OBSERVACIONS: Estudi mostra que DelatFosB cand provoca ambdós sensibilització i desensibilització (tolerància).
font
Departament de Psiquiatria, Centre Mèdic Sud-oest de la Universitat de Texas, Boulevard Harry Hines 5323, Dallas, TX 75390-9070, Estats Units. [protegit per correu electrònic]
abstracte
Els efectes de addictiu les drogues canvien amb un ús repetitiu: moltes persones esdevenen tolerants als seus efectes agradables, però també són més sensibles a seqüeles negatives (per exemple, ansietat, paranoia i desitjos de drogues). La comprensió dels mecanismes subjacents a aquesta tolerància i sensibilització pot proporcionar informació útil sobre les bases de la dependència i la droga addicció. Recentment hem demostrat que l’administració crònica de cocaïna redueix la capacitat d’una injecció aguda de cocaïna per afectar l’impulsivitat de les rates. No obstant això, els animals es tornen més impulsius durant la retirada de l’autogestió de la cocaïna. També hem demostrat que l’administració crònica de cocaïna augmenta l’expressió del factor de transcripció DeltaFosB a l’escorça orbitofrontal (OFC). Imitant aquesta elevació induïda pels medicaments en DeltaFosB OFC mitjançant la transferència de gens de transmissió genètica mediada per viral, es tracta d’aquests canvis de comportament: la sobreexpressió de DeltaFosB en OFC indueix la tolerància als efectes d’un repte agut de cocaïna, però sensibilitza les rates a les seqüeles cognitives de la retirada. A continuació es descriuen dades noves que demostren que l'augment de DeltaFosB a l'OFC també sensibilitza els animals a les propietats locomotores-estimulants de la cocaïna. Ala nàlisi del teixit del nucli accumbens extret de rates que sobreexpressen DeltaFosB a l’OFC i tractat crònicament amb solució salina o cocaïna no dóna suport a la hipòtesi que l’augment de l’OFC DeltaFosB potencia la sensibilització a través del nucli accumbens. Aquestes dades suggereixen que tant la tolerància com la sensibilització als molts efectes de la cocaïna, encara que aparentment oposats, poden induir-se en paral·lel mitjançant el mateix mecanisme biològic dins de la mateixa regió cerebral, i que els canvis induïts per drogues en l’expressió gènica dins de l’OFC tenen un paper important. en múltiples aspectes de addicció.
1. Introducció
TEls fenòmens de tolerància i sensibilització es troben en el cor de les teories actuals sobre la drogodependència. En considerar els criteris del manual de diagnòstic i estadística (associació psiquiàtrica nord-americana DSM IV) (1994) per al trastorn d’abús de substàncies, un dels símptomes clau és que l’usuari de la droga es toleri als efectes agradables del medicament i requereix més medicament per aconseguir el mateix "Alt". No obstant això, la tolerància no es desenvolupa amb la mateixa rapidesa a tots els efectes d’una droga, cosa que provoca una sobredosi mortal, ja que els usuaris augmenten la ingesta de drogues. Els usuaris de drogues cròniques també es sensibilitzen, i no toleren, altres aspectes de l’experiència de drogues. Tot i que el plaer obtingut per la ingesta de fàrmacs disminueix de manera constant, el desig de prendre drogues augmenta, i els addictes a les drogues sovint sensibilitzen als efectes negatius de la droga (per exemple, ansietat, paranoia), així com al poder dels signes emparentats per drogues -corregut i el comportament de la cerca (Robinson i Berridge, 1993). Mitjançant la comprensió dels mecanismes biològics que sustenten la sensibilització i la tolerància a un medicament, s'espera que es trobin maneres de revertir o inhibir el procés d'addicció.
Com a resultat, s'ha investigat intensament el fenomen de la sensibilització locomotora, especialment en rosegadors de laboratori (veure (Pierce i Kalivas, 1997) per revisar). Les drogues psicoestimulants com la cocaïna i l'anfetamina augmenten l'activitat locomotora. Després d’administrar-se repetidament, aquesta resposta es sensibilitza i l’animal esdevé més hiperactiu després d’un desafiament agut. Ara està ben establert que la sensibilització locomotora crDepèn de canvis en la senyalització dopaminèrgica i glutamatèrgica dins del nucli accumbens (NAc) (vegeu (Kalivas i Stewart, 1991; Karler et al., 1994; Llop, 1998). També s’han identificat una gran quantitat de proteïnes de senyalització molecular que poden contribuir a l’expressió d’aquesta resposta motora sensibilitzada. Una d'aquestes proteïnes és el factor de transcripció BFosB que s’incrementa en el NAc i en l’estriat dorsal després de l’administració crònica, però no aguda, de nombroses drogues addictives (Nestler, 2008). JoL'augment dels nivells de NAc de ΔFosB augmenta la sensibilització locomotora a la cocaïna, augmenta la preferència del lloc condicionada al fàrmac, i també facilita l'autoadministració de la cocaïna (Colby et al., 2003; Kelz et al., 1999). Per tant, sembla que la inducció de ΔFosB al NAc facilita el desenvolupament de l’estat addicte.
Es reconeix cada vegada més que l’exposició repetida a medicaments addictius afecta funcions cognitives d’ordre superior, com ara la presa de decisions i el control d’impuls, i que té un impacte crucial en la recaiguda a la recerca de drogues (Bechara, 2005; Garavan i Hester, 2007; Jentsch i Taylor, 1999). S'han observat dèficits en el control d’impuls en addictes a la cocaïna recentment abstinguts, així com en usuaris d’altres drogues (per exemple (Hanson et al., 2008; Lejuez et al., 2005; Moeller et al., 2005; Verdejo-Garcia et al., 2007). S'ha hipòtesi que aquesta impulsivitat neix de la hipoactivitat de l’escorça orbitofrontal (OFC) observada en aquestes poblacions (Kalivas i Volkow, 2005; Rogers et al., 1999; Schoenbaum et al., 2006; Volkow i Fowler, 2000). Recentment hem observat que l’administració repetida de cocaïna augmenta els nivells de BFosB dins de l’OFC i que imitar aquesta inducció mitjançant la infusió de virus adeno-associats (AAV) dissenyats per a sobreexpressar ΔFosB a l’OFC (transferència de gens mediada per virus), activa la inhibició local. circuits (Winstanley et al., 2007). Els nivells alts de OFC BFosB poden, per tant, contribuir teòricament a canvis induïts per drogues en el control d’impulsos.
Recentment hem completat una sèrie d’estudis per provar aquesta hipòtesi i per determinar els efectes de l’administració aguda i crònica de cocaïna en dues mesures d’impulsivitat a les rates: el nivell de resposta prematura (impulsiva) a la tasca de reacció en sèrie de cinc opcions ( 5CSRT) i la selecció d’una petita immediata sobre una recompensa més retardada en una tasca de retard de descompte (Winstanley et al., 2007). Hem observat que la cocaïna aguda va augmentar la resposta impulsiva a la 5CSRT, tot i que va triar l’elecció impulsiva de la petita recompensa immediata en el paradigma de retard en descomptes, que imita els efectes de l’anfetamina. Aquest patró de comportament –un augment de l’acció impulsiva però una disminució de l’elecció impulsiva– ha estat interpretat com un augment de la motivació per incentius per a la recompensa (Uslaner i Robinson, 2006). Tanmateix, després d’una administració repetida de cocaïna, les rates ja no mostren canvis tan marcats d’impulsivitat, com si es fessin tolerants a aquests efectes cognitius de la droga. Això contrasta clarament amb la resposta locomotora sensibilitzada a la cocaïna observada després de l'administració crònica esmentada anteriorment. A més, la sobreexpressió de FosB a l'OFC va imitar els efectes del tractament crònic de cocaïna: els efectes de la cocaïna aguda sobre el rendiment de les tasques de 5CSRT i de retard de descompte es van atenuar en aquests animals, com si ja tinguessin tolerància als medicaments. 'efectes.
No obstant això, mentre augmentava FosB a l'OFC evitava que la cocaïna aguda augmentés la seva impulsivitat, aquesta mateixa manipulació realment augmentava la impulsivitat durant la retirada. a partir d’un règim d’autogestió de cocaïna de llarg abast (Winstanley et al., 2008). Per tant, el rendiment cognitiu d’aquests animals no es va veure afectat quan la cocaïna estava a bord, tot i que eren més vulnerables als dèficits de control d’impuls durant la retirada. La mateixa manipulació, que augmenta inFOSB al OFC, pot augmentar la tolerància o la sensibilitat cap als aspectes dels efectes de la cocaïna. A continuació es descriuen noves dades addicionals que mostren que els animals que van mostrar una resposta nítida a un repte agut de cocaïna en les proves d’impulsivitat després de la sobreexpressió de FosB a l’OFC també es van sensibilitzar per a les accions estimulants locomotores de la cocaïna. Així, la tolerància i la sensibilització a diferents aspectes dels efectes de la cocaïna es van observar en els mateixos subjectes. Tenint en compte el pronunciat paper del NAc en la meditació de la sensibilització locomotora i l’absència de dades que impliquen l’OFC en la regulació motora, es va hipòtesi que l’augment de ΔFosB a l’OFC podria haver millorat la resposta motora a la cocaïna a través d’una alteració de la funció en aquesta regió estriatal. Per tant, vam fer un experiment separat mitjançant PCR en temps real per investigar si l’augment de ΔFosB a l’OFC canvia l’expressió dels gens al NAc d’una manera indicativa de millorar la sensibilització locomotora.
2. Mètodes
Tots els experiments es van dur a terme en estricta conformitat amb la Guia NIH per a la cura i ús dels animals de laboratori i van ser aprovats pel Comitè Institucional d'ús i cura dels animals a UT Southwestern.
2.1. Temes
Les rates masculines Long Evans (pes inicial: 275-300 g; Charles River, Kingston, RI) es van allotjar en parelles sota un cicle de llum inversa (s'encén de 21.00 – 09.00) en una sala de colònies controlada pel clima. Animals en l’experiment conductual (n= 84) van ser aliments restringits a 85% del seu pes lliure d'alimentació i es van mantenir en 14 g de rata chow per dia. L’aigua estava disponible ad libitum. Les proves de comportament es van dur a terme entre 09.00 i 19.00 cinc dies per setmana. Els animals utilitzats per generar teixit cerebral per als experiments qPCR tenien accés lliure tant a menjar com a aigua (n= 16). Aquests animals tenien accés gratuït tant a menjar com a aigua.
2.2. Cirurgia
Les rates han rebut injeccions intra-OFC de AAV-GFP, AAV-ΔFosB o AAV-ΔJunD utilitzant tècniques estàndard d'estereotàxiques tal com es descriu (Winstanley et al., 2007). Les rates han estat anestesiades amb ketamina (Ketaset, 100 mg / kg intramuscular (im) injecció) i xilazina (10 mg / kg im; ambdues drogues de Henry Schein, Melville, NY). Els AAV es van infondre a l'OFC usant un injector d'acer inoxidable de calibre 31 (Small Parts, Florida, EUA) connectat a una bomba de microinfusió de Hamilton per tub de polietilè (Instech Solomon, Pennsilvània, EUA). Els vectors virals es van infondre a una velocitat de 0.1 μl / min d’acord amb les següents coordenades preses d’un atles estereotàctic (Paxinos i Watson, 1998): lloc 1 AP + 4.0, L ± 0.8, DV −3.4, 0.4 μl: lloc 2 AP + 3.7, L ± 2.0, DV −3.6, 0.6 μl: lloc 3 AP ± 3.2, L ± 2.6, DV −4.4, 0.6 μl (vegeu (Hommel et al., 2003) per obtenir informació detallada sobre la preparació d’AAV La coordinada AP (anteroposterior) va ser presa de bregma, la coordenada L (lateral) de la línia mitjana i la coordenada DV (dorsoventral) de la dura. Es va permetre als animals una setmana recuperar-se de la cirurgia abans de començar les proves de comportament (experiment 1) o l'administració de medicaments (experiment 2).
2.3. Disseny experimental
Les dades de sensibilització locomotora es van obtenir d’animals que havien estat sotmesos a una sèrie de proves de comportament per mesurar les seqüeles cognitives de l’exposició crònica a les drogues, i aquestes dades s’han publicat anteriorment (Winstanley et al., 2007). En resum, es formà a les rates per dur a terme la tasca 5CSRT o la tasca de descompte de retard. A continuació, es van dividir en tres grups igualats per al rendiment inicial. Un virus adeno-associat (AAV2) sobreexpressant BFosB (Zachariou et al., 2006) es va infondre selectivament a la OFC d’un grup utilitzant tècniques quirúrgiques estereotàxiques estàndard (vegeu més endavant), imitant així la inducció d’aquesta proteïna per l’administració crònica de cocaïna. Un segon grup va rebre infusions intra-OFC d'AAV-DJunD. S'ha utilitzat AAV-GFP (proteïna fluorescent verda) per al grup control. Una vegada que es va establir una línia de base postoperatori estable, es van determinar els efectes de la cocaïna aguda (0, 5, 10, 20 mg / kg ip) en tasca. Per avaluar si l’administració crònica de cocaïna altera els efectes cognitius d’una exposició aguda a la cocaïna, els animals es van combinar tant dins com entre els seus grups de cirurgia en dos conjunts iguals. Un grup es va tractar crònicament amb solució salina, l’altre amb cocaïna (2 × 15 mg / kg) per als dies 21. Dues setmanes després del cessament del tractament crònic de drogues, els reptes aguts de cocaïna es van repetir en tasques. Una setmana més tard, es va avaluar la resposta locomotora a la cocaïna.
2.4. Resposta locomotora a la cocaïna
L’activitat locomotora es va avaluar en gàbies individuals (25 cm × 45 cm × 21 cm) utilitzant un sistema d’activitat fotobora (PAS: San Diego Instruments, San Diego, CA). L’activitat de cada gàbia es va mesurar mitjançant fotoperíferes 7 que travessaven l’amplada de la gàbia, 6 cm separades i 3 cm del pis de la gàbia. Les dades es van recopilar a través de contenidors mínims 5 mitjançant el programari PAS (versió 2, San Diego Instruments, San Diego, CA). Després de 30 min, els animals van ser injectats amb cocaïna (15 mg / kg ip) i es va monitoritzar l’activitat locomotora durant un mínim de 60.
2.5. Quantificació d’ARNm
Les rates han rebut injeccions intra-OFC d'AAV-GFP o AAV-ΔFosB, seguides de les injeccions de solució salina o cocaïna de dues vegades al dia 21, exactament tal com es va descriure per als experiments de comportament. S'han utilitzat animals 24 h després de la darrera injecció salina o de cocaïna. Les rates van ser assassinades per decapitació. Es van extreure ràpidament els cervells i es van obtenir punxons bilaterals 1 de gruix 12 de gruix de NAC i es van congelar immediatament i es van emmagatzemar a −80 ° C fins a aïllar l'ARN. Els punxons procedents de l'OFC també van ser eliminats per a l'anàlisi mitjançant microarrays d'ADN que van confirmar l'èxit de la transferència de gens mediada amb èxit en aquesta regió (vegeu (Winstanley et al., 2007) per obtenir resultats més detallats). L’ARN es va extreure de les mostres de NAc utilitzant el reactiu Stat-60 d’RNA (Teltest, Houston, TX) segons les instruccions del fabricant. El DNA contaminant es va eliminar amb el tractament amb DNase (ADN-Free, catàleg # 1906, Ambion, Austin TX). L’ARN purificat es va transcriure inversament al cDNA (Superscript First Strand Synthesis, Catalog # 12371-019; Invitrogen). Les transcripcions per a gens d’interès es van quantificar mitjançant qPCR en temps real (SYBR Green; Applied Biosystems, Foster City, CA) en un termociclador Stratagene (La Jolla, CA) Mx5000p 96-well. Tots els primers van ser sintetitzats personalment per Operon (Huntsville, AL; vegeu Taula 1 per a seqüències) i validades per linealitat i especificitat abans d’experiments. Totes les dades de PCR es van normalitzar a nivells de gliceraldehid-3-fosfat deshidrogenasa (GAPDH), que no es va alterar pel tractament de la cocaïna, segons la fórmula següent:Ct =Ct(gen d'interès) - Ct (GAPDH). Els nivells d’expressió ajustats tant per a les rates AAV-ΔFosB com per AAV-GFP que van rebre cocaïna i les rates AAV-ΔFosB que van rebre solució salina crònica es van calcular en relació amb els controls (grup AAV-GFP donat solució salina crònica) de la següent manera:Ct =Ct - ΔCt (grup de control). D'acord amb les pràctiques recomanades en el camp (Livak i Schmittgen, 2001), els nivells d’expressió relatius als controls es van calcular seguint l’expressió següent: 2−ΔΔCt.
Taula 1
2.6. Drogues
La cocaïna HCl (Sigma, St. Louis, MO) es va dissoldre en solució salina 0.9% en un volum de 1 ml / kg i es va administrar mitjançant injecció ip. Les dosis es van calcular com la sal.
2.7. Anàlisi de dades
Totes les dades es van analitzar mitjançant el programari SPSS (SPSS, Chicago, IL). Les dades locomotores es van sotmetre a un ANOVA multifactorial amb cirurgia (dos nivells: GFP vs BFosB o ΔJunD) i un tractament crònic (dos nivells, salina crònica i cocaïna crònica) entre els factors subjectes i el temps com a factor subjecte. Les dades dels experiments de PCR en temps real es van analitzar mitjançant ANOVA univariant amb cirurgia (dos nivells: GFP vs BFosB) i tractament crònic (dos nivells, salina crònica i cocaïna crònica) com a factors fixos. Els principals efectes van ser seguits per mostres independents t-destacades si escau.
3. Resultats
Experimenta 1
L’administració crònica de cocaïna produeix sensibilització cap als efectes hiperlocomotors de cocaïna aguda que és imitat per ΔFosB
Com es podria esperar, es va observar una intensa sensibilització locomotora en animals control després d’exposició crònica a cocaïna, amb animals tractats crònicament amb cocaïna mostrant una hiperactivitat augmentada en resposta al repte agut de cocaïna (Fig. 1A, tractament crònic: F1,34 = 4.325, p<0.045). Animals que expressen excessivament unJunD, un mutant negatiu dominant de JunD que actua com a antagonista de osFosB (Zachariou et al., 2006), a l'OFC eren indistinguibles dels animals de control (Fig. 1C, GFP vs DJunD, grup: F1, 56 = 1.509, NS). No obstant això, els animals que expressaven excessivament BFosB a l'OFC que havien rebut injeccions salines repetides van aparèixer "pre-sensibilitzats": van mostrar una resposta locomotora millorada a la cocaïna aguda que no es podia distingir de la resposta sensibilitzada dels seus homòlegs tractats amb cocaïna crònica (Fig. 1B, Tractament GFP vs PFosB × tractament crònic: F1, 56 = 3.926, p<0.052; ΔFosB només: tractament crònic: F1,22 = 0.664, NS). Els animals BFosB estaven lleugerament hiperactius en els primers min 15 de ser col·locats a les caixes locomotores (GFP vs BFosB, cirurgia: F1,56 = 4.229, p <0.04), però els nivells d’activitat locomotora eren comparables als controls en els 15 minuts previs a l’administració de cocaïna (cirurgia: F1, 56 = 0.138, NS).
. Figura 1
Tenint en compte que, quan es va administrar cocaïna durant la 5CSRT, els mateixos animals van mostrar una capacitat relativament millorada per evitar fer respostes prematures del motor, aquesta hiperactivitat sembla específica a la locomoció ambulatòria, és a dir, al tipus de moviment que normalment es registra en estudis de sensibilització locomotora. Tot i que l'activitat millorada en resposta a fàrmacs estimulants podria reflectir un perfil anxiogènic, la sobreexpressió intra-OFC de doesFosB no augmenta l'ansietat mesurada utilitzant la prova elevada més laberint o de camp obert (dades no mostrades). Els animals també estaven ben habituats a les injeccions IP, i les injeccions de solució salina no van alterar el seu rendiment cognitiu (Winstanley et al., 2007), per tant, aquest efecte motor no es pot atribuir a una resposta general a una injecció IP. En resum, aquestes troballes indiquen que la inducció de ΔFosB a l’OFC és suficient (però no és necessària) per respondre locomotora sensibilitzada a la cocaïna, tot i que ΔFosB a la mateixa regió causa tolerància als efectes de la cocaïna sobre la motivació i l’impulsivitat (Winstanley et al., 2007).
Experimenta 2
L’administració crònica de cocaïna modula l’expressió dels gens al NAc
Si una determinada molècula del NAc contribuïa a la resposta pre-sensibilitzada vista al grup AAV--FosB tractat amb solució salina, esperaríem veure una resposta bioquímica similar en aquests animals en comparació amb els animals tant de l'AAV-GFP com de Grups AAV-ΔFosB tractats crònicament amb cocaïna. A més, els animals del grup AAV-GFP tractats amb solució salina no haurien de mostrar aquesta resposta, ja que aquests animals no estan sensibilitzats a la cocaïna. Aquest patró de resultats es reflectiria en una interacció significativa de la cirurgia de fàrmacs ×, suportada per mostres independents significatives t-test que compara els mitjans dels grups tractats amb solució salina AAV-GFP i AAV-ΔFosB, a més dels grups tractats amb cocaïna AAV--FosB i AAV-GFP. Els principals efectes del tractament o la cirurgia farmacèutica confirmarien que la cocaïna crònica o la sobreexpressió de BFosB a l'OFC podrien modular la molècula objectiu del NAc, però aquesta observació és insuficient per explicar la resposta locomotora sensibilitzada observada al grup tractat amb solució salina AAV-ΔFosB . Els teixits d’un animal que va rebre infusions intra-OFC d’AAV-GFP i injeccions repetides de cocaïna no es van poder analitzar a causa d’un baix rendiment inusat d’ARN. En aquest experiment, ens vam centrar en diversos gens que han estat implicats en la sensibilització locomotora a la cocaïna (vegeu la discussió).
3.1. BFosB / FosB
Els tractaments farmacològics crònics no van alterar els nivells d’ARNm del FosB al NAc.Fig. 2A, droga: F1,14 = 1.179, ns) o expressió de ΔFosB a l'OFC (cirurgia: F1, 14 = 0.235, ns). No obstant això, els nivells de FosB van ser significativament més alts en animals tractats crònicament amb cocaïna, segons informes anteriors (Chen et al., 1997); Fig. 2B, droga: F1,14 = 7.140, p<0.022). Curiosament, la quantitat d’ARNm de osFosB en el NAc d’animals salins tractats va ser menor en aquells en què aquest factor de transcripció s’havia sobreexpressat a l’OFC (fàrmac: F1,14 = 9.362, p<0.011). Tanmateix, l’absència d’una interacció medicament × cirurgia indica que el tractament crònic amb cocaïna tenia el mateix efecte tant en grups tractats amb AAV-GFP com amb AAV-osFosB, elevant proporcionalment els nivells de osFosB en una mesura similar (medicament × cirurgia: F1, 14 = 0.302, ns).
. Figura 2
3.2. Arc / CREB / PSD95
No hi va haver cap evidència d’expressió augmentada d’Arc (proteïna associada al citosquelet relacionada amb l’activitat) 24 h després de l’última exposició al fàrmac, ni l’augment de ΔFosB en els nivells de canvi d’ARC mRNA de l’arco al NAc (Fig. 2C, droga: F1.14 = 1.416, ns; cirurgia: F1,14 = 1.304, ns). De manera similar, no es van observar canvis en l’expressió CREB (proteïna d’enllaç de l’element de resposta).Fig. 2D, droga: F1,14 = 0.004, ns; cirurgia: F1,14 = 0.053, ns). No obstant això, l’administració crònica de cocaïna va augmentar significativament els nivells d’ARNm per PSD95 (proteïna de densitat postsináptica de 95 kD) (Fig. 2E, droga: F1,14 = 11.275, p <0.006), però aquest augment va ser similar tant en grups AAV-GFP com AAV-osFosB (cirurgia: F1, 14 = 0.680, ns; cirurgia de drogues ×: F1,14 = 0.094, ns).
3.3. D2/ GABAB/ GluR1 / GluR2
Nivells d’ARNm per a dopamina D2 els receptors augmenten després de l’administracióFig. 2F, droga: F1,14 = 7.994, p<0.016), però aquest augment no es va veure afectat per la sobreexpressió de osFosB a l’OFC (cirurgia: F1, 14 = 0.524, ns; cirurgia de drogues ×: F1,14 = 0.291, ns). nivells d’ARNm del GABAB el receptor va mostrar un perfil similar, amb nivells augmentats per una quantitat petita però significativa després d’exposició repetida a cocaïna independentment de la manipulació viral (Fig. 2G, droga: F1,14 = 5.644, p <0.037; cirurgia: F1, 14 = 0.000, ns; cirurgia de drogues ×: F1,14 = 0.463, ns). No obstant això, els nivells de les subunitats del receptor de glutamat AMPA GluR1 i GluR2 no es van veure afectats per cap manipulació, tot i que hi havia una lleugera tendència a un augment de GluR2 després del tractament crònic de cocaïna (Fig. 2H, GluR1: droga: F1,14 = 0.285, ns; cirurgia: F1, 14 = 0.323, ns; cirurgia de drogues ×: F1,14 = 0.224, ns; Fig. 2I, GluR2: droga: F1,14 = 3.399, p <0.092; cirurgia: F1, 14 = 0.981, ns; cirurgia de drogues ×: F1,14 = 0.449, ns).
En resum, tot i que el tractament crònic de cocaïna va modificar els nivells d’ARNm per a diversos gens provats al NAc, no vam veure un augment corresponent de l’expressió d’aquests gens en rates tractades amb una solució salina que expressaven excessivament BFosB al OFC. Aquests resultats suggereixen que aquests gens particulars no estan implicats en l’augment de la resposta locomotora observada en aquest grup.
4. Debat
Aquí es mostra que la sobreexpressió de ΔFosB al OFC va sensibilitzar les rates a les accions estimulants locomotores de la cocaïna, imitant les accions de l’administració crònica de cocaïna. Anteriorment hem demostrat que el rendiment d’aquests mateixos animals en els paradigmes de 5CSRT i de descompte de retard es veu menys afectat per la cocaïna aguda i que s’observa un efecte similar a la tolerància després d’exposició repetida de cocaïna. Per tant, es pot observar la sensibilització i la tolerància a diferents accions de cocaïna en els mateixos animals, amb les dues adaptacions mitjançades a través de la mateixa molècula, ΔFosB, que actuen a la mateixa regió cerebral. El fet que tots dos fenòmens puguin ser induïts simultàniament per imitar una de les accions de la cocaïna en un únic lloc frontocortical, posa de manifest la importància de les regions corticals en les seqüeles de la ingesta crònica de drogues. A més, aquestes dades suggereixen que la tolerància i la sensibilització reflecteixen dos aspectes aparentment contrastats, però íntimament relacionats, de la resposta a les drogues addictives.
Atès que l'augment de l'expressió FosB al NAc està molt implicat en el desenvolupament de la sensibilització locomotora, una hipòtesi plausible hauria estat que l'expressió excessiva de BFosB al OFC sensibilitzés els animals a la cocaïna augmentant els nivells de ΔFosB al NAc. No obstant això, es va trobar el resultat invers: els nivells de BFosB al NAc eren significativament més baixos en animals que expressaven massa ΔFosB a l'OFC. Les conseqüències conductuals d’aquesta disminució de NAc ΔFosB són difícils d’interpretar, ja que la inhibició de les accions de FosB mitjançant la sobreexpressió de ΔJunD en aquesta regió redueix molts dels efectes de cocaïna en ratolins (Peakman et al., 2003). Hi ha certs paral·lelismes entre aquestes observacions i les que es fan en referència al sistema de dopamina. Per exemple, l'esgotament parcial de la dopamina al NAc pot conduir a la hiperactivitat, ja que pot aplicar directament els agonistes de la dopamina en aquesta regió (Bachtell et al., 2005; Costall et al., 1984; Parkinson et al., 2002; Winstanley et al., 2005b). De la mateixa manera, el fet que l’augment dels nivells corticals de FosB pugui disminuir l’expressió subcortical s’assembla al descobriment ben establert que l’augment de la transmissió dopaminèrgica prefrontal s’acompanya sovint amb una disminució recíproca dels nivells de dopamina estriatals (Deutch et al., 1990; Mitchell i Gratton, 1992). La forma en què aquest mecanisme de retroalimentació pot funcionar per a molècules de senyalització intra-cel·lular no està actualment clar, però pot reflectir canvis en l'activitat general de determinades xarxes neuronals causades per un canvi en la transcripció de gens. Per exemple, l'augment de ΔFosB a l'OFC provoca una regulació ascendent de l'activitat inhibidora local, com ho demostra un augment dels nivells del GABAA receptor, receptor mGluR5 i substància P, tal com es detecta mitjançant l'anàlisi de microarrays (Winstanley et al., 2007). Aquest canvi en l’activitat OFC podria llavors afectar l’activitat en altres àrees cerebrals, la qual cosa al seu torn podria conduir a un canvi local en l’expressió de ΔFosB. Si els nivells de reflectFosB reflecteixen els canvis relatius en l'activitat de la dopamina és un problema que requereix una investigació més detallada.
Tots els animals van mostrar un augment significatiu dels nivells de mRNA ΔFosB al NAc després del tractament crònic de cocaïna, d'acord amb els informes anteriors de l'augment dels nivells de proteïnes (Chen et al., 1997; Hope et al., 1992; Nye et al., 1995). No obstant això, un informe recent va trobar que els nivells d’ARNm d’FOSB ja no eren significativament elevats per 24 h després del tractament crònic d’anfetamina, encara que es van observar increments significatius 3 h després de la injecció final (Alibhai et al., 2007). Aquesta discrepància pot ser deguda a la diferència en la droga psicoestimulant utilitzada (cocaïna vs amfetamina), però donada la vida mitjana més curta de la cocaïna, seria raonable esperar que els seus efectes sobre l'expressió gènica es normalitzin més ràpidament que els de l'anfetamina, en lloc de viceversa. Un motiu més plausible d’aquests diferents resultats és que els animals de l’estudi actual s’han injectat amb una dosi moderada de medicament dues vegades al dia per als dies 21 en comparació amb una única injecció alta de dosis per a dies 7 (Alibhai et al., 2007). El règim de tractament més estès podria haver donat lloc a canvis més pronunciats aquí observats.
Tot i que els canvis en l’expressió gènica observats al NAc després de la cocaïna crònica estan en general d’acord amb els resultats reportats anteriorment, la magnitud dels efectes és menor en l’estudi actual. Una de les raons potencials per a això és que els animals només van ser sacrificats 24 h després de la darrera injecció de cocaïna, mentre que la majoria d’estudis han utilitzat teixit obtingut dues setmanes des de l’última exposició al fàrmac. Els estudis que exploren el transcurs del temps de la sensibilització locomotora indiquen que en aquest punt de temps posterior s'observen canvis més pronunciats tant en l'expressió genètica com en la proteïna. Tot i que informem d’un lleuger augment d’ARNm per a la dopamina D2 receptor del NAc, el consens general és que els nivells d’expressió de la D2 o D1 el receptor no està alterat permanentment després del desenvolupament de la sensibilització locomotora, tot i que tant augmenta com disminueix la D2 el nombre de receptors s’han informat poc després del final del règim de sensibilització (vegeu (Pierce i Kalivas, 1997) per a discussió). La nostra observació que el mRNA de GluR1 i GluR2 no es va modificar després del tractament crònic de cocaïna en aquest moment tan primerenc és igual d’acord amb un informe anterior (Fitzgerald et al., 1996), tot i que s'ha detectat un augment de l’ARNm de GluR1 en moments posteriors després del cessament del tractament psicostimulant crònic (Churchill et al., 1999).
Tanmateix, vam observar un petit augment d’ARNm de PSD95 al NAc d’animals tractats crònicament amb cocaïna. PSD95 és una molècula de bastides, i és una de les principals proteïnes dins de la densitat postsináptica de sinapsis excitadores. Ancoren diversos receptors de glutamat i proteïnes de senyalització associades a la sinapsis, i es creu que un augment de l’expressió de PSD95 reflecteix una major activitat sinàptica i una major inserció i estabilització dels receptors de glutamat a les sinapsis (van Zundert et al., 2004). S'ha suggerit anteriorment un paper per a PSD95 en el desenvolupament de la sensibilització locomotora (Yao et al., 2004).
L’augment de l’expressió de l’arc s’ha relacionat també amb l’augment de l’activitat sinàptica. No obstant això, mentre s’ha observat un augment de l’expressió de l’arc a la NAc, 50 min després de la injecció amb anfetamina (Klebaur et al., 2002), les nostres dades indiquen que l’administració crònica de cocaïna no regula l’arco del NAc de manera més permanent, tot i que s’han observat increments d’Arc 24 h després de dosificació crònica amb antidepressius (Larsen et al., 2007) i anfetamina (Ujike et al., 2002). També s'observa un augment de la fosforilació de CREB al NAc després de l'administració aguda de cocaïna i amfetamina (Kano et al., 1995; Konradi et al., 1994; Self et al., 1998), però potser no és d'estranyar que no s'hagi observat cap augment de l'ARNm del CREB després de l'administració crònica de cocaïna. Es creu que la senyalització a través de la via del CREB és més important en les fases inicials de la presa de drogues, amb factors de transcripció com BFosB que vénen a dominar a mesura que progressa l'addicció (McClung i Nestler, 2003). Tot i que el CREB ha estat implicat en els efectes gratificants de la cocaïna (Carlezon et al., 1998), no hi ha hagut informes que l’augment de l’expressió del CREB afecta la sensibilització locomotora, tot i que l’augment de l’antagonista negatiu dominant endogen del CREB, la proteïna inhibidora de l’AMPc inducible o ICER augmenta la hiperactivitat causada per una injecció aguda d’anfetamina (Green et al., 2006).
En resum, tot i que la majoria dels canvis induïts per medicaments que hem observat són concordants amb les prediccions de la literatura, no s’han trobat canvis en l’expressió gènica dins del NAc que pugui explicar la resposta locomotora sensibilitzada a la cocaïna observada en animals no tractats amb drogues amb AAV-ΔFosB intra-OFC. Això planteja la possibilitat que l'augment de FosB a l'OFC no afecti la sensibilització del motor a través del NAc, tot i que molts altres gens, que no han estat estudiats aquí, podrien estar implicats. Les proves considerables suggereixen que la modulació de l’escorça prefrontal medial (mPFC) pot canviar l’activitat estriatal i contribuir així a la sensibilització del comportament als psicoestimulants (Steketee, 2003; Steketee i Walsh, 2005), encara que se sap menys sobre el paper de les regions prefrontals més ventrales com el OFC. El NAc rep algunes projeccions de l'OFC (Berendse et al., 1992). No obstant això, un estudi més recent i detallat va identificar molt poques projeccions directes d'OFC-NAc: es va observar un etiquetatge escàs de la part més lateral de la closca NAc després d'injeccions de traçador anterògraf a les zones laterals i ventrolaterals de la OFC i la OFC més ventral. regió envia projeccions mínimes al nucli de NAc (Schilman et al., 2008). El caudat-putamen central rep una innervació molt més densa. A la llum d’aquesta evidència anatòmica, la majoria dels teixits NAc analitzats a les nostres reaccions de PCR no s’havien inervat directament per l’OFC, disminuint les possibilitats que es detectés amb èxit qualsevol canvi d’expressió gènica.
L’OFC es projecta en gran mesura a les regions que ells mateixos estan fortament relacionats amb el NAc, com el mPFC, l’amígdala basolateral (BLA), el putamen caudat i el nucli subtalàmic (STN). És qüestió oberta si els canvis en la OFC poden modular indirectament el funcionament del NAc a través de la seva influència en aquestes àrees. S'ha demostrat que l’activitat del BLA s’ha modificat després de les lesions OFC i que això contribueix de manera significativa als dèficits d’aprofundiment causats per danys en OFC.Stalnaker et al., 2007), però els efectes dins d’àrees com el NAc encara no s’han informat. Pot ser que sigui més productiu centrar l'atenció en altres àrees més fortament connectades a l'OFC i que també estan molt implicades en el control del motor. L’STN és un objectiu especialment prometedor, ja que no només les lesions del STN i de l’OFC produeixen efectes similars sobre l’impulsivitat i l’aprenentatge pavlovià (Baunez i Robbins, 1997; Chudasama et al., 2003; Uslaner i Robinson, 2006; Winstanley et al., 2005a), però la sensibilització locomotora induïda pels psicoestimulants està associada a un augment de l’expressió c-Fos en aquesta regió (Uslaner et al., 2003). Es garanteixen els experiments futurs dissenyats per investigar com els canvis induïts pels fàrmacs en l’expressió gènica dins del CIF afecten el funcionament d’àrees aigües avall com el STN. L’OFC també envia una projecció menor a l’àrea tegmental ventral (Geisler et al., 2007), una regió coneguda com a una implicació crítica en el desenvolupament de la sensibilització locomotora. És possible que la sobreexpressió de FosB a l'OFC pugui influir en la sensibilització locomotora a través d'aquesta via.
La naturalesa exacta de la relació entre els canvis induïts per drogues en la funció cognitiva i la sensibilització locomotora no està actualment clara, i fins ara hem centrat-nos en la OFC. Davant d’aquestes troballes, és possible que els canvis en l’expressió gènica associats al desenvolupament de la sensibilització locomotora a altres regions del cervell tinguin un impacte invers en la resposta cognitiva a la cocaïna. Els experiments que exploren la interacció entre àrees corticals i subcorticals després de l'administració de drogues addictives poden donar llum nova sobre com es genera i manté l'estat addicte i els rols interactius de la sensibilització i la tolerància en aquest procés.
referències
- Alibhai IN, Green TA, Potashkin JA, Nestler EJ. Regulació de l'expressió mRNA de fosB i DeltafosB: estudis in vivo i in vitro. Cervell Res. 2007;1143: 22-33. [Article gratuït de PMC] [PubMed]
- Associació Psiquiàtrica Americana. Manual de diagnòstic i estadístic IV ″. Washington DC: American Psychiatric Association; 1994.
- Bachtell RK, Whisler K, Karanian D, Self DW. Els efectes de l’administració de closques intra-nucleòfics agonistes i antagonistes de dopamina en comportaments de presa de cocaïna i de cerca de cocaïna a la rata. Psicofarmacologia (Berl) 2005;183: 41-53. [PubMed]
- Baunez C, Robbins TW. Les lesions bilaterals del nucli subtalàmic indueixen múltiples dèficits en una tasca atencional a les rates. Eur J Neurosci. 1997;9: 2086-99. [PubMed]
- Bechara A. La presa de decisions, el control d’impuls i la pèrdua de força de voluntat per resistir les drogues: una perspectiva neurocognitiva. Nat Neurosci. 2005;8: 1458-63. [PubMed]
- Berendse HW, Galis-de Graaf I, Groenewegen HJ. Organització topogràfica i relació amb compartiments estriatals ventrals de projeccions corticostriatals prefrontals a la rata. J Comp Neurol. 1992;316: 314-47. [PubMed]
- Carlezon WA, Jr, et al. Regulació de la recompensa de cocaïna per CREB. Ciència. 1998;282: 2272-5. [PubMed]
- Chen J, Kelz MB, Hope BT, Nakabeppu Y, Nestler EJ. Antígens crònics relacionats amb Fos: variants estables de deltaFosB induïdes en el cervell per tractaments crònics. J Neurosci. 1997;17: 4933-41. [PubMed]
- Chudasama Y, et al. Aspectes dissociables del rendiment en la tasca de temps de reacció en sèrie de l'elecció 5 després de lesions de la cingulada anterior dorsal, de l'escorça infralímbica i orbitofrontal a la rata: efectes diferencials sobre la selectivitat, la impulsivitat i la compulsivitat. Behav Brain Res. 2003;146: 105-19. [PubMed]
- Churchill L, Swanson CJ, Urbina M, Kalivas PW. La cocaïna repetida altera els nivells de subunitats del receptor de glutamat al nucli accumbens i l'àrea tegmental ventral de rates que desenvolupen una sensibilització del comportament. J Neurochem. 1999;72: 2397-403. [PubMed]
- Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. La sobreexpressió específica del tipus de cèl·lules estriatals de DeltaFosB millora els incentius per a la cocaïna. J Neurosci. 2003;23: 2488-93. [PubMed]
- Costall B, Domeney AM, Naylor RJ. La hiperactivitat locomotora causada per la infusió de dopamina al nucli accumbens del cervell de la rata: especificitat d’acció. Psicofarmacologia (Berl) 1984;82: 174-180. [PubMed]
- Deutch AY, Clark WA, Roth RH. L’esgotament de la dopamina cortical prefrontal millora la capacitat de resposta de les neurones de dopamina mesolímbica a l’estrès. Cervell Res. 1990;521: 311-5. [PubMed]
- Fitzgerald LW, Ortiz J, Hamedani AG, Nestler EJ. Els fàrmacs d’abús i estrès augmenten l’expressió de les subunitats del receptor de glutamat de GluR1 i NMDAR1 a la zona tegmental ventral de la rata: adaptacions comunes entre agents de sensibilització creuada. J Neurosci. 1996;16: 274-82. [PubMed]
- Garavan H, Hester R. El paper del control cognitiu en la dependència de la cocaïna. Neuropsychol Rev. 2007;17: 337-45. [PubMed]
- Geisler S, Derst C, Veh RW, Zahm DS. Afers glutamatèrgics de l'àrea tegmental ventral a la rata. J Neurosci. 2007;27: 5730-43. [Article gratuït de PMC] [PubMed]
- Green TA, et al. La inducció de l’expressió ICER al nucli accumbens per l’estrès o l’anfetamina augmenta les respostes conductuals als estímuls emocionals. J Neurosci. 2006;26: 8235-42. [PubMed]
- Hanson KL, Luciana M, Sullwold K. Dèficits de presa de decisions relacionats amb la recompensa i impulsivitat elevada entre MDMA i altres usuaris de drogues. Alcohol de drogues depèn. 2008
- Hommel JD, Sears RM, Georgescu D, Simmons DL, DiLeone RJ. Eliminació de gens locals al cervell mitjançant interferències d'ARN de mediació viral. Nat Med. 2003;9: 1539-44. [PubMed]
- Hope B, Kosofsky B, Hyman SE, Nestler EJ. Regulació de l'expressió gènica immediata i de la unió AP-1 al nucli de la rata accumbens per cocaïna crònica. Proc Natl Acad Sci EUA A. 1992;89: 5764-8. [Article gratuït de PMC] [PubMed]
- Jentsch JD, Taylor JR. Impulsivitat resultant de la disfunció frontostriatal en l’abús de drogues: implicacions per al control del comportament per estímuls relacionats amb la recompensa. Psicofarmacologia. 1999;146: 373-90. [PubMed]
- Kalivas PW, Stewart J. Transmissió de dopamina en la iniciació i expressió de la sensibilització de l'activitat motora causada per drogues i estrès. Brain Res Brain Res Rev. 1991;16: 223-44. [PubMed]
- Kalivas PW, Volkow ND. Les bases neuronals de l'addicció: una patologia de la motivació i l'elecció. Am J Psychiatry. 2005;162: 1403-13. [PubMed]
- Kano T, Suzuki I, Shibuya M, Kiuchi K, Hagiwara M. La fosforilació de CREB induïda per la cocaïna i l'expressió de c-Fos es suprimeixen en ratolins model Parkinson. NeuroReport. 1995;6: 2197-200. [PubMed]
- Karler R, Calder LD, Bedingfield JB. Sensibilització del comportament de la cocaïna i aminoàcids excitadors. Psicofarmacologia (Berl) 1994;115: 305-10. [PubMed]
- Kelz MB, et al. L'expressió del factor de transcripció deltaFosB al cervell controla la sensibilitat a la cocaïna. Naturalesa. 1999;401: 272-6. [PubMed]
- Klebaur JE, et al. La capacitat de l’anfetamina d’evocar l’expressió d’ARN de l’arc (Arg 3.1) al caudat, el nucli accumbens i el neocòrtex és modulada pel context ambiental. Cervell Res. 2002;930: 30-6. [PubMed]
- Konradi C, Cole RL, Heckers S, Hyman SE. L’anfetamina regula l’expressió gènica en l’estriat de rata mitjançant el factor de transcripció CREB. J Neurosci. 1994;14: 5623-34. [PubMed]
- Larsen MH, Rosenbrock H, Sams-Dodd F, Mikkelsen JD. Expressió del factor neurotròfic derivat del cervell, ARNm de la proteïna del citoesquelet regulat per l'activitat i augment de la neurogènesi de l'hipocamp en adults després de tractament crònic i sub-crònic amb la inhibidora de captació de monoamina triple tesofensina. Eur J Pharmacol. 2007;555: 115-21. [PubMed]
- Lejuez CW, MA Bornovalova, Daughters SB, Curtin JJ. Diferències en impulsivitat i comportament de risc sexual entre usuaris de crack i cocaïna a la ciutat i usuaris de heroïna. Alcohol de drogues depèn. 2005;77: 169-75. [PubMed]
- Livak KJ, Schmittgen TD. Mètodes. Vol. 25. San Diego, Calif: 2001. Anàlisi de dades relatives a l'expressió gènica mitjançant PCR quantitatiu en temps real i el mètode 2 (−Delta Delta C (T)); pp. 402 – 8.
- McClung CA, Nestler EJ. Regulació de l’expressió gènica i la recompensa de cocaïna per CREB i deltaFosB. Nat Neurosci. 2003;6: 1208-15. [PubMed]
- Mitchell JB, Gratton A. L’esgotament parcial de la dopamina de l’escorça prefrontal condueix a un augment de la sortida de dopamina mesolímbica provocat per una exposició repetida a estímuls de reforç natural. J Neurosci. 1992;12: 3609-18. [PubMed]
- Moeller FG, et al. La reducció de la integritat de la matèria blanca del cos anterior del cos es relaciona amb l'augment de la impulsivitat i la reducció de la discriminació en subjectes dependents de cocaïna: imatge per tensor de difusió. Neuropsicofarmacologia. 2005;30: 610-7. [PubMed]
- Nestler EJ. Mecanismes de transcripció de l'addicció: paper de deltaFosB. Philos Trans R Soc Londres, B Biol Sci. 2008;363: 3245-55. [Article gratuït de PMC] [PubMed]
- Nye HE, Hope BT, Kelz MB, Iadarola M, EJ Nestler. Estudis farmacològics sobre la regulació de la inducció antigen crònica relacionada amb FOS per part de la cocaïna a l'estriat i al nucli accumbens. J Pharmacol Exp Ther. 1995;275: 1671-80. [PubMed]
- Parkinson JA, et al. L’esgotament de la dopamina de Nucleus accumbens afecta tant l’adquisició com l’execució del comportament aprehensiu de l’aproximació pavloviana: implicacions per a la funció de dopamina mesoaccumbens. Behav Brain Res. 2002;137: 149-63. [PubMed]
- Paxinos G, Watson C. El cervell de les rata en coordenades estereotàxiques. Sydney: Academic Press; 1998.
- Peakman MC, et al. L'expressió específica específica de la regió cerebral d'un mutant dominant negatiu de c-Jun en ratolins transgènics disminueix la sensibilitat a la cocaïna. Cervell Res. 2003;970: 73-86. [PubMed]
- Pierce RC, Kalivas PW. Un model de circuit de l’expressió de la sensibilització del comportament als psicoestimulants anfetaminosos. Brain Res Brain Res Rev. 1997;25: 192-216. [PubMed]
- Robinson TE, Berridge KC. Les bases neuronals del desig de fàrmacs: una teoria de l'addicció a la sensibilització per incentius. Brain Res Brain Res Rev. 1993;18: 247-91. [PubMed]
- Rogers RD, et al. Dèficits dissociables en la presa de decisions sobre els maltractadors crònics d’anfetaminas, els maltractadors d’opiacis, els pacients amb dany focal a l’escorça prefrontal i els voluntaris normals esgotats per triptòfan: evidència de mecanismes monoaminèrgics. Neuropsicofarmacologia. 1999;20: 322-39. [PubMed]
- Schilman EA, Uylings HB, Galis-de Graaf I, Joel D, Groenewegen HJ. L’escorça orbital de les rates es projecta topogràficament a parts centrals del complex caudat-putamen. Neurosci Lett. 2008;432: 40-5. [PubMed]
- Schoenbaum G, Roesch MR, Stalnaker TA. Escorça orbitofrontal, presa de decisions i drogodependència. Tendències Neurosci. 2006;29: 116-24. [Article gratuït de PMC] [PubMed]
- Self DW, et al. La implicació de la proteïna quinasa dependent de cAMP al nucli accumbens en l'autogestió de la cocaïna i la recaiguda del comportament que busca la cocaïna. J Neurosci. 1998;18: 1848-59. [PubMed]
- Stalnaker TA, Franz TM, Singh T, Schoenbaum G. Les lesions basolaterals de l’amígdala eliminen les deficiències de reversió depenents de l’orbitofrontal. Neuron. 2007;54: 51-8. [PubMed]
- Steketee JD. Sistemes de neurotransmissors de la c006Frtex prefrontal medial: paper potencial en la sensibilització dels psicoestimulants. Brain Res Brain Res Rev. 2003;41: 203-28. [PubMed]
- Steketee JD, Walsh TJ. Les injeccions repetides de sulpirida a l'escorça prefrontal medial indueixen la sensibilització a la cocaïna a les rates. Psicofarmacologia (Berl) 2005;179: 753-60. [PubMed]
- Ujike H, Takaki M, Kodama M, expressió genètica de Kuroda S. relacionada amb la sinaptogènesi, la neuritogènesi i la MAP quinasa en la sensibilització del comportament als psicoestimulants. Ann NY Acad Sci 2002;965: 55-67. [PubMed]
- Uslaner JM, Crombag HS, Ferguson SM, Robinson TE. L’activitat psicomotriu induïda per la cocaïna s’associa amb la seva capacitat d’induir l’expressió d’ARNm c-fos en el nucli subtalàmic: efectes de la dosi i tractament repetit. Eur J Neurosci. 2003;17: 2180-6. [PubMed]
- Uslaner JM, Robinson TE. Les lesions del nucli subtalàmic augmenten l’acció impulsiva i disminueixen l’elecció impulsiva: la mediació mitjançant la motivació dels incentius millorada? Eur J Neurosci. 2006;24: 2345-54. [PubMed]
- van Zundert B, Yoshii A, Constantine-Paton M. Compartimentació i tràfic de receptors a sinapsis de glutamat: una proposta de desenvolupament. Tendències Neurosci. 2004;27: 428-37. [PubMed]
- Verdejo-Garcia AJ, Perales JC, Perez-Garcia M. Impulsivitat cognitiva en agressors de còlera i heroïna. Addicte Behav. 2007;32: 950-66. [PubMed]
- Volkow ND, Fowler JS. Addicció, una malaltia de compulsió i impulsió: implicació de l'escorça orbitofrontal. Cereb Cortex. 2000;10: 318-25. [PubMed]
- Winstanley CA, et al. Augment de la impulsivitat durant la retirada de l’autogestió de la cocaïna: paper de DeltaFosB a l’escorça orbitofrontal. Cereb Cortex. 2008 Jun 6; Publicació electrònica abans de la impressió.
- CA Winstanley, Baunez C, Theobald DE, Robbins TW. Les lesions al nucli subtalàmic disminueixen l'elecció impulsiva, però perjudiquen l'autoformació a les rates: la importància dels ganglis basals en el condicionament i el control d'impuls Pavlovià. Eur J Neurosci. 2005a;21: 3107-16. [PubMed]
- Winstanley CA, Theobald DE, Dalley JW, Robbins TW. Interaccions entre la serotonina i la dopamina en el control de l'elecció impulsiva en rates: implicacions terapèutiques per als trastorns del control dels impulsos. Neuropsicofarmacologia. 2005b;30: 669-82. [PubMed]
- Winstanley CA, et al. La inducció de DeltaFosB en l'escorça orbitofrontal media la tolerància a la disfunció cognitiva induïda per la cocaïna. J Neurosci. 2007;27: 10497-507. [PubMed]
- Wolf ME. El paper dels aminoàcids excitators en la sensibilització del comportament als estimulants psicomotors. Prog Neurobiol. 1998;54: 679-720. [PubMed]
- Yao WD, et al. Identificació de PSD-95 com a regulador de la plasticitat sinàptica i conductual mediada per dopamina. Neuron. 2004;41: 625-38. [PubMed]
- Zachariou V, et al. Un paper essencial per DeltaFosB al nucli accumbens en l'acció de la morfina. Nat Neurosci. 2006;9: 205-11. [PubMed]
;