L'addicció a les drogues com a patologia de la neuroplasticitat estadística (2007)

1. ¹Departaments de Neurociències, Universitat Mèdica de Carolina del Sud, Charleston, Carolina del Sud, EUA
2. ²Departament de Psiquiatria, Centre Mèdic de Filadèlfia VA, Universitat de Pennsilvània, Filadèlfia, PA, EUA

Correspondència: Dr P Kalivas, Departaments de Neurociències, Universitat Mèdica de Carolina del Sud, 173 Ashley Ave, BSB 410, Charleston, SC 29425, EUA. Tel: + 1 843 792 4400; Fax: + 1 843 792 4423; Correu electrònic: [protegit per correu electrònic]

abstracte

NEUROPLASTICITAT I LES ETAPES DE LA ADDICCIÓ

Per a aquesta revisió, la neuroplasticitat serà analitzada operacionalment en dues categories: primer, canvis relativament transitoris en la funció neuronal que continuen durant hores fins a setmanes d’abstinència de la droga i, en segon lloc, canvis relativament estables de setmanes a canvis relativament permanents. La neuroplasticitat transitòria correspon als canvis necessaris que són precedents al desenvolupament d’un nou comportament, mentre que la neuroplasticitat estable correspon a la informació estable que es recupera per guiar l’execució del comportament après. Per a l’addicció, aquestes etapes es descriuen generalment com a desenvolupar l’addicció (és a dir, aprendre a ser addicte) i un estat relativament estable d’alta vulnerabilitat a la recaiguda després d’aturar la presa de drogues. El desenvolupament de l'addicció normalment s'aconsegueix mitjançant l'ús social repetit de la droga, i implica molts canvis relativament curts de la química i la fisiologia del cervell basats en gran mesura en la farmacologia molecular de la pròpia droga (Nestler, 2005). a Figura 1a, aquesta etapa es coneix com a ús social. La segona etapa es produeix mitjançant insults medicinals repetits i es basa en canvis duradors en la fisiologia sinàptica dels circuits cerebrals que regulen la resposta cognitiva i emocional a estímuls ambientals importants. Això s'il·lustra a Figura 1a dues fases de recaiguda. La primera fase de recaiguda es defineix com a recaiguda regulada, la segona com a recaiguda compulsiva. La recaiguda regulada es refereix a un procés relativament declaratiu de presa de decisions pel qual l'addicte decideix conscientment recaure. Per exemple, l’individu pot escollir entre ajudar el nen a fer la tasca o beure una copa de vi. En aquesta etapa, l’addicte sovint fa l’elecció socialment adequada. En la recaiguda compulsiva, l'addicte no està fent una elecció conscient. Per exemple, tot i que l'ajut del seu fill amb la tasca pot haver estat un tema de l’agenda per a la tarda, l’exposició a diversos indicadors ambientals o estressants que l’individu ha associat amb l’ús de drogues repetides activa la recerca de drogues i mai no s’aconsegueix una decisió conscient. recaiguda automàticament.

Bviament, la recaiguda compulsiva és una fase més severa que, com veurem, conté objectius neuropatològics potencials per desenvolupar intervencions farmacoterapèutiques. Com es mostra a figura 1, proposarem al final d’aquesta revisió que, a partir de la neuropatologia de la recaiguda compulsiva, que sigui una forma de neuroplasticitat estable, el paper primari de la psicofarmacologia en el tractament de l’addicció és desenvolupar medicaments que promoguin la regulació de la recaiguda compulsiva. És a dir, entre les farmacoteràpies més valuoses hi haurà aquells que facilitin la presa de decisions actives, que permetin a l'addicte triar no prendre el medicament. En canvi, la transició de la recaiguda regulada a l'ús social o l'abstinència és millor tractada amb una combinació de intervencions farmacològiques i de comportament que reforcen i donen suport a decisions correctes (Centonze et al, 2005). Per exemple, les intervencions de comportament poden anar des d'aproximacions clàssiques, com ara la formació d'extinció i la teràpia cognitiva conductual, fins a trobar una feina estable o reunir-se amb els éssers estimats.

Etapes de l'addicció i etapes de l'aprenentatge normal de recompenses

Figura 1b intenta mapar la nostra comprensió actual de la memòria de recompensa biològica i dels processos d’aprenentatge a les etapes de l’addicció (Kelley, 2004; LaLumiere i Kalivas, 2006). Per tant, l’adquisició de memòries i el desenvolupament de respostes de comportament adaptatives a estímuls importants es coneix com a adquisició i correspon a l’ús de drogues socials. La contrapartida a la recaiguda regulada és la recuperació de memòries declaratives, és a dir, els records verbalitzats i que s'utilitzen en la presa de decisions conscients. Finalment, la recaiguda compulsiva es pot considerar equivalent a hàbits o records de procediment. La recuperació de memòries de procediment no es verbalitza i orienta l’execució inconscient dels comportaments motors adaptatius. Aquests comportaments s’aprenen bé i es desenvolupen més eficientment sense la presa de decisions en curs (per exemple, anar en bicicleta o obrir la porta de la nevera quan tinguin gana).

Hi ha hagut grans avenços durant la darrera dècada en la comprensió dels circuits cerebrals subjacents i dels neurotransmissors que juguen un paper clau en la manera d’adquisició de les memòries motivacionals i en els comportaments apresos executats. Curiosament, gran part d’aquest coneixement s’ha produït a través d’un procés de descoberta iteratiu entre investigadors que estudien mecanismes d’aprenentatge normal motivat i aquells que estudien drogodependència com a patologia en l’aprenentatge normal. Figura 1b il·lustra com els circuits clau del cervell i els corresponents neurotransmissors es mapen en les etapes de l'addicció. Per tant, aprendre a ser addicte a través de l’ús de drogues socials implica críticament les cèl·lules de dopamina a l’àrea tegmental ventral (VTA) que alliberen la dopamina a l’escorça prefrontal (PFC), l’amígdala i el nucli accumbens (NA)Berridge i Robinson, 1998; Kelley, 2004; Schultz, 2004; Wise, 2004; Jones i Bonci, 2005). Una seqüència raonable suportada per models animals és que a mesura que la recerca de drogues s’aprendrà, s’apareix una dependència del comportament de les projeccions glutamatèrgiques de PFC a la NA (Pierce i Kalivas, 1997; Cardinal i Everitt, 2004; llop et al, 2004). Per tant, la recaiguda regulada depèn fortament de la recuperació de les memòries associades al fàrmac i de la integració d'aquestes memòries declaratives a través de projeccions glutamatergiques de la PFC a la NA. Mentre que el glutamat continua jugant un paper dominant en la recaiguda compulsiva en aquest model, el circuit glutamatergic passa de ser un circuit executiu prefabricat més declaratiu i un circuit d'hàbitat que implica generadors de patrons motors clàssics cortico-estriats i els procediments que condueixen el compromís inconscient de comportaments ben educats (Barnes et al, 2005; Everitt i Robbins, 2005).

La resta d'aquesta revisió implica una dissecció més profunda de la neuroplasticitat subjacent a les etapes de l'addicció i una integració d'aquesta neuroplasticitat en perspectives de desenvolupament de nous fàrmacs per a la transició de la recidiva compulsiva a la regulada.

L'ADQUISICIÓ D'ADDICCIÓ A TRAVÉS DE L'EXPOSICIÓ DE DROGUES REPETIDES

Tal com s’indica a figura 1, la ingesta repetida de medicaments (consum de drogues socials) consisteix en l'alliberament repetit de dopamina de les cèl·lules de la VTA a la PFC, complex estriatal (inclosa la NA) i amígdala. Aquest circuit està il·lustrat a Figura 2a. Amb estímuls biològics rellevants per a la motivació, tots els fàrmacs addictius augmenten l’alliberament de dopamina dins d’aquest circuit, tot i que per diferents mecanismes moleculars d’acció (Jay, 2003; Kelley, 2004; Nestler, 2005). Aquesta associació entre l'augment de la transmissió de dopamina i els comportaments d'aprenentatge per obtenir recompensa ha permès entendre que l'alliberament de dopamina és un esdeveniment clau per facilitar l'aprenentatge. Per tant, molts estudis mostren que la inhibició de la transmissió de la dopamina disminueix la motivació i l'aprenentatge, mentre que estimular la dopamina promou normalment l'adquisició de comportaments apresos. S'ha suposat que l'alliberament de dopamina impregna un esdeveniment amb un resultat important, cosa que suposa un desenvolupament relativament important del comportament.Berridge i Robinson, 1998). Existeixen distincions importants entre la dopamina alliberada per drogues addictives vs estímuls ambientals rellevants per motivació, i es considera que aquestes distincions són fonamentals per al desenvolupament de la recerca regulada i compulsiva de drogues.

Figura 2b il·lustra dues distincions principals entre alliberament de dopamina seguint estímuls biològics motivacionals vs després de l’exposició a un fàrmac addictiu. En primer lloc, l'alliberament de dopamina per medicaments addictius és de major amplitud i durada del que es pot aconseguir a través de mecanismes fisiològics. En resum, la farmacologia farmacològica impulsa l’alliberament de dopamina més enllà dels límits fisiològics superant els mecanismes homeostàtics normals per controlar l’alliberament de dopamina Per exemple, els psicoestimulants anfetamínics inhibeixen l'eliminació de la dopamina de les sinapsis i, en alguns casos, promouen l'alliberament de la dopamina presinàptica (Seiden et al, 1993), mentre que altres drogues com la nicotina o els opioides actuen per alterar la regulació de la retroalimentació de les cèl·lules de dopamina, causant un augment de l’activitat de les cèl·lules de dopamina. Per tant, la nicotina promou la transmissió de glutamat excitatori a la VTA, mentre que els opioides redueixen l’alliberament inhibidor de GABA a les neurones de dopamina (Nader i van der Kooy, 1997; Laviolette i van der Kooy, 2004; Pierce i Kumaresan, 2006). La segona diferència important que es mostra a Figura 2b entre l'alliberament de dopamina induïda pels fàrmacs i el produït per estímuls biològics, és que la tolerància es desenvolupa a l'alliberament de dopamina per estímuls biològics, mentre que els fàrmacs addictius alliberen la dopamina cada vegada que es pren la droga. En els usuaris crònics, es requereix un augment de la dosificació a causa de la tolerància, però amb una dosi suficient, es produeix un augment de la dopamina de manera fiable. Una excepció a això inclou binges amb psicoestimulants similars a l'anfetamina, que poden provocar esgotaments a curt termini d'usuaris de dopamina i estimulants crònics que han denunciat una insensibilitat o tolerància extrema als efectes activadors de la droga a través de mecanismes encara desconeguts (Martínez et al, 2007). Per tant, per a les recompenses biològiques, una vegada que la persona hagi après el comportament més eficient per obtenir una recompensa, no és necessària l'alliberament de dopamina per facilitar l'aprenentatge addicional i no es produeix (Deutch i Roth, 1990; Schultz, 2004). No obstant això, és important assenyalar que la dopamina continua indicant l’arribada d’una recompensa per estímuls condicionats (Schultz, 1998). Per exemple, mentre que el lliurament de recompensa d'aliments en resposta a una indicació condicionada ja no pot activar la transmissió de dopamina en un animal entrenat, l'aparició d'una indicació prèviament associada amb el subministrament d'aliments augmentarà el tret de cèl·lules de dopamina, preparant-se presumiblement l'animal per iniciar el menjar adaptatiu. -resposta de recerca. Per tant, dins dels paràmetres fisiològics, la dopamina serveix de dues funcions (1) per facilitar l’aprenentatge inicial de la resposta adaptativa a estímuls importants, i (2) per tal de recuperar la informació necessària per executar la resposta de comportament adaptativa quan les circumstàncies ambientals prediuen que el menjar és imminent. En canvi, cada administració d’una addictiva recompensa de drogues s’associa amb un gran alliberament de dopamina que es pot esperar que promogui un nou aprenentatge (és a dir, noves associacions entre el medicament i el medi ambient) o que reforci l’aprenentatge previ, així com l’obtenció de l’addicte a executar un comportament de recerca de drogues (és a dir, recaiguda). En els models animals, els senyals també poden augmentar la resposta als estimulants, produint així una resposta sensibilitzada a una dosi donada de l'estimulant. D'aquesta manera, l'ús repetit de drogues addictives promou l'associació creixent entre els esdeveniments de la droga i la vida, mentre que els estímuls biològicament importants no ho fan. Això pot explicar per què l’ús repetit d’un fàrmac provoca conductes que busquen drogues per empassar-se a totes les facetes de la vida quotidiana a mesura que la persona es faci més dependent.

Com s'ha indicat anteriorment, diferents fàrmacs d'abús alliberen la dopamina a través de diferents mecanismes moleculars. Una de les accions de l’etanol és l’activació del sistema opioide endogen de manera que si els receptors opiáceos queden bloquejats per un antagonista com la naltrexona, l’augment de dopamina induït per l’alcohol no es produeix i la recompensa està bloquejada (Gonzales i Weiss, 1998). Així, les manifestacions conductuals de la plasticitat en els addictes humans poden variar segons la droga. En els addictes a l’heroïna, per exemple, l’ús repetit de drogues produeix una tolerància marcada amb senyals condicionats que produeixen respostes semblants a les drogues o que es retiren (O'Brien, 1975; O'Brien et al, 1977). Els senyals farmacèutics en drogodependents produeixen anhels de cocaïna i activació límbica (Childress et al, 1999) amb alliberament de dopamina condicionat associat (Volkow et al, 2006). En general, en els addictes humans, la tolerància és la neuroadaptació més observada fins i tot en els addictes a la cocaïna (O'Brien et al, 2006). Això es tradueix en un augment de les dosis de fàrmacs autoadministrats per aconseguir els efectes derivats de la droga.

Neuroplasticitat induïda per dopamina, desenvolupament subjacent de la recaiguda regulada i compulsiva

La cascada de senyalització D1 i delta-FosB

L’alliberament de dopamina per estímuls importants o drogues addictives produeix canvis en la manera com les neurones integren la neurotransmissió excitatòria i inhibidora. Els efectes de l’activació dels receptors de dopamina són complexos i existeixen distincions entre l’activació de tipus D1 vs Els receptors tipus D2 depenen de la presència de localitzacions pre i postsinàptica dins dels circuits locals d'un nucli donat. Hi ha una sèrie d'excel·lents crítiques que descriuen l'estat actual dels coneixements sobre la senyalització de la dopamina, ja que pertany a l'addicció i l'aprenentatge motivat (Berke i Hyman, 2000; Nicola et al, 2000; El-Ghundi, 2007). Per als nostres propòsits, figura 3 il·lustra alguns esdeveniments clau precipitats directament per l’activació del receptor D1 que es creu que són antecedents importants per desenvolupar els canvis duradors en la fisiologia neuronal que sustenten l’establiment de comportaments adaptatius a esdeveniments rellevants per a la motivació, així com a comportaments de cerca inadaptats de drogues. És important destacar que aquesta cascada de senyals de senyalització implica canvis en la transcripció genètica i la remodelació de la cromatina, que es creu que es basa en la transició de l’ús social a la recaiguda regulada i compulsiva. Per tant, l’estimulació dels receptors D1 en l’estriat i l'escorça augmenta l’AMPc, la proteïna quinasa dependent d’AMP (PKA) i la proteïna d’enllaç de la resposta a l’AMPc (CREB) que promou la transcripció de molts gens implicats en l’addicció, tals com cfos, deltaFosB, Homer i preprodnorfina (Hurd i Herkenham, 1993; Nestler et al, 2001; McClung i Nestler, 2003; Benavides i Bibb, 2004). És important destacar que l’augment del CREB a la NA i, en menor mesura, l’ATV s’ha relacionat amb un reduït reforç induït per les drogues (Carlezon et al, 1998; Nestler, 2005). Tot i que no totes les drogues addictives semblen augmentar el CREB en els accumbens (Pandey et al, 2004), la sobreexpressió de CREB als accumbens inhibeix els efectes gratificants dels psicoestimulants, els opioides mu i els beneficis biològics, mentre que la sobreexpressió d’un mutant CREB dominant negatiu promou la recompensa de fàrmacs (Barrot et al, 2002; Lu et al, 2003; McClung i Nestler, 2003). Curiosament, alguns estudis demostren que el CREB és necessari per als efectes gratificants de les drogues addictives i del reforç biològic (Jin et al, 2005; Walters et al, 2005; Choi et al, 2006), plantejant la possibilitat que mentre que la regulació aguda del CREB sigui necessària per a comportaments motivats, la regulació ascendent repetida del CREB indueix la tolerància als efectes de reforç dels estímuls gratificants. Alguns gens regulats pel CREB, com la preprodnorfina, NAC-1 i Homer, sens dubte contribueixen a l'augment de l'efecte compensatori CREB per reduir el valor de la recompensa de fàrmacs. Per exemple, l’augment de la dinorfina inhibeix l’activitat de cèl·lules de dopamina i alliberament de dopamina presinàptica (Carlezon et al, 1998; Chefer et al, 2000; Hyman et al, 2006), i la sobreexpressió viral de NAC-1 o Homer1c als accumbens inhibeix el desenvolupament de conductes motores sensibilitzades mitjançant cocaïna repetida (Mackler et al, 2000; Szumlinski et al, 2006). És important destacar que dues d’aquestes proteïnes, la preprodnorfina i la NAC-1 mostren una persistent regulació de l’abstinència, la qual cosa indica una inhibició compensatòria duradora de la recompensa de fàrmacs (Hurd i Herkenham, 1993; Cha et al, 1997). Malauradament, com es detalla a continuació, la devaluació de la recompensa de medicaments també es pot estendre a les recompenses biològiques.

Dels gens regulats pel CREB, l’augment del regulador transcripcional, deltaFosB, s’ha demostrat especialment interessant (Nestler et al, 2001). L’augment de molts reguladors transcripcionals i els primers gens immediats per drogues addictives o estímuls motivacionals biològics, com ara cfos, Arc, Homer1a i narp, disminueix després d’exposició repetida. En canvi, el deltaFosB s'acumula en els camps de la dopamina-terminal a l'escorça i l'estria (Nestler et al, 2001; McClung i Nestler, 2003). Aquesta acumulació es produeix en resposta a l'administració crònica de totes les drogues d'abús provades fins a la data, així com en resposta a estímuls biològics motivadors repetits. Així, l’acumulació de deltaFosB és probable que sigui fonamental per aprendre i desenvolupar comportaments motivats en general. En el cas dels fàrmacs addictius, la interrupció farmacològica o genètica d'aquesta cascada inhibeix el desenvolupament de determinades formes de plasticitat conductual associada a l'addicció, com ara comportaments motors sensibilitzats (Nestler et al, 2001; McClung i Nestler, 2003). A part dels gens regulats pel CREB, alguns dels gens directament regulats per deltaFosB poden ser compensatoris i servir per limitar el reforç de drogues i, potser, la recerca de drogues (Nestler, 2005). Per tant, la inducció de Cdk5 phsophorylates la fosfatasa regulada per dopamina DARPP-32, evitant així la seva fosforilació i activació per PKA (Benavides i Bibb, 2004). No obstant això, la inducció d'altres gens per deltaFosB probablement promou la recompensa de medicaments i la majoria dels estudis indiquen que la sobreexpressió de deltaFosB augmenta la recompensa de medicaments (Kelz et al, 1999; Colby et al, 2003; Zachariou et al, 2006). Alguns exemples de regulació de gens deltaFosB que promouran la recompensa de fàrmacs inclouen la inducció de GluR2 a la closca dels accumbens (Todtenkopf et al, 2006), i la supressió de l’expressió de la dinorfina (Zachariou et al, 2006). És important destacar que la inducció de deltaFosB i dels productes genètics que regula sembla ser relativament transitori i es normalitza durant l'abstinència. Per tant, tot i que és important per a l'adquisició de comportaments de recerca de drogues, el deltaFosB en si mateix no és un exemple de neuroplasticitat induïda per fàrmacs que media directament l'execució de la recaiguda regulada o compulsiva. De fet, és la naturalesa transitòria de l’expressió deltaFosB que la converteix en un candidat ideal per a una proteïna que media la transició d’ús social a l’ús de drogues recurrents (Nestler et al, 2001). En conseqüència, mentre que la mateixa expressió gènica deltaFosB regulada és transitòria, la neuroplasticitat regulada per aquests gens pot ser extremadament estable durant l'abstinència. Per exemple, s'ha registrat un augment durador de la densitat de la columna dendrítica a les cèl·lules espinosas accumbens durant l’abstinència prolongada de l’administració de psicostimulants crònics (Robinson i Kolb, 2004), i aquest augment està mediat en part per l'estimulació deltaFosB de Cdk5 (Norrholm et al, 2003).

En resum, l’activació de la cascada de senyalització D1, CREB i deltaFosB és clarament necessària per a conduir la neuroplasticitat subjacent tant a l’aprenentatge motivat biològic com al desenvolupament de comportaments de cerca de drogues (Nestler, 2001; Hyman et al, 2006). No obstant això, els rols de les adaptacions induïdes per drogues en aquesta cascada en l’execució de la recerca de drogues o en la vulnerabilitat a la recaiguda són complexos. Per exemple, la neuroplasticitat duradora a curt termini i induïda per l’activació del CREB es mostra sovint com a funció compensatòria per reduir la transmissió de dopamina o glutamat als accumbens, mentre que el deltaFosB augmenta la regulació de l’expressió gènica de manera compensatòria (augment de Cdk5 ) i recolzament de la recompensa farmacològica (augment de GluR2; disminució de la dinorfina). Aquestes adaptacions en general reduirien el valor relatiu dels estímuls biològics motivacionals, i això podria contribuir indirectament a la vulnerabilitat perdurable a la recaiguda a la recerca de drogues. Així, funcionant de manera compensatòria per devaluar totes les recompenses, les conseqüències moleculars duradores de la potenciació transitòria de la cascada de senyalització D1-CREB (per exemple, augment de la dinorfina, NAC1 i Homer1c) promouen la recerca de drogues a favor de l'obtenció de beneficis biològics.

Regulació del factor neurotròfic derivat del cervell de la plasticitat sinàptica en addicció

Un altre canvi dependent de la dopamina en la síntesi de proteïnes que sembla especialment important per establir la neuroplasticitat tant fisiològica com induïda per medicament és un augment del factor neurotròfic derivat del cervell (BDNF). El BDNF es troba a la classe de gens primers immediats regulats per psicostimulants, incloent Arc, c-fos i zif / 268 (Dunais i McGinty, 1994; Moratalla et al, 1996). No obstant això, BDNF i Arc semblen únics perquè el seu ARNm és fortament induït i transportat a dendrites per activitat cel·lular (Steward i Worley, 2001). De particular interès, i aparentment diferent de gens regulats per deltaFosB, així com altres gens dependents de l’activitat regulats per psicoestimulants, els canvis permanents en BDNF s’acumulen amb períodes creixents d’abstinència (Grimm et al, 2003; Lu et al, 2004a; Filip et al, 2006). A més, estimula els receptors BDNF a l’amígdala, NA o VTA.Horger et al, 1999; Lu et al, 2004b; Graham et al, 2007; Pu et al, 2006), mentre que la microinjecció de BDNF a la PFC inhibeix la recerca de drogues (Berglind et al, 2007), que indica que, com a activació de deltaFosB, el BDNF té un paper fisiològic general en el suport a la neuroplasticitat que és usurpada per drogues addictives per establir, finalment, una recaiguda regulada i compulsiva.

El BDNF és ben conegut per promoure formes de plasticitat sinàptica excitatòria, com la potenciació a llarg termini de fase primerenca i tardana (LTP), i també promou la formació de columna dendrítica (Bramham i Messaoudi, 2005). Els mecanismes subjacents al que s’aconsegueix en general una millora de la transmissió excitatòria són variats i inclouen l’augment de l’acoblament de la vesícula sinàptica, l’augment de l’alliberament del glutamat i la promoció de la senyalització NMDA postsinàptica. Tenint en compte aquests mecanismes cel·lulars, no és sorprenent que el BDNF hagi estat implicat en la neuroplasticitat subjacent als processos normals d’aprenentatge i memòria. Pel que fa a l'addicció a les drogues, el BDNF media la potència duradora de la transmissió excitatòria a les cèl·lules de dopamina al VTA provocada per l'administració repetida de cocaïna (Pu et al, 2006), i juntament amb el llançament d’orexina (Borgland et al, 2006), podria contribuir a l’interessant sèrie d’observacions de LTP potenciada en cèl·lules de dopamina VTA després d’administrar una droga addictiva (per a la revisió d’aquestes troballes i com poden contribuir a la inducció de formes de neuroplasticitat duradores que són la base de la recaiguda, vegeu Jones i Bonci, 2005). És important destacar que el nivell de BDNF a la VTA, a més de NA i amígdala, augmenta progressivament durant l'abstinència (Grimm et al, 2003). Aquest augment progressiu s'ha suposat que es basa en l’augment progressiu de la recerca de drogues que es produeix durant la retirada de cocaïna, que pot ocórrer, en part, mitjançant l’augment de l’expressió del receptor D3 de dopamina (Guillin et al, 2001; Le Foll et al, 2005). El fet que el BDNF sigui elevat per l’administració aguda de fàrmacs i també es manté elevat a certes àrees cerebrals després d’una extensió de l’abstinència marca aquesta proteïna com un candidat de neuroplasticitat estable que pot contribuir tant a l’adquisició de drogues com a l’execució de la recerca de drogues després de l’extensió períodes d'abstinència.

Neuroplasticitat transitòria associada al lloc molecular de l’acció de la droga

També s'han descrit altres formes relativament transicionals de neuroplasticitat induïdes per drogues addictives. No obstant això, a diferència de la via de senyalització D1-CREB-deltaFosB, aquests esdeveniments de senyalització són més específics de les drogues individuals. Per exemple, els canvis en els transportadors de dopamina estan associats amb psicostimulants similars a anfetaminas (Daws et al, 2002), S'han observat canvis del receptor GABA-A després d’alcohol crònic (Charlton et al, 1997), i la nicotina desensibilitza els receptors nicotínics (Mansvelder i McGehee, 2000). Aquests canvis específics de medicaments aporten importants matisos d'addicció a cada medicament, en particular, els síndromes d'abstinència contenen característiques úniques per a cada classe de fàrmacs. A més, els canvis específics de medicaments influeixen en els circuits crítics per a la recompensa normal i l'aprenentatge de drogues. En general, els efectes específics dels medicaments estan fora de l’abast de la present ressenya, que se centra en allò que sembla que és trets comuns de la plasticitat del cervell compartits per la majoria o per totes les drogues d’abús i, en principi, també es comparteixen amb estímuls biològics motivacionals.

Resum de la neuroplasticitat subjacent a l’adquisició de l’ús de drogues i la transició de l’ús de drogues socials a la recaiguda regulada i compulsiva

figura 4 il·lustra diferents categories temporals de neuroplasticitat associades a l'ús repetit de drogues addictives i la seva posterior abstinència. És important assenyalar que els experiments realitzats amb administració de psicoestimulants repetits i, en menor mesura, opioides, proporcionen la majoria de la informació subjacent als patrons que es mostren a Figura 4a. Es proposen tres categories generals. La primera categoria inclou la inducció de gens dependents de l’activitat per administració aguda i el desenvolupament de la tolerància a aquesta inducció després d’administració repetida. Les proteïnes d’aquesta categoria inclouen c-fos, Arc, Homer1a, narp i zif / 268. És important destacar que, després d'un període d'abstinència, la tolerància disminueix i aquestes proteïnes poden ser induïdes de nou per un tractament psicostimulant agut, sovint a nivells o amb patrons d'expressió diferents dels induïts per la primera exposició al fàrmac. Es creu que aquestes proteïnes són fonamentals per iniciar la neuroplasticitat necessària per adquirir nous comportaments, així com reconstruir els comportaments apresos, incloent-hi la recerca de drogues.

La segona categoria es caracteritza per les proteïnes de les quals l'expressió augmenta o disminueix gradualment amb l'exposició repetida de fàrmacs i perdura durant diversos períodes d'abstinència. Es mostren dues subcategories Figura 4b. El primer inclou canvis de proteïnes que duren hores a dies fins a l'abstinència i que normalment corresponen a canvis estretament associats amb el lloc d'acció molecular del medicament. L’altra subcategoria es caracteritza per l’acumulació de deltaFosB, on els nivells elevats poden perdurar durant dies o setmanes. Es creu que aquesta última subcategoria contribueix a l’adquisició d’un aprenentatge motivat, però, importantment, en resposta a l’ús repetit de drogues, s’ha plantejat que deltaFosB media la transició per l’ús social de drogues a l’ús recidivant (Nestler, 2005).

La tercera categoria conté proteïnes elevades o reduïdes després d’una abstinència prolongada. Es consideren dues subcategories Figura 4c. La primera és tipificada per BDNF que s'acumula a certes regions del cervell després d’administració repetida de psicoestimulants i aquesta acumulació avança amb la creixent durada de l’abstinència (Grimm et al, 2003; Lu et al, 2004a). La segona subcategoria es considerarà més detalladament a continuació i conté proteïnes que no canvien marcadament durant l’administració de fàrmacs, però que s’eleven o es redueixen durant l’abstinència. Es fa la hipòtesi que aquesta categoria conté esdeveniments neuroplàstics que probablement són responsables de la vulnerabilitat a la recaiguda. No s’ha demostrat que la majoria d’aquests canvis duradors ocorren en resposta a l’exposició repetida a estímuls biològics motivacionals i poden ser biomarcadors per a la neuropatologia de l’addicció.

LA NEUROPLASTICITAT ENDURANT QUE POT POT PROMOTAR LA VULNERABILITAT A RELÈS

Com es va descriure anteriorment, una vegada que s’ha après un comportament dissenyat per obtenir una recompensa o evitar una conseqüència negativa, el paper de la dopamina passa d’haver de promoure un aprenentatge nou a un d’utilitzar la informació après per executar de manera eficient la resposta de comportament adaptativa (Schultz, 2004). En canvi, la transmissió de glutamat de l'escorça i el allocortex (per exemple, l’amígdala i l’hipocamp) al circuit motor del motor estriat (incloent-hi la NA) s’està fonamental per executar un comportament après (Kalivas i Volkow, 2005). A més, es creu que a mesura que un comportament s’executa repetidament, el paper del glutamat corticofugal que projecta des del PFC i l’amígdala cap a l’AN, esdevé menys important a favor del glutamat que es projecta des de les àrees corticals motores sensorials fins a l’estriat dorsal (Everitt i Robbins, 2005). D'aquesta manera, el comportament evoluciona de ser un procés declaratiu que inclou funcions executives prefrontals en un comportament habitual que utilitza els circuits de memòria de treball (Barnes et al, 2005). Fisiològicament, aquesta transició de comportaments declaratius a automàtics pot ser adaptativa, permetent que els comportaments ben apresos siguin eficaços sense una implicació conscient, i si els estímuls o el context d’estímul de motivació importants, les funcions executives intriguen per descompondre l’hàbit com a part del desenvolupament d’un nou comportament adaptatiu adequat al canvi ambiental. En el cas de la recerca de drogues, aquesta transició de circuits prefrontals a circuits de motors habituals significa pèrdua de control i recaiguda compulsiva. Important per a la patologia de l'addicció, la capacitat dels circuits prefrontals i declaratius d'entrar i pertorbar l’hàbit de cerca de drogues es veu afectada, cosa que fa que sigui més difícil que la decisió executiva s’entrella en la recerca de drogues (Everitt i Robbins, 2005; Kalivas i Volkow, 2005). La comprensió de la neurofisiologia que reforça aquesta transició desadaptada de la recerca regulada a compulsiva de drogues i el deteriorament del vigor del control prefrontal sobre la cerca de drogues requereix comprendre la neuroplasticitat cel·lular duradora que es fa mitjançant l'ús repetit de drogues. En particular, es tracta d’identificar els canvis en la transmissió de glutamats i l’aparició d’una hipofrontalitat que permet que el tractament de drogues siga possible sense intervencions conscients (Jentsch i Taylor, 1999; Goldstein i Volkow, 2002).

Neuroplasticitat persistent en el circuit de glutamat cortical: Neuroimatge humà

Gran part de la neuroplasticitat en els circuits corticals s'ha visualitzat directament en addictes mitjançant diversos enfocaments de neuroimatge. Així doncs, hi ha una reducció general de les mesures corticals prefrontals del metabolisme cel·lular i del flux sanguini en individus addictes a una varietat de diferents fàrmacs, que van des de la cocaïna als opioides fins a l'alcohol (Goldstein i Volkow, 2002). Això inclou regions com la cingulada anterior i l'escorça orbital ventral. Tenint en compte l’associació entre l’activació del cingulat anterior i la implicació de comportaments motivats biològicament rellevants (Rilling et al, 2002), i entre l’activació de l’escorça orbital ventral i la possibilitat de canviar un comportament ben après a un nou comportament adaptatiu (Kolb et al, 2004), aquesta hipofrontalitat s'ha caracteritzat com un fort indicador de la capacitat reduïda de regular la recerca de drogues. També s'ha descrit una reducció de les neurones corticals frontals en drogodependents (sense drogues)Franklin et al, 2002), però no se sap si aquestes indicacions funcionals i anatòmiques d’hipofrontalitat eren factors de vulnerabilitat presents abans de l’ús de cocaïna o els efectes de l’ús d'estimulants crònics. Curiosament, quan s’exposa a una indicació prèviament associada a l’ús de drogues que precipita el desig de fàrmac, hi ha una activació marcada en el PFC, incloent cingulats anteriors i cortices orbitals ventrals (Goldstein i Volkow, 2002; Wilson et al, 2004; Kalivas i Volkow, 2005). En molts estudis, l'augment de l'activitat en el PFC s'ha correlacionat positivament amb la intensitat del desig induït per la droga. Així, el diferencial d’activitat prefrontal entre la línia de base i els nivells estimulats per les indicacions de la droga és més gran que el que ocorre en un subjecte de control en resposta a senyals associades a la recompensa biològica, com ara estímuls visuals evocadors sexuals. A més, de manera coherent amb l’addicció caracteritzada en part per la reducció de la resposta a les recompenses biològiques, quan els addictes a la cocaïna es presentaven amb un estímul sexual, l’activació prefrontal va quedar significativament deteriorada en comparació amb els controls (Garavan et al, 2000). També s’ha informat que els esforços per resistir l’anhel en resposta a senyals de cocaïna augmenten l’activitat del lòbul frontal (Childress et al, 2007), suggerint que la funció frontal deteriorada podria estar implicada en la impossibilitat de resistir la recaiguda.

Un altre resultat sorprenent dels estudis de neuroimatge que indiquen una resposta reduïda a la recompensa biològica en els addictes és una reducció de l’activació dels receptors de dopamina en resposta a baixes dosis de psicoestimulants (Volkow et al, 2004, 2005). Per tant, l'alliberament de dopamina induïda per metilfenidat a l'estrès es veu afectada pels addictes a la cocaïna en relació amb els subjectes control. A més, independentment del fàrmac predominant que s’abusa, els addictes mostren nivells reduïts de receptors D2 a l’estriatVolkow et al, 2004). En la mesura que els receptors D2 reduïts indiquen un embotament de la transmissió de la dopamina, no és sorprenent que els addictes informin de reduccions elevades o de plaer en resposta al metilfenidat en relació amb els subjectes control. En canvi, mentre que el metilfenidat indueix ànsies fortes als addictes, no hi ha cap afecte en els subjectes comparatius. No obstant això, els subjectes de control que no utilitzen drogues varien segons la seva densitat de receptors D2 estriatals. Aquells amb baixa densitat D2 reporten efectes positius i agradables del metilfenidat, mentre que aquells amb major densitat D2 no els agrada els efectes de l'estimulant (Volkow et al, 2002). Aquesta troballa en subjectes humans normals és paral·lela a una troballa similar en primats no humans (Nader i Czoty, 2005).

En conjunt, aquests estudis de neuroimatge apunten a canvis permanents en els circuits de mesocorticolimbia. Així, en l’estat de base, l’addicte és relativament hiporrespondent als estímuls motivacionals biològics, tal com demostren dues neuroadaptacions (1), activitat reduïda en PFC i (2) nivells estriatals reduïts de receptors de dopamina D2. Potser fins i tot més crític per a la patologia de l’addicció, la capacitat dels estímuls biològicament rellevants per activar el PFC es veu afectada. De la mateixa manera, l'alliberament de dopamina induïda farmacològicament per l'estític i la sensació subjectiva corresponent d'alçada o plaer es veuen afectades. No obstant això, els estímuls associats al fàrmac activen de manera marcada la PFC en addictes de manera correlacionada amb el desig de fàrmacs. En conjunt, aquestes dades de neuroimatge proporcionen una plantilla de neurocircuit per a les principals característiques de l’addicció; Resposta excessiva, descontrolada per a medicaments i resposta pobra o inadequada per estímuls biològicament importants.

Neuroplasticitat persistent en el circuit de glutamat cortical: models animals

Per entendre la base cel·lular de com es produeixen aquests canvis en els circuits corticolímbics i esperem identificar mecanismes per invertir o contrarestar els canvis, és necessari utilitzar models animals que permetin una anàlisi més mecanicista. És important destacar que els animals que s'autogestionen amb fàrmacs addictius en humans i que la transició basada en circuits de l'adquisició dependent de dopamina de la recerca de drogues a l'execució dependent de glutamat de la recerca de drogues és evident en estudis sobre animals.

El model més recurrent de recaiguda implica la formació de rates per autoadministrar-se un medicament, posant l’animal en abstinència forçada amb o sense entrenament d’extinció, després de tornar a exposar els animals al context de la droga, indicis específicament emparellats amb el lliurament de drogues, estrès o la droga mateixa (Epstein et al, 2006). En resposta a aquests estímuls, l’animal preparat per drogues es compromet a cercar drogues fins i tot en absència d’obtenció de drogues.

Els primers estudis de recaiguda en animals van implicar l’ús de rates amb dependència d’ Opiacis tractades amb naloxona o naltrexona. La recompensa per opiacis va ser bloquejada i després de respondre inicialment augmentada, es van produir descensos ràpids.Davis i Smith, 1974). Més recentment, es va trobar auto-administració de l'alcohol que va activar el sistema d'opioids endògens que produïen l'alliberament de dopamina a la recerca de NA i alcohol a l'animal (Gonzales i Weiss, 1998). Les rates entrenades per auto-administrar l'alcohol i després donar-li naltrexona mostraran un cessament de l'augment de la dopamina al NA i la cessació de l'autogestió de l'alcohol. Aquest model d’extinció directe es reflecteix en alcohòlics humans que denuncien una disminució o absència de recompensa d’alcohol quan es tracta amb naltrexona (Volpicelli et al, 1995).

Més recentment s'han cartografiat la inactivació de diversos nuclis cerebrals amb agonistes o compostos GABA que inhibeixen els potencials d’acció, els nuclis cerebrals necessaris per executar la recerca de droguesMcFarland i Kalivas, 2001; Vegeu, 2002; McFarland et al, 2004). Els resultats d’aquests estudis realitzats durant l’última dècada són notablement paral·lels amb els esmentats estudis sobre imatge humana. L’estriat dorsolateral és la regió cerebral que s’ha demostrat que és obligatòria, independentment de la modalitat d’induir la recerca de drogues, o la presència o absència d’un entrenament d’extinció. Això identifica la implicació dels circuits motors d'hàbits en un comportament ben entrenat, com ara la recerca de drogues. Sorprenentment, llevat que els animals passin per un entrenament d’extinció, la recerca de drogues induïda pel fet de situar els animals en el context de la droga no es veu afectada per inhibir qualsevol altra estructura cerebral clàssicament associada a l’aprenentatge motivat o al desig de la neuroimatge sobre els addictes (per exemple, les àrees de PFC, amígdala o NA) (guineu et al, 2006). No obstant això, si l’animal s’exerceix com a formació d’extinció, la recerca de drogues induïda per senyals, l’estrès o el fàrmac en si mateix implica un circuit molt més enriquit, que conté els circuits identificats en l’imatge humana dels addictes. Per exemple, si un experimentador inhibeix localment qualsevol dels nuclis del circuit sèrie que conté la projecció de dopamina del VTA al PFC dorsal, la projecció del glutamat de la PFC a la NA o la projecció GABA / pèptid des del accumbens al pallidum ventral (VP), la recerca de drogues en un animal extingit està bloquejada. Per tant, la formació d’extinció involucra les regions del cervell implicades en un processament més declaratiu i emocional en la conducta que busca la droga.McFarland i Kalivas, 2001; Vegeu, 2002; McFarland et al, 2004), implicant l’afirmació de la modulació del comportament executiu. Corresponen a un entrenament d’extinció que portava un control de comportament, la quantitat d’aplicació de drogues (per exemple, la pressió de la palanca) induïda pel context de la droga en animals abstinents és superior a la recerca de drogues induïda en animals extingits (guineu et al, 2006). Junts, les dades del circuit i del comportament indiquen que el circuit més enriquit associat a la recerca de drogues en matèries extingides serveix per regular la recerca de drogues. Donant suport a aquesta possibilitat, la formació d’extinció indueix les subunitats del receptor de glutamat GluR1 i GluR2 a la NA de les rates entrenades amb cocaïna (Sutton et al, 2003). De la mateixa manera, la formació d’extinció en animals condicionats per por implica l’activació de l’escorça infralímbica que es projecta cap al NA (Sierra-Mercat et al, 2006). Així, de la mateixa manera que les intervencions psicosocials en els addictes humans intenten restablir el control executiu dels hàbits de recerca de drogues, la formació d’extinció en animals implica un circuit prefrontal més enriquit que modula la recerca de drogues en resposta a senyals, estrès o la pròpia droga.

Les similituds en els circuits prefrontals entre animals entrenats per drogues i addictes humans es reflecteixen encara més en una elevada dramàtica de la transmissió de glutamat durant la recerca de drogues extingida. Per tant, les rates entrenades per autoadministrar cocaïna o heroïna mostren un augment notable de l'alliberament de glutamat sinàptic a la NA com a resposta a la recerca de drogues o induïdes per l'estrès.McFarland et al, 2003, 2004). A més, aquest augment es suprimeix per la inhibició de la PFC dorsal i no es produeix ni en grups salats amb joguina ni en grups de control de cocaïna o heroïna. En altres paraules, independentment de l'administració repetida de fàrmacs, si els animals no es comporten com a fàrmacs, no hi ha alliberament disregulat de glutamat sinàptic. En conseqüència, l’administració de fàrmacs aguts per si sola no és suficient per activar la via prefrontal de glutamat, sinó que aquesta és reclutada per animals que aprenen una tasca de recerca de drogues. És important destacar que no es va observar cap augment del glutamat durant la recerca d'aliments en animals entrenats per auto-administrar el menjar, el que indica que aquesta neuroplasticitat no és induïda per aprendre a buscar recompenses biològiques (McFarland et al, 2003). Donant suport a la importància de la desregulació en l'alliberament del glutamat en la conducció que busca la droga, l'administració intra-accumbens d'antagonistes del glutamat evita la recerca de fàrmacs, igual que la inactivació del PFC (Cornish i Kalivas, 2000; Di Ciano i Everitt, 2001). Recentment, s'ha estudiat part de la neuroplasticitat molecular que media la disregulació de la projecció del glutamat prefrontal a la NA. A més, s'han investigat algunes conseqüències perdurables de l'alliberament repetit de glutamat durant la recerca de drogues.

Neuroplasticitat contribuint a la transmissió desregulada de glutamat

Com que l'alliberament augmentat de glutamat és durador, la corresponent plasticitat molecular també és duradora. La clau d’aquestes adaptacions moleculars és la baixa regulació de l’intercanvi de cistina-glutamat (xc−) (Forner et al, 2003). xc− és el pas limitant la taxa mitjançant el qual les cèl·lules adquireixen cistina per produir el glutatió antioxidant intracel·lular, i es produeix intercanviant la captació d'una cistina a canvi de l'alliberament d'una molècula de glutamat intracel·lular a l'espai extracel·lular (McBean, 2002). Normalment, aquest llançament de glutamat no sinàptic provoca nivells d’espai extracel·lular suficients per estimular autoreceptors inhibidors de glutamat metabotròpic presinàptic (mGluR) i, per tant, esmorteeix l’alliberament del glutamat sinàptic (Moran et al, 2005). No obstant això, la reducció de xc− a la NA després de la cocaïna crònica elimina aquesta inhibició tònica, augmentant la probabilitat d'alliberament de glutamat sinàptic. Aquesta reducció del to es combina amb una senyalització reduïda a través dels mGluRs presinàptics, que es creu que resulten de la major fosforilació del receptor (Xi et al, 2002), i la inducció d’una proteïna anomenada activador de la senyalització de la proteïna G 3 (AGS3), que serveix per limitar la senyalització del receptor a través de la Giα classe de proteïnes G (Blumer i Lanier, 2003; Bowers et al, 2004; Yao et al, 2005). Aquesta relació està il·lustrada a figura 5.

Es creu que l’alliberament disregulat repetit de glutamat sinàptic durant episodis repetitius de cerca de drogues contribueix a canviar el nombre de postsinàptics duradors. Entre aquests primers es troben els canvis ben establerts en la densitat de la columna dendrítica vist a les zones corticals de NA i prefrontals després d’administració repetida de drogues addictives (Robinson i Kolb, 2004). Està ben establert que l’aplicació del glutamat a les neurones en la cultura canvia la densitat de la columna, augmentant o disminuint segons la quantitat d’estimulació del receptor de glutamat i potser els subtipus estimulats (Lippman i Dunaevsky, 2005; Richards et al, 2005). Per tant, potser no és d'estranyar que depenent de quina droga s’administra crònicament, hi hagi un augment (psicoestimulants) o una disminució (opioides) en la densitat de la columna vertebral (Robinson i Kolb, 1999, 2004; Jedynak et al, 2007). Els mecanismes cel·lulars subjacents de la neuroplasticitat que regulen la morfologia de la columna vertebral són una àrea emergent d’activitat de recerca extremadament intensa. No obstant això, la regulació del citosquelet de l'actina que pot estabilitzar o canviar la morfologia de la columna vertebral és un candidat primordial per a un procés que pot estar subjacent als canvis en la densitat de la columna vertebral (Rao i Craig, 2000; Lisman, 2003; Blanpied i Ehlers, 2004; Matus, 2005). En conseqüència, hi ha un augment durador del cicle d’actina després de la retirada de l’administració de psicostimulants crònics (Tots et al, 2006). L’augment del cicle d’actina es produeix, almenys en part, a partir d’una reducció de la quinasa de lim, que regula críticament la despolimerització d’actina F, així com la maduració de la columna vertebral (Meng et al, 2002; Soosairajah et al, 2005). A més de les alteracions en la morfologia de la columna vertebral, una altra conseqüència de l'augment del cicle de l'actina seria l'alteració del tràfic de proteïnes a la membrana postsinàptica (Kasai et al, 2003). Tot i que no és necessàriament el resultat de l'augment del cicle d'actina, un canvi potencialment crític en el tràfic de receptors postsinàptics és un augment durador de la inserció de membranes dels receptors de glutamat AMPA (Mangiavacchi i el llop, 2004; Sun et al, 2005; Boudreau i Wolf, 2005). Sorprenentment, però, l’augment dels receptors AMPA s’associa amb una incapacitat per induir una depressió a llarg termini (que generalment s'associa amb receptors AMPA reduïts) (Martin et al, 2006). Tot i que recentment es va discutir aquest descobriment en un estudi que demostra que després de la retirada de la cocaïna hi ha un augment notori del corrent AMPA a les cèl·lules espinoses accumbens (Kourrich et al, 2007). En general, els correlats electrofisiològics de l’addicció a les cèl·lules espinoses accumbens són actualment una àrea de confusió en la literatura (Kalivas i Hu, 2006).

Curiosament, l’estimulant dels receptors BDNF promou el cicle de l’actina i modula la densitat de la columnaBramham i Messaoudi, 2005), que indica que l’elevació progressiva esmentada anteriorment del BDNF durant la retirada pot contribuir directament a les adaptacions duradores en la transmissió excitatòria. En aparent contradicció a aquesta hipòtesi, els receptors estimulants de BDNF als accumbens promouen la recerca de cocaïna (Graham et al, 2007), un efecte també provocat per la inhibició del cicle d’actina al NA (Tots et al, 2006). No obstant això, un estudi recent va revelar que l'alliberament de BDNF als accumbens després de la seva administració a la PFC va impedir la recerca de drogues induïda per la cocaïna i l'alliberament de glutamat associat a la recerca de cocaïna (Berglind et al, 2007). Es va especular que el BDNF administrat a la PFC es transportava de manera anteriors i s'alliberava a la NA per produir aquest efecte conductual (Altar et al, 1997). Per tant, l’alliberament endogen de BDNF a partir d’afers prefrontals a l’AN pot produir un efecte diferent a les quantitats farmacològiques microinjectores.

Tot i que la neuroplasticitat perdurable a la NA i als estriat pot reflectir la hipofrontalitat observada en els addictes a la neuroimatge, se suposa que la neuroplasticitat duradora també es produeix directament a la PFC. De fet, l’administració psicosimulant repetida augmenta la densitat de la columna dendrítica a les cèl·lules piramidals prefrontals (Robinson i Kolb, 2004). A diferència de les cèl·lules espinoses dels accumbens, on la densitat de la columna vertebral augmenta associada a una excitabilitat de la membrana menys intrínseca (Zhang et al, 1998), les cèl·lules piramidals prefrontals semblen estimular més fàcilment (Dong et al, 2005). Això és proporcional al gran augment del glutamat alliberat sinàpticament a la NA produïda durant la recerca de drogues, i pot estar relacionada, en part, amb les neuroadaptacions cel·lulars, com ara la reducció de la senyalització a través dels receptors acoblats a Gi, a causa d’un elevat AGS3 (Kalivas et al, 2005). En conseqüència, mentre els canvis mediats pel receptor D2 en el tret de les cèl·lules prefrontals apareixen retallats després de la retirada de cocaïna crònica, els efectes de l'activació dels receptors D1 acoblats a Gs són augmentats (Nogueira et al, 2006). Això pot contribuir a augmentar l’excitabilitat i la pèrdua de la bistabilitat de la membrana que s’han informat en les neurones prefrontals després de la cocaïna crònica (Trantham et al, 2002), ja que l'estimulació del receptor D1 promou la inserció del receptor AMPA a la membrana (Sun et al, 2005). El fet que l'estimulació del receptor D1 a la PFC sigui necessària per reintegrar la recerca de drogues és coherent amb aquesta possibilitat (Capriles et al, 2003; Sun i Rebec, 2005).

Resum de la neuroplasticitat subjacent a l’execució de la recaiguda regulada i compulsiva

Tal com es mostra a Figura 4c, les formes de neuroplasticitat que pateixen durant l’abstinència proporcionen als substrats neuroplàstics la base de la vulnerabilitat a la recaiguda en l’addicció. Diversos estudis donen suport a l'alliberament més elevat del glutamat prefrontal a la NA com a mediador crític de la recerca de drogues. De manera similar, les modificacions marcades en la senyalització del glutamat postsinàptic, inclosos els canvis morfològics en les neurones estriatals, poden contribuir als canvis. La plasticitat cel·lular subjacent tant a la hipofrontalitat aparent durant la línia de base com a la forta resposta de PFC i a les sortides a la NA durant la recerca de drogues o el desig de fàrmacs comença a ser diluïda i constitueixen nous llocs d’acció potencials per al desenvolupament de farmacoteràpies per al tractament. adicció.

DIRECCIONS FUTURES I IMPLICACIONS CLÍNIQUES

A mesura que augmentem la nostra comprensió dels circuits i dels mecanismes cel·lulars mitjançant els quals l’exposició repetida de medicaments augmenta la vulnerabilitat a la recaiguda, s’observen nous objectius potencials de medicaments. Com aquestes transicions de vulnerabilitats entre recaiguda regulada i compulsiva donen raons per al desenvolupament de nous medicaments, així com una major comprensió de les maneres en què els medicaments poden millorar els resultats de les teràpies psicosocials.

Conversió compulsiva a la recaiguda regulada

Utilitzant farmacoteràpies per facilitar la capacitat dels addictes per implicar més declaracions, els processos de presa de decisions en recaigudes són fonamentals per disminuir la recaiguda compulsiva. Com es va esmentar anteriorment, la transició a la recaiguda convertint-se en un hàbit basat en un circuit de memòria de treball inconscient implica una pèrdua de regulació prefrontal. Amb alguns fàrmacs d’abús, això es manifesta pels dèficits cognitius en funcions relacionades amb l’atenció, la impulsivitat i la capacitat d’alterar el comportament basant-se en informació nova. A partir d’aquestes troballes, la normalització farmacològica o la lluita contra la neuroplasticitat produïda al PFC per regular els circuits d’hàbit estriatal sembla un enfocament valuós. Com es va esmentar anteriorment, els canvis moleculars suposen una degradació aparent de la recompensa biològica mitjançant la reducció de la transmissió de la dopamina i la transmissió prefrontal augmentada a la glutamat de les accumbens per impulsar la recerca de drogues. Per tant, els medicaments que alteren la transmissió de dopamina, la transmissió de glutamat o la transmissió de GABA són candidats potencials. A més, la projecció GABA de la NA es colocalitza amb una varietat de neuropèptids (McGinty, 2007), i aquests pèptids, així com altres en corticolimibic, són també candidats al desenvolupament de medicaments.

Dopaminergics

La transmissió de dopamina experimenta canvis diferencials segons el subtipus del receptor. Per tant, hi ha una reducció de la senyalització del receptor D2 (Volkow et al, 2004), un potencial augment de la senyalització D1 (Kalivas et al, 2005), i una elevació marcada dels receptors D3 com a conseqüència d’un augment durador del BDNF (Neisewander et al, 2004). Això fa que sigui difícil predir com millor orientar la transmissió de dopamina. No obstant això, hi ha excel·lents dades preclíniques que recolzen l’ús d’antagonistes de D3 per inhibir la recerca de drogues (Xi et al, 2006).

Glutamatergics

Basant-se en la neuroplasticitat descrita anteriorment, el bloqueig de l'alliberament del glutamat sinàptic associat a la recerca de drogues sembla ser un excel·lent enfocament per disminuir la motivació a la recaiguda. No obstant això, no és possible utilitzar antagonistes complets dels receptors de glutamat ionotròpic a causa d’efectes secundaris inacceptables. En conseqüència, s’està desenvolupant una varietat de mecanismes farmacològics per modular en lloc de bloquejar la transmissió de glutamat. Alguns d’aquests compostos ja han entrat en assajos clínics i mostren una eficàcia modesta. Per exemple, l’acamprosat i el topiramat tenen accions febles com a antagonistes dels receptors AMPA (Myrick i Anton, 2004; Cubells, 2006). S'ha informat que el topiramat redueix la recaiguda en els addictes a la cocaïna (Kampman et al, 2004). També, modafinil i NLa -acetilcisteïna que actua per augmentar el glutamat extracel·lular i, per tant, estimulant la inhibició induïda per mGluR de l'alliberament del glutamat sinàptic, han demostrat eficàcia, respectivament, en la recaiguda de la cocaïnaDackis et al, 2005; LaRowe et al, 2007). S'han informat tres laboratoris independents (Dackis, 2004; Malcolm et al, 2006; Cérvol et al, 2007) que el modafinil redueix la cocaïna elevada possiblement augmentant el glutamat extracel·lular i activant el mGluR inhibidor tal com es va descriure anteriorment. A més, en els models preclínics, s'ha demostrat que els agonistes mGluR2 / 3 inhibeixen la recerca de drogues (Baptista et al, 2004; Peters i Kalivas, 2006).

GABAergics

Els models preclínics de cocaïna i heroïna mostren que la disminució del alliberament de GABA a la VP per part dels afiliats a la NA es relaciona amb la recerca de drogues (Caille i Parsons, 2004; Espiga et al, 2005). Donant suport a la importància d’aquesta adaptació, els medicaments que promouen la transmissió de GABA han demostrat ser prometedors en estudis preclínics i clínics, vigabatrina (inhibidor de GABA transferasa), gabapentina (mecanisme poc clar) i baclofè (agonista GABAb). Es fa referència al lector a ressenyes recents sobre l’ús de GABAergics en el tractament de l’addicció a les drogues (O'Brien, 2005; Vocci i Ling, 2005).

Peptidergics

Molts neuropèptids estan colocalitzats amb GABA en la projecció de la NA, incloent la neurotensina, la substància P, la dinorfina i la CART (McGinty, 2007). Tot i que el nostre coneixement de com aquests péptids contribueixen o no a la regulació de la recerca de drogues mediats per la projecció accumbens a pallidum és relativament pobre, s'ha demostrat que el bloqueig dels receptors de les encefalines al VP impedeix la recerca de cocaïna en models animals (Espiga et al, 2005), un efecte que potser contribueixi a la utilitat de la naltrexona en l’addicció a l’etanol (Vocci i Ling, 2005).

Conclusions

Tot i que hi ha hagut avenços importants en la comprensió de la neuroplasticitat subjacent al desenvolupament de l’addicció i la vulnerabilitat permanent a la recaiguda, estem en una fase molt incipient de poder aplicar aquest nou coneixement per tractar els addictes. Tot i que tenim alguns candidats farmacològics establerts per regular la neurotransmissió entre neurones en els circuits que es demostren importants, és difícil manipular la neuroplasticitat produïda en la senyalització intracel·lular que és tan important per a l'addicció. L’ús d’aquesta nova informació espera el desenvolupament de compostos selectius per a proteïnes dirigides a les vies de senyalització i, sobretot, mitjans per lliurar els compostos. No obstant això, les formes de neuroplasticitat identificades fins al moment assenyalen el camí cap a futures teràpies que estaran disponibles a mesura que evolucioni la tecnologia del lliurament.

notes

DIVULGACIÓ

El doctor O'Brien ha estat consultor en els darrers tres anys a Alkermes, Cephalon, Forest i McNeil Laboratories. El doctor Kalivas no té res a revelar.

referències

1. Altar CA, Cai N, Bliven T, Juhasz M, Conner JM, Acheson AL et al (1997). Transport anterògrad del factor neurotròfic derivat del cervell i el seu paper en el cervell. Natura 389: 856-860. | Article | PubMed | ISI | ChemPort |
2. APA (1987). Manual de diagnòstic i estadística dels trastorns mentals. Tercera edició, revisada (DSM III-R). A: American Psychiatric Association: Washington, DC.
3. Baker DA, McFarland K, Llac RW, Shen H, Tang XC, Toda S et al (2003). Les neuroadaptacions en l'intercanvi de cistina i glutamat són la base de la recaiguda de la cocaïna. Nat Neurosci 6: 743-749. | Article | PubMed | ISI | ChemPort |
4. Baptista MA, Martin-Fardon R, Weiss F (2004). Efectes preferencials del glutamat metabotròpic 2 / agonista del receptor 3 LY379268 en la reintegració condicionada vs reforç primari: comparació entre cocaïna i un potent reforçador convencional. J Neurosci 24: 4723–4727. | Article | PubMed | ISI | ChemPort |
5. Barnes TD, Kubota Y, Hu D, Jin DZ, Graybiel AM (2005). L’activitat de les neurones estriades reflecteix la codificació dinàmica i la recodificació de les memòries procedimentals. Natura 437: 1158–1161. | Article | PubMed | ISI | ChemPort |
6. Barrot M, Olivier JD, Perrotti LI, DiLeone RJ, Berton O, Eisch AJ et al (2002). L’activitat del CREB al nucli accumbens shell controla la aturada de les respostes conductuals als estímuls emocionals. Proc Natl Acad Sci USA 99: 11435–11440. | Article | PubMed | ChemPort |
7. Benavides DR, Bibb JA (2004). Paper de Cdk5 en l'abús i la plasticitat de les drogues. Ann NY Acad Sci 1025: 335-344. | Article | PubMed | ISI | ChemPort |
8. Berglind W, Veure R, Fuchs R, Branham R, Whitfield T, Miller S et al (2007). Una infusió BDNF a l'escorça prefrontal medial suprimeix el comportament que busca la cocaïna. Eur J Neurosci 26: 757 – 766. Demostració que l'alliberament transinàptic de BDNF pot millorar la recerca de drogues. | Article | PubMed |
9. Berke JD, Hyman SE (2000). Addicció, dopamina i mecanismes moleculars de la memòria. Neuron 25: 515-532. | Article | PubMed | ISI | ChemPort |
10. Berridge K, Robinson T (1998). Quin és el paper de la dopamina en la recompensa: l’impacte hedònic, l’aprenentatge de la recompensa o l’incentiu? Brain Res Rev 28: 309-369. | Article | PubMed | ISI | ChemPort |
11. Blanpied TA, Ehlers MD (2004). Microanatomia de les espines dendrítiques: principis emergents de patologia sinàptica en malalties psiquiàtriques i neurològiques. Biol Psychiatry 55: 1121-1127. | Article | PubMed | ISI |
12. Blumer J, Lanier SM (2003). Proteïnes accessòries per als sistemes de senyalització de proteïnes G: activadors de la senyalització de proteïnes G i d’altres proteïnes no receptores que influeixen en l’estat d’activació de les proteïnes G. Canals 9 de receptors: 195-204. | Article | PubMed | ISI | ChemPort |
13. Borgland SL, Taha SA, Sarti F, Fields HL, Bonci A (2006). L’orexina A del VTA és fonamental per a la inducció de la plasticitat sinàptica i la sensibilització del comportament a la cocaïna. Neuron 49: 589-601. | Article | PubMed | ISI | ChemPort |
14. Boudreau AC, Wolf ME (2005). La sensibilització del comportament a la cocaïna s’associa amb un augment de l’expressió superficial del receptor AMPA al nucli accumbens. J Neurosci 25: 9144-9151. | Article | PubMed | ISI | ChemPort |
15. Bowers MS, McFarland K, Lake RW, Peterson YK, Lapish CC, Gregory ML et al (2004). Activador de la senyalització de la proteïna G 3: un portador de la sensibilització a la cocaïna i la cerca de drogues. Neuron 42: 269-281. | Article | PubMed | ISI | ChemPort |
16. Bramham CR, Messaoudi E (2005). Funció BDNF en la plasticitat sinàptica per a adults: la hipòtesi de consolidació sinàptica. Prog Neurobiol 76: 99-125. | Article | PubMed | ISI | ChemPort |
17. Caille S, Parsons LH (2004). L'autoadministració intravenosa de l'heroïna disminueix el eflux de GABA al pallidum ventral: a in vivo estudi de microdiàlisi en rates. Eur J Neurosci 20: 593-596. | Article | PubMed | ISI |
18. Capriles N, Rodaros D, Sorge RE, Stewart J (2003). Un paper de l’escorça prefrontal en la reincorporació induïda per l’estrès i la cocaïna de la cerca de cocaïna en rates. Psicofarmacologia (Berl) 168: 66-74. | Article | PubMed | ChemPort |
19. Cardenal RN, Everitt BJ (2004). Mecanismes neuronals i psicològics subjacents a l’aprenentatge apetitiu: vincles amb l’addicció a les drogues. Curr Opin Neurobiol 14: 156-162. | Article | PubMed | ISI | ChemPort |
20. Carlezon WA, Thome J, Olson VG, Lane-Ladd SB, Brodkin ES, Hiroi N et al (1998). Regulació de la recompensa de la cocaïna per part del CREB. Ciència 282: 2272-2274. | Article | PubMed | ISI | ChemPort |
21. Centonze D, Siracusano A, Calabresi P, Bernardi G (2005). Eliminació de records patògens: una neurobiologia de la psicoteràpia. Mol Neurobiol 32: 123-132. | Article | PubMed | ISI | ChemPort |
22. Cha XY, Pierce RC, Kalivas PW, Mackler SA (1997). El NAC-1, un ARNm del cervell de rata, augmenta al nucli accumbens tres setmanes després de l’administració crònica de cocaïna. J Neurosci 17: 6864-6871. | PubMed | ISI | ChemPort |
23. Charlton ME, PM Sweetnam, Fitzgerald LW, Terzilliger RZ, Nestler EJ, Duman RS (1997). L'administració de l'etanol crònic regula l'expressió de GABA_A receptor ₁ i ₅ subunitats a la zona tegmental ventral i a l’hipocamp. J Neurochem 68: 121-127. | PubMed | ISI | ChemPort |
24. Chefer VI, Moron JA, Hope B, Rea W, Shippenberg TS (2000). L’activació del receptor Kappa-opioide evita les alteracions en la neurotransmissió mesocortical de dopamina que es produeixen durant l’abstinència de cocaïna. Neurociències 101: 619-627. | Article | PubMed | ISI | ChemPort |
25. Childress AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgeral J, Reivich M, O'Brien CP (1999). Activació límbica durant el desig de cocaïna induït per la cue. Am J Psychiatry 156: 11-18. | PubMed | ISI | ChemPort |
26. Childress AR, Wang Z, Li Z, Erman R, Forat A, MacDouball M et al (2007). Substrats del cervell per a l'anhel de cocaïna (GO!) I la inhibició (STOP), tal com ho revela l'aprenentatge del classificador de màquines. Reunió anual de la Universitat per a problemes de drogodependència, Quebec (resum).
27. Choi KH, Whisler K, Graham DL, Self DW (2006). La reducció induïda per antisentit en la proteïna d’unió a l’element de resposta AMP cíclica del nucli accumbens atenua el reforç de la cocaïna. Neurociències 137: 373-383. | Article | PubMed | ISI | ChemPort |
28. Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW (2003). La sobreexpressió específica del tipus de cèl·lula estriatal de DeltaFosB augmenta l’incentiu per a la cocaïna. J Neuroscience 23: 2488-2493. | ISI | ChemPort |
29. Cornish J, Kalivas P (2000). La transmissió de glutamat al nucli accumbens media la recaiguda en l’addicció a la cocaïna. J Neurosci 20 (RC89): 81-85. | PubMed | ISI | ChemPort |
30. Cubells JF (2006). Topiramat per a la dependència de la cocaïna. Curr Psychiatry Rep 8: 130-131. | Article | PubMed |
31. Dackis CA (2004). Avenços recents en la farmacoteràpia de la dependència de la cocaïna. Curr Psychiatry Rep 6: 323-331. | Article | PubMed |
32. Dackis CA, Kampman KM, Lynch KG, Pettinati HM, O'Brien CP (2005). Un assaig doble cec controlat amb placebo de modafinil per a la dependència de la cocaïna. Neuropsicofarmacologia 30: 205-211. | Article | PubMed | ISI | ChemPort |
33. Davis WM, Smith SG (1974). Ús de naloxona per eliminar el comportament de cerca d’opiacis: necessitat d’extinció del reforç condicionat. Biol Psychiatry 9: 181–189. | PubMed | ISI | ChemPort |
34. Daws LC, Callaghan PD, JA Moron, KM Kahlig, Shippenberg TS, Javitch JA et al (2002). La cocaïna augmenta la captació de dopamina i l’expressió superficial cel·lular dels transportadors de dopamina. Biochem Biophys Res Commun 290: 1545-1550. | Article | PubMed | ISI | ChemPort |
35. Deutch AY, Roth RH (1990). Els determinants de l’activació induïda per l’estrès del sistema de dopamina cortical prefrontal. Prog Brain Res 85: 357-393. | PubMed |
36. Di Ciano P, Everitt BJ (2001). Efectes dissociables de l’antagonisme dels receptors NMDA i AMPA / KA al nucli i closca del nucli accumbens sobre el comportament que busca la cocaïna. Neuropsicofarmacologia 25: 341-360. | Article | PubMed | ISI | ChemPort |
37. Dong Y, Nasif FJ, Tsui JJ, Ju WY, Cooper DC, Hu XT et al (2005). Plasticitat induïda per la cocaïna de les propietats de la membrana intrínseca a les neurones piramidals de l’escorça prefrontal: adaptacions als corrents de potassi. J Neurosci 25: 936-940. | Article | PubMed | ISI | ChemPort |
38. Dunais JB, McGinty JF (1994). L’administració aguda i crònica de cocaïna altera els ARNm dels factors de transcripció nuclear i opioides estriades. Sinapsi 18: 35-45. | Article | PubMed | ChemPort |
39. El-Ghundi M, O'Dowd BF, George SR (2007). Coneixements sobre el paper de la dopamina en l'aprenentatge i la memòria. Rev Neurosci (en premsa).
40. Epstein DH, Preston KL, Stewart J, Shaham Y (2006). Cap a un model de recaiguda de medicaments: avaluació de la validesa del procediment de reincorporació. Psicofarmacologia (Berl) 189: 1-16. | Article | PubMed | ChemPort |
41. Everitt BJ, Robbins TW (2005). Sistemes neuronals de reforç per a l'addicció a les drogues: de les accions als hàbits a la compulsió. Nat Neurosci 8: 1481 – 1489. Primera articulació clara de la transició del glutamat prefrontal al glutamat corticoestriatal com a transicions de l'addicte a la recaiguda compulsiva. | Article | PubMed | ISI | ChemPort |
42. Filip M, Faron-Gorecka A, Kusmider M, Golda A, Frankowska M, Dziedzicka-Wasylewska M (2006). Alteracions en els ARNm de BDNF i trkB després de tractaments de cocaïna aguts o sensibilitzants i retirada. Brain Res 1071: 218-225. | Article | PubMed | ISI | ChemPort |
43. Franklin TR, Acton PD, JA Maldjian, Gray JD, Croft JR, CA Dackis et al (2002). Disminució de la concentració de matèria grisa a les escorces insulars, orbitofrontals, cingulades i temporals dels pacients amb cocaïna. Biol Psychiatry 51: 134-142. | Article | PubMed | ISI | ChemPort |
44. Fuchs RA, Branham RK, vegeu RE (2006). Diferents substrats neuronals intervenen a la recerca de cocaïna després de l'abstinència vs formació d'extinció: un paper crític per al caudat-putamen dorsolateral. J Neurosci 26: 3584 – 3588. Una demostració crítica que la formació d’extinció imposa un circuit més enriquit a la recaiguda a la recerca de drogues. | Article | PubMed | ISI | ChemPort |
45. Garavan H, Pankiewicz J, Bloom A, Cho JK, Sperry L, Ross TJ et al (2000). Anhel de cocaïna induït per indicis: especificitat neuroanatòmica per a usuaris de drogues i estímuls de drogues. Am J Psychiatry 157: 1789-1798. | Article | PubMed | ISI | ChemPort |
46. Goldstein RA, Volkow ND (2002). L’addicció a les drogues i la seva base neurobiològica subjacent: evidències de neuroimatge per a la participació de l’escorça frontal. Am J Psychiatry 159: 1642–1652. | Article | PubMed | ISI |
47. Gonzales RA, Weiss F (1998). Supressió del comportament reforçat amb etanol per la naltrexona amb atenuació de l'augment induït per l'etanol en els nivells de dopamina dialitzats al nucli accumbens. J Neurociència 18: 10663-10671. | ISI | ChemPort |
48. Graham DI, Edwards S, Bachtell RK, DiLeone RJ, Rios M, Self DW (2007). L’activitat dinàmica de BDNF al nucli accumbens amb el consum de cocaïna augmenta l’autoadministració i la recaiguda. Nat Neuroscience 10: 1029-1037. | Article | ChemPort |
49. Grimm JW, Lu L, Hayashi T, Hope BT, Su TP, Shaham Y (2003). Augments dependents del temps en els nivells de proteïnes del factor neurotròfic derivat del cervell dins del sistema de dopamina mesolímbica després de la retirada de la cocaïna: implicacions per a la incubació del desig de cocaïna. J Neurosci 23: 742-747. | PubMed | ISI | ChemPort |
50. Guillin O, Diaz J, Carroll P, Griffon N, Schwartz JC, Sokoloff P (2001). BDNF controla l'expressió del receptor D3 de dopamina i desencadena la sensibilització del comportament. Natura 411: 86-89. | Article | PubMed | ISI | ChemPort |
51. Hart CL, Haney M, SK Vosburg, Rubin E, Foltin RW (2007). L’autoadministració de cocaïna fumada disminueix amb Modafinil. Neuropsicofarmacologia (publicació en línia anticipada, 13 June 2007).
52. Horger BA, Iyasere CA, Berhow MT, Messer CJ, Nestler EJ, Taylor JR (1999). Millora de l’activitat locomotora i recompensa condicionada a la cocaïna per factor neurotròfic derivat del cervell. J Neurosci 19: 4110-4122. | PubMed | ISI | ChemPort |
53. Hurd YL, Herkenham M (1993). Alteracions moleculars al neostriat dels addictes a la cocaïna humana. Sinapsi 13: 357-369. | Article | PubMed | ISI | ChemPort |
54. Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ (2006). Mecanismes neuronals d’addicció: el paper de l’aprenentatge i la memòria relacionats amb la recompensa. Annu Rev Neurosci 29: 565-598. | Article | PubMed | ISI | ChemPort |
55. Jay TM (2003). Dopamina: un substrat potencial per a la plasticitat sinàptica i els mecanismes de memòria. Prog Neurobiol 69: 375-390. | Article | PubMed | ISI | ChemPort |
56. Jedynak JP, Uslaner JM, Esteban JA, Robinson TE (2007). Plasticitat estructural induïda per la metanfetamina a l’estri dorsal. Eur J Neurosci 25: 847-853. | Article | PubMed | ISI |
57. Jentsch K, Taylor J (1999). Impulsivitat derivada de la disfunció frontostriatal en l'abús de drogues: implicacions per al control del comportament per estímuls relacionats amb la recompensa. Psychopharmacol 146: 373-390. | Article | ISI |
58. Jin SH, Blendy JA, Thomas SA (2005). Es necessita proteïna cíclica d’unió a elements de resposta AMP per a un comportament normal d’alimentació materna. Neurociències 133: 647-655. | Article | PubMed | ISI | ChemPort |
59. Jones S, Bonci A (2005). Plasticitat sinàptica i addicció a les drogues. Curr Opin Pharmacol 5: 20 – 25. Aquesta revisió resumeix molt bé el paper de la VTA en la transició entre la neuroplasticitat a curt i llarg termini. | Article | PubMed | ISI | ChemPort |
60. Kalivas PW, Hu XT (2006). Inhibició emocionant en l’addicció psicoestimulant. Trends Neurosci 29: 610-616. | Article | PubMed | ISI | ChemPort |
61. Kalivas PW, Volkow N, Seamans J (2005). Motivació inmanejable en l’addicció: una patologia en la transmissió de glutamat prefrontal-accumbens. Neuron 45: 647-650. | Article | PubMed | ISI | ChemPort |
62. Kalivas PW, Volkow ND (2005). La base neuronal de l’addicció: una patologia de la motivació i de l’elecció. Am J Psychiatry 162: 1403-1413. | Article | PubMed | ISI |
63. Kampman KM, Pettinati H, Lynch KG, Dakis C, Sparkman T, Weigley C et al (2004). Un assaig pilot de topiramat per al tractament de la dependència de la cocaïna. Les drogues dependen de l’alcohol 75: 233-240. | Article | PubMed | ISI | ChemPort |
64. Kasai H, Matsuzaki M, Noguchi J, Yasumatsu N, Nakahara H (2003). Relacions estructura-estabilitat-funció de les espines dendrítiques. Trends Neurosci 26: 360–368. | Article | PubMed | ISI | ChemPort |
65. Kelley AE (2004). Memòria i addicció: circuits neuronals compartits i mecanismes moleculars. Neuron 44: 161 – 179. Declaració molt clara de la superposició entre l'aprenentatge normal motivat i el desenvolupament de l'addicció. | Article | PubMed | ISI | ChemPort |
66. Kelz MB, Chen J, Carlezon Jr WA, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM et al (1999). L’expressió del factor de transcripció deltaFosB al cervell controla la sensibilitat a la cocaïna. Natura 401: 272-276. | Article | PubMed | ISI | ChemPort |
67. Kolb B, Pellis S, Robinson TE (2004). Plasticitat i funcions de l’escorça frontal orbital. Brain Cogn 55: 104-115. | Article | PubMed | ISI |
68. Kourrich S, Rothwell PE, Klug JR, Thomas MJ (2007). L’experiència de la cocaïna controla la plasticitat sinàptica bidireccional al nucli accumbens. J Neurosci 27: 7921-7928. | Article | PubMed | ISI | ChemPort |
69. LaLumiere R, Kalivas P (2006). Recompensa i drogues d'abús. A: Kesner R, Martinez J (eds). Neurobiologia de la memòria i l'aprenentatge, 2nd edn. Premsa acadèmica: Nova York. pp 459 – 483.
70. LaRowe S, Myrick H, Hedden S, Stroud Z, Mardikian P, Saladin M et al (2007). Es redueix el desig de cocaïna N-acetilcisteïna. Am J Psychiatry 164: 1115–1117. | Article | PubMed |
71. Laviolette SR, van der Kooy D (2004). La neurobiologia de l’addicció a la nicotina: un pont entre les molècules i el comportament. Nat Rev Neurosci 5: 55-65. | Article | PubMed | ISI | ChemPort |
72. Le Foll B, Diaz J, Sokoloff P (2005). Una sola exposició a la cocaïna augmenta l’expressió del receptor BDNF i D3: implicacions per al condicionament de les drogues. Neuroreport 16: 175–178. | Article | PubMed | ISI | ChemPort |
73. Lippman J, Dunaevsky A (2005). Morfogènesi i plasticitat de la columna dendrítica. J Neurobiol 64: 47-57. | Article | PubMed | ISI | ChemPort |
74. Lisman J (2003). Accions d'Actina en el creixement de la sinapsi induïda per LTP Neuron 38: 361-362. | Article | PubMed | ISI | ChemPort |
75. Lu L, Dempsey J, Liu SY, Bossert JM, Shaham Y (2004b). Una única infusió de factor neurotròfic derivat del cervell a la zona tegmental ventral indueix una potenciació duradora de la cocaïna que busca després de la retirada. J Neurosci 24: 1604-1611. | Article | PubMed | ISI | ChemPort |
76. Lu L, JW Grimm, Hope BT, Shaham Y (2004a). Incubació de la cocaïna després de la retirada: revisió de dades preclíniques. Neurofarmacologia 47 (Suppl 1): 214 – 226. Bona visió general de la importància de la neuroplasticitat que progressa durant les abstinències i les conseqüències conductuals de la plasticitat progressiva. | Article | PubMed | ISI | ChemPort |
77. Lu L, Grimm JW, Shaham Y, Hope BT (2003). Neuroadaptacions moleculars a la zona tegmental accumbens i ventral durant els primers 90 dies d’abstinència forçada de l’autoadministració de cocaïna en rates. J Neurochem 85: 1604-1613. | Article | PubMed | ISI | ChemPort |
78. Mackler SA, Korutla L, Cha XY, Koebbe MJ, Fournier KM, Bowers MS et al (2000). NAC-1 és una proteïna cerebral POZ / BTB que pot prevenir la sensibilització induïda per la cocaïna a la rata. J Neurosci 20: 6210-6217. | PubMed | ISI | ChemPort |
79. Malcolm R, Swayngim K, Donovan JL, DeVane CL, Elkashef A, Chiang N et al (2006). Interaccions de modafinil i cocaïna. Am J Abús d'alcohol de les drogues 32: 577-587. | Article | PubMed | ISI |
80. Mangiavacchi S, Wolf ME (2004). L'estimulació del receptor de dopamina D1 augmenta la velocitat d'inserció del receptor AMPA a la superfície del nucli cultivat de neurones accumbens a través d'una via dependent de la proteïna quinasa A. J Neurochem 88: 1261-1271. | Article | PubMed | ISI | ChemPort |
81. Mansvelder HD, McGehee DS (2000). Potenciació a llarg termini de les aportacions excitadores a les zones de recompensa cerebral mitjançant nicotina. Neurona 27: 349-357. | Article | PubMed | ISI | ChemPort |
82. Martin M, Chen BT, Hopf FW, Bowers MS, Bonci A (2006). L’autoadministració de cocaïna suprimeix selectivament la LTD al nucli del nucli accumbens. Nat Neurosci 9: 868-869. | Article | PubMed | ISI | ChemPort |
83. Martinez D, Narendran R, Foltin RW, Slifstein M, Hwang DR, Broft A et al (2007). L’alliberament de dopamina induït per l’amfetamina és marcadament contundent en la dependència de la cocaïna i prediu l’elecció d’administrar-se cocaïna. Am J Psychiatry 164: 622-629. | Article | PubMed | ISI |
84. Matus A (2005). Creixement de les espines dendrítiques: una història continuada. Curr Opin Neurobiol 15: 67-72. | Article | PubMed | ISI | ChemPort |
85. McBean GJ (2002). Captació de cistina cerebral: una història de dos transportadors. Trends Pharmacol Sci 23: 299-302. | Article | PubMed | ISI | ChemPort |
86. McClung CA, Nestler EJ (2003). Regulació de l’expressió gènica i la recompensa de la cocaïna per part de CREB i DeltaFosB. Nat Neurosci 6: 1208–1215. | Article | PubMed | ISI | ChemPort |
87. McFarland K, Davidge SB, Lapish CC, Kalivas PW (2004). Circuits límbics i motors subjacents a la reincorporació del comportament de cerca de cocaïna induïda pel xoc del peu. J Neurosci 24: 1551-1560. | Article | PubMed | ISI | ChemPort |
88. McFarland K, Kalivas PW (2001). Els circuits que medien la reincorporació induïda per la cocaïna del comportament de cerca de drogues. J Neurosci 21: 8655-8663. | PubMed | ISI | ChemPort |
89. McFarland K, Lapish CC, Kalivas PW (2003). L’alliberament prefrontal de glutamat al nucli del nucli accumbens media la restabliment de la conducta de cerca de drogues induïda per la cocaïna. J Neurosci 23: 3531-3537. | PubMed | ISI | ChemPort |
90. McGinty JF (2007). Co-localització de GABA amb altres substàncies neuroactives als ganglis basals. Prog Brain Res 160: 273-284. | PubMed | ChemPort |
91. Meng Y, Zhang Y, Tregoubov V, Janus C, Cruz L, Jackson M et al (2002). Morfologia anormal de la columna vertebral i LTP millorada en ratolins eliminatoris LIMK-1. Neuron 35: 121–133. | Article | PubMed | ISI | ChemPort |
92. Moran MM, McFarland K, Melendez RI, Kalivas PW, Seamans JK (2005). L’intercanvi de cistina / glutamat regula la inhibició presinàptica del receptor de glutamat metabotròpic de la transmissió excitadora i la vulnerabilitat a la recerca de cocaïna. J Neurosci 25: 6389-6393. | Article | PubMed | ISI | ChemPort |
93. Moratalla R, Elibol B, Vallejo M, Graybiel AM (1996). Canvis a nivell de xarxa en l’expressió de proteïnes fos-jun induïbles a l’estri durant el tractament i la retirada crònica de cocaïna. Neurona 17: 147-156. | Article | PubMed | ISI | ChemPort |
94. Myrick H, Anton R (2004). Avenços recents en farmacoteràpia contra l'alcoholisme. Curr Psychiatry Rep 6: 332-338. | Article | PubMed |
95. Nader K, van der Kooy D (1997). L’estat de privació canvia els substrats neurobiològics que medien la recompensa dels opiacis a la zona tegmental ventral. J Neurosci 17: 383-390. | PubMed | ISI | ChemPort |
96. Nader MA, Czoty PW (2005). Imatge PET dels receptors D2 de la dopamina en models de mico de l'abús de cocaïna: predisposició genètica vs modulació ambiental. Am J Psychiatry 162: 1473–1482. | Article | PubMed | ISI |
97. Neisewander JL, Fuchs RA, Tran-Nguyen LT, Weber SM, Coffey GP, Joyce JN (2004). Augments de la unió al receptor D3 de la dopamina en rates que reben un repte de cocaïna en diversos moments després de l’autoadministració de la cocaïna: implicacions per al comportament de cerca de cocaïna. Neuropsicofarmacologia 29: 1479–1487. | Article | PubMed | ISI | ChemPort |
98. Nestler E (2001). Bases moleculars de la plasticitat a llarg termini subjacent a l’addicció. Nature Rev 2: 119–128. | Article | ISI | ChemPort |
99. Nestler EJ (2005). Hi ha una via molecular comuna per a l’addicció? Nat Neurosci 8: 1445 – 1449. Excel·lent visió general de la plasticitat molecular produïda per drogues addictives, amb un enfocament en la identificació de la plasticitat que generalitza entre les drogues. | Article | PubMed | ISI | ChemPort |
100. Nestler EJ, Barrot M, Self DW (2001). DeltaFosB: un commutador molecular sostingut per a l'addicció. Proc Natl Acad Sci USA 98: 11042-11046. | Article | PubMed | ChemPort |
101. Nicola SM, Surmeier J, Malenka RC (2000). Modulació dopaminèrgica de l’excitabilitat neuronal a l’estri i al nucli accumbens. Annu Rev Neurosci 23: 185-215. | Article | PubMed | ISI | ChemPort |
102. Nogueira L, Kalivas PW, Lavin A (2006). Neuroadaptacions a llarg termini produïdes per l’abandonament del tractament repetit de cocaïna: paper dels receptors dopaminèrgics en la modulació de l’excitabilitat cortical. J Neurosci 26: 12308–12313. | Article | PubMed | ISI | ChemPort |
103. Norrholm SD, Bibb JA, Nestler EJ, Ouimet CC, Taylor JR, Greengard P (2003). La proliferació induïda per la cocaïna d’espines dendrítiques al nucli accumbens depèn de l’activitat de la cinasa-5 dependent de la ciclina. Neurociències 116: 19-22. | Article | PubMed | ISI | ChemPort |
104. O'Brien CP (1975). Anàlisi experimental de factors condicionants en l'addicció als narcòtics humans. Pharmacol Rev 27: 533-543. | PubMed | ChemPort |
105. O'Brien CP (2003). La investigació avança en la comprensió i tractament de l’addicció. Sóc J Addicte 12 (suplement 2): S36 – S47. | PubMed | ISI |
106. O'Brien CP (2005). Medicaments anticraving per a la prevenció de recaigudes: una possible nova classe de medicaments psicoactius. Am J Psychiatry 162: 1423-1431. | Article | PubMed | ISI |
107. O'Brien CP, Brady JP, Wells B (1977). Abstinència narcòtica condemnada en jumans. Ciència 195: 1000–1002. | Article | PubMed | ChemPort |
108. O'Brien CP, Volkow N, Li TK (2006). Què hi ha en una paraula? Adicció vs dependència en DSM-V. Am J Psychiatry 163: 764-765. | Article | PubMed | ISI |
109. Pandey SC, Roy A, Zhang H, Xu T (2004). La supressió parcial del gen de la proteïna d’unió a l’element de resposta a l’AMPc afavoreix comportaments de consum d'alcohol. J Neurosci 24: 5022-5030. | Article | PubMed | ISI | ChemPort |
110. Peters J, Kalivas PW (2006). L'agonista del receptor metabotròpic del glutamat del grup II, LY379268, inhibeix el comportament de cerca de cocaïna i d'aliments en rates. Psicofarmacologia (Berl) 186: 143-149. | Article | PubMed | ChemPort |
111. Pierce RC, Kalivas PW (1997). Un model de circuit de l’expressió de la sensibilització del comportament a psicoestimulants semblants a les anfetamines. Brain ResRev 25: 192-216. | Article | ChemPort |
112. Pierce RC, Kumaresan V (2006). El sistema de dopamina mesolímbica: la via comuna final per a l’efecte reforçant les drogues d’abús? Neurosci Biobehav Rev 30: 215-238. | Article | PubMed | ISI | ChemPort |
113. Pu L, Liu QS, Poo MM (2006). Sensibilització sinàptica dependent de BDNF a les neurones dopamina del cervell mitjà després de la retirada de la cocaïna. Nat Neurosci 9: 605-607. | Article | PubMed | ISI | ChemPort |
114. Rao A, Craig AM (2000). Senyalització entre el citoesquelet d’actina i la densitat postsinàptica de les espines dendrítiques. Hipocamp 10: 527-541. | Article | PubMed | ISI | ChemPort |
115. Richards DA, Mateos JM, Hugel S, de Paola V, Caroni P, Gahwiler BH et al (2005). El glutamat indueix la formació ràpida de ressalts del cap de la columna vertebral en cultius de rodanxes d’hipocamp. Proc Natl Acad Sci USA 102: 6166-6171. | Article | PubMed | ChemPort |
116. Rilling J, Gutman D, Zeh T, Pagnoni G, Berns G, Kilts C (2002). Una base neuronal per a la cooperació social. Neuron 35: 395-405. | Article | PubMed | ISI | ChemPort |
117. Robinson TE, Kolb B (1999). La morfina altera l’estructura de les neurones del nucli accumbens i el neocòrtex de les rates. Sinapsi 33: 160-162. | Article | PubMed | ISI | ChemPort |
118. Robinson TE, Kolb B (2004). Plasticitat estructural associada a l'exposició a drogues d'abús. Neurofarmacologia 47 (Suppl 1): 33 – 46. Visió general dels canvis en la densitat de la columna vertebral associats amb l’ús crònic de drogues addictives. | Article | PubMed | ISI | ChemPort |
119. Schultz W (1998). Senyal de recompensa predictiu de les neurones de dopamina. Am J Physiol 80: 1-27. | ChemPort |
120. Schultz W (2004). Codificació neuronal dels termes bàsics de recompensa de la teoria de l’aprenentatge animal, teoria de jocs, microeconomia i ecologia del comportament. Curr Opin Neurobiol 14: 139-147. | Article | PubMed | ISI | ChemPort |
121. Vegeu RE (2002). Substrats neuronals de recaiguda condicionada al comportament de cerca de drogues. Pharmacol Biochem Behav 71: 517-529. | Article | PubMed | ISI | ChemPort |
122. Seiden LS, Sabol KE, Ricuarte GA (1993). Amfetamina: efectes sobre els sistemes i el comportament de les catecolamines. Annu Rev Pharmacol Toxicol 33: 639-677. | Article | PubMed | ISI | ChemPort |
123. Sierra-Mercado Jr D, Corcoran KA, Lebron-Milad K, Quirk GJ (2006). La inactivació de l’escorça prefrontal ventromedial redueix l’expressió de la por condicionada i impedeix la posterior recuperació de l’extinció. Eur J Neurosci 24: 1751–1758. | Article | PubMed | ISI |
124. Soosairajah J, Maiti S, Wiggan O, Sarmiere P, Moussi N, Sarcevic B et al (2005). La interacció entre components d’un nou complex de fosfatasa quinasa LIM quinasa regula la cofilina. EMBO J 24: 473-486. | Article | PubMed | ISI | ChemPort |
125. Steward O, Worley PF (2001). Un mecanisme cel·lular per dirigir els ARNm recentment sintetitzats a llocs sinàptics de les dendrites. Proc Natl Acad Sci USA 98: 7062-7068. | Article | PubMed | ChemPort |
126. Sun W, Rebec GV (2005). El paper de l’escorça prefrontal tipus D1 i receptors semblants a D2 en el comportament de cerca de cocaïna en rates. Psicofarmacologia (Berl) 177: 315-323. | Article | PubMed | ChemPort |
127. Sun X, Zhao Y, Wolf ME (2005). L’estimulació del receptor de dopamina modula la inserció sinàptica del receptor AMPA a les neurones de l’escorça prefrontal. J Neurosci 25: 7342-7351. | Article | PubMed | ISI | ChemPort |
128. Sutton MA, Schmidt EF, Choi KH, CA Schad, Whisler K, Simmons D et al (2003). La regulació ascendent induïda per extinció en els receptors AMPA redueix el comportament de cerca de cocaïna. Natura 421: 70 – 75. Estudi de descoberta que mostra que l’extinció és un procés d’aprenentatge actiu que produeix canvis en la transmissió glutamatèrgica prefrontal a accumbens. | Article | PubMed | ISI | ChemPort |
129. Szumlinski KK, Abernathy KE, Oleson EB, Klugmann M, Lominac KD, He DY et al (2006). Les isoformes d’Homer regulen diferencialment la neuroplasticitat induïda per la cocaïna. Neuropsicofarmacologia 31: 768-777. | Article | PubMed | ISI | ChemPort |
130. Tang XC, McFarland K, Cagle S, Kalivas PW (2005). La reinstal·lació induïda per la cocaïna requereix una estimulació endògena dels receptors mu-opioides al pal·lidi ventral. J Neurosci 25: 4512-4520. | Article | PubMed | ISI | ChemPort |
131. Toda S, Shen HW, Peters J, Cagle S, Kalivas PW (2006). La cocaïna augmenta el cicle d’actina: efectes en el model de recuperació de la recerca de drogues. J Neurosci 26: 1579 – 1587. Paper que descriu el paper de l'augment del cicle d'actina en la regulació de la transmissió excitadora en addicció. | Article | PubMed | ISI | ChemPort |
132. Todtenkopf MS, Parsegian A, Naydenov A, Neve RL, Konradi C, Carlezon Jr WA (2006). Recompensa cerebral regulada per les subunitats del receptor AMPA a la closca del nucli accumbens. J Neurosci 26: 11665–11669. | Article | PubMed | ISI | ChemPort |
133. Trantham H, Szumlinski K, McFarland K, Kalivas P, Lavin A (2002). L’administració repetida de cocaïna modifica les propietats electrofisiològiques de les neurones corticals prefrontals. Neurociències 113: 749. | Article | PubMed | ISI | ChemPort |
134. Vocci F, Ling W (2005). Desenvolupament de medicaments: èxits i reptes. Pharmacol Ther 108: 94 – 108. Visió general de l'estat actual de molts tractaments potencials per a l'addicció. | Article | PubMed | ISI | ChemPort |
135. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Swanson JM (2004). La dopamina en l'abús i l'addicció a les drogues: resulta dels estudis d'imatge i de les implicacions del tractament. Mol Psiquiatria 9: 557-569. En aquest article es descriu la notable disminució de la transmissió de dopamina en l’estudi que acompanya l’addicció a una varietat de drogues d’abús. | Article | PubMed | ISI | ChemPort |
136. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Thanos PP, Logan J, Gatley SJ et al (2002). Els receptors cerebrals DA D2 prediuen efectes reforçants dels estimulants en humans: estudi de replicació. Sinapsi 46: 79-82. | Article | PubMed | ISI | ChemPort |
137. Volkow ND, Wang GJ, Ma Y, Fowler JS, Wong C, Ding YS et al (2005). Activació de l’escorça prefrontal orbital i medial per metilfenidat en subjectes addictes a la cocaïna, però no en controls: rellevància per a l’addicció. J Neurosci 25: 3932-3939. | Article | PubMed | ISI | ChemPort |
138. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Childress AR et al (2006). Indicis de cocaïna i dopamina a l’estri dorsal: mecanisme de desitjos en l’addicció a la cocaïna. J Neurociència 26: 6583-6588. | Article | ISI | ChemPort |
139. Volpicelli JR, Watson NT, King AC, Sherman CE, O'Brien CP (1995). Efecte de la naltrexona sobre l'alcohol "alt" en alcohòlics. Am J Psychiatry 152: 613-615. | PubMed | ISI | ChemPort |
140. Walters CL, Cleck JN, Kuo YC, Blendy JA (2005). Per a la recompensa de la nicotina són necessaris el receptor d’opioides Mu i l’activació del CREB. Neurona 46: 933–943. | Article | PubMed | ISI | ChemPort |
141. Wilson SJ, Sayette MA, Fiez JA (2004). Respostes frontals a indicis de medicaments: anàlisi neurocognitiva. Nat Neurosci 7: 211-214. | Article | PubMed | ISI |
142. Wise RA (2004). Dopamina, aprenentatge i motivació. Nat Neuro Rev 5: 483-494. | Article | ChemPort |
143. Wolf ME, Sun X, Mangiavacchi S, Chao SZ (2004). Estimulants psicomotors i plasticitat neuronal. Neuropharmacology 47 (Suppl 1): 61-79. | Article | PubMed | ISI | ChemPort |
144. Xi ZX, Newman AH, Gilbert JG, Pak AC, Peng XQ, Ashby Jr CR et al (2006). El nou antagonista del receptor D3 de la dopamina NGB 2904 inhibeix els efectes gratificants de la cocaïna i el restabliment induït per la cocaïna del comportament de cerca de drogues en rates. Neuropsicofarmacologia 31: 1393-1405. | Article | PubMed | ISI | ChemPort |
145. Xi ZX, Ramamoorthy S, Baker DA, Shen H, Samuvel DJ, Kalivas PW (2002). Modulació de la senyalització del receptor metabotròpic de glutamat del grup II per cocaïna crònica. J Pharmacol Exp Ther 303: 608-615. | Article | PubMed | ISI | ChemPort |
146. Yao L, McFarland K, Fan P, Jiang Z, Inoue Y, Diamond I (2005). L’activador de la senyalització 3 de proteïnes G regula l’activació d’opiacis de la senyalització de proteïna quinasa A i la recaiguda del comportament de cerca d’heroïna. Proc Natl Acad Sci USA 102: 8746–8751. | Article | PubMed | ChemPort |
147. Zachariou V, CA Bolanos, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB et al (2006). Un paper essencial de DeltaFosB en el nucli accumbens en l'acció de la morfina. Nat Neuroscience 9: 205-211. | Article | ISI | ChemPort |
148. Zhang XF, Hu XT, White FJ (1998). Plasticitat de les cèl·lules senceres en la retirada de la cocaïna: corrents de sodi reduïts a les neurones del nucli accumbens. J Neurosci 18: 488-498. | PubMed | ISI | ChemPort |