Int J Biol Sci. 2015; 11(10): 1150–1159.
Publicat en línia 2015 ag 1. doi: 10.7150 / ijbs.12044
PMCID: PMC4551751
Jin Young Kim,1 Jong-Ho Lee,1,✉ Doyun Kim,1,2 Soung-Min Kim,1 JaeHyung Koo,2 i Jeong Won Jahng1,✉
abstracte
Aquest estudi va examinar els efectes dels aliments molt agradables durant l'adolescència sobre els trastorns psicoemocionals i neuronals causats per l'experiència d'estrès de la vida primerenca en rates femelles. Les femelles de Sprague-Dawley es van separar de la mare durant 3 hores diàries durant les dues primeres setmanes de naixement (MS) o es van deixar sense molèsties (NH). La meitat de les dones amb EM van rebre accés gratuït a galetes de xocolata a més ad libitum menjar del dia 28 postnatal. Els cadells van ser sotmesos a les proves de comportament durant l'edat adulta jove. Es va analitzar la resposta de corticosterona plasmàtica a l'estrès agut, ΔFosB i nivells de factor neurotròfic derivat del cervell (BDNF) a les regions del cervell. La ingesta calòrica total i l'augment de pes corporal durant tot el període experimental no van diferir entre els grups experimentals. L'accés a les galetes durant l'adolescència i la joventut va millorar els comportaments semblants a l'ansietat/depressió per l'experiència de l'EM. L'expressió ΔFosB es va reduir, però el BDNF es va incrementar al nucli accumbens de les dones amb EM i l'expressió ΔFosB es va normalitzar i el BDNF es va augmentar encara més després de l'accés a les galetes. La resposta de la corticosterona a l'estrès agut es va reduir per l'experiència de l'EM i l'accés a les galetes no la va millorar. Els resultats suggereixen que l'accés a les galetes durant l'adolescència millora els trastorns psicoemocionals de les dones amb EM, i l'expressió ΔFosB i/o BDNF al nucli accumbens pot tenir un paper en els seus mecanismes neuronals subjacents.
introducció
Hi ha un nombre creixent d'evidències que les manipulacions dietètiques idèntiques poden tenir respostes divergents entre els sexes. A nivell molecular, s'ha demostrat que hi ha respostes sexualment dimòrfiques del transcriptoma de l'hipocamp entre rates mascles i femelles exposades a la mateixa dieta. 1. A nivell metabòlic/neuroendocrí, les rates femelles presenten diferents respostes de neuropèptids hipotalàmics a una dieta prolongada alta en greixos 2 i més capacitat que els mascles per compensar una elevada entrada de lípids 3. Les femelles adultes alimentades amb greixos a curt termini han disminuït els nivells d'ARNm del receptor de glucocorticoides a l'hipocamp i el seu eix hipotàlem-hipofisi-adrenal (HPA) respon de manera diferent dels homes a un estrès posterior. 4, 5. A nivell conductual, l'exposició a curt termini de rates adultes a la dieta de greixos redueix l'ansietat i augmenta l'exploració en els mascles, mentre que té l'efecte contrari en les femelles. 6. La pubertat és un període de desenvolupament crucial caracteritzat per una major plasticitat endocrina i canvis en la resposta a l'estrès. 7. Els estudis han suggerit que la dieta alta en greixos després del deslletament pot modificar l'activitat basal de l'eix HPA i les respostes endocrines a un estrès agut afectant tant l'estrès com els mediadors metabòlics d'una manera sexualment dimòrfica. 8, 9. Anteriorment hem trobat que el consum prolongat d'aliments molt agradables durant l'adolescència augmenta els comportaments semblants a l'ansietat i la depressió en rates mascles, però no en rates femelles.s 10. El consum prolongat de la dieta de cafeteria alta en greixos (32% de contingut de greix) va millorar les adversitats del comportament tant en rates masculines com femelles sotmeses a un protocol de separació materna (MS) similar utilitzat en aquest estudi, amb majors efectes beneficiosos en els mascles. 11. Les adversitats de comportament i neuroendocrines observades a les nostres rates femenines amb EM 12 semblava diferir dels de les rates MS mascles 13, 14.
En el nostre estudi anterior, l'accés prolongat a aliments molt agradables, una dieta moderada en greixos (~ 21% de greix) 6, 15, durant l'adolescència i la joventut va millorar alguns símptomes relacionats amb l'ansietat i la disfunció de l'eix HPA en rates mascles MS 14. Els estudis han suggerit que la modulació de la funció de l'eix de l'estrès està implicada en els comportaments emocionals positius per una dieta altament agradable. Això és; Es va suggerir l'exposició a una dieta altament preferida i alta en greixos per reduir la sensibilitat a l'estrès 16; les persones que se'ls oferia menjar molt agradable tenien emocions més agradables com ara satisfacció, gaudi i desig 17 i el consum d'aliments agradables va disminuir les respostes simpàtiques després d'estrès psicològic i immunològic 18, nivells d'hormones de l'estrès després de la contenció 19 i comportaments semblants a l'ansietat durant la prova de laberint més elevada en rates 20. No obstant això, en aquest estudi, la dieta moderada de greixos (~ 21% de greix) durant l'adolescència i la joventut no va millorar la disfunció de l'eix HPA de les dones amb EM, tot i que va millorar no només els comportaments d'ansietat sinó també de depressió.
Per investigar els mecanismes neuronals subjacents a l'efecte psicoemocional de l'accés a una dieta molt agradable a les nostres dones amb EM, hem examinat els nivells de factor neurotròfic derivat del cervell (BDNF) i ΔFosB al nucli accumbens (NAc). El NAc, una estructura basal del cervell anterior que constitueix una via dopaminèrgica mesolímbica, té un paper en la recompensa, la motivació i el reforç. 21. El desenvolupament de l'anedònia, un símptoma bàsic del trastorn depressiu major, s'ha atribuït a una disfunció de la via de recompensa, en la qual el NAc té un paper fonamental. 22, 23. Les neurones NAc s'activen responent al paradigma d'estrès conductual 24, 25, i han estat implicats en trastorns d'ansietat 26, 27. L'activitat dopaminèrgica mesolímbica i l'activació induïda per l'estrès de les neurones NAc es van reduir a les nostres rates MS mascles que mostraven comportaments semblants a l'ansietat i la depressió. 13, 28. Es va suggerir que el BDNF participava en l'alimentació hedònica mitjançant la modulació del sistema de dopamina mesolímbica. 29, 30i l'exposició a una dieta agradable va augmentar els nivells de BDNF i ΔFosB i la unió del receptor de dopamina D1 al NAc 16, 31, 32.
Materials i mètodes
Animals
Es van comprar rates Sprague-Dawley (Samtako Bio, Osan, Corea) i es van cuidar en una zona de barrera lliure de patògens específics amb un control constant de temperatura (22 ± 1 ℃), humitat (55%) i 12/12 h. cicle llum/foscor (llums encesos a les 07:00). Hi havia aliments estàndard de laboratori (Purina Rodent Chow, Purina Co., Seül, Corea) i aigua purificada filtrada per membrana. ad libitum. Els animals van ser cuidats d'acord amb la Guia per a experiments amb animals, 2000, editada per l'Acadèmia de Ciències Mèdiques de Corea, que és coherent amb les Directrius del NIH per a la cura i l'ús d'animals de laboratori, revisades el 1996. Tots els experiments amb animals van ser aprovats pel Comitè per a Cura i ús d'animals de laboratori a la Universitat Nacional de Seül.
Protocol experimental
Es van utilitzar femelles nul·lípares i mascles criadors provats per a la cria al laboratori de la instal·lació d'animals, i els cadells es van criar de manera controlada per minimitzar i estandarditzar l'estimulació ambiental no desitjada de a l'úter vida. Dotze hores després de confirmar el part [dia postnatal (PND) 1], els cadells van ser manipulats com hem descrit anteriorment 13, 14, 33 - 35. Cada ventrada es va assignar per al grup de separació materna (MS) o per al grup no manipulat (NH). Els cadells de MS van ser retirats de la seva mare i la gàbia de casa i es van col·locar molt junts en una gàbia nova coberta amb estelles de fusta (afaitat Aspen, Animal JS Bedding, Cheongyang, Corea) entre les 9:00 i les 12:00 hores, i després van tornar a casa seva gàbia i presa. No es va oferir cap tractament addicional per mantenir els cadells calents durant el període de separació. L'EM es va realitzar diàriament des del PND 1 fins al 14, i després els cadells es van deixar amb la seva mare tranquil·la fins al deslletament el PND 22. El grup NH va romandre tranquil fins al deslletament, excepte la neteja rutinària de la gàbia que es realitzava dues vegades per setmana. El dia del deslletament, es van seleccionar aleatòriament 2 cadells femelles NH i 4 MS de cada camada NH o MS, respectivament, i es van col·locar 2 cadells NH o 2 MS junts a cada gàbia. Dues femelles de MS allotjades juntes van rebre accés gratuït a aliments molt agradables (HPF) (galetes Oreo, Kraft Foods Global, Inc., East Hanover, NJ, EUA), a més de ad libitum chow de PND 28 (grup MS + HPF) i la resta de 2 cadells MS femelles de cada camada (grup MS) i cadells NH (grup NH) només van rebre menjar estàndard. Les fórmules de composició de nutrients de la xocolata estàndard i la galeta Oreo es mostren a la taula Taula1.1. La ingesta diària d'aliments i l'augment de pes es van registrar a partir del PND 29. Per a l'avaluació de la ingesta d'aliments de 24 hores, es va proporcionar una quantitat premesurada de menjar i galetes, i l'endemà, es va pesar i restar del valor proporcionat la quantitat que quedava de menjar i galetes. el dia anterior. Es va tenir especial cura per incloure els vessaments. La ingesta calòrica es va calcular d'acord amb les fórmules de composició de nutrients de menjar i galetes. Les quantitats totals d'aliment consumits pels cadells a cada gàbia es van dividir pel nombre de cadells de cada gàbia i el valor calculat de cadascun es va considerar n=1. L'aigua estava disponible gratuïtament per a tots els grups experimentals i les condicions alimentàries es van mantenir durant tot el període experimental. El diagrama esquemàtic del protocol experimental es proporciona a la figura Figura11.
Activitat ambulatòria
Les femelles NH, MS i MS+HPF (n = 8 de 4 camades diferents a cada grup; un total de 24 cries de 8 camades diferents) van ser sotmeses a la prova ambulatòria a PND 54. En cada assaig, la rata es va col·locar al centre de la cambra d'activitat (43.2 cm de llarg, 42.2 cm d'amplada i 30.5 cm d'alçada, MED Associates, VT, EUA), una cambra d'acrílic transparent equipada amb dos plans horitzontals de 16 parells de fotocèl·lules infrarojes-detector col·locats en x, y de dimensió, espaiats 2.5 cm, i la seva activitat ambulatòria va ser controlada pel sistema informàtic durant 30 min. La condició de llum de la sala de proves es va mantenir a la mateixa intensitat amb les habitacions dels animals sota condicions de llum diürna. L'activitat ambulatòria es va mesurar com el recompte total d'interrupcions del feix al sensor horitzontal durant cada sessió consecutiva de 5 minuts. També es va puntuar l'activitat de defecació, el pes del boli fecal, durant la prova de deambulació de cada rata. L'activitat de neteja es va analitzar més a fons; és a dir, la preparació de les potes davanteres i el cap es considerava com una preparació rostral, i la preparació del cos, les cames i la cua/genital com una preparació caudal. 36. La cambra d'activitat es va netejar amb etanol al 70% després de cada ús per eliminar qualsevol senyal olfactiu de la rata provada prèviament.
Laberint Plus Elevat
Dos dies després de la prova d'activitat ambulatòria (PND 56), les rates van ser sotmeses a l'avaluació del comportament en un laberint més elevat, un laberint acrílic en forma de més amb dos braços oberts oposats (50 cm de llarg i 10 cm d'amplada) i dos tancats oposats. braços (50 cm de llarg, 10 cm d'amplada i 31 cm d'alçada), que s'estenen des d'una plataforma central (10 cm x 10 cm). Tot l'aparell estava elevat 50 cm per sobre del terra. El procediment de prova es va seguir com s'ha descrit anteriorment 37. Cada rata es va col·locar al centre del laberint de cara a un dels braços oberts i després es va permetre explorar els braços oberts o tancats del laberint durant 5 minuts. Es va registrar el temps passat en els diferents braços. Quatre potes havien d'estar dins de la línia d'entrada a cada braç, cosa que indicava l'inici del temps passat en el braç específic, i després es va registrar l'hora de finalització quan les quatre potes estaven fora de la línia de nou. El laberint es va netejar amb etanol al 70% després de cada prova per evitar influències de la rata provada prèviament.
Prova de natació forçada
Tres dies després de la prova de laberint més elevada (PND 59), les rates van ser sotmeses a la prova de natació forçada, segons el mètode descrit anteriorment. 38. Cada rata es va deixar nedar en un cilindre de vidre (54 cm d'alçada i 24 cm de diàmetre) ple d'aigua a 40 cm de profunditat (23-25 ℃) durant 5 minuts, i les sessions de prova es van enregistrar amb una càmera de vídeo de el costat del cilindre. La durada de la immobilitat de la rata a l'aigua es va anotar a partir de cintes de vídeo mitjançant un cronòmetre. La immobilitat es va definir com l'estat en què es considerava que les rates només feien els moviments necessaris per mantenir el cap per sobre de la superfície de l'aigua.
Les rates es van col·locar a la sala de proves almenys 2 hores abans de cada prova per minimitzar els efectes no desitjats de l'estrès, i totes les avaluacions del comportament es van realitzar entre les 9:00 i les 12:00 del dia per evitar les influències de les variacions circadianes. La puntuació del comportament es va fer amb l'observador cec del tractament de les rates.
Assaig de corticosterona en plasma
Una setmana després del final de les sessions de comportament, les rates es van col·locar en una caixa de contenció durant 2 h, en què les rates van poder moure les seves quatre extremitats però no canviar la seva orientació corporal. La sang de la cua es va recollir a 0, 30, 60 i 120 minuts durant el període de contenció i es va centrifugar a 2,000 rpm durant 20 min. Les mostres de plasma es van congelar en nitrogen líquid i es van emmagatzemar a -80 ° C fins que s'han utilitzat per a l'assaig. Els nivells plasmàtics de corticosterona es van determinar mitjançant radioimmunoassaig 125Kit Coat-A-Count amb etiqueta I (Siemens, CA, EUA). La sensibilitat de l'assaig va ser de 5.7 ng/ml. El coeficient de variació intraassaig va ser del 4-12.2 %.
Anàlisi Western blot
Les rates ingènues de les proves de comportament (n = 6 de 3 camades diferents a cada grup; un total de 18 cadells de 6 camades diferents) es van sacrificar a PND 62 per a l'anàlisi de western blot dels nivells de ΔFosB i BDNF a les regions del cervell. Es van recollir coixinets de greix retroperitoneal en el moment del sacrifici i es van extreure els cervells immediatament després de la decapitació. Les mostres de teixit del nucli accumbens (NAc) i l'hipocamp es van disseccionar ràpidament sobre gel, es van congelar en nitrogen líquid i es van emmagatzemar a -80 ° C fins que s'utilitzaven. La dissecció del teixit NAc es va realitzar amb una fulla fina segons el mètode utilitzat en els nostres estudis anteriors 28, 39; tanmateix, no es pot evitar una possible inclusió de l'estriat ventromedial proper. Els teixits es van homogeneïtzar en un únic tampó de lisi detergent (50 mM Tris, pH 8.0; 150 mM NaCl; 1% Triton X-100; còctel d'inhibidor de proteasa i fosfatasa 0.5%) i després es van centrifugar a 13,000 g durant 20 min a 4oC. Els sobrenedants transferits a tubs nous es van mesurar pel contingut de proteïnes mitjançant un kit d'assaig de proteïnes (Biorad DC, Biorad, Inc., Hercules, CA), es va distribuir en alíquotes a una concentració de 80 μg/20 μl en tampó de lisi i emmagatzemat a -80 °C, en cas contrari s'utilitza el mateix dia. Les mostres es van barrejar amb tampó de càrrega (100 mM Tris, pH 6.8; 200 mM ditiotreitol; 4% SDS; 20% glicerol; 0.2% blau de bromofenol) a una dilució 1:1, es va bullir durant 5 min, es va refredar ràpidament sobre gel i després electroforat en gels de tris-glicina SDS-poliacrilamida al 12%. Les proteïnes transferides a membranes de nitrocel·lulosa (Hybond-C, Amersham, Bucks, Regne Unit) es van tractar amb llet seca sense greix al 5% en Tween salí tamponat amb Tris 1X (10 mM C).4H11NO3; 0.145 M NaCl; 0.2% SDS; 0.1 % Tween 20) durant la nit a les 40C. Les membranes es van fer reaccionar amb anti-∆FosB de conill policlonal (dilució 1:1000; Santa Cruz Biotechnology, Dallas, TX, EUA) o anti-BDNF (dilució 1:500; Millipore, Temecula, CA, EUA), i el Els anticossos lligats es van detectar amb quimioluminescència d'acord amb les instruccions del fabricant (substrat Lumi-light western blotting; Roche, Indianapolis, IN, EUA) i es van quantificar mitjançant un sistema d'anàlisi d'imatges digitals (LAS-1000, Fuji film, Tòquio, Japó). Els valors digitalitzats de cada mostra es van normalitzar al control de càrrega β-actina, i després tots els valors es van convertir en valors relatius al valor mitjà del grup NH.
Anàlisi estadística
Les dades es van analitzar mitjançant dades unidireccionals o bidireccionals de corticosterona; tractament (manipulació o condició dels aliments, 2 nivells cadascun) X temps (4 nivells)] anàlisi de la variància (ANOVA) i comparacions preplanificades entre grups van ser realitzades per post hoc Test de PLSD de Fisher quan sigui necessari, utilitzant el programari StatView (Abacus, Berkeley, CA, EUA). Les dades del pes corporal i de la ingesta d'aliments es van analitzar més mitjançant ANOVA de mesures repetides, seguida de la correcció de Bonferroni per P ajust de valor. Es va establir el nivell de significació P <0.05, XNUMX, i tots els valors es van presentar com a mitjanes ± SEM
Resultats
Ingesta d'aliments i augment de pes corporal
Les dones amb EM semblaven ser més lleugeres que les femelles NH que coincideixen amb l'edat fins al PND 39 i la diferència de pes no es va observar després (figura (Figura 2A) .2A). Diferències estadísticament significatives (P<0.05, 32) entre femelles NH i MS es van observar durant el PND 39-36, excepte en el PND 37 i 36. L'accés als aliments saborosos va disminuir la diferència de pes per experiència amb MS i la significació estadística entre NH i MS+HPF va desaparèixer després del PND XNUMX. Repetida mesures ANOVA va revelar que l'augment de pes corporal amb el temps és diferent entre MS i MS + HPF [F(1,780) = 2.146; P=0.0008], però no entre NH i MS. La ingesta diària de menjar de les dones amb EM no difereix de les dones NH que coincideixen amb l'edat (figura (Figura 2B) .2B). L'accés a les galetes va suprimir la ingesta diària de menjar de les dones amb EM, però la ingesta calòrica diària va tendir a augmentar per l'accés a les galetes sense significacions estadístiques. L'anàlisi de la ingesta calòrica amb mesures repetides ANOVA no va revelar cap efecte de la separació materna i l'estat dels aliments. La ingesta calòrica total durant tot el període experimental (PND 28-62) no va variar entre els grups experimentals (figura (Figura 2C) .2C). Al voltant del 40% del total de calories consumides per les dones MS+HPF es va originar a partir de les galetes (3259.921 ± 211.657 kcal de chow, 2184.641 ± 186.077 kcal de galetes). El coixinet de greix retroperitoneal de les dones amb EM a PND 62 no es diferenciava de les dones NH que coincideixen amb l'edat, i tendien a augmentar amb l'accés a les galetes sense significació estadística (P=0.0833, MS vs. MS+HPF) (figura (Figure22D).
Avaluacions del comportament
Les activitats ambulatòries de les dones NH, MS i MS+HPF es van mesurar en una cambra d'activitats informatitzada el PND 54. Els recomptes ambulatoris de dones MS durant la primera sessió (0-15 min) i la sessió posterior (15-30 min) es van reduir significativament en comparació. amb femelles NH; tanmateix, una disminució important (P<0.05, XNUMX) en relació amb NH només es va observar durant la sessió posterior al grup MS + HPF (figura (Figura 3A) .3A). La distància total recorreguda durant la primera sessió de 15 minuts es va reduir significativament en MS (P<0.05, XNUMX), però no en MS + HPF, en comparació amb NH (figura (Figura 3B) .3B). El comportament de neteja i l'activitat de defecació es van puntuar durant la prova d'activitat ambulatòria (figura (Figura 3C3C & D). L'EM experimenta un augment significatiu de la preparació rostral (P<0.05, NH vs. MS) mentre que l'accés a les galetes el va reduir (P<0.05, MS vs. MS+HPF) (Figura (Figura 3C) .3C). L'activitat de defecació de les dones amb EM va tendir a augmentar en relació amb el NH sense significació estadística, i l'accés a les galetes la va reduir significativament (P<0.05, MS vs. MS+HPF) (Figura (Figure33D).
Per tal d'avaluar encara més els comportaments semblants a l'ansietat, les rates van ser sotmeses a una prova de laberint més elevada 2 dies després de la prova d'activitat ambulatòria (PND 56). El temps dedicat als braços oberts es va reduir significativament a les dones amb EM (P <0.05, XNUMX), però no en MS + HPF, en comparació amb NH (figura (Figura 4A) .4A). El percentatge d'entrada de braç obert no va variar entre els grups experimentals (figura (Figura 4B) .4B). Per avaluar comportaments semblants a la depressió, les rates van ser sotmeses a una prova de natació forçada 3 dies després de la prova de laberint més elevada (PND 59). La durada de la immobilitat durant els 5 minuts de la sessió de prova de natació forçada va augmentar significativament a les dones amb EM (P <0.05, XNUMX) en comparació amb NH, i la puntuació d'immobilitat de les dones MS + HPF no difereix de NH (figura (Figure44C).
Nivells de corticosterona plasmàtica
Una setmana després de la prova de natació, les rates van rebre estrès de contenció i la sang de la cua es va recollir als punts de temps 0, 30, 60 i 120 min durant 2 h de sessió de contenció, i es va utilitzar per a l'assaig de corticosterona en plasma (figura (Figure5) .5). Els nivells basals de corticosterona (0 punt de temps) no van diferir entre els grups; tanmateix, els augments del nivell de corticosterona induïts per l'estrès van ser més baixos en les dones amb EM que en el NH als punts de temps de 30 i 60 minuts després de l'inici de l'estrès (P<0.05, NH vs. MS en cada moment). Els nivells plasmàtics de corticosterona de MS + HPF no difereixen de NH als 30 min després de l'inici de l'estrès, però eren inferiors a NH als 60 min.P < 0.05; 394.29 ± 38.35 ng/ml en NH vs 247.48 ± 24.57 ng/ml en MS+HPF). L'anàlisi dels nivells de corticosterona induïts per l'estrès amb ANOVA de 2 vies va revelar els principals efectes de la separació materna.F(1,56) = 8.814, P=0.0045] i hora [F(3,56) = 9.335, P<0.0001], i cap efecte de l'estat dels aliments. No es van trobar interaccions significatives entre la separació materna i el temps o entre la condició dels aliments i el temps.
ΔFosB i BDNF western blots
Els nivells de ΔFosB i BDNF al NAc es van examinar amb l'anàlisi de western blot (figura (Figure6) .6). ΔFosB es va reduir significativament, però el BDNF es va augmentar en el NAc de les dones amb EM (P <0.05, XNUMX) en comparació amb NH (figura (Figura 6A6A i B). El nivell de ΔFosB al NAc de les dones amb EM es va normalitzar mitjançant l'accés a les galetes; és a dir, no hi ha diferència entre NH i MS+HPF, i el nivell de BDNF va augmentar encara més (P <0.05, MS vs. MS+HPF). Els nivells de BDNF a l'hipocamp de les dones amb EM es van reduir notablement en relació amb NH (P <0.05) i no es va recuperar mitjançant l'accés a les galetes (figura (Figure66C).
Discussion
L'accés als aliments agradables va millorar els comportaments psicoemocionals de les dones amb EM
En aquest estudi, les puntuacions de comportament que representen l'ansietat i la depressió, com l'activitat ambulatòria, la preparació rostral i l'activitat de defecació durant la prova d'activitat; els braços oberts es mantenen durant la prova de laberint més elevada; La immobilitat durant la prova de natació forçada, es va millorar en dones amb EM amb accés gratuït a galetes Oreo durant l'adolescència i la joventut. La resposta de la corticosterona a l'estrès agut es va reduir a les dones amb EM, tal com es va informar en els homes amb EM 14. La resposta contundent a la corticosterona sembla ser una conseqüència de l'experiència de l'EM; és a dir, l'experiència d'estrès repetit, ja que les respostes de l'eix HPA al repte d'estrès agut semblaven ser embotades després d'experiències d'estrès crònic repetit 40, 41. Els estudis van suggerir que l'exposició a una dieta altament preferida alta en greixos pot modificar l'activitat basal de l'eix HPA i les respostes endocrines a un estrès agut. 9, millorar les respostes a l'estrès 17, 19 i disminuir els comportaments semblants a l'ansietat 18, 20. A més, l'accés gratuït a les galetes Oreo (~ 21% de contingut de greix; una dieta moderada de greixos) durant l'adolescència i la joventut va normalitzar la funció de l'eix HPA embotida i va millorar els comportaments semblants a l'ansietat en rates MS mascles. 14. És a dir, és probable que l'accés a les galetes dels adolescents pugui millorar la funció de l'eix HPA embotida per l'experiència de l'EM, l'estrès repetit en la vida primerenca i millorar les adversitats del comportament. Tanmateix, en aquest estudi, l'accés a les galetes durant l'adolescència i la joventut no va millorar l'activitat de l'eix HPA responent a l'estrès agut en rates femenines amb EM. Es suggereix que l'eficàcia ansiolítica i/o antidepressiva de l'accés a les galetes d'adolescència en rates femenines amb EM poden no estar relacionades amb la funció de l'eix HPA, tot i que va ser en rates MS mascles. Les rates mascles i femelles difereixen en nombrosos paràmetres neuroendocrins i de comportament, i la vulnerabilitat a l'estrès depèn del gènere. 42, 43. Un estudi anterior va informar que un protocol de dieta moderada de greixos de 7 dies condueix a un alliberament exagerat de corticosterona selectiu per als homes després d'un estrès agut. 6.
Accés a l'aliment saborós i funció neuronal al NAc de rates femelles
El present estudi va demostrar que l'expressió ΔFosB disminueix i BDNF augmenta en el NAc de rates femelles per experiència amb MS. S'ha informat que l'estrès psicològic o metabòlic augmenta l'expressió de ΔFosB al NAc 44-46. Els estudis han suggerit que el factor de transcripció ΔFosB està relacionat amb l'expressió de BDNF a les neurones NAc 32, 47-49. En conjunt, es suggereix que la disminució de ΔFosB i l'augment de l'expressió de BDNF a la NAc poden ser una conseqüència a llarg termini de l'estrès de l'EM en la vida primerenca, possiblement modulant la funció neuronal de NAc. Es va suggerir que la funció neuronal NAc es modulés pel paradigma d'estrès conductual 24, 25 i la seva disfunció ha estat implicada en la depressió i els trastorns d'ansietat 22, 23, 26, 27. De fet, s'ha informat d'un augment de la senyalització de BDNF al NAc en models de depressió induïts per l'estrès 50-52, i els efectes depressius induïts per l'estrès es van reduir en ratolins que sobreexpressaven ΔFosB a l'estriat 53. Per tant, és probable que els comportaments semblants a la depressió i/o l'ansietat de les rates femenines MS puguin estar relacionats amb la disminució de ΔFosB i l'augment de l'expressió de BDNF al NAc.
En aquest estudi, l'accés a les galetes durant el període adolescent va augmentar les expressions ΔFosB i BDNF en rates MS femenines. Aquest resultat coincideix amb els informes anteriors que mostren que l'exposició a una dieta agradable provoca un augment dels nivells de ΔFosB al NAc 31, i aquesta dieta alta en greixos va augmentar els nivells de BDNF en el NAc dels ratolins que sobreexpressen ΔFosB 32. Tenint en compte l'informe anterior que revelava que l'augment de l'expressió ΔFosB a l'estriat exerceix resiliència als efectes depressius induïts per l'estrès 53, es conclou que l'augment de ΔFosB al NAc de les nostres dones amb EM amb accés a galetes; és a dir, normalitzat al seu nivell basal, podria haver contribuït a l'eficàcia antidepressiva i/o ansiolítica de l'accés a les galetes d'adolescència. Tanmateix, no està clar si l'augment del nivell de BDNF al NAc de les dones amb EM amb accés a galetes està implicat en els seus efectes antidepressius i ansiolítics, ja que l'augment de la senyalització de BDNF al NAc es va informar sobretot en models depressius. 50-52, però rarament en models antidepressius. Es garanteixen estudis posteriors.
Efectes de MS i HPF sobre els nivells de BDNF de l'hipocamp
S'ha reportat una disminució del nivell de BDNF a l'hipocamp tant en rates mascles com femelles que van ser sotmeses a un protocol d'EM similar utilitzat en aquest estudi. 54, 55. Simultàniament, el nivell de BDNF es va reduir a l'hipocamp de les nostres rates MS femenines en relació amb els controls de NH en aquest estudi. La neurogènesi de l'hipocamp ha estat implicada en símptomes d'ansietat i depressió 56, 57, i se sap que l'hipocamp està implicat en la regulació de retroalimentació de l'activitat de l'eix HPA. Recordant que l'activitat HPA es va reduir a les nostres dones amb EM, és probable que la disminució dels nivells de BDNF a l'hipocamp pugui estar implicada en trastorns d'ansietat i/o depressió per l'experiència de l'EM, possiblement en relació amb l'activitat de l'eix HPA embotida. La relació entre el nivell de BDNF de l'hipocamp i l'activitat de l'eix HPA a les nostres dones amb EM es va recolzar encara més pel fet que l'accés a les galetes no va millorar ambdues en aquest estudi. Un estudi anterior va demostrar que el consum prolongat de dieta alta en greixos (32% de greix) augmenta l'expressió de BDNF a l'hipocamp de rates MS masculines sotmeses a un protocol d'EM similar que es va utilitzar en aquest estudi. 58. Actualment s'està investigant l'efecte de l'accés a les galetes durant l'adolescència (~ 21% de greix) sobre els nivells de BDNF de l'hipocamp de rates MS mascles.
Efectes del comportament del contingut de greix/sucre a la galeta Oreo
En aquest estudi, l'accés gratuït a les galetes Oreo va millorar les adversitats psicoemocionals en rates femelles amb una experiència estressant de la vida primerenca. La galeta Oreo és una galeta de xocolata, no només alta en greixos sinó també en sucre, tal com es mostra a la taula Taula1.1. En un estudi humà, menjar xocolata va reduir l'estat d'ànim negatiu en comparació amb beure aigua, mentre que no es van trobar efectes sobre els estats d'ànim neutres i positius. 59. I l'efecte de millora de l'estat d'ànim de la xocolata depenia de la palatabilitat de la xocolata (xocolata amb llet versus xocolata natural), cosa que suggereix que menjar aliments dolços de gust millora un estat d'ànim negatiu induït experimentalment. Es va informar que el desig de sacarosa augmenta en animals deprimits amb estrès lleu crònic i el desig de xocolata amb llet s'incrementa específicament en subjectes amb estat d'ànim deprimit. 60. L'elecció lliure de sacarosa i/o mantega de porc a més de menjar totes les respostes modulades de l'eix de l'estrès a l'estrès agut 61. A més, l'exposició a curt termini a una dieta moderada en greixos (20% d'oli de blat de moro; contingut de greix similar amb les galetes Oreo) va induir alteracions neuroendocrines i del comportament d'una manera sexualment dimòrfica. 4-6. En conjunt, es conclou que el contingut de sucre i greix de les galetes Oreo podria haver contribuït a millorar les adversitats neuronals i de comportament de les dones amb EM. Es requereixen estudis addicionals per examinar si la mateixa quantitat de greix o sucre que l'accés a les galetes Oreo produiria millores similars a les dones amb EM observades en aquest estudi.
Finalment, el dipòsit de greix retroperitoneal va tendir a augmentar en les dones amb EM mitjançant l'accés a les galetes en aquest estudi. A més del seu efecte de modulació sobre la funció de l'eix de l'estrès, l'accés als aliments agradables va augmentar notablement els nivells circulants de leptina i insulina amb un augment del dipòsit de greix. 15, 61. S'ha suggerit que tant la leptina com la insulina exerceixen una funció reguladora en el sistema de recompensa mesolímbic, i especialment la insulina augmenta l'expressió dels transportadors de dopamina a l'àrea tegmental ventral. 62, 63. Com s'ha descrit anteriorment, el sistema de recompensa mesolímbic està molt implicat en els trastorns psicoemocionals en relació amb la funció de l'eix de l'estrès. 22-27. Per tant, es suggereix que una modulació provisional, si n'hi ha, en el sistema de recompensa mesolímbic per l'augment de la leptina i/o la insulina amb un augment del dipòsit de greix té un paper en l'elevació de l'estat d'ànim mitjançant l'accés als aliments agradables. De fet, el consum prolongat d'una dieta alta en greixos (32% de contingut de greix) va reduir els comportaments semblants a l'ansietat i va augmentar els nivells plasmàtics de leptina i insulina amb un augment notable del dipòsit de greix en rates femelles sotmeses a un protocol de MS similar utilitzat en aquest estudi. 11. No obstant això, encara no està clar si les millores de comportament observades a les nostres dones amb EM amb accés a galetes (una dieta moderada de greixos amb ~ 21% de contingut de greix) es relacionen o no amb l'augment del dipòsit de greix, perquè l'augment del dipòsit de greix retroperitoneal per accés a galetes. no va assolir una significació estadística i, a més, no es va mesurar la leptina circulant ni la insulina en l'estudi actual.
En conclusió, les disfuncions a l'eix HPA, les neurones NAc i l'hipocamp semblaven estar implicades en les adversitats psicoemocionals de les rates femelles joves amb EM per experiència de separació materna durant les dues primeres setmanes del naixement. L'accés gratuït a aliments molt agradables, una dieta moderada en greixos durant l'adolescència i la joventut va millorar els comportaments semblants a l'ansietat i la depressió en les dones amb EM sense afectar l'augment de pes corporal, i la modulació funcional de les neurones NAc pot tenir un paper en els seus mecanismes neuronals subjacents.
Agraïments
Els autors agraeixen al Dr. SB Yoo l'ajuda amb l'anàlisi estadística i al Dr. JY Lee amb les tècniques experimentals. Aquest estudi va comptar amb el suport de subvencions de la National Research Foundation (2013R1A1A3A04-006580) i del Centre de Recerca de Disfunció Oromaxil·lofacial per a Gent Gran de la Universitat Nacional de Seül (2014050477) finançat pel Govern de Corea (Ministeri de Ciència, TIC i Planificació del Futur).
referències
;
