La sobreexpressió de DeltaFosB està associada amb la supressió induïda per cocaïna atenuada de la ingesta de sacarina en ratolins. (2009)

ESTUDI COMPLET

Behav Neurosci. 2009 Apr; 123 (2): 397-407.

Freet CS, Steffen C, Nestler EJ, Grigson PS.

font

Departament de Ciències Neurals i del Comportament, Facultat de Medicina de la Universitat Estatal de Pennsylvania, Hershey, PA 17033, EUA. [protegit per correu electrònic]

abstracte

Els rosegadors suprimeixen la ingesta de sacarina quan es combina amb una droga d'abús (Goudie, Dickins i Thornton, 1978; Risinger i Boyce, 2002). Per compte dels autors, es creu que aquest fenomen, que es coneix com a comparació de la recompensa, és mediat per l’anticipació de les propietats gratificants del medicament (PS Grigson, 1997; PS Grigson i CS Freet, 2000). Encara que encara no s’ha descobert molt sobre les bases neuronals de la recompensa i l’addicció, se sap que la sobreexpressió de ΔFosB s’associa amb un augment de la sensibilització i l’incentiu de les drogues. Tenint en compte això, els autors van raonar que la sobreexpressió de shouldFosB també hauria de donar suport a una devaluació induïda per les drogues d'una recompensa natural. Per provar aquesta hipòtesi, els ratolins NSE-tTA × TetOp-ΔFosB (Chen et al., 1998) Amb ΔFosB normal o sobreexpressat a l’estudi es va donar accés a una indicació de sacarina i després es va injectar amb solució salina, 10 mg / kg de cocaïna, o 20 mg / kg de cocaïna. Contràriament a la predicció original, la sobreexpressió de ΔFosB es va associar amb la supressió atenuada de la ingesta de sacarina induïda per la cocaïna. Es fa la hipòtesi que l’elevació de ΔFosB no només augmenta el valor de recompensa de la droga, sinó que també té el valor de recompensa de la saccarina.

Paraules clau: comparació de recompenses, recompenses naturals, ratolins transgènics, ingesta CTA

ΔFosB és membre de la família de factors de transcripció de Fos que ha rebut molta atenció com a possible canvi molecular per a la plasticitat neuronal a llarg termini observada en l'addicció a les drogues (McClung et al., 2004; Nestler, Barrot i Self, 2001; Nestler, Kelz i Chen, 1999). ΔFosB pot homodimeritzar (Jorissen et al., 2007) o heterodimeritzar amb JunD (i en menor mesura, JunB; Hiroi et al., 1998; Perez-Otano, Mandelzys i Morgan, 1998) per formar complexos activador proteïna-1 (Chen et al., 1995; Curran i Franza, 1988; Nestler et al., 2001). La proteïna activadora-1, llavors, s'uneix a la proteïna activadora-lloc de consens 1 (TGAC / GTCA) per promoure o inhibir la transcripció de diversos gens, incloent, però no només, dynorphin, la subunitat del receptor de glutamat AMPA GluR2, la quinasa dependent de ciclina 5 , i el factor nuclear kappa B (Chen, Kelz, Hope, Nakabeppu i Nestler, 1997; Dobrazanski et al., 1991; Nakabeppu i Nathans, 1991; Yen, Wisdom, Tratner i Verma, 1991). Al nucli accumbens, l'elevació de ΔFosB inhibeix la transcripció de la dinorfina (McClung et al., 2004, però veieu Andersson, Westin i Cenci, 2003), però promou la transcripció de GluR2 (Kelz i Nestler, 2000), quinasa 5 dependent de ciclina (McClung i Nestler, 2003), i el factor nuclear kappa B (Ang et al., 2001). S'ha trobat que la manipulació de molts d'aquests gens (i / o dels seus productes) influeix en la sensibilitat a les drogues d'abús. Per exemple, la sobreexpressió de GluR2 utilitzant la transferència de gens mediada per virals en rates, o el bloqueig de la dinorfina pel antagonista del receptor -k nor-BNI en ratolins, augmenta els efectes gratificants de la cocaïna i la morfina, respectivament (Kelz et al., 1999; Zachariou et al., 2006).

Una sèrie de factors poden elevar el osFosB al cervell, i l'elevació pot ser específica de la regió. L’estrès crònic, els medicaments antipsicòtics i els fàrmacs d’abús eleven ΔFosB en l’estriat dorsal (caudat-putamen) i ventral (Atkins et al., 1999; Perrotti et al., 2004, 2008). En el cas de l’estriat ventral (és a dir, el nucli accumbens), però, cadascun d’aquests factors eleva de manera diferent ΔFosB en tipus específics de cèl·lules. Per exemple, l’estrès crònic augmenta osFosB a la dinorfina + / P substància i encefalina + subconjunts de neurones de dopamina espineses mitjanes en l’estriat ventral (Perrotti et al., 2004). Els fàrmacs antipsicòtics eleven el ΔFosB a les neurones de la encefalina + dopamina en l'estri ventral (Atkins et al., 1999; Hiroi i Graybiel, 1996), i les drogues d'abús eleven ΔFosB a les neurones de dopamina de la dinorfina + / substància P + a l’estriat ventral (Moratalla, Elibol, Vallejo i Graybiel, 1996; Nye, Hope, Kelz, Iadarola i Nestler, 1995; Perrotti et al., 2008). És aquest últim patró d’expressió de FosB en l’estriat dorsal i en les neurones de la dopamina de la dinorfina + / substància P + al nucli que ens referim a l’expressió “estriatal” en aquest article (llevat que s’indiqui el contrari) perquè és aquest patró d’expressió que és més rellevant per a les recompenses naturals, les drogues d'abús i l'addicció (Colby, Whisler, Steffen, Nestler i Self, 2003; McClung et al., 2004; Olausson et al., 2006; Werme et al., 2002), i aquest patró d’expressió es troba en els ratolins transgènics utilitzats en els nostres estudis (Kelz et al., 1999).

Curiosament, l’elevació de BFosB per medicaments d’abús exigeix ​​una exposició crònica més que aguda (McClung et al., 2004; Nye et al., 1995; Nye i Nestler, 1996). Per tant, encara que l’exposició aguda als fàrmacs augmenta ràpidament moltes proteïnes de la família Fos a l’estriat, com ara c-Fos i FosB (Daunais i McGinty, 1994; B. Hope, Kosofsky, Hyman i Nestler, 1992; Persico, Schindler, O'Hara, Brannock i Uhl, 1993; Sheng i Greenberg, 1990), només hi ha un augment molt petit de FosB (Nestler, 2001a; Nestler et al., 1999). Tanmateix, una vegada generat, ΔFosB és relativament estable i té una vida mitjana en vida superior a la setmana 1 en comparació amb l'hora 10-12 per a altres proteïnes Fos (Chen et al., 1997). Aquesta estabilitat permet una acumulació lenta de ΔFosB amb exposició crònica al fàrmac. Altres proteïnes Fos, en comparació, demostren una resposta desensibilitzada al llarg del temps (Hope et al., 1992, 1994; Moratalla et al., 1996; Nye et al., 1995). Per tant, l’exposició crònica a la droga permet que ΔFosB arribi a nivells en els quals pugui afectar l’expressió gènica i es converteixi en un comportament rellevant.

Hi ha un nombre creixent de literatura que demostra que l'elevació de BFosB augmenta el valor percebut de la recompensa de les drogues d'abús. Per exemple, la preferència per a llocs associats a fàrmacs, modelats per la preferència de lloc condicionada, augmenta en ratolins amb BFosB elevats al estri (Kelz et al., 1999). L’adquisició i el manteniment del comportament de presa de drogues, així com la motivació per obtenir medicaments, s’incrementen de manera similar en ratolins amb ΔFosB elevats (Colby et al., 2003). Tot i que s'han avançat en la comprensió dels efectes de FosB en nombrosos aspectes de la drogodependència, una àrea que no s'ha investigat és l’efecte de ΔFosB en la devaluació induïda per drogues de les recompenses naturals. En els éssers humans, aquest fenomen es manifesta en la reducció de la motivació pel treball, els amics, la família i els guanys monetaris (per exemple, Goldstein et al., 2006, 2008; Jones, Casswell i Zhang, 1995; Nair et al., 1997; Santolaria-Fernández i col., 1995).

Les nostres dades suggereixen que aquesta conseqüència devastadora de l’addicció en humans es pot modelar en rosegadors mitjançant el paradigma de comparació de recompenses (Grigson & Twining, 2002). En aquest paradigma, l’accés a una indicació de sacarina que, altrament, és palatable, és seguit per l’accés a una droga d’abús, com la morfina o la cocaïna. En aquestes circumstàncies, les rates i els ratolins vénen a evitar la ingesta de la nota gustativa en previsió de l'administració del medicament (Grigson, 1997; Grigson & Twining, 2002; Risinger i Boyce, 2002). Segons la hipòtesi de la comparació de recompenses, s'evita la ingesta d’una indicació de recompensa natural després d’un vincle amb una droga d’abús, almenys inicialment (vegeu Wheeler et al., 2008), perquè el valor de l’estímul gustatiu s’aplica en comparació amb les potents propietats gratificants de la droga (Grigson, 1997). Aquesta visió difereix de l’antiga aversió al sabor condicionada (CTA) de les dades, és a dir, la visió difereix del suggeriment que les rates eviten la ingesta del sabor perquè prediu les propietats aversives del medicament (Nachman, Lester i Le Magnen, 1970; Riley i Tuck, 1985).

Si la hipòtesi de la comparació de la recompensa és correcta, qualsevol condició o circumstància que augmenti el valor percebut de la recompensa de medicaments hauria d'incrementar l'evitació de la poca sacarina menor. D'acord amb això, les rates Lewis sensibles al fàrmac presenten una major evitació d'una indicació de sacarina després de les aparicions de sacarina-cocaïna que les rates Fischer menys sensibles (Grigson & Freet, 2000). Les rates Sprague-Dawley també mostren una major evitació de l’expressió de gust combinada amb cocaïna o sacarosa després d’un historial de tractament crònic de morfina (Grigson, Wheeler, Wheeler i Ballard, 2001). Curiosament, tant les rates Lewis no originals com les drogues i les rates Sprague-Dawley amb antecedents de morfina crònica han elevat BFosB al nucli accumbens (Haile, Hiroi, Nestler i Kosten, 2001; Nye i Nestler, 1996). L'experiment 1 examina més directament el paper de ΔFosB en la supressió induïda per fàrmacs de la ingesta condicionada d'estímul (CS), mitjançant l'avaluació de la supressió de la ingesta de sacarina induïda per la cocaïna en ratolins que sobreexpressen aquest factor de transcripció a l'estriat.

Experimenta 1

Estudis previs han demostrat que els ratolins suprimeixen la ingesta d’un indici de gust quan es combina amb un fàrmac d’abús d’una manera similar a la observada en les rates (Risinger i Boyce, 2002; Schroy, 2006). Igual que els estudis amb ratolins, aquests estudis van utilitzar un accés restringit a l’aigua i una solució de sacarina 0.15% preferida com la CS (Bachmanov, Tordoff i Beauchamp, 2001; Tordoff i Bachmanov, 2003). En aquests experiments, la ingesta d’una indicació de sacarina va ser suprimida quan l’accés a la sacarina va ser seguit per la injecció de 10 mg / kg de cocaïna (en ratolins DBA / 2) o 20 mg / kg de cocaïna (en ratolins DBA / 2 i C57BL / 6 ) cocaïna (Risinger i Boyce, 2002; Schroy, 2006). Per tant, l’experiment 1 va avaluar la supressió de la ingesta d’una indicació de sacarina 0.15% quan es combinava amb solució salina, 10 mg / kg de cocaïna o 20 mg / kg de cocaïna en ratolins NSE-tTA × TetOp-ΔFosB. Aquests ratolins transgènics adults (antecedents SJL × C57BL / 6) demostren una sobreexpressió selectiva de ΔFosB a l'estriats en l'eliminació de la doxiciclina de l’aigua (Chen et al., 1998). A partir de les dades obtingudes a les rates, es va plantejar la hipòtesi que l'elevació de BFosB en aquests ratolins augmentaria els efectes gratificants del medicament i facilitaria així la supressió induïda per fàrmacs de la ingesta de sacarina respecte als controls normals de BFosB.

Mètode

Subjectes

Els ratolins eren ratolins bitransgènics de la línia A 60 mascle NSE-tTA × TetOp-ΔFosB. Els ratolins van ser generats per les instal·lacions d’animals del Centre Mèdic Sud-oest de la Universitat de Texas a Dallas, Texas, i es van mantenir en 100 μg doxiciclina / ml a l’aigua potable. Aquest enfocament manté la repressió completa de l’expressió transgènica BFosB i, per tant, permet un desenvolupament normal (com es descriu a la pàgina 4) Chen et al., 1998). Els ratolins van ser enviats a la instal·lació d'animals de la Universitat Estatal de Medicina de Pennsylvania, a Hershey, Pennsilvània, i es van posar en quarantena per als mesos 2 (tots els ratolins es van mantenir en doxiciclina durant el transport i durant la quarantena). En sortir de la quarantena, la meitat dels ratolins (n = 30) havia eliminat la doxiciclina i es va permetre que la sobreexpressió de FosB es procedís per a les setmanes 8 abans de la prova, el temps necessari per a l'acció BFosB màxima (McClung i Nestler, 2003). La resta dels ratolins (n = 30) es va mantenir en doxiciclina durant la durada dels estudis. Els ratolins pesaven entre 31.2 g i 45.0 g a l'inici de l'experiment i es van allotjar de forma individual en gàbies de pa de plàstic clars i estàndard en una instal·lació de cura d'animals controlada per la temperatura (21 ° C) amb un cicle de llum-fosc 12-h (s'encén a 7: 00 am). Totes les manipulacions experimentals es van realitzar 2 h (9: 00 am) i 7 h (2: 00 pm) a la fase lleugera del cicle. Els ratolins es van mantenir amb accés gratuït a la dieta seca de rosegadors Harlan Teklad (W) 8604 i aigua, excepte quan es va assenyalar el contrari.

Aparell

Totes les manipulacions experimentals es van realitzar a les gàbies domèstiques. S'han utilitzat pipetes graduades de Mohr modificades per proporcionar dH2O i saccarina. Les pipetes es van convertir en cilindres de vidre eliminant els extrems afilats. Aleshores es col·locava un tap de goma amb una canya d’acer inoxidable inserit a través del centre a la part inferior del cilindre i un tap de goma similar (menys el bec) va segellar la part superior del cilindre. Ingesta dH2Es va registrar O i sacarina en 1 / 10 ml.

Procediment

Tots els subjectes van ser pesats un cop al dia durant l’estudi. Després de l'alliberament de la quarantena i, tal com es descriu, els ratolins de sobreexpressió BFosB (n = 30) es van retirar de 100 μg / ml de doxiciclina. Aquests ratolins van rebre dH no adulterats2O per a la resta de l’estudi i l’altra meitat dels ratolinsn = 30), els grups normals ΔFosB van continuar amb la doxiciclina. Després de les setmanes 8 de sobreexpressió de FosB, es va avaluar la ingesta d’aigua de base. Per a les mesures de referència, tots els ratolins es van col·locar en un programa de privació d’aigua que consistia en l’accés a dH2O (amb o sense doxiciclina en funció del grup de tractament) per a l'hora 1 que comença a 9: 00 am i per a l'hora 2 que comença a 2: 00 pm La ingesta inicial i el pes corporal es van registrar per a la setmana 1. Durant les proves, tots els ratolins van rebre l'accés 1 hr a la sacarina 0.15% al matí seguit immediatament per una injecció de solució salina intraperitoneal.n = 10 / cell), 10 mg / kg cocaïna (n = 10 / cell), o 20 mg / kg cocaïna (n = 10 / cell). Cada parell de 48 durant cinc assajos es van produir en parells de drogues gustatives. Per mantenir la hidratació, tots els subjectes van rebre l'accés 2 hr a dH2O o 100 μg / ml doxiciclina cada tarda i accés 1 hr a dH2O o 100 μg / ml doxiciclina cada matí entre els assaigs de condicionament, tal com s'especifica per assignació de grup. La sacarina es va obtenir de Sigma Chemical Company, St. Louis, MO, i el cocaïna HCl va ser proporcionada per l'Institut Nacional sobre Drogues. La solució de sacarina es va presentar a temperatura ambient.

Resultats i discussió

Ingesta de CS

Es va analitzar la ingesta i el pes corporal utilitzant 2 × 3 × 5 anàlisi factorial mixt de variétés (ANOVAs), tractament variable (normal versus sobreexpressió de ΔFosB), medicament (salina, 10 mg / kg cocaïna, o 20 mg / kg cocaïna) i proves (1 – 5). Les proves post hoc es van dur a terme, si escau, utilitzant les proves de Neuman-Keuls amb un alpha de .05. Observació de figura 1 mostra que la sobreexpressió de ΔFosB a l’estudi s’associa amb una reducció en lloc d’augmentar la supressió de la ingesta de sacarina induïda per la cocaïna.

figura 1 

Ingesta mitjana (± SEM) (ml / 1 hr) de sacarina 0.15% després de cinc aparells amb la injecció intraperitoneal de solució salina, 10 mg / kg cocaïna o 20 mg / kg cocaïna a ratolins NSE-tTA × TetOp-BFosB amb normal (panell esquerre) o elevat ...

El suport per a aquesta observació es va proporcionar mitjançant anàlisi post hoc d’una interacció significativa de tractament × Trial × Drug, F(8, 212) = 2.08, p <.04. Concretament, els resultats de les proves post hoc de Newman-Keuls van mostrar que, tot i que la dosi de cocaïna de 10 mg / kg era ineficaç per reduir la ingesta de CS en ambdós grups de tractament (p > 05), la dosi de 20 mg / kg va ser menys efectiva en ratolins amb una expressió elevada de ΔFosB (vegeu figura 1, panell dret). És a dir, tot i que el tractament amb la dosi 20 mg / kg de cocaïna va reduir significativament la ingesta de la saccarina segons els controls dels tractaments amb solució salina de cada grup, 2 – 5 (ps <05), els ratolins amb una expressió elevada de osFosB van consumir significativament més del senyal de sacarina que es combinava amb 20 mg / kg de cocaïna que els controls d’expressió normals. Aquest patró de comportament va ser significatiu en els assaigs 3-5 ( ps <.05).

Pes corporal

Tampoc la sobreexpressió de ΔFosB a l'exposició dels estries ni a les drogues va alterar el pes corporal. Aquesta conclusió va ser recolzada per un efecte principal no significatiu del tractament, F <1 o droga, F(2, 53) = 1.07, p = .35. L’efecte principal dels assajos va ser significatiu, F(5, 265) = 10.54, p <.0001, cosa que indica que el pes corporal va canviar en assajos successius. Finalment, tot i que les mesures repetides de 2 × 3 × 6 ANOVA van revelar una interacció significativa del tractament × medicaments × assajos, F(10, 265) = 4.35, p <01, els resultats de les proves post hoc no van ser remarcables.

Ingesta d’aigua al matí

Ingesta de matí dH2O (ml / h) en els dies entre assaigs de condicionament (línia base, Proves W1-W4) es presenta a figura 2 (part superior esquerra i dreta).

figura 2 

Ingesta mitjana (± SEM) dH2O al matí (ml / 1 hr; panells superiors) i tarda (ml / 2 hr; panells inferiors) en ratolins NSE-tTA × TetOp-ΔFosB amb nivells normals (a l'esquerra) o elevats (panells dret) de ΔFosB al estri ...

Un ANOVA factorial mixt 2 × 3 × 5 ha revelat que ni la sobreexpressió de ΔFosB en l'exposició estriada ni l'exposició de fàrmacs va alterar significativament el matí dH2Ingesta O, tal com indica un tractament no significatiu. X Interacció de fàrmacs.F <1). A més, tampoc l’efecte principal del tractament, F <1 o droga, F(2, 53) = 2.55, p = .09, ni el tractament. Interacció entre medicaments, F(8, 212) = 1.57, p = .14, va ser estadísticament significativa.

Presa d’aigua a la tarda

Ingesta dH2Es presenta O per al període d’accés de 2-h a la tarda per a tots els assajos figura 2 (panells inferiors esquerra i dreta). L’efecte principal del tractament no va ser significatiu (F <1), suggerint que la sobreexpressió de osFosB no va afectar el dH de la tarda2Ingressos generals. El principal efecte del fàrmac, no obstant això, va aconseguir una importància estadística. F(2, 53) = 7.95, p <001, igual que la interacció Tractament × Medicament × Proves, F(18, 477) = 2.12, p <.005. Les proves post hoc d’aquest ANOVA a tres bandes van revelar aquella tarda dH2La ingesta d’O en els grups de cocaïna 10 mg / kg no va diferir significativament de la dels controls salins (ps> .05). No obstant això, la tarda dH2La ingesta d’O es va incrementar significativament en els grups de 20 mg / kg en comparació amb els seus controls salins, i aquest efecte va ser significatiu en els assaigs de condicionament en què els ratolins havien evitat la ingesta de la saccarina al matí (és a dir, els assajos 3, 4 i 5 en ratolins). amb ΔFosB i assajos normals 4 i 5 en ratolins amb ΔFosB elevats, ps <.05).

Experimenta 2

Els resultats obtinguts a l’experiment 1 són diferents dels previstos a partir de dades publicades anteriorment. Els ratolins amb una expressió elevada de ΔFosB van mostrar una evitació menor de la sacarina, que no pas una major, seguint repetides aparicions de sacarina-cocaïna. Hi ha diverses explicacions possibles per a aquestes dades. El més obvi, donada la literatura, és que aquest paradigma és sensible a les propietats aversives, més que gratificants, de les drogues (Nachman et al., 1970; Riley Tuck, 1985). Aleshores, els BFosB elevats poden no només augmentar la capacitat de resposta a les propietats de medicaments premiables, sinó que també poden disminuir la capacitat de resposta davant les propietats aversives de les drogues. Si aquest és el cas, llavors els ratolins amb ΔFosB elevats també poden esperar demostrar CTAs menors induïts per LiCl que els ratolins amb expressió normal de ΔFosB. Per provar aquesta hipòtesi, els mateixos ratolins es van executar en un paradigma estàndard d’aversió del gust que van rebre l’accés 1 hr a una nova solució 0.1 M NaCl i, immediatament després, es van injectar intraperitonealment amb solució salina, 0.018 M LiCl o 0.036 M LiCl.

Mètode

Subjectes

Els subjectes van ser 58 (29 sobreexpressats ΔFosB i 29 ΔFosB normals) mascles NSE-tTA × TetOp-ΔFosB ratolins de la línia A utilitzats a l'experiment 1. Els ratolins es van compensar per distribuir uniformement l'experiència prèvia de sacarina-salina o sacarina-cocaïna entre els grups. En el moment de fer les proves, els ratolins del grup experimental tenien una sobreexpressió de ΔFosB en l'estriat durant setmanes aproximadament 17, i tots els ratolins pesaven entre 31.7 i 50.2 al començament de l'experiment. Es van allotjar individualment i es van mantenir tal com es va descriure anteriorment.

Aparell

L’aparell era el mateix que el descrit Experiment 1.

Procediment

Tots els subjectes van ser pesats un cop al dia durant l’estudi. Per a les mesures de referència, tots els ratolins es van col·locar al programa de privació d’aigua descrit anteriorment (1 h i am 2 pm), amb o sense doxiciclina segons l’assignació de grup. La ingesta de la línia de base i el pes corporal es van registrar per a la setmana 1. Durant les proves, tots els ratolins van rebre l'accés 1 hr al NaCl 0.1 M al matí, seguit immediatament per una injecció intraperitoneal de solució salina (n = 9 / cell), 0.018 M LiCl (n = 10 / cell), o 0.036 M LiCl (n = 10 / cell). A les rates, l’efecte supressor d’una dosi de LiCl 0.009 M s’ha igualat a la de la dosi de cocaïna de 10 mg / kg (Grigson, 1997). Tanmateix, donada l’experiència prèvia dels ratolins a l’experiment 1 i proves que mostren que aquesta experiència prèvia pot retardar el desenvolupament i / o l’expressió d’una posterior associació d’estimulació sense condició CS (EUA) (Twining et al., 2005), hem utilitzat dosis lleugerament més altes de LiCl (0.018 M i 0.036 M). Cada parell de 48 durant cinc assajos es van produir en parells de drogues gustatives. Tots els subjectes van rebre l'accés 2 hr a dH2O o 100 μg / ml doxiciclina cada tarda i accés 1 hr a dH2O o 100 μg / ml doxiciclina cada matí entre assaigs condicionats. NaCl es va obtenir de Fisher Chemical, Pittsburgh, PA; LiCl es va obtenir de la companyia química Sigma, St. Louis, MO. La solució de NaCl es va presentar a temperatura ambient.

Resultats i discussió

Ingesta de CS

La ingesta es va analitzar utilitzant un tractament factorial ANOVA mixt factorial 2 × 3 × 5 (normal versus sobreexpressió de ΔFosB), fàrmac (salí, 0.018 M LiCl o 0.036 M LiCl) i assaigs (1 – 5). Es van realitzar proves post hoc, si escau, utilitzant les proves de Neuman-Keuls amb un alpha de .05. L’efecte de la sobreexpressió de ΔFosB en l’aprenentatge de LiCl CTA es mostra a figura 3.

figura 3 

Ingesta mitjana (± SEM) (ml / 1 hr) de 0.1 M NaCl després de cinc aparellaments amb la injecció intraperitoneal de solució salina, 0.018 M LiCl o 0.036 M LiCl en ratolins NSE-tTA × TetOp-BFosB amb ratolí normal (panell esquerre) ) o elevat (panell dret) ...

Els resultats de l’ANOVA van revelar una interacció significativa dels fàrmacs × Prova, F(8, 204) = 5.08, p <.001, mostrant que tots els ratolins, independentment de l’expressió de ΔFosB, van evitar la ingesta de NaCl CS que s’havia emparellat amb l’agent inductor de la malaltia LiCl en relació amb els subjectes tractats amb solució salina. A diferència de les dades de cocaïna descrites anteriorment, l’ANOVA de tres vies no es va apropar a la significació estadística (F <1). A més, no hi va haver cap efecte significatiu del tractament (és a dir, doxy o aigua; F <1), Tractament × Interacció de prova (F <1), o Tractament × Interacció amb medicaments (F <1). Tot i això, observació de les dades mostrades a figura 3 suggereix que l’efecte supressor de LiCl, igual que el de la cocaïna, podria haver estat menor en els ratolins BFosB que sobreexpressen. Per tant, vam reanalitzar els grups de tractament per separat utilitzant ANOVA factorial mixt 3 × 5 que varien de fàrmacs i assaigs. Els resultats d’aquests ANOVA van confirmar una interacció significativa de l’assaig de fàrmacs × tant per a la normalitat, F(8, 100) = 3.48, p <.001 i els sobreexpressats, F(8, 108) = 2.19, p <.033, ratolins ΔFosB. Les proves post hoc van mostrar una reducció significativa de la ingesta de CS per la dosi més alta de LiCl en els assaigs 3-5 fins als ratolins normals i en els assaigs 3 i 4 per als ratolins sobreexpressants (ps <.05).

Malgrat una mida de mostra relativament alta, les dades de LiCl són més variables que les dades de cocaïna a l’experiment 1. La variabilitat que es mostra a figura 3 probablement es refereix a la història del tractament salí o de la cocaïna a l’experiment 1. En un esforç per provar aquesta hipòtesi, vam reanalitzar les dades de LiCl CTA utilitzant un historial de variació de l’ANOVA factorial mixt 2 × 2 × 3 × 5 (solució salina vs. cocaïna), tractament (normal vs. sobreexpressió de BFosB), fàrmac M LiCl, o 0.018 M LiCl), i assajos (0.036 – 1). Per motius de senzillesa, la història de la cocaïna reflectia una mitjana de dades de ratolins amb antecedents d’experiència amb 5 mg / kg i la cocaïna 10 mg / kg. Igual que els resultats de l’anàlisi inicial, la interacció de quatre vies tampoc va aconseguir significació estadística. F(8, 180) = 1.34, p = .22. Un historial de vinculació sacarina-salina o sacarina-cocaïna, doncs, contribueix probablement a la variabilitat de les dades, però l'impacte no és uniforme, i la inclusió del factor històric no és útil per revelar diferències estadísticament significatives en la magnitud del LiCl- CTA induïda entre els ratolins ΔFosB normals i els ratolins amb una sobreexpressió de ΔFosB. En resum, LiCl suprimeix la ingesta de NaCl CS i, tot i que hi ha una tendència a un efecte lleugerament disminuït en la sobreexpressió dels ratolins ΔFosB, la diferència entre els grups de tractament no s'aproxima a la significació estadística.

En conjunt, els resultats de Experiments 1 i 2 mostren que els ratolins amb ΔFosB elevats consumeixen significativament més d'un sac charin CS després de les aparicions de sacarina-cocaïna i tendeixen a consumir més d'un CS de NaCl després dels aparellaments NaCL-LiCl. La tendència a consumir més dels CS associats al fàrmac (especialment a l’experiment 1) pot ser el resultat d’un augment de la sensibilitat a les propietats gratificants de la sacarina i / o del CS NaCl, ja que se sap que els nivells alts de ΔFosB estan associats amb un augment de la capacitat de resposta a altres beneficis naturals, com ara les pastilles d'aliments (Olausson et al., 2006) i el funcionament de la roda (Werme et al. 2002). L'experiment 3 prova si aquests ratolins amb nivells estriatals elevats de FosB responen de manera més gran a les propietats gratificants d'un rang de concentracions de sacarosa i sal en proves d'administració de dues ampolles amb aigua.

Experimenta 3

L'experiment 3 va ser dissenyat per examinar la hipòtesi que la supressió reduïda de la ingesta de CS per la sobreexpressió dels ratolins ΔFosB a l'Experiment 1 va ser el resultat de l'augment del valor de la recompensa percebuda no només del fàrmac d'abús, sinó de la sacarina natural. Per avaluar aquesta hipòtesi, hem utilitzat proves d’administració d’una i dues ampolles per examinar l’efecte de la sobreexpressió de BFosB en la ingesta d’un estímul gratificant (sacarosa). A més, donada la tendència d’aquests ratolins a sobreconsumir el NaCl CS després d’un parell de NaCl – LiCl a l’experiment 2, també hem utilitzat proves d’administració d’una i dues ampolles per examinar l’efecte de l’elevat BFosB en la ingesta d’un rang de concentracions de Solucions de NaCl més "neutres". Es van examinar tres concentracions de NaCl (0.03 M, 0.1 M i 0.3 M) i sacarosa (0.01 M, 0.1 M i 1.0 M). Es va plantejar la hipòtesi que si l’elevació de FosB augmentés el valor gratificant de les recompenses naturals, la ingesta de sacarosa hauria de ser major en els ratolins experimentals en comparació amb els controls.

Mètode

Subjectes

Els subjectes van ser 28 (14 sobreexpressats ΔFosB i 14 ΔFosB normals) mascles NSE-tTA × TetOp-ΔFosB ratolins de la línia A utilitzats a l'experiment 1. En el moment de fer les proves, els ratolins en el grup experimental tenien sobreexpressió de ΔFosB en l'estria durant aproximadament 25 setmanes. A més, els ratolins tenien experiència prèvia amb aparellaments sacarosa-sacarosa en un experiment de contrast anticipat infructuós (els paràmetres que donen suport al contrast anticipat en ratolins encara estan sota investigació). Els ratolins pesaven entre 31.5 i 54.5 g al començament de l'experiment. Van ser allotjats i mantinguts tal com es descrivia anteriorment.

Aparell

L’aparell era el mateix que el descrit a l’experiment 1.

Procediment

Es pesava tots els subjectes una vegada al dia. Durant un període d’habituació 4-dies, cada ratolí va rebre l'accés 1 hr a dH2O al matí i accés a la tarda a 2. Al llarg de l’experiment, els ratolins amb ΔFosB elevats (n = 14) ha rebut dH2O per rehidratar cada tarda i ratolins amb ΔFosB normal (n = 14) va rebre 100 μg / ml doxiciclina. Es van utilitzar tres concentracions de NaCl (0.03 M, 0.1 M i 0.3 M) i sacarosa (0.01 M, 0.1 M i 1.0 M). Cada concentració es va presentar als ratolins durant el període del matí 1-h per a dies consecutius 3. Els primers dies de 2 van ser presentacions d’una ampolla del saborós i el dia 3rd va consistir en una presentació de dues ampolles del saborós i dH2O. La posició de les ampolles es va contrarestar, a l'esquerra ia la dreta, dins de grups i en sessions de prova de dues ampolles. Les solucions es van presentar en ordre ascendent i es va provar la ingesta de NaCl abans de la sacarosa. Dos dH2Es van realitzar assaigs O-only entre proves de NaCl i de sacarosa. La ingesta es va mesurar cada dia fins a la 1 / 10 ml més propera.

Anàlisi de dades

Es van analitzar les dades utilitzant t proves amb un alpha de .05.

Resultats i discussió

Les dades de les proves de dues ampolles eren les més informatives i, per tant, es presenten aquí (veure figura 4). La ingesta d’aigua d’una ampolla de referència també es mostra com a punt de referència.

figura 4 

Ingesta mitjana (± SEM) (ml / 1 hr) d'un rang de concentracions de NaCl (panells superiors) i sacarosa (panells inferiors) versus dH2O en ratolins de línia A de NSE-tTA × TetOp-ΔFosB amb nivells normals (panells de l'esquerra) o elevats (panells de dreta) de ΔFosB ...

Preferència de NaCl

En general, la història de l’aprenentatge de CTA a la solució 0.1 M NaCl després d’un vincle amb les dosis relativament baixes de LiCl no va impedir l’expressió de funcions de preferència-aversió a concentracions creixents de NaCl quan s’ha examinat en la prova d’administració. En ratolins amb ΔFosB normal (panell superior esquerre), la ingesta de les dues concentracions més baixes de NaCl (0.03 M i 0.1 M) no va ser diferent de la ingesta de dH2O en les proves de dues ampolles (ps> .05). La concentració més alta de NaCl (0.3 M), però, va ser significativament menys preferida que la dH2O (p <.0001), coherent amb el caràcter aversiu d’aquesta concentració (Bachmanov, Beauchamp i Tordoff, 2002). En els ratolins amb ΔFosB elevats (panell superior dret), es va observar un patró similar amb la concentració de NaCl de 0.3 M (p <.01), que indica que l’elevació de ΔFosB no va alterar significativament la resposta a aquest estímul aversiu. Tot i així, es va produir un patró diferent amb les concentracions més baixes de NaCl. Concretament, les rates amb expressió elevada de ofFosB van demostrar una preferència per les concentracions inferiors de 0.03 M i 0.1 M de NaCl en relació amb dH2O en les proves de dues ampolles (ps <.03). L'elevació de ΔFosB, doncs, pot canviar la preferència per concentracions més baixes de NaCl de neutre a preferent.

Preferència de sacarosa

Anàlisi de l’ús t les proves per a mostres dependents van indicar que en ratolins amb ΔFosB normal, la ingesta de la menor concentració de sacarosa (0.01 M) no va ser significativament diferent de dH2O (p = .82). Per contra, les concentracions de sacarosa 0.1 M i 1.0 M es van preferir significativament a dH2O (ps <.0001). En els ratolins amb ΔFosB elevat, la sacarosa va ser significativament preferida a la dH2O a totes les concentracions provades (ps <.02). Aquesta troballa dóna suport a la conclusió que l'elevació de ΔFosB augmenta la preferència per les recompenses naturals.

Debat general

Les dades d’aquest article demostren que l’elevació de ΔFosB en l’estriat s’associa a una supressió atenuada de la ingesta de sacarina induïda per la cocaïna. Aquesta troballa contrasta amb la nostra predicció original que aquestes elevacions haurien de facilitar els efectes supressors de la cocaïna. En concret, l’elevació de FosB augmenta el valor recompensant de les drogues d’abús (Colby et al., 2003; Kelz et al. 1999), i els animals amb un fenotip propici a l’addicció o amb antecedents de tractament amb morfina crònica (els quals produeixen elevacions de BFosB) demostren una supressió més gran de la ingesta de sacarina induïda pels medicaments en relació amb els controls (Grigson & Freet, 2000; Grigson et al., 2001). És important assenyalar, però, que els subjectes dels experiments anteriors no només tenien elevats ΔFosB, sinó també les innombrables adaptacions neuronals que resulten de l’exposició a fàrmacs d’abús o del fenotip propens a l’addicció (Nestler, 1995, 2001b; Nestler i Aghajanian, 1997). Aquestes adaptacions addicionals, sens dubte, han contribuït al comportament i presenten una possible confusió en intentar interpretar el paper de BFosB, per se, en la supressió induïda per medicaments de la ingesta de CS. Aquest confús es va controlar en aquests experiments (és a dir, tots els subjectes eren els mateixos a excepció de les elevacions de BFosB), permetent una interpretació més directa del paper de ΔFosB en el fenomen. Com es va esmentar anteriorment, les dades actuals demostren que la supressió de la ingesta de sacarina induïda per la cocaïna es produeix en presència d’un FOSB estriatal elevat, però l’efecte s’atenua en relació amb els controls. Aleshores, l’elevació de ΔFosB en l’estriat serveix per reduir en lloc de millorar la supressió de la sacarina induïda per la cocaïna.

Hi ha diverses interpretacions de l’efecte atenuat que es poden excloure ràpidament. En primer lloc, és possible que les elevacions de decreasedFosB disminueixin el valor gratificant de la cocaïna. Això sembla una explicació poc probable donada l’extensa bibliografia que uneix el ΔFosB elevat a un augment del valor percebut de la recompensa de la cocaïna i altres drogues d'abús (Colby et al., 2003; Kelz et al., 1999; McClung i Nestler, 2003; McClung et al., 2004; Nestler et al., 2001, 1999). En segon lloc, l'atenuació pot reflectir diferències d'espècies en la supressió induïda per fàrmacs i els efectes conductuals de BFosB. De nou, la literatura no dóna suport a aquesta possibilitat, ja que les rates i els ratolins mostren tendències similars en la supressió de la ingesta de CS provocada per medicaments (Grigson, 1997; Grigson & Twining, 2002; Risinger i Boyce, 2002) i sensibilització del comportament de FosB (Kelz et al., 1999; Olausson et al., 2006; Werme et al., 2002; Zachariou et al., 2006). Finalment, és possible que l’elevació de mayFosB pugui crear un dèficit associatiu general que atengui la supressió de la sacarina induïda per la cocaïna. Aquesta possibilitat, a més, sembla poc probable perquè les interrupcions d'aquesta naturalesa no es veuen en l’aprenentatge o en el rendiment del comportament operant (Colby et al., 2003), i l’adquisició de la CTA induïda per LiCl no difereix significativament en funció de l’expressió de BFosB a l’experiment 2. Els ratolins sobreexpressius osFosB també es comporten normalment en el laberint d’aigua de Morris i en la preferència del lloc condicionat (Kelz et al., 1999).

Una altra possibilitat es planteja a través d’una interpretació tradicional de la CTA de les dades de l’experiment 1. És a dir, si la supressió de la ingesta de sacarina induïda per la cocaïna estigués conduïda per propietats aversives del fàrmac, llavors es conclouria que FosB elevat va reduir, almenys en part, l'impacte d'aquestes propietats aversives. De fet, hi ha evidències que les drogues d'abús tenen propietats aversives. S'ha demostrat que la cocaïna potenciï el pànic com les respostes de vol (Blanchard, Kaawaloa, Hebert i Blanchard, 1999) i comportaments defensius (Blanchard i Blanchard, 1999) en ratolins. Tot i així, la majoria de les proves han suggerit que les drogues d'abús suprimeixen la ingesta de CS mitjançant propietats medicinals gratificants (Grigson & Twining, 2002; Grigson, Twining, Freet, Wheeler i Geddes, 2008). Per exemple, les lesions del tálamo gustatiu (Grigson, Lyuboslavsky i Tanase, 2000; Reilly i Pritchard, 1996; Scalera, Grigson i Norgren, 1997; Schroy et al., 2005), bucle gustatiu de talamocorticolGeddes, Han i Grigson, 2007), i l'escorça insular (Geddes, Han, Baldwin, Norgren i Grigson, 2008; Mackey, Keller i van der Kooy, 1986) Interrompre la supressió d’una indicació de sacarina per sacarosa i medicaments d’abús, però no per LiCl. De la mateixa manera, les soques selectives de rata demostren una supressió diferencial d’un medicament d’abús o de sacarosa dels EUA, però no per a un LiCl EUA (Glowa, Shaw i Riley, 1994; Grigson & Freet, 2000). S'han demostrat dissociacions similars amb manipulacions de l’estat de privació (Grigson, Lyuboslavsky, Tanase i Wheeler, 1999) i en rates amb una història de morfina crònica (Grigson et al., 2001). A més, a Experiments 3 i 2, l'elevació de ΔFosB no va tenir cap efecte ni de la resposta incondicional ni de la resposta condicionada a estímuls aversius, respectivament. Així, en relació amb els ratolins normals, els ratolins amb ΔFosB elevats van mostrar una aversió similar a la potent solució 0.3 M NaCl de l'Experiment 3 i una aversió estadísticament similar a la CS associada a LiCl en l'Experiment 2.

A banda d’aquesta evidència, en un estudi recent hem obtingut proves que la supressió de la ingesta d'una sacarina induïda per la cocaïna s’associa amb l’inici d’un estat aversiu condicionat (Wheeler et al., 2008). Es fa la hipòtesi que l’estat aversiu està mediat, en gran part, pel desenvolupament d’una retirada induïda per l’indicadorGrigson et al., 2008; Wheeler et al., 2008). Es podria considerar, doncs, que l’augment de FosB en l’estudi condueixi a una menor evitació de l’avaluació associada al fàrmac perquè el fàrmac suporta el desenvolupament d’una menor retirada induïda. Encara que sigui possible, aquesta conclusió també sembla difícil d’acceptar, ja que a les rates, més aversió al CS (mesurada per un augment del comportament aversiu de la reactivitat del sabor) s'associa amb un augment de la sensibilitat a la droga (Wheeler et al., 2008). Així, utilitzant aquesta lògica, ens hauríem de concloure que els ratolins amb ΔFosB elevats són més sensibles a les propietats gratificants del medicament, com s'ha demostrat, però també mostren menys desitjos o retirada induïda. Això sembla poc probable.

Una explicació més heurística de l'efecte atenuat en les dades actuals és que, malgrat que l'elevació de ΔFosB va augmentar els efectes gratificants de la cocaïna en aquests ratolins, també va augmentar el valor percebut de la sacarina. Si BFosB augmentés el valor de la recompensa absoluta de la sacarina i la cocaïna de manera similar, l’augment percebut del valor de la recompensa de la sacarina seria més gran (comparat amb la cocaïna), segons el que indica la llei de Weber (és a dir, la sensibilitat a un canvi percebut depèn de la força absoluta dels estímuls ; Weber, 1846). Aquest augment de la relativa palatabilitat del CS disminuiria la diferència relativa entre les recompenses i atenuaria l’efecte de comparació de recompensa (Flaherty Rowan, 1986; Flaherty, Turovsky i Krauss, 1994). Aquesta interpretació es recolza encara més en la literatura que mostra que l'elevació de BFosB augmenta responent a les recompenses naturals. Per exemple, la roda d’execució (Werme et al., 2002) i motivació per a les pastilles d'aliments (Olausson et al., 2006) s’incrementen amb l’elevació de ΔFosB. A més, les dades obtingudes a l’experiment 3 també demostren que l’elevació de ΔFosB augmenta la preferència per a la sacarosa (0.03 M, 0.1 M i 0.3 M) i per a concentracions més baixes de NaCl (0.01 i 0.1 M) en proves de dues ampolles amb aigua.

L’objectiu d’aquest experiment va ser avaluar l’efecte d’un elevat BFosB en el paradigma de comparació de recompenses, un procediment que pensava modelar la devaluació induïda pels medicaments dels beneficis humans addictes a les recompenses naturals (Grigson, 1997, 2000, 2002; Grigson & Twining, 2002; Grigson et al., 2008). L’addicció té un fenotip de comportament complex i molts factors estan implicats en l’expressió conductual de l’addicció. No obstant això, sobre la base de la literatura actual, l'elevació de BFosB induïda per l'exposició crònica a drogues d'abús sembla que juga un paper en la sensibilització dels efectes gratificants de la droga (Colby et al., 2003; Kelz et al., 1999) i en major resposta per a les recompenses naturals (Olausson et al., 2006; Werme et al. 2002). Aquest article posa de manifest l’efecte de ΔFosB en la interacció d’aquestes recompenses. L’elevació de FosB no sembla necessària per a la devaluació induïda per fàrmacs de la indicació de la sacarina. De fet, els ratolins de control van suprimir adequadament la ingesta de la saccarina. Més aviat, les nostres dades suggereixen que l’elevació de FosB en l’estriat pot oposar-se a aquest fenomen reduint la diferència percebuda en el valor de la recompensa entre les recompenses naturals i les drogues d’abús. En fer-ho, els ratolins amb aquest fenotip poden estar realment millor protegits de la droga quan presenten recompenses naturals viables. En suport, l’accés a la sacarina desvia la resposta de la dopamina del nucli accumbens a la injecció inicial de morfina a les rates Sprague-Dawley (Grigson i Hajnal, 2007) i un breu accés diari a una solució saborosa de sacarosa disminueix la voluntat de les rates de treballar per a la cocaïna a principis d’adquisició (Twining, 2007) Per tant, tot i que l’elevació de FosB pot predisposar ratolins i ratolins a un comportament farmacèutic en absència de recompenses alternatives, pot protegir el subjecte del comportament prenedor de drogues en presència d’una alternativa natural viable.

Agraïments

Aquesta investigació va comptar amb el suport de les subvencions del Servei de Salut Pública DA09815 i DA024519 i del Fons de Liquidació del Tabac de l’Estat de PA PA2006-07.

referències

  1. Andersson M, Westin JE, MA Cenci. Temps transcorregut per nivells estriatals d’immunoreactivitat DeltaFosB i mRNA de prodinorfina després de la interrupció del tractament dopaminomimètic crònic. European Journal of Neuroscience. 2003; 17: 661 – 666. [PubMed]
  2. Ang E, Chen J, Zagouras P, Magna H, Holland J, Schaeffer E, et al. Inducció del factor nuclear-kappaB al nucli accumbens per administració crònica de cocaïna. Journal of Neurochemistry. 2001; 79: 221 – 224. [PubMed]
  3. Atkins JB, Chlan-Fourney J, Nye HE, Hiroi N, Carlezon WA, Jr, Nestler EJ. Inducció específica de la regió deltaFosB per administració repetida de medicaments antipsicòtics típics versus atípics. Sinapsis. 1999; 33: 118 – 128. [PubMed]
  4. Bachmanov AA, Beauchamp GK, Tordoff MG. Consum voluntari de solucions NaCl, KCl, CaCl2 i NH4Cl mitjançant ratolins de ratolí 28. Genètica de comportament. 2002; 32: 445 – 457. [Article gratuït de PMC] [PubMed]
  5. Bachmanov AA, Tordoff MG, Beauchamp GK. Preferència d'edulcorant de ratolins C57BL / 6ByJ i 129P3 / J. Sentits químics. 2001; 26: 905 – 913. [Article gratuït de PMC] [PubMed]
  6. Blanchard DC, Blanchard RJ. La cocaïna potencia comportaments defensius relacionats amb la por i l’ansietat. Neurociències i ressenyes de comportament biològic. 1999; 23: 981-991. [PubMed]
  7. Blanchard RJ, Kaawaloa JN, Hebert MA, Blanchard DC. La cocaïna produeix respostes de vol en forma de pànic als ratolins de la bateria de prova de defensa del ratolí. Farmacologia Bioquímica i Comportament. 1999; 64: 523 – 528. [PubMed]
  8. Chen J, Kelz MB, Hope BT, Nakabeppu Y, Nestler EJ. Antígens crònics relacionats amb Fos: variants estables de deltaFosB induïdes en el cervell per tractaments crònics. Journal of Neuroscience. 1997; 17: 4933 – 4941. [PubMed]
  9. Chen J, Kelz MB, Zeng G, Sakai N, Steffen C, Shockett PE, et al. Animals transgènics amb expressió gènica induïble i dirigida en el cervell. Farmacologia molecular. 1998; 54: 495 – 503. [PubMed]
  10. Chen J, Nye HE, Kelz MB, Hiroi N, Nakabeppu I, Hope BT, et al. Regulació de les proteïnes delta FosB i FosB mitjançant tractaments electroconvulsius i tractaments de cocaïna. Farmacologia molecular. 1995; 48: 880 – 889. [PubMed]
  11. Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. La sobreexpressió específica del tipus de cèl·lules estriatals de DeltaFosB millora els incentius per a la cocaïna. Journal of Neuroscience. 2003; 23: 2488 – 2493. [PubMed]
  12. Curran T, Franza BR., Jr Fos i Jun: La connexió AP-1. Cèl·lula. 1988; 55: 395 – 397. [PubMed]
  13. Daunais JB, McGinty JF. L’administració aguda i crònica de cocaïna altera diferencialment els ARNm dels factors opcioides i de transcripció nuclear. Sinapsis. 1994; 18: 35 – 45. [PubMed]
  14. Dobrazanski P, Noguchi T, Kovary K, CA Rizzo, Lazo PS, Bravo R. Tots dos productes del gen fosB, FosB i la seva forma curta, FosB / SF, són activadors transcripcionals en fibroblasts. Biologia molecular i cel·lular. 1991; 11: 5470 – 5478. [Article gratuït de PMC] [PubMed]
  15. Flaherty CF, Rowan GA. Contrast successiu, simultani i anticipat en el consum de solucions de sacarina. Revista de psicologia experimental: processos de conducta animal. 1986; 12: 381 – 393. [PubMed]
  16. Flaherty CF, Turovsky J, Krauss KL. El valor hedònic relatiu modula el contrast anticipatiu. Fisiologia i comportament. 1994; 55: 1047-1054. [PubMed]
  17. Geddes RI, Han L, AE Baldwin, Norgren R, Grigson PS. Les lesions de l'escorça insular gustativa interrompen la supressió induïda per fàrmacs, però no clorur de liti, de la ingesta condicionada d'estímuls. Neurociència del comportament. 2008; 122: 1038 – 1050. [Article gratuït de PMC] [PubMed]
  18. Geddes RI, Han L, Grigson PS. Les lesions del llaç gustatiu de talamocorticol bloquegen la devaluació induïda per fàrmacs d’un indici de recompensa de sacarina natural, tot deixant intacta la resposta instrumental de la droga. Apetit. 2007; 49: 292 – 311.
  19. Glowa JR, Shaw AE, Riley AL. Aversions al gust condicionades per la cocaïna: comparacions entre efectes en soques de rata LEW / N i F344 / N. Psicofarmacologia (Berlín) 1994; 114: 229-232. [PubMed]
  20. Goldstein RZ, Cottone LA, Jia Z, Maloney T, Volkow ND, Squires NK. L’efecte de la recompensa monetària graduada sobre els potencials i el comportament relacionats amb esdeveniments cognitius en adults joves i sans. International Journal of Psychophysiology. 2006; 62: 272 – 279. [Article gratuït de PMC] [PubMed]
  21. Goldstein RZ, MA Parvaz, Maloney T, Alia-Klein N, PA Woicik, Telang F, et al. Sensibilitat compromesa amb la recompensa monetària en usuaris actuals de cocaïna: un estudi ERP. Psicofisiologia. 2008; 45: 705 – 713. [Article gratuït de PMC] [PubMed]
  22. Goudie AJ, Dickins DW, Thornton EW. Aversions al gust condicionades per la cocaïna en rates. Farmacologia Bioquímica i Comportament. 1978; 8: 757 – 761. [PubMed]
  23. Grigson PS. Aversions al gust del gust i medicaments d'abús: una reinterpretació. Neurociència del comportament. 1997; 111: 129 – 136. [PubMed]
  24. Grigson PS. Medicaments d'abús i comparació de recompenses: una breu ressenya. Apetit. 2000; 35: 89 – 91. [PubMed]
  25. Grigson PS. Igual que les drogues per a la xocolata: recompenses separades modulades per mecanismes habituals? Fisiologia i comportament. 2002; 76: 389-395. [PubMed]
  26. Grigson PS, Freet CS. Els efectes supressors de sacarosa i cocaïna, però no de clorur de liti, són majors a Lewis que a les rates Fischer: evidències de la hipòtesi de comparació de recompenses. Neurociència del comportament. 2000; 114: 353 – 363. [PubMed]
  27. Grigson PS, Hajnal A. Una vegada és massa: els canvis condicionats de la dopamina accumbens després d'un únic maridatge de sacarina-morfina. Neurociència del comportament. 2007; 121: 1234 – 1242. [PubMed]
  28. Grigson PS, Lyuboslavsky P, Tanase D. Lesions bilaterals del tálamo gustatiu interrompen la supressió de la morfina, però no la inducció de LiCl, a les rates. Recerca en cervell. 2000; 858: 327 – 337. [PubMed]
  29. Grigson PS, Lyuboslavsky PN, Tanase D, Wheeler RA. La privació d’aigua impedeix la supressió de la ingesta de sacarosa provocada per la morfina, però no per LiCl. Fisiologia i comportament. 1999; 67: 277-286. [PubMed]
  30. Grigson PS, Twining RC. Supressió de la sacarina induïda per la cocaïna: un model de devaluació induïda per drogues de les recompenses naturals. Neurociència del comportament. 2002; 116: 321 – 333. [PubMed]
  31. Grigson PS, Twining RC, Freet CS, Wheeler RA, Geddes RI. Supressió induïda per fàrmacs de la ingesta condicionada d'estímuls: recompensa, aversió i addicció. A: Reilly S, Schachtman T, editors. Aversió al gust condicionada: processos de comportament i neuronals. Nova York: Oxford University Press; 2008. pp. 74 – 90.
  32. Grigson PS, Wheeler RA, Wheeler DS, Ballard SM. El tractament crònic de la morfina exagera els efectes supressors de la sacarosa i la cocaïna, però no del clorur de liti, sobre la ingesta de sacarina a les rates Sprague-Dawley. Neurociència del comportament. 2001; 115: 403 – 416. [PubMed]
  33. Haile CN, Hiroi N, Nestler EJ, Kosten TA. Les respostes conductuals diferencials a la cocaïna estan associades a la dinàmica de les proteïnes mesolímbiques de la dopamina en les rates Lewis i Fischer 344. Sinapsis. 2001; 41: 179 – 190. [PubMed]
  34. Hiroi N, Graybiel AM. Els tractaments neurolèptics atípics i típics indueixen diferents programes d’expressió del factor de transcripció en l’estriat. Journal of Comparative Neurology. 1996; 374: 70 – 83. [PubMed]
  35. Hiroi N, Marek GJ, Brown Brown, Ye H, Saudou F, Vaidya VA, et al. Paper essencial del gen fosB en les accions moleculars, cel·lulars i conductuals de les crisis cròniques electroconvulsives. Journal of Neuroscience. 1998; 18: 6952 – 6962. [PubMed]
  36. Hope B, Kosofsky B, Hyman SE, Nestler EJ. Regulació de l'expressió gènica immediata i de la unió AP-1 al nucli de la rata accumbens per cocaïna crònica. Actes de l'Acadèmia Nacional de Ciències, EUA. 1992; 89: 5764 – 5768. [Article gratuït de PMC] [PubMed]
  37. Hope BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, MJ Iadarola, Nakabeppu Y, et al. Inducció d'un complex AP-1 de llarga durada format per proteïnes similars a Fos en el cervell per cocaïna crònica i altres tractaments crònics. Neurona. 1994; 13: 1235 – 1244. [PubMed]
  38. Jones S, Casswell S, Zhang JF. Els costos econòmics de l’absentisme relacionat amb l’alcohol i la reducció de la productivitat entre la població activa de Nova Zelanda. Adicció. 1995; 90: 1455 – 1461. [PubMed]
  39. Jorissen HJ, Ulery PG, Henry L, Gourneni S, Nestler EJ, Rudenko G. Dimerització i propietats d’enllaç de DNA del factor de transcripció DeltaFosB. Bioquímica. 2007; 46: 8360 – 8372. [PubMed]
  40. Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, et al. L'expressió del factor de transcripció deltaFosB al cervell controla la sensibilitat a la cocaïna. Naturalesa. 1999; 401: 272 – 276. [PubMed]
  41. Kelz MB, Nestler EJ. DeltaFosB: un interruptor molecular subjacent a la plasticitat neuronal a llarg termini. Opinió actual sobre neurologia. 2000; 13: 715 – 720. [PubMed]
  42. Mackey WB, Keller J, van der Kooy D. Les lesions de l'escorça visceral bloquegen les aversions del gust condicionades induïdes per la morfina. Farmacologia Bioquímica i Comportament. 1986; 24: 71 – 78. [PubMed]
  43. McClung CA, Nestler EJ. Regulació de l’expressió gènica i la recompensa de cocaïna per CREB i DeltaFosB. Nature Neuroscience. 2003; 6: 1208 – 1215. [PubMed]
  44. McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V, Berton O, Nestler EJ. DeltaFosB: un interruptor molecular per a l'adaptació a llarg termini al cervell. Brain Research Molecular Brain Research. 2004; 132: 146 – 154. [PubMed]
  45. Moratalla R, Elibol B, Vallejo M, Graybiel AM. Els canvis a nivell de xarxa en l’expressió de proteïnes Fos-Jun inducibles en l’estriat durant el tractament i retirada cròniques de cocaïna. Neurona. 1996; 17: 147 – 156. [PubMed]
  46. Nachman M, Lester D, Le Magnen J. Aversió a l'alcohol a la rata: avaluació del comportament dels efectes nocius de les drogues. Ciència. 1970 June 5; 168: 1244 – 1246. [PubMed]
  47. Nair P, Black MM, Schuler M, Keane V, Snow L, Rigney BA, et al. Factors de risc per a la interrupció de l'assistència primària en lactants de substàncies que abusen de les dones. Abús i negligència infantil. 1997; 21: 1039 – 1051. [Article gratuït de PMC] [PubMed]
  48. Nakabeppu Y, Nathans D. Una forma truncada de FosB natural que inhibeix l'activitat transcripcional de Fos / Jun. Cèl·lula. 1991; 64: 751 – 759. [PubMed]
  49. Nestler EJ. Bases moleculars dels estats addictius. Neurocientífic. 1995; 1: 212 – 220.
  50. Nestler EJ. Bases moleculars de l'addicció subjacent a la plasticitat a llarg termini. Nature Reviews Neuroscience. 2001a; 2: 119 – 128. [PubMed]
  51. Nestler EJ. Neurobiologia molecular de l'addicció. American Journal on Addictions. 2001b; 10: 201 – 217. [PubMed]
  52. Nestler EJ, Aghajanian GK. Bases moleculars i cel·lulars de l'addicció. Ciència. 1997 octubre 3; 278: 58 – 63. [PubMed]
  53. Nestler EJ, Barrot M, Self DW. DeltaFosB: Un interruptor molecular sostingut per a l'addicció. Actes de l'Acadèmia Nacional de Ciències, EUA. 2001; 98: 11042 – 11046. [Article gratuït de PMC] [PubMed]
  54. Nestler EJ, Kelz MB, Chen J. DeltaFosB: un mediador molecular de la plasticitat neuronal i conductual a llarg termini. Recerca en cervell. 1999; 835: 10 – 17. [PubMed]
  55. Nye HE, Hope BT, Kelz MB, Iadarola M, EJ Nestler. Estudis farmacològics sobre la regulació de la inducció crònica d'antígens relacionats amb FOS per cocaïna a l'estriat i al nucli accumbens. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 1995; 275: 1671 – 1680. [PubMed]
  56. Nye HE, Nestler EJ. Inducció d'antígens crònics relacionats amb Fos en cervell de rata mitjançant l'administració de morfina crònica. Farmacologia molecular. 1996; 49: 636 – 645. [PubMed]
  57. Olausson P, Jentsch JD, Tronson N, Neve RL, Nestler EJ, Taylor JR. DeltaFosB al nucli accumbens regula el comportament i la motivació instrumentals reforçats pels aliments. Journal of Neuroscience. 2006; 26: 9196 – 9204. [PubMed]
  58. Pérez-Otano I, Mandelzys A, Morgan JI. El Parkinsonisme MPTP s'acompanya d’una expressió persistent d’una proteïna similar al delta-FosB en les vies dopaminèrgiques. Recerca en cervell: Investigació del cervell molecular. 1998; 53: 41 – 52. [PubMed]
  59. Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery PG, Barrot M, Monteggia L, Duman RS, et al. Inducció de deltaFosB en estructures cerebrals relacionades amb la recompensa després de l'estrès crònic. Journal of Neuroscience. 2004; 24: 10594 – 10602. [PubMed]
  60. Perrotti LI, Weaver RR, Robison B, Renthal W, Maze I, Yazdani S, et al. Patrons diferents de la inducció de DeltaFosB en el cervell per drogues d'abús. Sinapsis. 2008; 62: 358 – 369. [Article gratuït de PMC] [PubMed]
  61. Persico AM, Schindler CW, O'Hara BF, Brannock MT, Uhl GR. Expressió del factor de transcripció cerebral: efectes de l'amfetamina aguda i crònica i de l'estrès de la injecció Recerca en cervell: Investigació del cervell molecular. 1993; 20: 91 – 100. [PubMed]
  62. Reilly S, Pritchard TC. Lesions gustatives de tàlem a la rata: II. Conducció gustativa aversiva i apetitiva. Neurociència del comportament. 1996; 110: 746 – 759. [PubMed]
  63. Riley AL, Tuck DL. Aversions del gust condicionades: un índex de toxicitat del comportament. Anals de l'Acadèmia de Ciències de Nova York. 1985; 443: 272 – 292. [PubMed]
  64. Risinger FO, Boyce JM. Condicionat amb sabor i l’adquisició d’un sabor condicionat per evitar drogues d’abús en ratolins DBA / 2J. Psicofarmacologia (Berlín) 2002; 160: 225-232. [PubMed]
  65. Santolaria-Fernández FJ, Gomez-Sirvent JL, González-Reimers CE, Batista-López JN, Jorge-Hernández JA, Rodriguez-Moreno F, et al. Avaluació nutricional dels toxicòmans. Dependència de drogues i alcohol. 1995; 38: 11 – 18. [PubMed]
  66. Scalera G, Grigson PS, Norgren R. Funcions gustatives, apetit de sodi i aversió condicionada del gust sobreviu les lesions excitotògiques de la zona de sabor talàmic. Neurociència del comportament. 1997; 111: 633 – 645. [PubMed]
  67. Schroy PL. Factors que contribueixen a les diferències individuals en la capacitat de resposta de la cocaïna i els beneficis naturals en un paradigma de comparació de recompenses. La Pennsylvania State University; Hershey: 2006.
  68. Schroy PL, Wheeler RA, Davidson C, Scalera G, Twining RC, Grigson PS. Paper de tàlem gustatiu en anticipació i comparació de recompenses en el temps en rates. American Journal of Physiology Regulatory, Integrative and Comparative Physiology. 2005; 288: R966 – R980. [PubMed]
  69. Sheng M, Greenberg ME. La regulació i la funció de c-fos i altres gens primerencs immediats del sistema nerviós. Neurona. 1990; 4: 477 – 485. [PubMed]
  70. Tordoff MG, Bachmanov AA. Proves de preferència del gust del ratolí: per què només dues ampolles? Sentits químics. 2003; 28: 315 – 324. [Article gratuït de PMC] [PubMed]
  71. Twining RC. El desenvolupament d’un nou model de rosegadors de fàrmacs va provocar la devaluació de les recompenses naturals i la seva rellevància a les característiques de l’addicció a les drogues. La Pennsylvania State University; Hershey: 2007.
  72. RC Twining, Hajnal A, Han L, Bruno K, Hess EJ, Grigson PS. Les lesions de l’àrea tegmental ventral perjudiquen els efectes estimulants de la gana induïda pels fàrmacs, però la comparació de les recompenses. International Journal of Comparative Psychology. 2005; 18: 372 – 396.
  73. Weber EH. Der Tastsinn und das Gemeingefuhl. A: Wagner R, editor. Handworterbuch der Physiologie [Handworterbuch fisiologia] vol. 3. Braunschweig, Alemanya: Vieweg; 1846. pp. 481 – 588.pp. 709 – 728.
  74. Werme M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thoren P, Nestler EJ, et al. Delta FosB regula el funcionament de la roda. Journal of Neuroscience. 2002; 22: 8133 – 8138. [PubMed]
  75. Wheeler RA, Twining RC, Jones JL, Slater JM, Grigson PS, Carelli RM. Els índexs de comportament i electrofisiologia d’efecte negatiu prediuen l’autogestió de la cocaïna. Neurona. 2008; 57: 774 – 785. [PubMed]
  76. Yen J, saviesa RM, Tratner I, Verma IM. Una forma spliced ​​alternativa de FosB és un regulador negatiu de l’activació i transformació transcripcional per proteïnes Fos. Actes de l'Acadèmia Nacional de Ciències, EUA. 1991; 88: 5077 – 5081. [Article gratuït de PMC] [PubMed]
  77. Zachariou V, CA Bolanos, Selley DE, Theobald D, MP Cassidy, Kelz MB, et al. Un paper essencial per DeltaFosB al nucli accumbens en l'acció de la morfina. Nature Neuroscience. 2006; 9: 205 – 211. [PubMed]