènues i sensibilitzades per anfetamines; pàg. 228 pàgs.
  • Ren J, Xu H, Choi JK, Jenkins BG, Chen YI. Resposta dopaminèrgica a la concentració graduada de dopamina provocada per quatre dosis d'amfetamina. Sinapsi. 2009;63:764–772. [Article gratuït de PMC] [PubMed]
  • Roberts DCS, Morgan D, Liu Y. Com fer que una rata sigui addicta a la cocaïna. Prog Neuropsicofarmacol Biol Psiquiatria. 2007;31:1614–1624. [Article gratuït de PMC] [PubMed]
  • Scholtz CL. Histoquímica quantitativa de la mielina mitjançant Luxol Fast Blue MBS. Histochem J. 1977;9:759–765. [PubMed]
  • Schwarz A, Gozzi A, Reese T, Bertani S, Crestan V, Hagan J, et al. L'antagonista selectiu del receptor de dopamina D (3) SB-277011-A potencia la resposta de la phMRI al desafiament agut d'amfetamines al cervell de rata. Sinapsi. 2004;54:1–10. [PubMed]
  • Schwarz AJ, Danckaert A, Reese T, Gozzi A, Paxinos G, Watson C, et al. Un conjunt de plantilles de ressonància magnètica estereotàxica per al cervell de rata amb mapes de distribució de classes de teixits i atles anatòmic coregistrat: aplicació a la ressonància magnètica farmacològica. Neuroimatge. 2006a;32:538–550. [PubMed]
  • Schwarz AJ, Gozzi A, Reese T, Bifone A. Connectivitat funcional al cervell activat farmacològicament: resolució de xarxes de respostes correlacionades a la d-amfetamina. Magn Reson Med. 2007a;57:704–713. [PubMed]
  • Schwarz AJ, Gozzi A, Reese T, Bifone A. Cartografia in vivo de la connectivitat funcional en sistemes de neurotransmissors mitjançant ressonància magnètica farmacològica. Neuroimatge. 2007b;34:1627–1636. [PubMed]
  • Schwarz AJ, Reese T, Gozzi A, Bifone A. Ressonància magnètica funcional amb agents de contrast intravasculars: disminució de la tendència del curs de temps relatiu cerebrovascular (rCBV). Imatge Magn Reson. 2003;21:1191–1200. [PubMed]
  • Schwarz AJ, Whitcher B, Gozzi A, Reese T, Bifone A. Anàlisi de clúster d'onades a nivell d'estudi i models de senyal basats en dades en ressonància magnètica farmacològica. J Mètodes Neurosci. 2006b;159:346–360. [PubMed]
  • Sharp PM, La Regina MC. 1998 The Laboratory Rat CRC Press: Berlín; 240 pàgs.
  • Small SA, Chawla MK, Buonocore M, Rapp PR, Barnes CA. Les correlacions d'imatge de la funció cerebral en micos i rates aïllen una subregió de l'hipocamp diferentment vulnerable a l'envelliment. Proc Natl Acad Sci USA. 2004;101:7181–7186. [Article gratuït de PMC] [PubMed]
  • Smith SM, Jenkinson M, Woolrich MW, Beckmann CF, Behrens TE, Johansen-Berg H, et al. Avenços en l'anàlisi i implementació d'imatges de RM funcionals i estructurals com a FSL. Neuroimatge. 2004;23 (Suppl 1:S208–S219. [PubMed]
  • Strickland TL, Mena I, Villanueva-Meyer J, Miller BL, Cummings J, Mehringer CM, et al. Perfusió cerebral i conseqüències neuropsicològiques del consum crònic de cocaïna. J Neuropsiquiatria Clin Neurosci. 1993;5:419–427. [PubMed]
  • Tomasi D, Goldstein RZ, Telang F, Maloney T, Alia-Klein N, Caparelli EC, et al. Disfunció tàlamocortical en consumidors de cocaïna: implicacions en l'atenció i la percepció. Psiquiatria Res. 2007;155:189–201. [Article gratuït de PMC] [PubMed]
  • Tomasi D, Volkow ND, Wang R, Carrillo JH, Maloney T, Alia-Klein N, et al. Interrupció de la connectivitat funcional amb el mesencefalo dopaminèrgic en consumidors de cocaïna. PLoS ONE. 2010;5:e10815. [Article gratuït de PMC] [PubMed]
  • Tumeh SS, Nagel JS, English RJ, Moore M, Holman BL. Anormalitats cerebrals en consumidors de cocaïna: demostració mitjançant gammagrafia cerebral de perfusió SPECT. Treball en curs. Radiologia. 1990;176:821–824. [PubMed]
  • Urbano FJ, Bisagno Vn, Wikinski SI, Uchitel OD, Llin RR. L'administració aguda de "afartament" de cocaïna produeix interaccions talamocorticals alterades en ratolins. Biol Psiquiatria. 2009;66:769–776. [PubMed]
  • Vanderschuren LJMJ, Everitt BJ. La recerca de drogues es torna compulsiva després de l'autoadministració prolongada de cocaïna. Ciència. 2004;305:1017–1019. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer DJ, et al. La disminució de la disponibilitat dels receptors de dopamina D2 s'associa amb un metabolisme frontal reduït en els consumidors de cocaïna. Sinapsis. 1993; 14: 169 – 177. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Swanson JM, Telang F. Dopamina en l'abús i l'addicció a les drogues: resultats d'estudis d'imatge i implicacions del tractament. Arch Neurol. 2007;64:1575–1579. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wolf AP, Schlyer D, Shiue CY, Alpert R, et al. Efectes de l'abús crònic de cocaïna sobre receptors de dopamina post-sinàptics. Am J Psychiatry. 1990; 147: 719 – 724. [PubMed]
  • Volkow ND, Hitzemann RJ, Wang GJ, Fowler JS, Wolf AP, Dewey SL, et al. Canvis metabòlics cerebrals frontals a llarg termini en consumidors de cocaïna. Sinapsi. 1992;12:86. [PubMed]
  • Volkow ND, Mullani N, Gould KL, Adler S, Krajewski K. Flux sanguini cerebral en usuaris crònics de cocaïna: un estudi amb tomografia per emissió de positrons. Br J Psiquiatria. 1988;152:641–648. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Hitzemann R, Gatley SJ, Dewey SS, et al. Sensibilitat millorada a les benzodiazepines en subjectes actius que abusen de cocaïna: un estudi PET. Am J Psiquiatria. 1998;155:200–206. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R, et al. Disminució de la resposta dopaminèrgica estriatal en subjectes dependents de cocaïna desintoxicats. Naturalesa. 1997;386:830–833. [PubMed]
  • Wee S, Speco SE, Koob GF. Efectes de la dosi i la durada de la sessió sobre l'autoadministració de cocaïna en rates. J Pharmacol Exp Ther. 2007;320:1134–1143. [PubMed]
  • Wilson JM, Kish SJ. El transportador vesicular de monoamina, a diferència del transportador de dopamina, no es veu alterat per l'autoadministració crònica de cocaïna a la rata. J Neurosci. 1996;16:3507–3510. [PubMed]
  • Wilson JM, Nobrega JN, Carroll ME, Niznik HB, Shannak K, Lac ST, et al. Els patrons d'unió subregionals heterogenis de 3H-WIN 35,428 i 3H-GBR 12,935 estan regulats de manera diferent per l'autoadministració crònica de cocaïna. J Neurosci. 1994;14:2966–2979. [PubMed]
  • Worsley KJ, Evans AC, Marrett S, Neelin P. Una anàlisi estadística tridimensional per a estudis d'activació de CBF al cervell humà. J Cereb Blood Flow Metab. 1992;12:900–918. [PubMed]
  • Zaharchuk G, Mandeville JB, Bogdanov AA, Jr, Weissleder R, Rosen BR, Marota JJ. Dinàmica cerebrovascular d'autoregulació i hipoperfusió. Un estudi de ressonància magnètica de CBF i canvis en el volum sanguini cerebral total i microvascular durant la hipotensió hemorràgica. Ictus. 1999;30:2197–2204. [PubMed]
  • Zikopoulos B, Barbas H. Les projeccions prefrontals al nucli reticular talàmic formen un circuit únic per als mecanismes d'atenció. J Neurosci. 2006;26:7348–7361. [PubMed]