Comentaris de YBOP: Això és per al públic en general, però pot ser una mica tècnic. Tot i això, és un dels millors i més complets articles escrits sobre addicció.
Per Eric J. Nestler i Robert C. Malenka
Febrer 09, 2004
L’abús de drogues produeix canvis a llarg termini en els circuits de recompensa del cervell. El coneixement dels detalls cel·lulars i moleculars d’aquestes adaptacions podria provocar nous tractaments per a les conductes compulsives que són la base de l’addicció.
Línies blanques sobre un mirall. Una agulla i una cullera. Per a molts usuaris, la visió d’una droga o la seva parafernàlia associada pot provocar estremiments de plaer anticipatiu. Després, amb la solució, arriba l’autèntica pressa: la calidesa, la claredat, la visió, l’alleujament, la sensació d’estar al centre de l’univers. Durant un breu període, tot se sent bé. Però passa alguna cosa després de l'exposició repetida a drogues d'abús, ja sigui heroïna o cocaïna, whisky o speed.
La quantitat que un cop produïa eufòria no funciona tan bé, i els usuaris necessiten un tret o un buf només per sentir-se normals; sense ella, es deprimeixen i, sovint, estan malalts físicament. Després comencen a utilitzar el medicament de manera compulsiva. En aquest moment, són addictes, perden el control sobre el seu ús i pateixen forts desitjos fins i tot després de desaparèixer l’emoció i el seu hàbit comença a perjudicar la seva salut, les seves finances i les seves relacions personals.
Els neurobiòlegs saben des de fa temps que l'eufòria induïda per les drogues d'abús sorgeix perquè totes aquestes substàncies químiques augmenten l'activitat del sistema de recompensa del cervell: un complex circuit de cèl·lules nervioses, o neurones, que va evolucionar per fer-nos sentir ruboritzats després de menjar o fer coses sexuals hem de fer per sobreviure i passar al llarg dels nostres gens. Almenys inicialment, el fet d’eliminar aquest sistema ens fa sentir bé i ens anima a repetir qualsevol activitat que ens hagi provocat un plaer tan gran.
Però una nova investigació indica que l’ús crònic de drogues indueix canvis en l’estructura i la funció de les neurones del sistema que duren setmanes, mesos o anys després de la darrera correcció. Aquestes adaptacions, perversament, esmorteixen els efectes agradables d’una substància maltractada crònicament, però també augmenten les ganes que atrapen l’addicte en una espiral destructiva d’ús intensiu i augment de les conseqüències a la feina i a casa. La comprensió millorada d’aquestes alteracions neuronals hauria d’ajudar a proporcionar millors intervencions contra l’addicció, de manera que les persones que han estat víctimes de drogues que formen hàbits puguin recuperar el seu cervell i la seva vida.
Drogues a morir
La constatació que diversos fàrmacs d’abús produeixen en última instància l’addicció a través d’una via comuna s’ha vist en gran part dels estudis d’animals de laboratori que es van iniciar al voltant de 40 anys enrere. Donada l’oportunitat, les rates, ratolins i primats no humans s’autogestionaran les mateixes substàncies que els humans fan maltractar. En aquests experiments, els animals estan connectats a una línia intravenosa. A continuació, se'ls ensenya a prémer una palanca per rebre una infusió de fàrmac a través de l'IV, una altra palanca per obtenir una solució salina relativament poc interessant i una tercera palanca per demanar un pastís d'aliments. En pocs dies, els animals estan enganxats: són fàcils d’administrar cocaïna, heroïna, amfetamina i moltes altres drogues habituals.
És més, finalment mostren diferents comportaments d’addicció. Els animals individuals prenen drogues a costa d’activitats normals com menjar i dormir, alguns fins i tot fins al punt que moren per esgotament o desnutrició. Per a les substàncies més addictives, com la cocaïna, els animals passen la major part de les hores de vigília treballant per obtenir-ne més, fins i tot si això significa prémer una palanca centenars de vegades per obtenir un sol cop. I, de la mateixa manera que els addictes als humans experimenten desitjos intensos quan es troben amb parafernàlia o llocs on s’han marcat, els animals també prefereixen un entorn que associen amb la droga: una zona de la gàbia en què la pressió de palanca sempre proporciona compensació química .
Quan s’emporta la substància, els animals aviat deixen de treballar per a la satisfacció química. Però el plaer no s’oblida. Una rata que s’ha mantingut neta –fins i tot durant mesos– tornarà immediatament al seu comportament de premsat quan se li dóna només un tast de cocaïna o es posa en una gàbia que associa amb una droga alta. I certes tensions psicològiques, com un xoc periòdic inesperat al peu, faran que les rates tornin a la droga. Aquests mateixos tipus d’estímuls (exposició a dosis baixes de drogues, indicis associats a drogues o estrès) desencadenen el desig i la recaiguda en addictes humans.
Mitjançant aquesta configuració d’autoadministració i tècniques relacionades, els investigadors van cartografiar les regions del cervell que intervenen en conductes addictives i van descobrir el paper central del circuit de recompensa del cervell. Les drogues regeixen aquest circuit, estimulant la seva activitat amb una força i persistència superiors a qualsevol recompensa natural.
Un component clau del circuit de recompensa és el sistema de dopamina mesolímbica: un conjunt de cèl·lules nervioses que s’originen a la zona tegmental ventral (VTA), a prop de la base del cervell, i que envien projeccions a regions dirigides a la part frontal del cervell. sobretot a una estructura profunda sota l'escorça frontal anomenada nucli accumbens. Aquestes neurones VTA es comuniquen enviant la dopamina missatgeria química (neurotransmissor) des dels terminals o puntes de les seves llargues projeccions cap als receptors de les neurones del nucli accumbens. La via de la dopamina des del VTA fins al nucli accumbens és fonamental per a l'addicció: els animals amb lesions en aquestes regions cerebrals ja no mostren interès en substàncies d'abús.
Reostato de recompensa
Les vies de recompensa són evolutivament antigues. Fins i tot el cuc Caenorhabditis elegans, que viu a terra, té una versió rudimentària. En aquests cucs, la inactivació de quatre a vuit neurones clau que contenen dopamina fa que un animal llauri directament per sobre d’un munt de bacteris, el seu menjar preferit. En els mamífers, el circuit de recompensa és més complex i s’integra amb diverses altres regions cerebrals que serveixen per acolorir una experiència amb emoció i dirigir la resposta de l’individu a estímuls gratificants, inclosos el menjar, el sexe i la interacció social. L’amígdala, per exemple, ajuda a avaluar si una experiència és plaent o aversiva –i si s’ha de repetir o evitar– i ajuda a forjar connexions entre una experiència i altres indicis; l'hipocamp participa en la gravació dels records d'una experiència, incloent-hi on i quan i amb qui es va produir; i les regions frontals de l’escorça cerebral coordinen i processen tota aquesta informació i determinen el comportament final de l’individu. La via VTA-accumbens, per la seva banda, actua com un reòstat de recompensa: "explica" als altres centres cerebrals el gratificant que és una activitat. Com més gratificant es consideri una activitat, més probable és que l’organisme la recordi bé i la repeteixi.
Tot i que la majoria dels coneixements sobre els circuits de recompensa del cervell s’han derivat d’animals, els estudis d’imatge cerebral realitzats durant els darrers deu anys han revelat que vies equivalents controlen les recompenses naturals i farmacològiques en humans. Utilitzant imatges de ressonància magnètica funcional (fMRI) o tomografia per emissió de positrons (PET) (tècniques que mesuren els canvis en el flux sanguini associats a l’activitat neuronal), els investigadors han vist com el nucli accumbens dels addictes a la cocaïna s’encén quan se’ls ofereix un buf. Quan es mostra als mateixos addictes un vídeo d’algú que utilitza cocaïna o una fotografia de línies blanques sobre un mirall, els accumbens responen de manera similar, juntament amb l’amígdala i algunes zones de l’escorça. I les mateixes regions reaccionen en els jugadors compulsius a qui es mostren imatges de màquines escurabutxaques, cosa que suggereix que la via VTA-accumbens té un paper similar, fins i tot en addiccions sense drogues.
Dopamina, per favor
Com és possible que diverses substàncies addictives –que no tenen trets estructurals comuns i que exerceixin una gran varietat d’efectes sobre el cos– provoquin respostes similars en els circuits de recompensa del cervell? Com pot ser que la cocaïna, un estimulant que fa que el cor s’acceleri, i l’heroïna, un calmant per alleujar el dolor, siguin tan oposats d’alguna manera i, tanmateix, iguals a l’hora d’orientar el sistema de recompenses? La resposta és que totes les drogues d’abús, a més de qualsevol altre efecte, fan que el nucli accumbens rebi una inundació de dopamina i, de vegades, també senyals que imiten la dopamina.
Quan una cèl·lula nerviosa del VTA s’excita, envia un missatge elèctric que corre al llarg del seu axó, la “carretera” que porta senyal que s’estén al nucli accumbens. El senyal fa que la dopamina s’alliberi de la punta de l’axó cap al petit espai –la fissura sinàptica– que separa el terminal de l’axó d’una neurona del nucli accumbens. A partir d’aquí, la dopamina s’enganxa al receptor de la neurona accumbens i transmet el seu senyal a la cèl·lula. Per apagar posteriorment el senyal, la neurona VTA elimina la dopamina de la clivella sinàptica i la torna a empaquetar per tornar-la a utilitzar segons sigui necessari.
La cocaïna i altres estimulants inhabiliten temporalment la proteïna transportadora que retorna el neurotransmissor a les terminals de neurones VTA, deixant l'excés de dopamina per actuar sobre el nucli accumbens.
L’heroïna i altres opiacis, en canvi, s’uneixen a les neurones del VTA que normalment apaguen les neurones VTA que produeixen dopamina. Els opiacis alliberen aquesta pinça cel·lular, alliberant així les cèl·lules secretores de dopamina per abocar dopamina addicional al nucli accumbens. Els opiacis també poden generar un fort missatge de "recompensa" actuant directament sobre el nucli accumbens.
Però les drogues ofereixen més que la sacsejada de dopamina que indueix l'eufòria i medeix la recompensa i el reforç inicial. Amb el temps i amb una exposició repetida, inicien les adaptacions graduals en els circuits de recompensa que donen lloc a l'addicció.
Neix una addicció
Les primeres etapes de l’addicció es caracteritzen per la tolerància i la dependència. Després d’un excés de drogues, un addicte necessita més substància per obtenir el mateix efecte sobre l’estat d’ànim o la concentració, etc. Aquesta tolerància provoca llavors una escalada del consum de drogues que genera dependència, una necessitat que es manifesta com a reaccions emocionals doloroses i, de vegades, físiques si es talla l’accés a una droga. Tant la tolerància com la dependència es produeixen perquè el consum freqüent de drogues pot, irònicament, suprimir parts del circuit de recompensa del cervell.
Al cor d'aquesta supressió cruel es troba una molècula coneguda com CREB (proteïna que uneix l'element de resposta de cAMP). El CREB és un factor de transcripció, una proteïna que regula l’expressió o l’activitat dels gens i, per tant, el comportament global de les cèl·lules nervioses. Quan s'administren drogues d'abús, augmenten les concentracions de dopamina al nucli accumbens, la qual cosa indueix a les cèl·lules sensibles a la dopamina a augmentar la producció d'una petita molècula de senyalització, AMP cíclica (AMPc), que al seu torn activa el CREB. Després que CREB estigui activat, s'uneix a un conjunt específic de gens, provocant la producció de les proteïnes que codifiquen els gens.
El consum crònic de drogues provoca una activació sostinguda del CREB, que millora l’expressió dels seus gens objectiu, alguns dels quals codifiquen per a proteïnes que després esmorteïren els circuits de recompensa. Per exemple, CREB controla la producció de dynorphin, una molècula natural amb efectes semblants a l'opi.
La dinorfina és sintetitzada per un subconjunt de neurones del nucli accumbens que retrocedeixen i inhibeixen les neurones del VTA. La inducció de dinorfina per CREB sufoca així els circuits de recompensa del cervell, induint tolerància fent que la mateixa dosi antiga de fàrmac sigui menys gratificant. L’augment de la dinorfina també contribueix a la dependència, ja que la seva inhibició de la via de recompensa deixa a l’individu, en absència del medicament, deprimit i incapaç de gaudir d’activitats abans agradables.
Però CREB és només un tros de la història. Aquest factor de transcripció es desactiva pocs dies després de l’aturada de l’ús de drogues. Així doncs, el CREB no pot explicar l’adherència més duradora que tenen les substàncies maltractades al cervell, sinó les alteracions cerebrals que fan que els addictes tornin a una substància fins i tot després d’anys o dècades d’abstinència. Aquesta recaiguda és motivada en gran mesura per la sensibilització, un fenomen que augmenta els efectes d’un medicament.
Tot i que pot semblar contra-intuïtiu, el mateix fàrmac pot evocar tant la tolerància com la sensibilització.
Poc després d’un èxit, l’activitat del CREB és elevada i les normes de tolerància: durant diversos dies, l’usuari necessitarà quantitats creixents de medicaments per recobrir el circuit de recompensa. Però si l’addicte s'absté, l’activitat del CREB disminueix. En aquell moment, la tolerància disminueix i s’inicia la sensibilització, donant inici a l’intentat desig de la conducta compulsiva de la recerca de l’addicció. Un simple gust o una memòria pot tornar a dibuixar l’addicte. Aquest implacable anhel persisteix fins i tot després de llargs períodes d'abstenció. Per entendre les arrels de la sensibilització, hem de buscar canvis moleculars que durin més que uns quants dies. Un candidat culpable és un altre factor de transcripció: delta FosB.
Camí cap a la recaiguda
Delta FosB sembla funcionar de manera molt diferent en addicció del que fa CREB. Els estudis de ratolins i rates indiquen que en resposta a l'abús crònic de drogues, les concentracions de delta FosB augmenten gradualment i progressivament en el nucli accumbens i en altres regions del cervell. A més, com que la proteïna és extraordinàriament estable, es manté activa en aquestes cèl·lules nervioses durant setmanes o mesos després de l'administració del fàrmac, persistència que li permetria mantenir els canvis en l'expressió gènica després de la cessació de la presa de drogues.
Els estudis de ratolins mutants que produeixen quantitats excessives de delta FosB al nucli accumbens mostren que la inducció prolongada d’aquesta molècula fa que els animals siguin hipersensibles a les drogues. Aquests ratolins eren molt propensos a recaure després de retirar-se els fàrmacs i posteriorment posar-los a la vostra disposició, una constatació que implica que les concentracions de FosB delta podrien contribuir a augmentar a llarg termini la sensibilitat en les vies de recompensa dels humans. Curiosament, el delta FosB també es produeix al nucli accumbens en ratolins en resposta a recompenses repetides sense medicaments, com ara un funcionament excessiu de les rodes i el consum de sucre. Per tant, podria tenir un paper més general en el desenvolupament de conductes compulsives cap a una àmplia gamma d’estímuls gratificants.
Evidències recents insinuen un mecanisme de com la sensibilització podria persistir fins i tot després que les concentracions de FosB delta tornessin a la normalitat. Se sap que l'exposició crònica a la cocaïna i altres drogues d'abús indueix les branques receptores de senyal de les neurones del nucli accumbens a fer brotar brots addicionals, anomenats espines dendrítiques, que reforcen les connexions de les cèl·lules amb altres neurones. En els rosegadors, aquesta brotació pot continuar durant alguns mesos després de la cessació de la presa de drogues. Aquest descobriment suggereix que el delta FosB pot ser responsable de les espines afegides.
L'extrapolació altament especulativa a partir d'aquests resultats planteja la possibilitat que les connexions addicionals generades per l'activitat delta del FosB amplifiquin la senyalització entre les cèl·lules enllaçades durant anys i que aquesta senyalització elevada faci que el cervell reaccioni de manera exagerada als indicis relacionats amb la droga. Els canvis dendrítics poden, finalment, ser l’adaptació clau que explica la intransigència de l’addicció.
Aprenentatge de les addiccions
Fins ara ens hem centrat en els canvis induïts per drogues relacionats amb la dopamina en el sistema de recompensa del cervell. Recordem, però, que altres regions cerebrals (l’amígdala, l’hipocamp i l’escorça frontal) estan implicades en l’addicció i es comuniquen amb el VTA i el nucli accumbens. Totes aquestes regions parlen de la via de la recompensa alliberant el neurotransmissor de glutamat. Quan les drogues d'abús augmenten l'alliberament de dopamina del VTA al nucli accumbens, també alteren la capacitat de resposta del VTA i del nucli accumbens al glutamat durant dies.
Els experiments amb animals indiquen que els canvis en la sensibilitat al glutamat en la via de recompensa milloren tant l'alliberament de dopamina com la resposta de la dopamina al nucli accumbens, promouent així l'activitat de CREB i delta FosB i els efectes infeliços d'aquestes molècules.
A més, sembla que aquesta alteració de la sensibilitat glutamat reforça les vies neuronals que uneixen les memòries d’experiències de presa de drogues amb una alta recompensa, alimentant així el desig de buscar la droga.
El mecanisme pel qual els medicaments alteren la sensibilitat al glutamat en les neurones de la via de recompensa encara no es coneix amb certesa, però es pot formular una hipòtesi de treball basada en com el glutamat afecta les neurones de l’hipocamp. Hi ha certs tipus d’estímuls a curt termini que poden millorar la resposta d’una cèl·lula al glutamat durant moltes hores. El fenomen, anomenat potenciació a llarg termini, ajuda a la formació de records i sembla estar mediat per la transferència de determinades proteïnes receptores d’unió al glutamat des de les reserves intracel·lulars, on no són funcionals, a la membrana de les cèl·lules nervioses, on poden respondre al glutamat. alliberat en una sinapsi. Les drogues d'abús influeixen en el transport de receptors de glutamat en la via de la recompensa. Algunes troballes suggereixen que també poden influir en la síntesi de certs receptors de glutamat.
En conjunt, tots els canvis produïts per drogues en el circuit de recompensa que hem discutit finalment promouen la tolerància, la dependència, l’anhel, la recaiguda i les complicades conductes que acompanyen l’addicció.
Molts detalls segueixen sent misteriosos, però podem dir algunes coses amb seguretat. Durant l’ús prolongat de drogues, i poc després de l’ús, cessen els canvis en les concentracions d’AMP cíclic i l’activitat de CREB en neurones en la via de recompensa. Aquestes alteracions causen tolerància i dependència, reduint la sensibilitat a la droga i fent que l’addicte estigui deprimit i mancat de motivació. Amb una abstenció més perllongada, predominen els canvis en l’activitat del FosB delta i la senyalització de glutamat. Aquestes accions semblen ser les que atreuen a un addicte cap a més: augmentant la sensibilitat als efectes de la droga si es torna a utilitzar després d’un lapse i provoca respostes potents als records dels màxims passats i a les indicacions que recorden aquests records.
Les revisions en CREB, delta FosB i la senyalització del glutamat són fonamentals per a l'addicció, però certament no són tota la història. A mesura que avança la investigació, els neurocientífics descobriran segurament altres importants adaptacions moleculars i cel·lulars en el circuit de recompensa i en àrees del cervell relacionades que il·luminaran la veritable naturalesa de l'addicció.
Un remei comú?
Més enllà de millorar la comprensió de les bases biològiques de l’addicció a les drogues, el descobriment d’aquestes alteracions moleculars proporciona nous objectius per al tractament bioquímic d’aquest trastorn. I la necessitat de teràpies noves és enorme. A més de l’evident dany físic i psicològic de l’addicció, la malaltia és la principal causa de malaltia mèdica. Els alcohòlics són propensos a la cirrosi hepàtica, els fumadors són susceptibles al càncer de pulmó i els addictes a l’heroïna propaguen el VIH quan comparteixen agulles. El pes de les addiccions a la salut i la productivitat als Estats Units s’ha estimat en més de 300 milions de dòlars a l’any, cosa que el converteix en un dels problemes més greus a què s’enfronta la societat. Si s’amplia la definició d’addicció per incloure altres formes de comportament patològic compulsiu, com menjar en excés i jugar, els costos són molt més alts. Les teràpies que podrien corregir reaccions addictius i aberrants a estímuls gratificants (ja sigui cocaïna o pastís de formatge o l'emoció de guanyar al blackjack) proporcionarien un enorme benefici a la societat.
Els tractaments actuals no aconsegueixen curar la majoria dels addictes. Alguns medicaments impedeixen que el medicament arribi al seu objectiu. Aquestes mesures deixen als usuaris un "cervell addicte" i un desig intens de drogues. Altres intervencions mèdiques imiten els efectes d'una droga i, per tant, esmorteixen el desig el temps suficient perquè un addicte pugui reprendre l'hàbit. Aquests substituts químics, tanmateix, només poden substituir un hàbit per un altre. I, tot i que els tractaments rehabilitadors no mèdics, com els populars programes de 12 passos, ajuden a moltes persones a enfrontar-se a les seves addiccions, els participants encara recauen a un ritme elevat.
Armats amb una idea de la biologia de l’addicció, els investigadors poden un dia dissenyar medicaments que contrarestin o compensin els efectes a llarg termini de les drogues d’abús sobre les regions de recompensa del cervell. Els compostos que interactuen específicament amb els receptors que s’uneixen al glutamat o a la dopamina del nucli accumbens o productes químics que impedeixen que el CREB o el delta FosB actuïn sobre els gens objectius d’aquesta zona, podrien afluixar l’adherència d’un medicament a un addicte.
A més, hem d’aprendre a reconèixer les persones més propenses a l’addicció. Tot i que els factors psicològics, socials i ambientals són, sens dubte, importants, els estudis realitzats a les famílies susceptibles suggereixen que, en humans, el percentatge 50 del risc de drogodependència és genètic. Els gens en qüestió encara no s’han identificat, però si es podia reconèixer a individus susceptibles d’inici, les intervencions podrien estar dirigides a aquesta població vulnerable.
Com que els factors emocionals i socials operen en l’addicció, no podem esperar que els medicaments tractin completament la síndrome de l’addicció. Però podem esperar que les teràpies futures esmorteixin les intenses forces biològiques –la dependència, els desitjos– que impulsen l’addicció i, per tant, faran que les intervencions psicosocials siguin més efectives per ajudar a reconstruir el cos i la ment d’un addicte.
ERIC J. NESTLER i ROBERT C. MALENKA estudien les bases moleculars de les drogodependències. Nestler, professor i professor del departament de psiquiatria del Centre Mèdic Sud-oest de la Universitat de Texas a Dallas, va ser elegit membre de l'Institut de Medicina de 1998. Malenka, professor de psiquiatria i ciències del comportament de la Facultat de Medicina de la Universitat de Stanford, es va incorporar a la facultat després de treballar com a director del Centre per a la Neurobiologia de les Addiccions de la Universitat de Califòrnia a San Francisco. Amb Steven E. Hyman, ara a la Universitat de Harvard, Nestler i Malenka van escriure el llibre de text Molecular Basis of Neuropharmacology (McGraw-Hill, 2001).
;
