Experimenta amb medicaments epigenètics primers indubtablement del gen Fosb en el nucli de la rata accumbens (2012)

OBSERVACIONS: evidència que deltafosb deixa rastre llargs després de la recuperació de l’addicció. Específicament l'addicció causa canvis epigenètics, que donen lloc a una inducció molt més ràpida de deltafosb quan es produeix una recaiguda. Això explica com la recaiguda, fins i tot després d’anys, pot augmentar ràpidament fins a un estat d’adicció complet.


J Neurosci. Manuscrit de l'autor; disponible a PMC 2013 January 25.

 
Diane Damez-Werno,1,§ Quincey LaPlant,1,§ HaoSheng Sun,1 Kimberly N. Scobie,1 David M. Dietz,1 Ian M. Walker,2 Ja Wook Koo,1 Vincent F. Vialou,1 Ezekiell Mouzon,1 Scott J. Russo,1 i Eric J. Nestler1,*
Informació de l'autor ► Informació de copyright i llicència ►
La versió editada final d’aquest article de l’editor està disponible gratuïtament a J Neurosci
Vegeu altres articles a PMC que citar l'article publicat.
Anar a:

abstracte

ΔFosB, a Fosb producte genètic, s'indueix al nucli accumbens (NAc) i al putamen caudat (CPu) per exposició repetida a fàrmacs d'abús com ara la cocaïna. Aquesta inducció contribueix a patrons aberrants d’expressió gènica i d’anomalies conductuals observades amb l'exposició repetida de medicaments.

Aquí, vam avaluar si un historial remot d’exposició a medicaments a les rates podria alterar l’inductibilitat de les drogues Fosb gen provocat per la posterior exposició a la cocaïna. Mostrem que l’administració crònica prèvia de cocaïna, seguida d’una retirada prolongada, augmenta la inductibilitat de Fosb a NAc, com es demostra per una major inducció aguda de mRNA ΔFosB i una major acumulació de proteïna ΔFosB després de la reexposició repetida de cocaïna. No està preparat Fosb es va observar una inducció en CPu, de fet, la posterior inducció aguda d’ARNF de ΔFosB va ser suprimida a CPu.

Aquests patrons anormals de Fosb l’expressió s’associa amb les modificacions de la cromatina al Fosb promotor del gen. L 'administració prèvia crònica de cocaïna indueix un augment durador de la unió d' ARN polimerasa II (Pol II) a la Fosb promotor en NAc només, el que suggereix que Pol II "estancament" nombres primers Fosb per a la inducció en aquesta regió quan es torna a exposar a la cocaïna. Un repte de cocaïna desencadena llavors l'alliberament de Pol II del promotor del gen, el que permet una major rapidesa Fosb transcripció. Un repte de cocaïna també disminueix les modificacions repressives de les histones a la Fosb promotor de NAc, però augmenta aquestes marques repressives i disminueix les marques d’activació a CPu.

Aquests resultats proporcionen una nova comprensió de la dinàmica de la cromatina al Fosb promotor i revelen un nou mecanisme de preparació Fosb inducció en NAc quan es torna a exposar a la cocaïna.

Anar a:

introducció

L'addicció a les drogues es caracteritza per la recerca i la presa de drogues compulsives tot i les conseqüències adverses greus (Kalivas et al., 2005; Hyman et al., 2006). L’exposició crònica a les drogues provoca canvis persistents en l’expressió gènica en l’estriat ventral (o nucli accumbens; NAc) i l’estriat dorsal (o putamen caudat; CPu), estructures estriatals implicades en la recompensa i l’addicció a la droga. (Freeman et al., 2001; Robinson i Kolb, 2004; Shaham and Hope, 2005; Maze and Nestler, 2011). ΔFosB, una proteïna truncada i estable codificada pel gen immediat-primerenc, Fosb, és un factor de transcripció ben caracteritzat induït en NAc i CPu per exposició crònica a pràcticament tots els fàrmacs d’abús, on media les respostes conductuals sensibilitzades a l’administració repetida de medicaments (Nestler, 2008). Tanmateix, si l’exposició crònica prèvia a un fàrmac d’abús suposa una incògnita posterior, es desconeix l’FOSB.

Es va hipotitzar recentment que les modificacions de la cromatina en resposta a l’exposició crònica a una droga podrien alterar la inducibilitat de gens específics a les regions del cervell objectiu (Robison i Nestler, 2011). L’augment de l’evidència ha demostrat que les drogues d’abús després de l’administració crònica alteren l’estructura i l’accessibilitat transcripcional de la cromatina a través de nombrosos tipus de modificacions, incloent la fosforilació, l’acetilació i la metilació de les cues de les histones. Els treballs més recents en sistemes de cultiu cel·lular s'han centrat en la contractació d’RNA polimerasa II (Pol II) al promotor de gens “induïbles” abans de la seva expressió, amb Pol II lligat persistentment a les regions del promotor proximal i al voltant del lloc d’inici de la transcripció (TSS) ) en un estat "estancat" (Core i Lis, 2008; Nechaev i Adelman, 2008). Es creu que l’activació del Pol II estancat és responsable de la seva fugida de les regions promotores i de les SAT i la seva transcripció d’aquests gens "primats" (Zeitlinger et al., 2007; Saha et al., 2011; Bataille et al., 2012).

Aquí, mostrem que l’exposició crònica prèvia a la cocaïna, seguida d’un període de retirada prolongat, altera l’individualitat de la Fosb gen a la consegüent administració de cocaïna, amb el NAc preparat per a la inducció mentre que CPu no ho és. A continuació, identificem signatures de cromatina diferents a la Fosb promotor del gen en NAc i CPu que estan associats amb una inductibilitat tan anormal de la Fosb gen, incloent el reclutament de Pol II aturat Fosb només el promotor proximal en NAc, així com canvis en diverses modificacions actives o repressives de les histones en ambdues regions del cervell. Aquests resultats proporcionen una nova comprensió de la dinàmica de la cromatina al Fosb promotor del gen i indiquen per primera vegada un mecanisme pel qual l’estancament dels nombres primers de Pol II Fosb per a una major activació en NAc quan es torna a exposar a la cocaïna.

Anar a:

Materials i mètodes

Animals

Les rates masculines Sprague Dawley (250 – 275 g; Charles River Laboratories), utilitzades en tots els experiments, es van allotjar en una habitació controlada per un clima en un cicle de llum / fosc 12 (s'encén a 7 AM) amb accés a menjar i aigua ad libitum. Tots els animals van ser injectats dues vegades al dia durant deu dies amb cocaïna (15 mg / kg, ip) o salina (ip) a les gàbies de la seva llar. Els experiments amb animals van ser aprovats pel Comitè d’ús i cura dels animals (IACUC) a Mount Sinai.

Mesures locomotores

Els animals estaven habituats a la cambra de locomotora el primer dia per a 1 hr, i després es van controlar per activitat locomotora després d'una injecció salina utilitzant el Photobeam Activity System (San Diego Instruments). Després de l'habitualització de 1 a les cambres locomotores cada dia, es va administrar cocaïna (15 mg / kg, ip) diàriament per als dies 2 i es va controlar de nou l'activitat de la locomotora per a l'hora 1.

Immunohistoquímica

Els animals es van perfeccionar 24 h després de la seva última exposició al fàrmac. Es va detectar l’immunoreactivitat BFosB / FosB com es va descriure (Perrotti et al., 2004). Western Blotting va confirmar que tota la immunitateactivitat similar a BFosB / FosB va observar 24 hr o més després de les injeccions de cocaïna reflectides ΔFosB, sent FosB indetectable (no mostrat).

Aïllament d'ARN, transcripció inversa i PCR

S'han obtingut els punxons de calibre 12 bilateral de NAc i CPu dorsolateral / dorsomedial tal com es descriu (Perrotti et al., 2004), congelats en gel sec i processats segons protocols publicats (Covington et al., 2011). L’ARNm de BFosB i FosB es va mesurar mitjançant PCR quantitatiu (qPCR) amb els cebadors ΔFosB i FosB específics de l’isoforma (Alibhai et al., 2007). Els nivells de mRNA ΔFosB i FosB es van normalitzar als nivells d’ARNm de GAPDH, que no es van veure afectats per l’exposició a la cocaïna (no es mostra).

Western blotting

Els cops NAc i CPu es van recollir com es va esmentar anteriorment i es van processar per transferir Western com es descriu (Covington et al., 2011), utilitzant anticossos contra ERK44 / 42 [senyal extracel·lular regulada quinasa-44 / 42] i phosphoERK44 / 42 (pERK), AKT [timoma proto-oncogè viral] i p-AKT, SRF (factor de resposta en sèrum) i pSRF, CREB [proteïna d’acoblament d’element de resposta d’AMPc] i pCREB. La quantitat de proteïnes esborrades a cada carril es va normalitzar a nivells d’actina o tubulina, que no van ser afectats per l’exposició a la cocaïna.

Immunoprecipitació de la cromatina (ChIP)

Els punxons de NAc i CPu recentment dissecats es van preparar per al ChIP tal com es va descriure (Maze et al., 2010). Cada condició experimental es va analitzar per triplicat a partir de grups independents d’animals. Per a cada mostra de ChIP, els punxons bilaterals de NAc i CPu van ser agrupats entre cinc rates (10 perforats). Els anticossos utilitzats per a modificacions d'histones específiques són iguals que els publicats (Maze et al., 2010); Es va obtenir anticossos contra fosforilats de Pol II a Ser5 de la regió de repetició del domini del seu terminal carboxil (CTD) (Pol II-pSer5) a partir de l'abcam 5131. Es van dissenyar quatre conjunts d’inici de ChIP Fosb (Lazo et al., 1992; Mandelzys et al., 1997): 1F: GTACAGCGGAGGTCTGAAGG, 1R: GAGTGGGATGAGATGCGAGT; 2F: CATCCCACTCGGCCATAG, 2R: CCACCGAAGACAGGTACTGAG; 3F: GCTGCCTTTAGCCAATCAAC, 3R: CCAGGTCCAAAGAAAGTCCTC; 4F: GGGTGTTTGTGTGTGAGTGG, 4R: AGAGGAGGCTGGACAGAACC. Els nivells de modificacions de la cromatina es comparen amb els de l’ADN d’entrada com es descriu (Maze et al., 2010).

Anàlisi estadística

Tots els valors reportats són mitjana ± sem Les dades sobre l'activitat locomotora i el recompte cel·lular es van analitzar mitjançant ANOVA bidireccionals amb el tractament i la injecció com a factors. Els experiments qPCR es van analitzar per punt de temps mitjançant ANOVA de sentit únic amb el tractament com a factor. Quan es van observar efectes principals significatius (p <0.05), es van realitzar proves post-hoc de Bonferroni per a comparacions amb animals tractats amb solució salina sense naïve (^ en xifres) i animals tractats amb cocaïna sense naïm (* en xifres). Es van utilitzar proves t de Student de dues cues sense aparellar per a dades Western Blot i ChIP, amb correccions per a comparacions múltiples.

Anar a:

Resultats

Major Inductibilitat del Fosb a NAc, però no CPu, de rates experimentades per cocaïna

Examinar la influència d 'un curs crònic previ de cocaïna, seguit d' un període prolongat de retirada, de la inductibilitat de la cocaïna Fosb gen en resposta a un repte posterior de cocaïna, les rates que es van injectar prèviament ip dues vegades al dia amb solució salina o cocaïna (15 mg / kg) per als dies 10 van rebre dosis de repte del fàrmac després dels dies de retirada de 28 (Fig 1A). Primer es van mesurar les respostes locomotores en un grup d’animals per confirmar l’inducció de la sensibilització locomotora mitjançant l’exposició prèvia de cocaïna, conseqüència duradora esperada de l’administració de fàrmacs. Les rates experimentades per la cocaïna i les famílies inadequades van mostrar una activitat locomotora basal equivalent, amb un repte de cocaïna per als animals sense drogues que augmentaven la seva locomoció (Fig 1B. Mesures repetides ANOVA bidireccional, tractament: F1,66 = 30.42, p <0.0001; desafiament de la cocaïna: F2,66= 58.39, p <0.0001; tractament x desafiament de la cocaïna: F2,66= 8.56, p = 0.0005, post-test de Bonferroni ^p <0.001). Aquest desafiament de la cocaïna va induir una activitat locomotora significativament més gran, és a dir, sensibilització, en rates experimentades amb cocaïna (post-proves de Bonferroni * p <0.001).

figura 1  

Efecte de l’exposició crònica prèvia a l’activitat locomotora i la cocaïna Fosb inducció en NAc i CPu després de tornar a exposar-se al medicament

Per avaluar els efectes d’aquest règim de pre-tractament de cocaïna sobre l’expressió de BFosB en NAc i CPu, hem mesurat la proteïna ΔFosB amb mètodes immunohistoquímics 24 hr després que els animals experimentats amb cocaïna i cocaïna experimentats fossin tractats amb 0, 1, 3 o 6 injeccions (15 mg / kg; veure Fig 1A). Com s’ha establert anteriorment (Nye et al., 1995), Les injeccions de cocaïna de 3 van ser suficients per induir significativament la proteïna BFosB en NAc i CPu d’animals naïf de drogues i la seva acumulació va romandre significativa després d’injeccions de cocaïna de 6 dies (Fig 1C. Mesures repetides ANOVA bidireccional, nucli NAc, tractament: F1,28= 23.5, p <0.0001; desafiament de la cocaïna: F3,28= 49.16, p <0.0001; tractament x desafiament de la cocaïna: F3,28= 6.83, p = 0.0014; Shell NAc, tractament: F1,28= 18.69, p <0.0001; desafiament de la cocaïna: F3,28= 31.52, p <0.0001; tractament x desafiament de la cocaïna: F3,28= 3.21, p <0.05; CPu, tractament: F1,28= 9.47, p <0.001; desafiament de la cocaïna: F3,28= 19.74, p <0.0001; tractament x desafiament de la cocaïna: F3,28= 0.94, p> 0.05. A NAc core, shell i CPu, les proves posteriors de Bonferroni ^p <0.05). En animals experimentats amb cocaïna, no hi va haver evidències d’inducció de osFosB persistent a NAc o CPu després de 28 dies de retirada, d’acord amb informes previs que el senyal de osFosB es dissipa completament en aquest moment (Nye et al., 1995), el motiu pel qual es va utilitzar aquest moment en aquest estudi. Sorprenentment, però, les rates experimentades per la cocaïna que van rebre injeccions amb desafiament de cocaïna de 3 o 6 van mostrar una inducció de proteïna BFosB significativament més gran en el NAc, un efecte aparent tant en les subregions del nucli com de les closques (Fig 1C. Post-proves de Bonferroni * p <0.05). En canvi, no es va observar cap inducció tan gran de proteïna ΔFosB en CPu; en canvi, es va observar una inducció de osFosB equivalent en aquesta regió després de 3 o 6 dies d’injeccions de desafiament de cocaïna en rates no-naïf i experimentades amb cocaïna (Fig 1C).

Per aprofundir en les alteracions transcripcionals que es produeixen a NAc i CPu en resposta a un repte de cocaïna, vam estudiar el curs de temps (45, 90 i 180 min) de la inductibilitat de les transcripcions de mRNA ΔFosB i FosB en una única injecció de cocaïna o solució salina a les rates experimentades amb cocaïna i amb experiència prèvia després de 10 dies de retirada (veure Fig 1A). En relació amb un repte salí, un repte de cocaïna va induir un ràpid augment dels nivells de mRNA BFosB i FosB en tots tres punts de temps tant en NAc com en CPu d’animals naïfs de cocaïna (Fig 1D. Les mesures repetides d'una manera ANOVA per punt de temps; Bonferroni post-tests ^p <0.05). A NAc, vam observar una major inducció d’ARNm de osFosB i FosB en animals experimentats amb cocaïna en comparació amb animals que no van rebre cocaïna després del desafiament de la cocaïna, l’efecte va ser significatiu als 90 minuts, mentre que, en canvi, la inducibilitat de l’ARNm de osFosB i FosB en CPu va ser significativa disminució en animals experimentats amb cocaïna (Fig 1D. Bonferroni post-tests %p = 0.08, * p <0.05).

Caracterització de vies de senyalització aigües amunt en NAc i CPu de rates experimentades per cocaïna

Una possible explicació per a la inductibilitat alterada de la Fosb el gen en NAc i CPu després d'un curs crònic previ de cocaïna és que un historial remot d'exposició a la cocaïna podria induir canvis duradors en les vies de senyalització que es troben a la part amunt de Fosb inducció gènica de tal manera que un repte de cocaïna indueix llavors el gen a un grau aberrant. Per estudiar aquesta hipòtesi, vam analitzar els dos factors de transcripció, SRF i CREB, que s'han demostrat recentment com a necessaris per a la inducció de ineFosB de cocaïna en aquestes regions cerebrals (Vialou et al., 2012) juntament amb les proteïnes quinases aigües amunt, ERK i AKT, també implicades en l’acció de cocaïna (Valjent et al., 2000; Lu et al., 2006; Boudreau et al., 2009). No hem pogut detectar cap canvi en els nivells totals o fosforilats d’aquestes diferents proteïnes que podrien explicar la modificació d’instillabilitat de Fosb observat, incloent cap canvi en SRF, CREB o AKT (Fig 2B, C). La manca de canvi de pSRF i pCREB en NAc en resposta a un repte de cocaïna és coherent amb un informe recent, que va trobar tant induïts de manera significativa només per cocaïna crònica (Vialou et al., 2012).

figura 2  

Efecte de l’exposició crònica prèvia de cocaïna a les cascades de senyalització molecular ascendents de NAc i CPu

En NAc i CPu d’animals naïf de drogues, 20 min després d’una exposició inicial a la droga (Fig 2A), un sol repte de cocaïna va disminuir els nivells de pERK42 / 44 (Fig 2B, C. Prova t de Student amb dues cues: * p <0.05). Hi ha informes previs d’augment dels nivells de PERK en aquestes regions després de l’administració aguda de cocaïna (Valjent et al., 2000). Això és difícil de comparar amb altres documents que examinen la fosforilació d’ERK a l’ANR durant la retirada de les injeccions repetides de cocaïna (Boudreau et al., 2007; Shen et al., 2009), ja que en el nostre estudi PERK es va quantificar després de dies de retirada de 28 i després d’un desafiament de cocaïna o solució salina. Pel que fa als animals sense drogues que experimenten cocaïna per primera vegada, la reexposició a la cocaïna en rates experimentades amb cocaïna, després dels dies de retirada de 28, va provocar un augment significatiu dels nivells de pERK42 / 44 al CPu (Fig 2B, C. Prova t de dos estudiants de cua: * p <0.05).

Paisatge de la cromatina al Promotor del gen Fosb a NAc i CPu de rates experimentades per cocaïna

Seguidament, hem investigat si hi ha canvis Fosb la inductibilitat dels gens està associada amb alteracions en la seva estructura de cromatina. El ChIP es va dur a terme a NAc i CPu utilitzant anticossos dirigits contra tres formes ben caracteritzades de modificacions d'histones: trimetilació de Lys4 de l'histona H3 (H3K4me3) associada a l'activació del gen, i H3K27me3 i H3K9me2 associades a la repressió gènica. Hem analitzat les rates experimentades per la cocaïna i les experiències experimentals després dels dies de retirada de 28, ja sigui sense o amb una injecció de repte de cocaïna, amb animals examinats 1 hr més tard (Fig 3A). A NAc, no hem trobat canvis significatius en la unió de cap de les tres modificacions de les histones a la Fosb promotor del gen en absència d'un repte de cocaïna, encara que hi havia una tendència a la reducció dels nivells de H3K9me2 (Fig 3B-D. Prova de t de dos estudiants. #p = 0.2 en comparació amb els controls respectius de Naïve de drogues). Aquest efecte es va fer significatiu després d'un repte de cocaïna i era específic per a la regió proximal del gen promotor (Fig 3C. * p <0.05). Tot i que els nivells d’H3K9me2 són molt baixos en alguns gens, el Fosb el promotor del gen mostra nivells apreciables d’aquesta marca en el NAc en condicions de control (Maze et al., 2010, dades no mostrades). Per contra, a CPu, hem trobat disminucions petites però significatives de la unió de H3K4me3 i augmenta la vinculació de H3K27me3, a la Fosb promotor en absència d’un repte de cocaïna, els efectes perduts després del repte (Fig 3D. * p <0.05).

figura 3  

Efecte de l 'exposició crònica prèvia de cocaïna a la preparació epigenètica de la Fosb gen en NAc i CPu

Seguidament, s’ha investigat l’enllaç de Pol II al Fosb gen, basat en els descobriments recents en cultius cel·lulars que l'estancament de Pol II en TSSs, que es caracteritza per la seva fosforilació a Ser 5 a la seva regió de repetició de CTD, està associat a la preparació de gens (vegeu Introducció). Així s’ha analitzat la unió de Pol II-pSer5 a Fosb a quatre regions diferents del gen (Fig 3B). Aquesta anàlisi va revelar un enriquiment significatiu de Pol II-pSer5 a la Fosb gen a la seva regió proximal promotora i al voltant del seu SAT en NAc d’animals experimentats per cocaïna, després d’una retirada prolongada, en absència d’un repte de cocaïna en comparació amb els controls (Fig 3E. * p <0.05). Aquest enriquiment no va ser evident a dues regions del cos genètic de Fosb, coherent amb l'estancament de Pol II descrit en sistemes experimentals més simples. Curiosament, després d’un repte a la cocaïna, l’enllaç Pol II-pSer5 encara mostrava signes d’enriquiment, encara que ja no significativament, Fosb regió del promotor proximal (Fig 3E. %p = 0.1), però va tornar als nivells de control al TSS. Els resultats de CPu van ser més variables, sense observar un patró clar d’enllaç de Pol II-pSer5.

Anar a:

Discussion

El present estudi proporciona una nova comprensió de la regulació sostinguda de Fosb setmanes després de la cessació de l’exposició repetida a la cocaïna. Demostrem que l’administració crònica prèvia de cocaïna fa que la Fosb gen més induïble en NAc, resultant en una acumulació més ràpida de ΔFosB després de la reexposició al fàrmac. Tenint en compte la preponderància d’evidències que la inducció de BFosB en la NAc media les respostes conductuals sensibilitzades a la cocaïna (Nestler, 2008), els nostres resultats revelen un nou mecanisme per a la recuperació més ràpida d’aquestes respostes sensibilitzades després d’una retirada prolongada.

Demostrem que la inducció millorada de FosB a NAc s'associa amb els canvis de cromatina a la Fosb gen que es podria esperar per obtenir una major inducció. Així, mostrem una major unió de Pol II a les regions del promotor proximal i del SAT del gen que es troben després de les setmanes de retirada de 4 de l’administració crònica prèvia de cocaïna. Aquest enriquiment de Pol II a les ETS es perd ràpidament davant el repte de la cocaïna i Fosb inducció, coherent amb un model en cultiu cel·lular que allibera Pol II és alliberat de SAT després de l’activació del gen (vegeu Introducció). Un repte de cocaïna també indueix una ràpida disminució de la unió de H3K9me2, una marca de repressió gènica, a la Fosb promotor. Per contra, no s’ha detectat cap inducció duradora de diversos factors de transcripció, o de les seves quinases aigües amunt, que saben mediar. Fosb inducció per cocaïna. Aquests resultats donen suport a la nostra hipòtesi que la inducció millorada de ΔFosB a NAc està mediada a través de l’aparició epigenètica del Fosb gen i no a través d’una regulació ascendent dels esdeveniments aigües amunt.

Es van obtenir resultats molt diferents per al CPu. No hi va haver cap prova que Pol II estigués estancat Fosb en rates experimentades amb cocaïna abans d'un repte de cocaïna, tot i que hi havia petites i significatives modificacions de les histones coherents amb la repressió gènica: augment de la unió de H3K27me3 i disminució de la connexió de H3K4me3. Tampoc no s’ha produït cap canvi en els factors de transcripció d’avui ni en quinases coherents amb la reducció Fosb inducció. Aquests descobriments suggereixen que, després de l’administració crònica de cocaïna, les modificacions epigenètiques serveixen per amortir-les Fosb inductivitat genètica al CPu, a diferència de l’aparició d’inicialització en NAc. No obstant això, si bé aquests efectes reprimeixen la inducció de l'ARNm de BFosB quan es torna a exposar a la cocaïna, no hi ha pèrdues en l'acumulació de proteïna BFosB. El mecanisme subjacent a aquesta paradoxa requereix ara una investigació més profunda.

Més generalment, els nostres resultats donen suport a un model on les alteracions en el paisatge de la cromatina en gens específics en resposta a l'administració crònica de cocaïna serveixen per primer o enderrocar aquests gens per a la seva posterior inducció a la reexposició al fàrmac. Aquests canvis de cromatina, que es poden veure com a "cicatrius epigenètiques", no es podrien trobar en els anàlisis dels nivells d’ARNm en estat estacionari. D'aquesta manera, la caracterització de l'epigenoma de l'addicció promet revelar informació fresca sobre la patogènia molecular del trastorn, que es pot minar per al desenvolupament de nous tractaments.

Anar a:

Agraïments

Aquest treball va ser recolzat per beques del National Institute on Drug Abuse.

Anar a:

referències

  • Alibhai IN, Green TA, Potashkin JA, Nestler EJ. Regulació de l'expressió mRNA de fosB i DeltafosB: estudis in vivo i in vitro. Cervell Res. 2007;1143: 22-33. [Article gratuït de PMC] [PubMed]
  • Bataille AR, Jeronimo C, Jacques PE, Laramee L, Fortin ME, Bosc A, Bergeron M, Hanes SD, Robert F. Un cicle de CTD de polimerasa II de RNA Universal és orquestrat per intercanvis complexos entre enzims de quinasa, fosfatasa i isomerasa al llarg dels gens. Mol Cell. 2012;45: 158-170. [PubMed]
  • Boudreau AC, Reimers JM, Milovanovic M, Wolf ME. Els receptors AMPA de la superfície cel·lular al nucli de rata augmenten durant la retirada de cocaïna, però es internalitzen després del repte de la cocaïna en associació amb l'activació alterada de proteïnes quinases activades per mitogen. J Neurosci. 2007;27: 10621-10635. [Article gratuït de PMC] [PubMed]
  • Boudreau AC, Ferrario CR, Glucksman MJ, Wolf ME. Adaptacions de la via de senyalització i substrats nous de la proteïna quinasa A relacionats amb la sensibilització del comportament a la cocaïna. J Neurochem. 2009;110: 363-377. [Article gratuït de PMC] [PubMed]
  • Core LJ, Lis JT. Regulació de la transcripció mitjançant la pausa promotor-proximal de l'ARN polimerasa II. Ciència. 2008;319: 1791-1792. [Article gratuït de PMC] [PubMed]
  • Covington HE, 3rd, Maze I, Sun H, BMze HM, DeMaio KD, Wu EY, Dietz DM, Lobo MK, Ghose S, Mouzon E, Neve RL, Tamminga CA, Nestler EJ. Un paper per a la metilació de les histones repressives en la vulnerabilitat a l'estrès provocada per la cocaïna. Neuron. 2011;71: 656-670. [Article gratuït de PMC] [PubMed]
  • Freeman WM, Nader MA, Nader SH, Robertson DJ, Gioia L, Mitchell SM, Daunais JB, Porrino LJ, Friedman DP, Vrana KE. Els canvis crònics mediats per cocaïna en el nucli dels primats no humans accumbens l'expressió gènica. J Neurochem. 2001;77: 542-549. [PubMed]
  • Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ. Mecanismes neuronals de l'addicció: el paper de l'aprenentatge i la memòria relacionats amb la recompensa. Annu Rev Neurosci. 2006;29: 565-598. [PubMed]
  • Kalivas PW, Volkow N, Seamans J. Motivació incontrolable en addicció: una patologia en la transmissió prefrontal-accumbens de glutamat. Neuron. 2005;45: 647-650. [PubMed]
  • Lazo PS, Dorfman K, Noguchi T, Mattei MG, Bravo R. Estructura i mapatge del gen fosB. FosB regula l’activitat del promotor fosB. Resum d'àcids nucleics 1992;20: 343-350. [Article gratuït de PMC] [PubMed]
  • Lu L, Koya E, Zhai H, Hope BT, Shaham Y. Paper de l'ERK en l'addicció a la cocaïna. Tendències Neurosci. 2006;29: 695-703. [PubMed]
  • Mandelzys A, Gruda MA, Bravo R, Morgan JI. Absència d’un antigen relacionat amb el fos 37 kDa persistent i activitat d’unió al DNA similar a l’AP-1 en els cervells dels ratolins nuls fosB tractats amb àcid kainic. J Neurosci. 1997;17: 5407-5415. [PubMed]
  • Maze I, Nestler EJ. El paisatge epigenètic de l'addicció. Ann NY Acad Sci 2011;1216: 99-113. [Article gratuït de PMC] [PubMed]
  • Maze I, Covington HE, 3rd, Dietz DM, LaPlant Q, Renthal W, Russo SJ, Mecànic M, Mouzon E, Neve RL, SJ Haggarty, Ren Y, Sampath SC, Hurd YL, Greengard P, Tarakhovsky A, Schaefer A, Nestler EJ. Paper essencial de la histona metiltransferasa G9a en la plasticitat induïda per la cocaïna. Ciència. 2010;327: 213-216. [Article gratuït de PMC] [PubMed]
  • Nechaev S, Adelman K. Pol II promotor-proximal: quan l'estancament accelera les coses. Cicle cel·lular. 2008;7: 1539-1544. [PubMed]
  • Nestler EJ. Revisió. Mecanismes de transcripció de l'addicció: paper de DeltaFosB. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008;363: 3245-3255. [Article gratuït de PMC] [PubMed]
  • Nye HE, Hope BT, Kelz MB, Iadarola M, EJ Nestler. Estudis farmacològics sobre la regulació de la inducció antigen crònica relacionada amb FOS per part de la cocaïna a l'estriat i al nucli accumbens. J Pharmacol Exp Ther. 1995;275: 1671-1680. [PubMed]
  • Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery PG, Barrot M, Monteggia L, Duman RS, Nestler EJ. Inducció de deltaFosB en estructures cerebrals relacionades amb la recompensa després de l'estrès crònic. J Neurosci. 2004;24: 10594-10602. [PubMed]
  • Robinson TE, Kolb B. Plasticitat estructural associada a l'exposició a drogues d'abús. Neurofarmacologia 47 Suppl. 2004;1: 33-46. [PubMed]
  • Robison AJ, Nestler EJ. Mecanismes de transcripció i epigenètica de l'addicció. Nat Rev Neurosci. 2011;12: 623-637. [Article gratuït de PMC] [PubMed]
  • Saha RN, Wissink EM, Bailey ER, Zhao M, Fargo DC, Hwang JY, Daigle KR, Fenn JD, Adelman K, Dudek SM. La transcripció d’Arc induïda per una activitat ràpida i altres IEGs es basa en l’ARN polimerasa II. Nat Neurosci. 2011;14: 848-856. [Article gratuït de PMC] [PubMed]
  • Shaham Y, Hope BT. El paper de les neuroadaptacions en la recaiguda a la recerca de drogues. Nat Neurosci. 2005;8: 1437-1439. [PubMed]
  • Shen HW, Toda S, Moussawi K, Bouknight A, Zahm DS, Kalivas PW. Alteració de la plasticitat dendrítica de la columna vertebral en rates amb retirada de cocaïna. J Neurosci. 2009;29: 2876-2884. [Article gratuït de PMC] [PubMed]
  • Valjent E, Corvol JC, Pàgines C, MJ Besson, Maldonado R, Caboche J. Implicació de la cascada de cinasa regulada per senyal extracel·lular per a propietats gratificants de cocaïna. J Neurosci. 2000;20: 8701-8709. [PubMed]
  • Zeitlinger J, Stark A, Kellis M, Hong JW, Nechaev S, Adelman K, Levine M, RA jove. ARN polimerasa que es deté en els gens de control del desenvolupament de l'embrió de Drosophila melanogaster. Nat Genet. 2007;39: 1512-1516. [Article gratuït de PMC] [PubMed]
  • Vialou VF, Feng J, Robison AJ, Ferguson D, Scobie KN, Mazei-Robison M, Mouzon E, Nestler EJ. El factor de resposta sèrica i la proteïna d’enllaç de l’element de resposta de l’AMPc són necessaris per a la inducció de ineFosB de cocaïna. J Neurosci. 2012 acceptat. [Article gratuït de PMC] [PubMed]