Addicció: una malaltia d'aprenentatge i memòria (2005)

L’addicció es defineix com a consum obligatori de drogues tot i les conseqüències negatives. Els objectius de la persona addicta es redueixen a l’obtenció, utilització i recuperació de medicaments, malgrat el fracàs en els rols de vida, les malalties mèdiques, el risc d’inclusió i altres problemes. Una característica important de l'addicció és la seva persistència obstinada (1, 2). Tot i que alguns individus poden frenar l’ús compulsiu del tabac, l’alcohol o les drogues il·legals per si soles, per a un gran nombre d’individus vulnerables per factors tant genètics com no genètics (3-5), l’addicció resulta ser una condició recalcitrant, crònica i recurrent (2). El problema central en el tractament de l'addicció és que, fins i tot després de períodes prolongats lliures de drogues, després de la disminució del darrer símptoma d'abstinència, el risc de recaiguda, sovint precipitat per signes associats a medicaments, continua sent molt elevat (6, 7). Si no fos així, el tractament podria consistir simplement en bloquejar les persones addictes en un entorn protector fins que els símptomes d'abstinència estiguessin còmodament darrere d'ells, emetent una advertència severa sobre el comportament futur i després de fer-ho.

Els trastorns de la memòria són sovint considerats com a afeccions amb pèrdua de memòria, però què passa si el cervell recorda massa o registra massa poderosament les associacions patològiques? Durant l'última dècada, avança en la comprensió del paper de la dopamina en l'aprenentatge relacionat amb la recompensa (8) hem fet un cas convincent per a un model d’addicció "d’aprenentatge patològic" que sigui coherent amb observacions de llarga data sobre el comportament de les persones addictes (6). Aquest treball, juntament amb anàlisis computacionals més recents de l’acció de la dopamina (9, 10), ha suggerit mecanismes pels quals les drogues i els estímuls associats al fàrmac poden aconseguir el seu poder de motivació. Al mateix temps, les investigacions cel·lulars i moleculars han revelat similituds entre les accions de drogues addictives i les formes normals d’aprenentatge i memòria. (11-14), amb l’avís que el nostre coneixement actual de com es codifica la memòria (15) i com persisteix (15, 16) està lluny de ser complet per a qualsevol sistema de memòria de mamífers. Aquí argumento que l’addicció representa una usurpació patològica dels mecanismes neuronals d’aprenentatge i memòria que, en circumstàncies normals, serveixen per modelar els comportaments de supervivència relacionats amb la recerca de recompenses i els indicis que els prediu (11, 17-20).

Un segrest de sistemes neuronals relacionats amb la recerca de premis

La supervivència de les persones i de les espècies exigeix ​​que els organismes trobin i obtinguin els recursos necessaris (per exemple, aliment i refugi) i oportunitats d'aparellament malgrat els costos i els riscos. Aquests objectius naturals rellevants per a la supervivència actuen com a "recompenses", és a dir, es persegueixen amb l'anticipació que el seu consum (o consumació) produirà els resultats desitjats (és a dir, "millorarà les coses"). Els comportaments amb objectius gratificants tendeixen a persistir amb força fins a la conclusió i augmenten amb el pas del temps (és a dir, reforcen positivament) (21). Els estats motivacionals interns, com ara la fam, la set i l'excitació sexual, augmenten el valor d'incentiu dels senyals relacionats amb l'objectiu i dels objectius objectius en si mateixos i també augmenten el plaer del consum (per exemple, el menjar és millor quan teniu gana). (22). Els senyals externs relacionats amb les recompenses (estímuls estimulants), com ara la vista o l'olor dels aliments o l'olor d'una femella estria, poden iniciar o reforçar estats de motivació, augmentant la probabilitat que seqüències de comportament complexes i sovint difícils, com ara buscar o buscar l’alimentació, es durà a terme amb èxit, fins i tot davant d’obstacles. Les seqüències de comportament implicades en l’obtenció de les recompenses desitjades (per exemple, les seqüències implicades en la caça o la recerca de menjar) s’adverteixen. Com a resultat, les seqüències d’acció complexes es poden realitzar de manera fluïda i eficient, a mesura que un atleta aprengui rutines fins al punt que siguin automàtiques, però que siguin prou flexibles per respondre a moltes contingències. Aquests repertoris de comportament automatitzats prepotents també poden activar-se mitjançant indicis predictius de recompensa (19, 23).

Els fàrmacs addictius provoquen patrons de comportament que recorden a aquells provocats per recompenses naturals, tot i que els patrons de comportament associats a les drogues es distingeixen pel seu poder per suplantar gairebé tots els altres objectius. Igual que les recompenses naturals, es busquen drogues per anticipar-se a resultats positius (malgrat la realitat nociva), però a mesura que els individus aprofundeixin en l'addicció, la recerca de drogues adquireix tal poder que pot motivar els pares a descuidar els fills, que abans van complir amb la llei els individus a cometre delictes. i persones amb malalties relacionades amb l'alcohol o el tabac per seguir bevent i fumar (24). Amb el consum repetitiu de drogues, s’utilitzen adaptacions homeostàtiques que produeixen dependència, que en el cas de l’alcohol i dels opioides poden generar síndromes d'abstinència angoixants amb cessament de fàrmacs. Es pot considerar que la retirada, especialment la part afectiva, constitueix un estat de motivació (25) i, per tant, es pot analitzar amb la fam o la set. Tot i que l'evitació o la terminació dels símptomes d'abstinència augmenta l’incentiu per obtenir drogues (26), la dependència i la retirada no expliquen l’addicció (7, 19). En els models animals, la reintegració de l’autoadministració de fàrmacs després del cessament del fàrmac està més motivada per la reexposició a la droga que per la retirada. (27). Potser més significativament, la dependència i la retirada no poden explicar la persistència característica del risc de recaiguda molt després de la desintoxicació (6, 7, 19).

La recaiguda després de la desintoxicació és sovint precipitada per senyals, com ara persones, llocs, parafernàlia o sentiments corporals associats amb l’ús previ de drogues (6, 7) i també per l'estrès (28). Les hormones d'estrès i l'estrès, com el cortisol, tenen efectes fisiològics en les vies de recompensa, però és interessant assenyalar que la tensió comparteix amb drogues addictives la capacitat de desencadenar l'alliberament de dopamina (28) i per augmentar la força de les sinapsis excitadores a les neurones de la dopamina a la zona tegmental ventral (29). Les indicacions activen el desig de drogues (11, 30), la recerca de drogues (19, 31)i el consum de drogues. Els repertoris que busquen / busquen drogues activats per senyals associades a drogues han de ser prou flexibles per tenir èxit en el món real, però al mateix temps, han de tenir una qualitat significativament superpodera i automàtica si volen ser eficients (19, 23, 31). De fet, l’activació dependent de la cua de la recerca de fàrmacs automatitzada s'ha suposat que té un paper important en la recaiguda (18, 19, 23).

El desig subjectiu de les drogues és la representació conscient del desig de drogues; els desitjos subjectius només es poden atendre o experimentar fortament si les drogues no estan disponibles o si la persona addicta està fent esforços per limitar l’ús. (19, 23, 31). És una qüestió oberta si l’anhel subjectiu de la droga, en oposició a processos vinculats a l’estímul, en gran part automàtic, té un paper causal central en la recerca de drogues i en la presa de drogues (32). De fet, les persones poden buscar i administrar-se les drogues fins i tot de manera conscient, tot resolent conscientment que no ho tornin a fer mai.

En configuració de laboratori, administració de medicaments (33, 34) i senyals associades a drogues (35-37) s’ha demostrat que produeixen impulsos farmacològics i respostes fisiològiques com l’activació del sistema nerviós simpàtic. Tot i que encara no s’ha arribat a un consens complet, els estudis de neuroimatge funcional han informat generalment d’activacions en resposta a senyals farmacèutiques a l’amígdala, al cingulat anterior, a l’escorça prefrontal orbital i dorsolateral i al nucli accumbens.

La hipòtesi de la dopamina

Un ampli conjunt de treballs, incloent estudis farmacològics, de lesions, transgènics i de microdiàlisi, han establert que les propietats gratificants de les drogues addictives depenen de la seva capacitat per augmentar la dopamina en les sinapsis realitzades per neurones de l'àrea tegmental ventral mitjana del nucli accumbens. (38-40), que ocupa l’estriat ventral, especialment a la regió de la closca del nucli accumbens (41). Les projeccions de dopamina de la zona tegmental ventral a altres àrees del cervell forebè com l’escorça prefrontal i l’amígdala també juguen un paper crític en la configuració de comportaments que prenen drogues (42).

Les drogues addictives representen diverses famílies químiques, estimulen o bloquegen diferents dianes moleculars inicials, i tenen moltes accions no relacionades fora del circuit ventral de la zona tegmental / nucli accumbens, però a través de diferents mecanismes (per exemple, vegeu referències 43, 44), en última instància, augmenten la dopamina sinàptica dins del nucli accumbens. Malgrat el seu paper central, la dopamina no és tota la història de totes les drogues addictives, especialment dels opioides. A més de provocar alliberament de dopamina, els opioides poden actuar directament al nucli accumbens per produir recompensa, i la noradrenalina també pot tenir un paper en els efectes gratificants dels opioides. (45).

Els treballs recents en els nivells conductual, fisiològic, computacional i molecular han començat a dilucidar els mecanismes pels quals l’acció de la dopamina al nucli accumbens, l’escorça prefrontal i altres estructures del cervell previ podrien elevar els incentius per a la presa de drogues fins al punt on el control de la presa de drogues es perd. Dues advertències importants en la revisió d’aquesta investigació són que sempre és traïdor estendre allò que aprenem d’animals de laboratori normals a situacions humanes complexes com l’addicció i que cap model d’addicció animal reprodueix completament la síndrome humana. Dit això, els darrers anys han suposat importants avenços en la investigació de la patogènia de l’addicció.

Acció de dopamina: la hipòtesi de predicció-error de recompensa

Les projeccions de dopamina des de l'àrea tegmental ventral fins al nucli accumbens són el component clau dels circuits de recompensa del cervell. Aquest circuit proporciona una moneda comuna per a la valoració de diverses recompenses per part del cervell (21, 46). Dins del circuit de zona tegmental ventral / nucli accumbens, es requereix la dopamina perquè els estímuls naturals, com els aliments i les oportunitats d’aparear, siguin gratificants; de manera similar, la dopamina és necessària per a les drogues addictives per produir recompensa (22, 39, 40, 47). La diferència més òbvia entre els objectes naturals d’objectius, com ara els aliments i les drogues addictives, és que aquests últims no tenen capacitat intrínseca de servir una necessitat biològica. No obstant això, com que les drogues addictives i les recompenses naturals alliberen la dopamina al nucli accumbens i en altres estructures del cervell anterior, les drogues addictives imiten els efectes de les recompenses naturals i poden així configurar el comportament (9, 22, 23). De fet, s’ha pres la hipòtesi que els fàrmacs addictius tenen un avantatge competitiu sobre la majoria dels estímuls naturals, ja que poden produir nivells molt més alts d’alliberament de dopamina i d’una estimulació més prolongada.

Quina informació està codificada per l'alliberament de dopamina? Una visió inicial de la funció de dopamina era que actuava com a senyal hedònica (plaer de senyalització), però aquesta visió ha estat posada en dubte pel bloqueig farmacològic, la lesió (48), i estudis genètics (49) en què els animals continuaven preferint ("m'agrada") recompenses com la sacarosa tot i l'esgotament de la dopamina. A més, les accions de la nicotina sempre han estat un misteri en aquest sentit, perquè la nicotina és altament addictiva i provoca l'alliberament de dopamina, però produeix poca o cap eufòria.

En comptes d'actuar com a senyal hedònica, la dopamina sembla promoure l'aprenentatge relacionat amb la recompensa, vinculant les propietats hedoniques d'un objectiu al desig i a l'acció, donant així forma al comportament posterior de la recompensa. (48). En una sèrie important d’experiments amb enregistraments de simis d’alerta, Schultz i col·legues (8, 50-52) va investigar les circumstàncies en què es disparen les neurones de dopamina en relació amb les recompenses. Aquests experiments van proporcionar informació general important sobre els aportis de dopamina, però no sobre les diferents accions de la dopamina en el nucli accumbens, el dorsal, l’amígdala i l’escorça prefrontal. Schultz et al. feia enregistraments de neurones de dopamina mentre els micos anticipaven o consumien suc dolç, un estímul gratificant. Els micos van ser entrenats per esperar el suc després d’un moment fix després d’una indicació visual o auditiva. El que va sorgir va ser un patró canviant de disparar les neurones de la dopamina a mesura que els micos aprenien les circumstàncies en què es produeixen recompenses. En els micos despert, les neurones de dopamina presenten un patró de cocció basal (tònic) relativament consistent; superposats a aquest patró basal són breus ràfegues fasiques d’activitat de pic, la temporització del qual està determinada per l’experiència prèvia de l’animal amb recompenses. Específicament, una recompensa inesperada (lliurament de suc) produeix un augment transitori del tret, però a mesura que el mico aprèn que certs senyals (un to o llum) prediuen aquesta recompensa, el moment d'aquesta activitat fasica canvia. Les neurones de dopamina ja no mostren una ràfega fàsica en resposta al lliurament del suc, però ho fan abans, en resposta a l'estímul predictiu. Si es presenta un estímul que normalment s'associa a una recompensa, però es reté la recompensa, hi ha una pausa en l'activació tònica de les neurones de la dopamina en el moment en què s'hauria esperat la recompensa. En canvi, si una recompensa arriba a un temps inesperat o supera l’expectativa, s’observa una explosió fasica al tret. S'ha plantejat la hipòtesi que aquestes explosions i pauses fasiques codifiquen un senyal d’error de predicció. L'activitat tònica no indica cap desviació de l'expectativa, però les ràfegues fasiques indiquen un error de predicció de recompensa positiu (millor del que s'esperava), basant-se en la història resumida del lliurament de premis i la pausa indica un error de predicció negatiu (pitjor del que s'esperava) (9, 53). Tot i que són coherents amb moltes altres observacions, els resultats d'aquests exigents experiments no s'han reproduït completament en altres laboratoris ni s'han realitzat per obtenir recompenses de medicaments; per tant, la seva aplicació a les drogues addictives continua sent heurística. És important assenyalar que aquest treball prediria un avantatge addicional per a les drogues sobre les recompenses naturals. A causa de les seves accions farmacològiques directes, la seva capacitat per augmentar els nivells de dopamina després del consum no decauria amb el pas del temps. Per tant, el cervell rep diverses vegades el senyal que les drogues són "millors del que s'esperava".

Berridge i Robinson (48) va demostrar que la dopamina no és necessària per a les propietats plaents (hedòniques) de la sacarosa, que, en la seva investigació, van continuar sentint "agradades" per les rates esgotades de dopamina. En lloc d'això, han proposat que la transmissió de dopamina del nucli accumbens media l'assignació de "salient d'incentius" a recompenses i recompenses relacionades, de manera que aquestes indicacions poden desencadenar posteriorment un estat de "desig" de l'objecte objectiu diferent de "agradar". Segons la seva opinió, un animal encara pot "agradar" alguna cosa en absència de transmissió de dopamina, però l'animal no pot utilitzar aquesta informació per motivar els comportaments necessaris per obtenir-la. En general, es pot concloure que l'alliberament de dopamina no és la representació interna de les propietats hedòniques d'un objecte; els experiments de Schultz et al. suggeriu, en canvi, que la dopamina serveixi com a senyal d’error de predicció que configura el comportament per obtenir recompenses de manera més eficient.

Aquesta visió de la funció de dopamina és coherent amb els models computacionals d’aprenentatge de reforç (9, 53, 54). Els models d’aprenentatge de reforç es basen en la hipòtesi que l’objectiu d’un organisme és aprendre a actuar de manera que maximitzi les recompenses futures. Quan s’apliquen aquests models a les dades fisiològiques descrites anteriorment, es poden conceptualitzar pauses i pujades fàsiques de les neurones dopaminètiques com la representació interna d’errors de predicció de recompenses mitjançant les quals les accions planificades o reals del mico (“agent”) són “criticades” per senyals de reforç (és a dir, recompenses que resultin ser millors, pitjors o tal com es preveia). L’alliberament de dopamina pot donar forma a l’aprenentatge d’estímul-recompensa per millorar la predicció, alhora que també forma l’aprenentatge d’acció-estímul, és a dir, la resposta conductual als estímuls relacionats amb la recompensa. (8, 9). Tenint en compte la probabilitat que les drogues addictives superin els estímuls naturals en la fiabilitat, la quantitat i la persistència d’un augment dels nivells de dopamina sinàptica, una conseqüència prevista d’aquestes hipòtesis seria un profund aprenentatge de la importància motivacional de les indicacions que prediuen el lliurament de drogues. Al mateix temps, encara queda poc clar. Per exemple, en els micos estudiats per Schultz i els seus companys, breus ràfegues i pauses en l’activació de les neurones de dopamina van servir de senyal d’error de predicció. No obstant això, les drogues com l’anfetamina poden actuar durant moltes hores i per tant interferirien amb tots els patrons normals d’alliberament de dopamina, tant tònics com fàsics, per produir un senyal de dopamina extremadament anormal. Els efectes de la cinètica de dopamina relacionada amb les drogues sobre comportaments relacionats amb la recompensa només comencen a estudiar-se (55).

Un paper per a l'escorça frontal

En circumstàncies normals, els organismes valoren molts objectius, fent necessari seleccionar entre ells. Un aspecte significatiu de l’addicció és la reducció patològica de la selecció d’objectes a les relacionades amb la droga. La representació d'objectius, l'assignació de valor a ells i la selecció d'accions basades en la valoració resultant depenen de l'escorça prefrontal (56-59). La realització amb èxit del comportament dirigit a objectius, tant si es tracta de buscar menjar (o en temps moderns, comprar) com alimentar-se per heroïna, requereix una seqüència complexa i estesa d'accions que cal mantenir malgrat els obstacles i les distraccions. Es creu que el control cognitiu que permet que els comportaments dirigits per objectius avanci amb èxit depengui del manteniment actiu de les representacions de l'objectiu dins de l'escorça prefrontal. (56, 59). A més, s’ha pres la hipòtesi que l’habilitat d’actualitzar la informació a l’escorça prefrontal de manera que es puguin seleccionar els nous objectius i evitar la perseverança es produeix mitjançant l’alliberament de dopamina (8, 60).

Si l'alliberament de dopamina fasica proporciona un senyal de tancament a l'escorça prefrontal, les drogues addictives produirien un senyal potent però altament distorsionat que pertorba l’aprenentatge normal relacionat amb la dopamina en l’escorça prefrontal, així com al nucli accumbens i al dorsal (9, 19). A més, en una persona addicta, les adaptacions neuronals a un bombardeig dopaminèrgic repetitiu i excessiu (61) podria disminuir les respostes a recompenses naturals o indicis relacionats amb la recompensa que provoquen una estimulació de la dopamina més feble, en comparació amb medicaments que causen directament l'alliberament de dopamina; és a dir, els estímuls naturals no podrien obrir el mecanisme de tancament prefrontal hipotètic en una persona addicta i, per tant, no influirien en la selecció d'objectius. El resultat d’aquest escenari seria una representació esbiaixada del món, poderosa sobreponderació cap a senyals relacionades amb les drogues i allunyada d’altres opcions, contribuint així a la pèrdua de control del consum de drogues que caracteritza l’addicció. És interessant assenyalar que els estudis de neuroimatge inicials van informar de patrons d’activació anormals al còrtex cingulat i al còrtex prefrontal orbital en subjectes addictes (62-64).

Tot i que es necessita molta més investigació neurobiològica per entendre els efectes de les senyals tòniques i fasiques de la dopamina, les maneres en què les drogues addictives les perden, i les conseqüències funcionals d’aquesta interrupció, la comprensió actual del paper de la dopamina tant en l’aprenentatge estímul-recompensa com en l’estímul L'aprenentatge -action té algunes implicacions importants per al desenvolupament de l'addicció a les drogues. Les indicacions que prediuen la disponibilitat de drogues assumirien un important incentiu, a través d’actuacions de dopamina al nucli accumbens i a l’escorça prefrontal, i els repertoris conductuals que busquen drogues serien fortament consolidats per les accions de dopamina en l’escorta prefrontal i l’estriat dorsal (9, 18, 19, 23, 65).

Implicacions de la especificitat de les espècies associades a drogues

L’estimulació-recompensa i l’estimulació-acció aprenen indicacions específiques, que es produeixen dins de contextos específics, amb efectes particulars com “voler” una recompensa, prendre accions per obtenir-ne la recompensa i consumir-la. (Un aspecte important del context és si el senyal es lliura més o menys proper a la recompensa [66]; per exemple, experimentar un indici associat a un fàrmac en un laboratori té una implicació diferent a l'acció que experimentar el mateix indicador al carrer.) Aprendre la importància d'una indicació i connectar aquesta informació amb una resposta adequada requereix l'emmagatzematge de patrons d'informació específics al cervell. Aquesta informació emmagatzemada ha de proporcionar representacions internes de l’estímul relacionat amb la recompensa, la seva valoració i una sèrie de seqüències d’acció per tal que el senyal pugui desencadenar una resposta de comportament eficaç i eficient. (19). El mateix ha de ser cert per a senyals aversives que indiquen el perill.

Si la hipòtesi d'error de predicció de l'acció de la dopamina és correcta, es requereix la dopamina fasica perquè el cervell actualitzi la importància predictiva de les senyals. Si la hipòtesi de detecció de dopamina de la funció de l'escorça prefrontal és correcta, es requereix una dopamina fasica per actualitzar la selecció de l'objectiu. En qualsevol cas, però, la dopamina proporciona informació general sobre l'estat de motivació de l'organisme; Les neurones de dopamina no especifiquen informació detallada sobre percepcions, plans o accions relacionades amb la recompensa. L'arquitectura del sistema de dopamina: un nombre relativament petit de cossos cel·lulars localitzats al cervell intermedi que poden disparar col·lectivament i projectar àmpliament a través del cervell anterior, amb neurones individuals innervades a múltiples objectius, no és propici per a l'emmagatzematge d'informació precisa (67). En lloc d'això, aquesta arquitectura "aspra" és ideal per coordinar respostes a estímuls destacats a través dels nombrosos circuits cerebrals que suporten representacions precises de la informació sensorial o de seqüències d'acció. La informació precisa sobre un estímul i el que prediu (per exemple, que un carreró determinat, un cert ritual o un olor determinat, però no un olor estretament relacionat, prediu el lliurament de medicaments) depèn dels sistemes sensorials i de memòria que registren els detalls de l’experiència. amb alta fidelitat. La informació específica sobre les indicacions, l’avaluació de la seva importància i les respostes motores apreses depèn de circuits que admetin una neurotransmissió precisa punt a punt i que utilitzin neurotransmissors excitadors com el glutamat. Per tant, és la interacció associativa entre les neurones glutamat i dopamina en estructures tan diverses funcionalment com el nucli accumbens, l’escorça prefrontal, l’amígdala i l’estrat dorsal. (68, 69) que reuneix informació sensorial específica o seqüències d’acció específiques amb informació sobre l’estat de motivació de l’organisme i l’excel·lent importància de les indicacions en el medi ambient. Els requisits funcionals per enregistrar informació detallada sobre els estímuls relacionats amb la recompensa i les respostes a l’acció són probablement similars a les altres formes de memòria associativa a llarg termini, de les quals segueix directament la hipòtesi que l’addicció representa un segrest patològic de sistemes de memòria relacionats amb la recompensa (11, 19).

Robinson i Berridge (30, 70) va proposar una visió alternativa: la hipòtesi de la sensibilització per incentius de l’addicció. En aquest punt de vista, l’administració diària de fàrmacs produeix tolerància a alguns efectes de la droga, però la millora progressiva o la sensibilització d’altres (71). Per exemple, a les rates, la injecció diària de cocaïna o amfetamina produeix un augment progressiu de l’activitat locomotora. La sensibilització és un model atractiu per a l'addicció, ja que la sensibilització és un procés de llarga vida i perquè algunes formes de sensibilització es poden expressar de manera depenent del context (72). Així, per exemple, si les rates reben una injecció diària d’anfetamina en una gàbia de prova en lloc de les gàbies de casa, presenten un comportament locomotor sensibilitzat quan es tornen a col·locar en aquesta gàbia de prova. La teoria de la sensibilització per incentius planteja que, de la mateixa manera que es pot sensibilitzar el comportament locomotor, l’administració repetida de fàrmacs sensibilitza un sistema neuronal que assigna salientitat d’incentius (a diferència del valor hedònic o el “gust”) a les drogues i a les indicacions relacionades amb les drogues. Aquesta importància d'incentius conduiria a un intens "desig" de medicaments que poguessin ser activats per indicis associats a medicaments (30, 70). En general, la visió de sensibilització d’incentius és coherent amb l’opinió que la dopamina funciona com un senyal d’error de predicció (9). També sembla que no és controvertit que l’augment de l’impuls dels indicis relacionats amb les drogues es pugui millorar en persones addictes. A més, no hi ha cap desacord que la capacitat d’aquests senyals d’activar el desig de drogues o la recerca de drogues depèn dels mecanismes d’aprenentatge associatiu. El punt de desacord és si el mecanisme neuronal de la sensibilització, com s'entén actualment a partir de models animals, juga un paper necessari en l'addicció humana. En models animals, el comportament locomotor sensibilitzat s’inicia a l’àrea tegmental ventral i s’expressa al nucli accumbens. (73, 74), presumiblement a través de la millora de les respostes de dopamina. Tenint en compte l’homogeneïtat relativa de les projeccions d’àrea tegmental ventral al nucli accumbens o a l’escorça prefrontal i la capacitat d’aquestes projeccions d’interactuar amb moltes neurones, és difícil explicar com es podria unir aquesta capacitat de resposta dopamina (sensibilitzada) a un fàrmac específic. senyals relacionats sense demanar els mecanismes de la memòria associativa. Malgrat una literatura experimental encara confusa, les proves recents d'un estudi de ratolins genètics que no tenen receptors funcionals de glutamat d'AMPA van trobar una dissociació entre la sensibilització locomotora induïda per la cocaïna (que es va conservar en els ratolins eliminatoris) i l'aprenentatge associatiu; és a dir, que els ratolins ja no demostren una resposta locomotora condicionada quan es col·locaven en un context anteriorment associat amb la cocaïna, ni tampoc mostraven preferència de lloc condicionada. (75). Com a mínim, aquests experiments subratllen el paper crític dels mecanismes d 'aprenentatge associatiu per a la codificació de específic senyals de drogues i per connectar aquests signes amb específic respostes (19, 23). Fins i tot si es volgués demostrar la sensibilització en humans (la qual cosa no s'ha fet de manera convincent), no està clar quin serà el seu paper més enllà de millorar els mecanismes d'aprenentatge dependents de la dopamina mitjançant l'augment de l'alliberament de dopamina en contextos específics. En última instància, els mecanismes d’aprenentatge que són responsables de codificar la representació d’indicacions farmacèutiques molt específiques i fortament sobrevalorades i per connectar-los amb comportaments específics de recerca de drogues i respostes emocionals.

Finalment, una explicació de l’addicció requereix una teoria de la seva persistència. Queden moltes preguntes sobre els mecanismes pels quals els records a llarg termini persisteixen durant molts anys o fins i tot la seva vida (15, 16, 76). Des d’aquest punt de vista, les respostes de dopamina sensibilitzades a drogues i indicacions de la droga podrien conduir a una consolidació millorada de les memòries associatives relacionades amb les drogues, però la persistència de l’addicció sembla estar basada en la remodelació de sinapsis i circuits que es creu que són característics de memòria associativa a llarg termini (15, 16).

Mecanismes cel·lulars i moleculars de l'addicció i la memòria a llarg termini

Com implica la discussió anterior, els mecanismes moleculars i cel·lulars candidats d’addicció a nivell de comportament i sistemes han d’explicar, en última instància, 1) com els episodis repetits d’alliberament de dopamina consoliden el comportament de consum de drogues en un ús compulsiu, 2) el risc de recaiguda d’un medicament. l'estat lliure pot persistir durant anys i 3) com les indicacions relacionades amb les drogues arriben a controlar el comportament. Els mecanismes de senyalització intracel·lular que produeixen plasticitat sinàptica són mecanismes atractius candidats a l’addicció, ja que poden convertir els senyals induïts per drogues, com l’alliberament de dopamina, en alteracions a llarg termini de la funció neuronal i, finalment, en la remodelació de circuits neuronals. La plasticitat sinàptica és complexa, però es pot dividir heurísticament en mecanismes que canvien la força o el "pes" de les connexions existents i aquells que podrien conduir a la formació de sinapsis o l'eliminació i la remodelació de l'estructura de dendrites o axons. (15).

Com s'ha descrit, l’especificitat de les indicacions de la droga i la seva relació amb seqüències de comportament específiques suggereixen que almenys alguns dels mecanismes subjacents a l’addicció han de ser associatius i sinapsis específics. Els mecanismes candidats millor caracteritzats per canviar la força sinàptica associats i sinapsis específics són la potenciació a llarg termini i la depressió a llarg termini. Aquests mecanismes han estat hipotètics per jugar un paper crític en moltes formes de plasticitat dependent de l’experiència, incloent diverses formes d’aprenentatge i memòria (77, 78). Aquests mecanismes de plasticitat sinàptica podrien portar posteriorment a la reorganització dels circuits neuronals mitjançant l’alteració de l’expressió del gen i de la proteïna en neurones que reben senyals millorades o disminuïdes com a resultat de la potenciació a llarg termini o de la depressió a llarg termini. La potenciació a llarg termini i la depressió a llarg termini s'han convertit en mecanismes candidats importants per a les alteracions induïdes per medicaments de la funció del circuit neuronal que es presenten amb l'addicció. (11). Ara hi ha bones evidències que els dos mecanismes es produeixen al nucli accumbens i altres dianes de les neurones de dopamina mesolímbica com a conseqüència de l’administració de fàrmacs, i l’augment de l’evidència suggereix que poden tenir un paper important en el desenvolupament de l’addicció. Una discussió detallada d’aquestes conclusions supera l’abast d’aquesta revisió (per a les revisions, vegeu les referències 11, 79-81). Els mecanismes moleculars subjacents a la potenciació a llarg termini i la depressió a llarg termini inclouen la regulació de l'estat de fosforilació de proteïnes clau, alteracions de la disponibilitat de receptors de glutamat a la sinapsi i regulació de l'expressió gènica. (78, 82).

La qüestió de com persisteixen les memòries (15, 16, 76) és altament rellevant per a l'addicció i encara no està satisfactòriament contestada, però es considera que la persistència implica, finalment, la reorganització física de sinapsis i circuits. Els primers resultats provocatius han demostrat que l’anfetamina i la cocaïna poden produir alteracions morfològiques en les dendrites del nucli accumbens i l’escorça prefrontal. (83, 84).

Un mecanisme candidat important per a la remodelació física de dendrites, axons i sinapsis és l'alteració induïda per fàrmacs de l'expressió gènica o la traducció de proteïnes. En els cursos extrems del temps, dos tipus de regulació genètica podrien contribuir a la memòria a llarg termini, incloent-hi els processos de memòria patològica hipotètica subjacents a l’addicció: 1) regulació de l’expressió d’un gen o proteïna i 2 de llarga durada. ) breu esclat d’expressió gènica (o traducció de proteïnes) que condueix a la remodelació física de les sinapsis (és a dir, alteracions morfològiques que comporten canvis en la força sinàptica, generació de noves sinapsis o poda de sinapsis existents) i, per tant, a la reorganització de circuits. S'han observat els dos tipus d’alteracions en l’expressió gènica en resposta a l’estimulació de la dopamina ia les drogues addictives com la cocaïna (85, 86).

L’alteració molecular de major durada actualment coneguda com a resposta a drogues addictives (i altres estímuls) al nucli accumbens i al dorsal striatum és la regulació ascendent de les formes estables i modificades posteriorment a la traducció del factor de transcripció BFosB (85). A l’altre extrem de l’espectre temporal es troba l’expressió transitòria (de minuts a hores) d’un gran nombre de gens que depenen probablement de l’activació de la dopamina D₁ receptors i del factor de transcripció CREB, l’element de la proteïna d’un element AMP-resposta cíclic (86). El CREB és activat per múltiples proteïnes quinases, incloent la proteïna cinasa AMP-dependent cíclica i diverses Ca²⁺-cinases de proteïnes dependents com la proteïna quinasa dependent de calci / calmodulina tipus IV (87, 88). Perquè CREB pot respondre tant a l’AMP cíclic com al Ca²⁺ les vies i, per tant, poden actuar com a detector de coincidències, la seva activació ha estat vista com a candidat a la implicació en la potenciació a llarg termini i en la memòria associativa. De fet, un ampli conjunt de recerca tant en invertebrats com en ratolins compta amb un paper important per al CREB en la memòria a llarg termini (per a les revisions, vegeu les referències 87 i 88).

Tenint en compte una teoria de l’addicció com a usurpació patològica de la memòria a llarg termini, donada la funció cada vegada més ben establerta del CREB en diverses formes de memòria a llarg termini (87, 88), i tenint en compte la capacitat d’activació de la cocaïna i l’anfetamina del CREB (88-90), hi ha hagut molt interès en el possible paper del CREB en la consolidació de memòries relacionades amb la recompensa (11, 19). Encara manca evidència directa d’aquest paper. No obstant això, hi ha evidències relativament fortes que relacionen l'estimulació de la cocaïna i l'anfetamina de la dopamina D₁ recorregut del receptor-CREB cap a la tolerància i la dependència. El gen objectiu regulat per CREB millor estudiat que pugui estar implicat en la tolerància i la dependència és el gen de la prodinorfina (91-93), que codifica els pèptids endòrics de la dinorfina dels opioides que són agonistes de receptors opioids kappa. La cocaïna o l'anfetamina condueix a l'estimulació de la dopamina de D₁ receptors a les neurones del nucli accumbens i de l'estriat dorsal, al seu torn a la fosforilació i activació de CREB de l'expressió del gen de la prodinorfina (93). Els pèptids dynorphin resultants són transportats a axones col·laterals recurrents de neurones estriatals, del qual inhibeixen l'alliberament de dopamina de les terminals de les neurones de dopamina del cervell, disminuint així la capacitat de resposta dels sistemes de dopamina (91, 94). D₁ Per tant, els augments mediats pels receptors de la dinorfina poden ser interpretats com una adaptació homeostàtica a l’excessiva estimulació de la dopamina de les neurones dianes del nucli accumbens i dorsal striatum que es tornen a humitejar més alliberament de dopamina (91). De manera coherent amb aquesta idea, la sobreexpressió de CREB al nucli accumbens mediada per un vector viral augmenta l’expressió gènica de la prodinorfina i disminueix els efectes gratificants de la cocaïna (95). Els efectes gratificants de la cocaïna es poden restaurar en aquest model mitjançant l'administració d'un antagonista del receptor kappa (95).

Les adaptacions homeostàtiques com la inducció de la dinorfina, que disminueix la capacitat de resposta dels sistemes de dopamina, sembla que juguen un paper en la dependència i la retirada. (26, 96). Tenint en compte el paper limitat de la dependència en la patogènia de l’addicció (6, 11, 19, 27, 40), altres estudis s'han centrat en mecanismes moleculars potencials que poden contribuir a la millora de la recompensa de medicaments (per a revisions, vegeu referències 12, 13). El candidat més estudiat fins ara és el factor de transcripció BFOSB. La sobreexpressió prolongada de ΔFosB en un model de ratolí transgènic inducible va augmentar els efectes gratificants de la cocaïna i la sobreexpressió de CREB i l'expressió a curt termini de ΔFosB va tenir l'efecte contrari de la disminució de la recompensa de medicaments (97). A més, es va produir un perfil clarament diferent de l’expressió gènica en el cervell del ratolí per l’expressió prolongada de BFosB, en comparació amb el CREB o l’expressió a curt termini de osFosB (97). Les implicacions d’aquestes troballes són que almenys alguns gens s’expressen a la vora del CREB, com el gen pro-dynorphin (93), estan involucrats en la tolerància i la dependència i els gens que s'expressen a l’avant de mightFosB poden ser candidats a millorar les respostes a les recompenses i recompensar els indicis relacionats. L’anàlisi es complica per les tecnologies experimentals existents, ja que tots els mecanismes que sobreexpressen artificialment el CREB superen notablement el temps normal (minuts) de la fosforilació i desfosforilació de CREB en circumstàncies normals. Per tant, el paper del CREB en la consolidació de memòries associatives relacionades amb la recompensa no s'hauria de descartar a partir de les proves existents. Nous esforços per desenvolupar models animals d'addicció (98, 99) pot resultar extremadament útil en els esforços per relacionar l’expressió gènica induïda per drogues amb la plasticitat sinàptica, la remodelació sinàptica i els comportaments rellevants.

Conclusions

abstracte  |  Un segrest de sistemes neuronals relacionats amb la recerca de premis  |  Implicacions de la especificitat de les espècies associades a drogues  |  Mecanismes cel·lulars i moleculars de l'addicció i la memòria a llarg termini  |  Conclusions  |  referències

La hipòtesi de dopamina de l’acció de drogues va guanyar moneda fa menys de dues dècades (38-40). Aleshores, la dopamina es conceptualitzava en gran mesura com a senyal hedònica, i l'addicció es va entendre en gran mesura en termes hedònics, amb la dependència i la retirada considerats com els principals motors de la presa compulsiva de drogues. Els esforços més recents en diversos nivells d’anàlisi han proporcionat una imatge molt més rica i complexa de l’acció de la dopamina i de com pot produir l’addicció, però la nova informació i les noves construccions teòriques han plantejat tantes preguntes com han respost. En aquesta revisió, vaig argumentar que el que sabem de l’addicció fins a la data és millor captat per la idea que representa una usurpació patològica dels mecanismes d’aprenentatge relacionat amb la recompensa. No obstant això, també hauria de quedar clar que falten moltes peces del trencaclosques, incloent-hi algunes de bastant grans, com la forma precisa en què diferents fàrmacs interrompen la senyalització de la dopamina tònica i fásica en diferents circuits, les conseqüències funcionals d’aquesta interrupció i la mecanismes cel·lulars i moleculars pels quals les drogues addictives remodelen les sinapsis i els circuits. No obstant, aquests reptes, la neurociència bàsica i clínica ha produït una imatge molt més precisa i robusta de l’addicció que fa uns pocs anys enrere.

Rebut per agost 19, 2004; revisió rebuda nov. 15, 2004; acceptat el desembre 3, 2004. Del Departament de Neurobiologia de la Harvard Medical School de Boston; i l'Oficina del Preboste, Universitat de Harvard. Sol·licitud de correspondència i reimpressió a l'adreça del Dr. Hyman, Oficina del Provost, Massachusetts Hall, Universitat de Harvard, Cambridge, MA 02138; [protegit per correu electrònic] (correu electrònic).

referències

abstracte  |  Un segrest de sistemes neuronals relacionats amb la recerca de premis  |  Implicacions de la especificitat de les espècies associades a drogues  |  Mecanismes cel·lulars i moleculars de l'addicció i la memòria a llarg termini  |  Conclusions  |  referències