COMENTARIS: Delta FosB és una de les molècules principals de l’addicció. Augmenta o s’acumula durant un procés d’addicció, reforçant el comportament addictiu i el cablejat del cervell. Augmenta si l’addicció és química o conductual. Aquest estudi demostra que s’acumula durant l’activitat sexual i el consum de sucre. Els investigadors també van trobar que l'activitat sexual augmentava el consum de sucre. Delta FosB pot estar implicat en una addicció reforçant una altra addicció. La pregunta és: com afecta el "consum excessiu" de porno Delta FosB? Com que és dopamina la que s’inicia a DeltaFosB, tot depèn del vostre cervell.
J Neurosci. 2008 octubre 8; 28 (41): 10272 – 10277.
doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1531-08.2008.
Deanna L Wallace1,2, Vincent Vialou1,2, Loretta Rios1,2, Tiffany L. Carle-Florence1,2, Sumana Chakravarty1,2, Arvind Kumar1,2, Danielle L. Graham1,2, Thomas A. Green1,2, Anne Kirk1,2, Sergio D. Iñiguez3, Linda I. Perrotti1,2,4, Michel Barrot1,2,5, Ralph J. DiLeone1,2,6, Eric J. Nestler1,2 i Carlos A. Bolaños-Guzmán1,2,3 +
+ Notes de l'autor
Direcció actual de DL Wallace: Helen Willis Neuroscience Institute, Universitat de Califòrnia, Berkeley, Berkeley, CA 94720.
Adreça actual de TL Carle-Florence: Mary Kay Research Laboratories, Dallas, TX 75379.
Direcció actual de DL Graham: Merck Laboratories, Boston, MA 02115.
Direcció actual de TA Green: Virginia Commonwealth University, Richmond, VA 23284.
Direcció actual d'EJ Nestler: Departament de Neurociències, Mount Sinai School of Medicine, Nova York, NY 10029.
abstracte
S'ha demostrat que el factor de transcripció deltaFosB (inFosB), induït al nucli accumbens (NAc) per exposició crònica a fàrmacs d'abús, intervé en respostes sensibilitzades a aquests fàrmacs. No obstant això, se sap menys sobre el paper de BFosB en la regulació de les respostes a les recompenses naturals. Aquí demostrem que dos poderosos comportaments naturals de recompensa, consum de sucresi i comportament sexual, augmenten els nivells de BFosB al NAc. A continuació, utilitzem la transferència de gens mediada per virus per estudiar com aquesta inducció de BFosB influeix en les respostes conductuals a aquestes recompenses naturals. Demostrem que la sobreexpressió de ΔFosB al NAc augmenta la ingesta de sacarosa i promou aspectes del comportament sexual. A més, mostrem que els animals amb experiència sexual anterior, que presenten un augment dels nivells de FOSB, també mostren un augment del consum de sacarosa. Aquest treball suggereix que ΔFosB no només és induït al NAc per drogues d’abús, sinó també per estímuls naturals gratificants. A més, les nostres troballes mostren que l’exposició crònica a estímuls que indueixen BFosB al NAc pot augmentar el consum d’altres recompenses naturals.
introducció
ΔFosB, un factor de transcripció de la família Fos, és un producte truncat del gen fosB (Nakabeppu i Nathans, 1991). S'expressa a nivells relativament baixos en comparació amb altres proteïnes de la família Fos en resposta als estímuls aguts, però s'acumula a nivells elevats del cervell després de l'estimulació crònica a causa de la seva única estabilitat (Nestler, 2008). Aquesta acumulació es produeix de manera específica a la regió en resposta a molts tipus d’estimulació crònica, incloent l’administració crònica de fàrmacs d’abús, convulsions, antidepressius, antipsicòtics, lesions neuronals i diversos tipus d’estrès [per veure, vegeu Cenci (2002). ) i Nestler (2008)].
Les conseqüències funcionals de la inducció de osFosB s’entenen millor per a les drogues d’abús, que indueixen la proteïna de manera més destacada al nucli accumbens (NAc), una resposta reportada per a pràcticament tot tipus de drogues d’abús (Muller i Unterwald, 2005; McDaid et al. , 2006; Nestler, 2008; Perrotti et al., 2008). El NAc forma part de l’estri ventral i és un substrat neuronal important per a les accions gratificants de les drogues maltractades. En conseqüència, l'evidència creixent suggereix que la inducció de osFosB en aquesta regió augmenta la sensibilitat dels animals als efectes gratificants de les drogues d'abús i també pot augmentar la motivació per obtenir-los. Per tant, la sobreexpressió de osFosB al NAc fa que els animals desenvolupin preferències de lloc a la cocaïna o a la morfina o a autoadministrar-se cocaïna a dosis més baixes de medicaments, i augmenta la pressió de palanca per a la cocaïna en un paradigma de proporció progressiva (Kelz et al., 1999 ; Colby et al., 2003; Zachariou et al., 2006).
A més del seu paper en la mediació de la recompensa de drogues, el NAc ha estat implicat en la regulació de les respostes a les recompenses naturals, i els treballs recents han suggerit una relació entre les recompenses naturals i ΔFosB. S'ha demostrat que el funcionament voluntari de les rodes augmenta els nivells de BFosB al NAc, i que la sobreexpressió de ΔFosB dins d’aquesta regió cerebral provoca un augment constant del funcionament, que dura diverses setmanes, comparat amb els animals de control, que tenen un altiplà en setmanes (Werme et al ., 2). De manera similar, una dieta alta en greixos indueix BFosB al NAc (Teegarden i Bale, 2002), mentre que ΔFosB sobreexpressió en aquesta regió augmenta la resposta instrumental per a la recompensa alimentària (Olausson et al., 2007). A més, el gen fosB està implicat en el comportament matern (Brown et al., 2006). No obstant això, hi ha poca informació disponible sobre la relació entre ΔFosB i el comportament sexual, una de les recompenses naturals més fortes. A més, menys clar encara és la possible participació de ΔFosB en models més compulsius, fins i tot "addictius", de comportament de recompensa natural. Per exemple, diversos informes han demostrat un aspecte similar a l'addicció en els paradigmes de la ingesta de sacarosa (Avena et al., 1996).
Per ampliar el nostre coneixement de l’acció BFosB en comportaments naturals de recompensa, vam investigar la inducció de ΔFosB en el NAc en models de comportament sexual de consum de sacarosa. També vam determinar com la sobreexpressió de ΔFosB al NAc modifica les respostes conductuals a aquestes recompenses naturals i si l'exposició prèvia a una recompensa natural pot millorar altres comportaments naturals gratificants.
Materials i mètodes
Tots els procediments sobre animals van ser aprovats pel Comitè Institucional de Cures i Usos dels Animals del Centre Mèdic Sud-oest de la Universitat de Texas.
Comportament sexual.
Les rates sexuals amb experiència sexual Sprague Dawley (Charles River) es van generar permetent-les aparellar amb femelles receptives fins a l'ejaculació, per1 – 2 vegades per setmana per a setmanes 8 – 10 per a un total de sessions 14. El comportament sexual es va avaluar tal com es va descriure anteriorment (Barrot et al., 2005). Els mascles de control es van generar per l'exposició a la mateixa àrea i al mateix llit, per la mateixa quantitat de temps, com a homes experimentats. Les femelles mai no s’han introduït a la pista amb aquests mascles de control. En un experiment separat, es va generar un grup experimental addicional: es va introduir un mascle a una femella tractada amb hormones que encara no havia entrat en l’estre. Aquests homes van intentar muntatges i intromissions; no obstant això, atès que les dones no eren receptores, no es va aconseguir el comportament sexual en aquest grup. Divuit hores després de la darrera sessió, els animals van ser perfusats o decapitats, i es van prendre cervells per al processament de teixits. Per a un altre grup d’animals, ∼5 d després de la sessió de 14th, es va provar la preferència de sacarosa com es descriu a continuació. Per a més detalls, vegeu Mètodes complementaris (disponibles a www.jneurosci.org com a material complementari).
Consum de sacarosa.
En el primer experiment (fig. 1a), a les rates se'ls va donar accés il·limitat a dues ampolles d’aigua per a 2 d, seguides d’una ampolla d’aigua i sacarosa per a 2 d en augmentar les concentracions de sacarosa (0.125 – 50%). Només es va seguir un període 6 d de dues ampolles d’aigua, després 2 d d’una ampolla d’aigua i una ampolla de 0.125% de sacarosa. En el segon experiment (Figs. 1b, c, 2), a les rates se'ls va donar accés il·limitat a una ampolla d'aigua i 10% de sacarosa per a 10 d. Els animals de control només van rebre dues ampolles d’aigua. Els animals van ser perfusats o es van decapitar ràpidament i es van recollir cervells per a processar teixits.
Prova de selecció de dues ampolles.
Es va dur a terme un paradigma d’elecció de dues ampolles com es descrivia anteriorment (Barrot et al., 2002). Abans de la cirurgia, per controlar possibles diferències individuals, es va pretestar els animals durant la primera fase 30 de la fase fosca per a un procediment d’elecció de dues ampolles entre l’aigua i la sacarosa 1%. Tres setmanes després de la transferència de gens mediada per virus (vegeu més endavant) i abans de realitzar proves de comportament addicionals, els animals lliurats només amb aigua es van provar després d'un procés de selecció de dues ampolles de 30 min entre l'aigua i la solució de sacarosa 1%.
Els animals amb experiència i control sexual no van tenir un procediment previ abans del comportament sexual. Cinc dies després de la sessió de comportament sexual (o control) de 14th, els animals van rebre un test de selecció de dues ampolles entre l'aigua i una solució de sucrosa 1% durant els primers minuts 30 del seu cicle de llum fosca. Per a la mesura dels nivells de BFosB després del comportament sexual i per estudiar l’efecte de la conducta sexual en les preferències de sacarosa, es van utilitzar grups separats d’animals de control sexual.
Blotting occidental.
Les disseccions de NAc obtingudes per dissecció de punxons van ser analitzades per transferència Western com es va descriure anteriorment (Perrotti et al., 2004), utilitzant un anticòs policlonal anti-FosB de conill [per a la caracterització d’anticossos, vegeu Perrotti et al. (2004)] i un anticòs monoclonal de gliceraldehid-3-fosfat deshidrogenasa (GAPDH) (RDI-TRK5G4-6C5; Research Diagnostics), que va servir de proteïna de control. Els nivells de proteïna ΔFosB es van normalitzar a GAPDH i es van comparar mostres experimentals i de control. Per a més detalls, vegeu Mètodes complementaris (disponibles a www.jneurosci.org com a material complementari).
Immunohistoquímica.
Els animals van ser perfusats i els teixits cerebrals van ser tractats mitjançant mètodes immunohistoquímics publicats (Perrotti et al., 2005). Com que l’última exposició a estímuls gratificants es va produir 18-24 h abans de l’anàlisi, vam considerar tota la immunoreactivitat similar a FosB, detectada amb un anticòs pan-FosB (SC-48; Santa Cruz Biotechnology), per reflectir ΔFosB (Perrotti et al., 2004 , 2005). Per a més detalls, vegeu Mètodes complementaris (disponibles a www.jneurosci.org com a material complementari).
Transferència de gens mediada per virus.
Es va dur a terme una cirurgia en rates rates Sprague Dawley. Els vectors de virus adeno-associats (AAV) van ser injectats bilateralment, 1.5 μl per costat, al NAc tal com es va descriure anteriorment (Barrot et al., 2005). La ubicació correcta es va verificar després d’experiments sobre seccions tacades de cresil-violeta 40 μm. Els vectors van incloure un control que expressava només la proteïna fluorescent verda (GFP) (AAV-GFP) o un AAV que expressava ΔFosB i GFP de tipus salvatge (AAV-ΔFosB) (Zachariou et al., 2006). Basant-se en el temps transcorregut per l’expressió del transgènic dins del NAc, els animals van ser provats pel comportament 3 – 4 setmanes després de la injecció de vectors AAV, quan l’expressió del transgèn és màxima (Zachariou et al., 2006). Per a més detalls, vegeu Mètodes complementaris (disponibles a www.jneurosci.org com a material complementari).
Anàlisi estadística.
La importància es va mesurar mitjançant ANOVA de mesura repetida de dos factors, així com proves de t de Student, que es van corregir on es va observar per a múltiples comparacions. Les dades s’expressen com a mitjans ± SEM. La significació estadística es va definir com a p <0.05.
Resultats
L'exposició crònica a la sacarosa indueix un augment de la ingesta de sacarosa i un comportament semblant a la sensibilització
Vam implementar un paradigma d’elecció de dues ampolles on la concentració de sacarosa es va duplicar aproximadament cada 2 d després de 2 d de dues ampolles d’aigua. La concentració de sacarosa va començar a 0.125% i va augmentar fins a 50%. Els animals no van mostrar una preferència de sacarosa fins a la sacarosa 0.25% i després van beure més sacarosa que l'aigua en totes les concentracions més altes. A partir de la concentració de 0.25%, els animals van beure volums creixents de sacarosa fins que es va aconseguir un màxim de sacarosa en 5 i 10%. A 20% i més, van començar a disminuir el seu volum de sacarosa per mantenir nivells constants de consum total de sacarosa (fig. 1a, inserció). Després d’aquest paradigma, els animals van passar 6 d només amb dues ampolles d’aigua i es van presentar amb 0.125% ampolla de sacarosa o aigua per a 2 d. Els animals van beure més sacarosa que aigua en aquesta concentració, i van mostrar una preferència significativa de sacarosa en comparació amb la manca de preferència observada després de l'exposició inicial a aquesta concentració de sacarosa al dia 1.
Figura 1.
Els paradigmes d’elecció de la sacarosa de dues ampolles mostren un consum cada vegada major de sacarosa. a, L’augment de les concentracions de sacarosa condueix a un comportament d’entrada “en forma d’U invertida”, juntament amb un comportament similar a la recaiguda i a la sensibilització després d’un període de retirada [diferència significativa entre la ingesta d’aigua i sacarosa cada 2 dies a cada concentració del 0.25% i exposició posterior a la sacarosa (t (30) = 4.81; p <0.001; n = 8, corregit per a comparacions múltiples)]. Inserció, ingesta representada com a grams totals de sacarosa ingerits a cada concentració durant 2 dies, que indiquen una ingesta estabilitzada a concentracions més altes. b, Els animals amb 10 dies de paradigma d’elecció de dues ampolles mostren quantitats creixents d’ingesta de sacarosa durant el primer dia (la ingesta es mostra només per un dia). ANOVA de mesures repetides de dos factors va revelar un efecte principal del dia (F (1) = 3,27; p <42.3), sacarosa (F (0.001) = 1,9; p <927.2) i sacarosa × dia (F (0.001) = 3,27; p <44.8; n = 0.001 / grup). c, Augment de pes augmentat en comparació amb animals control (només amb aigua) amb exposició a sacarosa. Les mesures repetides de dos factors ANOVA mostren un efecte principal significatiu del dia (F (10) = 5,70; p <600) pel qual ambdós grups guanyen pes amb el pas del temps i una interacció significativa de sacarosa i el dia (F (0.001 ) = 5,70; p <17.1; n = 0.001 / grup), cosa que suggereix que el grup de sacarosa guanya més pes amb el pas del temps.
Com que es va aconseguir un consum màxim de volum en una concentració de 10%, els animals ingenus van poder triar entre una ampolla d’aigua i una ampolla de 10% de sacarosa per a 10 d i només es van comparar amb un grup de control que només donaven dues ampolles d’aigua. Animals sacarosa construïts a nivells més alts de consum de sacarosa durant el dia 10 (fig. 1b). També van guanyar significativament més pes després de l'exposició a sacarosa continuada en comparació amb els animals de control, amb la diferència de pes en augmentar amb el temps (Fig. 1c).
El consum de sacarosa augmenta els nivells de BFosB al NAc
Hem analitzat aquests animals al paradigma de sacarosa 10% per als nivells de ΔFosB al NAc mitjançant l'ús de Western blot (Fig. 2a) i immunohistoquímica (Fig. 2b). Tots dos mètodes van revelar la inducció de la proteïna BFosB en aquesta regió cerebral en sacarosa experimentada en comparació amb els animals de control. Com que la totalitat de la seqüència de proteïna ΔFosB està continguda en la de FosB de longitud completa, els anticossos utilitzats per detectar la immunoreactivitat similar a FosB reconeixen les dues proteïnes (Perrotti et al., 2004, 2005). No obstant això, la transferència Western va revelar que només el BFosB va ser induït significativament per la beguda de sacarosa. Això indica que la diferència de senyal observada per l’immunohistoquímica representa ΔFosB. L’augment observat a la figura 2b es va trobar al nucli de NAc i al shell, però no a l’estriat dorsal (dades no mostrades).
Figura 2.
El consum de sacarosa i el comportament sexual augmenten l’expressió de osFosB al NAc. a, El consum crònic del 10% de sacarosa en un paradigma d’elecció de dues ampolles, així com el comportament sexual, augmenten l’expressió de osFosB al NAc per Western blot (sacarosa, t (11) = 2.685; * p = 0.021; n = 5– 8; comportament sexual, t (12) = 2.351; * p = 0.037; n = 6-8). Els mascles control olfactius no difereixen significativament dels mascles controlats sense sexe (t (10) = 0.69; p> 0.50; n = 4-8). NS, no significatiu. b, Les seccions cerebrals d'animals experimentats en sacarosa mostren una immunoreactivitat ΔFosB augmentada en comparació amb animals control al NAc per immunohistoquímica. Les imatges (10 ×) són representatives de múltiples seccions cerebrals de sis rates de cada grup de tractament. AC, comissió anterior. c, Les seccions cerebrals d’animals experimentats sexualment mostren una immunoreactivitat ΔFosB augmentada en comparació amb els homòlegs de control del NAc per immunohistoquímica. Les imatges (10 ×) són representatives de múltiples seccions cerebrals de sis a vuit rates en cada grup de tractament.
El comportament sexual augmenta els nivells de BFosB al NAc
A continuació, vam investigar els efectes del comportament sexual crònic en la inducció de ΔFosB al NAc. Es va permetre a les rates masculines amb experiència sexual accés il·limitat amb una femella receptiva fins a l'ejaculació de les sessions 14 durant un període de temps de setmana 8 – 10. És important destacar que els animals de control no eren controls domèstics, sinó que van ser generats per un tractament similar durant els dies de prova i l'exposició a la sorra de camp obert i la roba de llit en què es va produir la copulació durant el mateix temps però sense exposar-se a una femella receptiva. efectes olfactius i de manipulació. Mitjançant l’ús de transferències occidentals, vam trobar que l’experiència sexual augmentava significativament els nivells de BFosB en comparació amb el grup control (Fig. 2a), sense observar nivells detectables de FosB de longitud completa. De manera coherent amb aquestes dades, la immunohistoquímica va revelar un augment de la tinció de BFosB tant al nucli com a la closca del NAc (Fig. 2c), però no el dorsal (dades no mostrades).
Per assegurar-se que l’augment de FosB observat en animals amb experiència sexual no s’atribuïa a la interacció social ni a cap altre estímul no relacionat amb l'aparellament, es van generar mascles no mescladors, que estaven exposats a femelles tractades amb hormones, però no se'ls permetia copular. Aquests mascles no van mostrar diferència en els nivells de BFosB en comparació amb un conjunt separat d’animals de control d’una superfície olfactiva (Fig. 2a), el que suggereix que la inducció de BFosB es produeix en resposta al comportament sexual i no a senyals socials o no-casants.
La sobreexpressió de ΔFosB al NAc augmenta la ingesta de sacarosa
Mitjançant un sistema de sobreexpressió mediada per virus, que permet l’expressió estable de osFosB durant diverses setmanes (Zachariou et al., 2006) (Fig. 3a), vam investigar la influència de nivells més alts de osFosB, específicament dirigida al NAc, sobre el consum de sacarosa. comportament (Fig. 3b). Primer vam assegurar que no hi havia diferències en el comportament inicial de la sacarosa abans de la cirurgia amb un test de presa de sacarosa (AAV-GFP, 6.49 ± 0.879 ml; AAV-ΔFosB, 6.22 ± 0.621 ml; n = 15 / grup; p> 0.80). Tres setmanes després de la cirurgia, quan l’expressió de osFosB havia estat estable durant ∼10 d, es va fer als animals una prova de sacarosa postquirúrgica. El grup AAV-osFosB va beure significativament més sacarosa que el grup control AAV-GFP (figura 3b). No hi va haver diferències en la quantitat d’aportació d’aigua entre els dos grups (AAV-GFP, 0.92 ± 0.019 ml; AAV-ΔFosB, 0.95 ± 0.007 ml; n = 15 / grup; p> 0.15), cosa que suggereix que l’efecte de osFosB és específic de la sacarosa.
Figura 3.
La sobreexpressió de ΔFosB al NAc regula aspectes del comportament de la recompensa natural. a, Representació del lloc objectiu de NAc per transferència genètica mediada per viral i exemple de l'expressió BFosB, detectada per immunohistoquímica, després de la injecció AAV-ΔFosB. b, La injecció d'AAV-ΔFosB al NAc provoca un augment de la ingesta de sacarosa en comparació amb els controls injectats AAV-GFP (t (28) = 2.208; * p = 0.036; n = 15 / grup). De la mateixa manera, les setmanes de comportament sexual de 10, en comparació amb els controls sexualment naïf, augmenten la ingesta de sacarosa (t (14) = 2.240; * p = 0.042; n = 7 – 9). c, La sobreexpressió de FosB disminueix el nombre d’intromissions necessàries per arribar a l’ejaculació en animals sexualment naïfs en comparació amb els controls de GFP (t (30) = 2.145; t (0.04) = 15; #p = 17; n = 30 – 1.916).
La sobreexpressió de FosB al NAc influeix en el comportament sexual
A continuació, vam examinar si la sobreexpressió de FosB al NAc regula el comportament sexual d’animals ingenus i experimentats. Tot i que no hem trobat diferències en els paràmetres del comportament sexual entre els animals experimentats amb AAV-ΔFosB- i -GFP (vegeu la taula addicional S1, disponible a www.jneurosci.org com a material complementari), la sobreexpressió de ΔFosB en animals ingenus va disminuir significativament el nombre d’intromissions necessàries per aconseguir l’ejaculació de la primera experiència de comportament sexual (Fig. 3c). També hi va haver una tendència a la disminució de l’interval de contrapès per al grup BFosB després de la primera experiència sexual (fig. 3c). Per contra, no es van observar diferències en latències per a muntatges, intromissions o ejaculació en animals animals o experimentats (vegeu la taula addicional S1, disponible a www.jneurosci.org com a material complementari). De la mateixa manera, no es va observar cap diferència per al ràtio d’intromissió [nombre d’intromissions / (nombre d’intromissions + nombre de muntatges)], encara que això pot ser degut a l’alta variabilitat del nombre de muntatges de cada grup.
L’experiència sexual augmenta la ingesta de sacarosa
Com que hem trobat un augment dels nivells de FosB al NAc després de l'experiència sexual i la beguda de sacarosa, i la sobreexpressió de FosB influeix en les respostes de comportament de les dues recompenses, va ser d’interès explorar si l’exposició anterior a una de les recompenses va afectar significativament les respostes conductuals de l’altre. . Abans de l'experiència sexual, els animals ingenus van ser assignats aleatòriament a condicions de control o sexe. Els animals van ser exposats a experiències sexuals o condicions de control, tal com es va descriure anteriorment, durant setmanes 8 – 10. Cinc dies després de la darrera sessió sexual, els animals van ser sotmesos a un paradigma de selecció de dues ampolles de 30 min entre una ampolla d'aigua i una de sacarosa. Hem trobat que els animals amb experiència sexual van beure significativament més sacarosa que els controls (fig. 3b). No es va observar cap diferència entre els animals amb control sexual experimentat i la ingesta d’aigua (control, 1.21 ± 0.142 ml; experiència sexual, 1.16 ± 0.159 ml; n = 7 – 9; p = 0.79), el que suggereix que l’efecte és específic de sacarosa.
Discussion
Aquest estudi enllaça un buit anterior a la literatura per esbrinar el paper de BFosB en comportaments de recompensa naturals relacionats amb el sexe i la sacarosa. Primer ens vam proposar determinar si ΔFosB s'acumula al NAc, una regió crucial de recompensa cerebral, després de l'exposició crònica a recompenses naturals. Una característica important d’aquest treball va ser donar als animals una elecció en el seu comportament, per analogia amb els paradigmes d’autogestió de drogues. Per garantir que qualsevol efecte sobre els nivells de ΔFosB estigués relacionat amb el consum voluntari de la recompensa. El model de sacarosa (Fig. 1) mostra aspectes del comportament similar a la addicció en comparació amb altres models d’administració de sacarosa: una elecció entre recompensa i control, una corba de dosi-resposta en forma d’U invertida, una resposta sensibilitzada després de la retirada i una ingesta excessiva. Aquest model també provoca un augment de pes, que no es pot observar en altres models, com el model de sucre diari intermitent (Avena et al., 2008).
Les nostres dades estableixen, per primera vegada, que dos tipus clau de recompenses naturals, la sacarosa i el sexe, augmenten els dos nivells de BFosB al NAc. Aquests increments es van observar mitjançant transferència de flux occidental i immunohistoquímica; L’ús dels dos mètodes assegura que el producte proteic observat és de fet BFosB i no FosB de longitud completa, un altre producte del gen fosB. La inducció selectiva de FosB per sacarosa i sexe és similar a la inducció selectiva de ΔFosB al NAc després de l'administració crònica de pràcticament tot tipus de fàrmacs d'abús (vegeu Introducció). Cal destacar, però, l’observació que el grau d’inducció de FosB al NAc observat aquí en resposta a les recompenses naturals és més petit que l’observat per a les recompenses farmacèutiques: el sucre de sucre i el comportament sexual van produir un increment 40 – 60% en els nivells de ΔFosB en contrast a l’inducció múltiple de molts medicaments d’abús (Perrotti et al., 2008).
El segon objectiu d'aquest estudi va ser investigar la conseqüència funcional de la inducció de BFosB en el NAc en comportaments relacionats amb la recompensa natural. Gran part del nostre treball anterior sobre la influència BFosB sobre recompensa de medicaments ha fet ús de ratolins bitransgènics inducibles, en què l’expressió ΔFosB està dirigida al NAc i al dorsal. Aquests ratolins xFosB-sobreexpressius mostren respostes comportamentals millorades a la cocaïna i als opiacis, així com a un augment de la circulació de les rodes i la resposta instrumental dels aliments (vegeu Introducció). En aquest estudi, vam utilitzar un sistema de transferència de gens mediada més recentment desenvolupat per sobreexpressar de manera estable ΔFosB a les regions cerebrals d’orientació de les rates mascles (Zachariou et al., 2006). Aquí hem trobat que la sobreexpressió de FosB va augmentar la ingesta de sacarosa en comparació amb els animals de control, sense que hi hagués diferències en la presa d’aigua entre els dos grups.
També vam investigar com ΔFosB influeix en el comportament sexual. Hem demostrat que la sobreexpressió de FosB en el NAc disminueix el nombre d’intromissions necessàries per a l’ejaculació en animals sexuals. Això no es correspon amb altres diferències de comportament sexual ingenu, incloent alteracions en les latències de muntatge, intromissió o ejaculació. A més, la sobreexpressió de FosB no va afectar cap aspecte del comportament sexual en animals amb experiència sexual. La capacitat d’una manipulació al NAc per influir en el comportament sexual no és sorprenent donada l’augment de l’evidència que aquesta regió cerebral de recompensa regula el comportament sexual (Balfour et al., 2004; Hull i Dominguez, 2007). La disminució induïda per BFosB del nombre d'intromissions podria reflectir una millora del comportament sexual, ja que els animals ingenus amb la sobreexpressió de FosB al NAc es comporten més com animals experimentats. Per exemple, en proves d’experiència sexual repetida, els animals requereixen menys intromissions per arribar a l’ejaculació (Lumley i Hull, 1999). A més, la tendència a la disminució de l’interval de contrapès amb la sobreexpressió de FosB també reflecteix comportaments observats en homes amb experiència més motivats per sexe (Kippin i van der Kooy, 2003). Junts, aquestes troballes suggereixen que la sobreexpressió de FosB en animals ingenus pot facilitar el comportament sexual fent que els animals ingenus s'assemblen a animals més experimentats o amb motivació sexual. D'altra banda, no es va observar un efecte significatiu de la sobreexpressió de FosB en un comportament sexual experimentat. Estudis de comportament més complexos sobre el comportament sexual (per exemple, la preferència de lloc condicionat) poden discriminar millor els possibles efectes de BFosB.
Per últim, vam investigar com l'exposició prèvia a una recompensa natural afecta les respostes conductuals a una altra. En concret, vam determinar l’efecte de l’experiència sexual prèvia sobre la ingesta de sacarosa. Tot i que tant els animals controlats com els experimentats sexualment van mostrar una forta preferència per la sacarosa, els animals amb experiència sexual van beure molt més sacarosa, sense canvis en el consum d’aigua. Aquesta és una troballa interessant, ja que suggereix que l’exposició prèvia a una recompensa pot augmentar el valor gratificant d’un altre estímul gratificant, com seria d’esperar si hi hagués una base molecular parcialment compartida (per exemple, ΔFosB) de sensibilitat a la recompensa. De manera similar a aquest estudi, els hàmsters femenins prèviament exposats al comportament sexual presentaven una sensibilitat millorada als efectes conductuals de la cocaïna (Bradley i Meisel, 2001). Aquests descobriments donen suport a la noció de plasticitat dins dels circuits de recompensa del cervell, ja que el valor percebut de les recompenses actuals es basa en exposicions de recompenses passades.
En resum, el treball presentat aquí proporciona evidències que, a més de les drogues d'abús, les recompenses naturals indueixen nivells de ΔFosB al NAc. De la mateixa manera, la sobreexpressió de ΔFosB en aquesta regió cerebral regula les respostes conductuals d'un animal a les recompenses naturals, tal com s'ha observat anteriorment per a les recompenses de fàrmacs. Aquests descobriments suggereixen que ΔFosB té un paper més general en la regulació dels mecanismes de recompensa i pot ajudar a mediar la sensibilització creuada observada a través de molts tipus de recompenses naturals i medicamentoses. A més, els nostres resultats plantegen la possibilitat que la inducció de osFosB al NAc pugui mediar no només aspectes clau de l’addicció a les drogues, sinó també aspectes de les anomenades addiccions naturals que impliquen un consum compulsiu de recompenses naturals.
Notes al peu
• Aquest treball va comptar amb el suport de subvencions de l’Institut Nacional de Salut Mental i l’Institut Nacional sobre l’abús de drogues i de l’aliança nacional per a la investigació en esquizofrènia i depressió.
• La correspondència s'hauria d'adreçar a Carlos A. Bolanos a l'adreça anterior. [protegit per correu electrònic]
• Copyright © 2008 Society for Neuroscience 0270-6474 / 08 / 2810272-06 $ 15.00 / 0
Secció anterior
referències
1. ↵
1 Avena NM,
2. Rada P,
3. Hoebel BG
(2008) Evidències de l'addicció al sucre: efectes conductuals i neuroquímics de la ingesta intermitent i excessiva de sucre. Neurosci Biobehav Rev 32: 20 – 39.
CrossRefMedline
2. ↵
1 Balfour ME,
2 Yu L,
3 Refreda LM
(2004) El comportament sexual i els senyals ambientals associats al sexe activen el sistema mesolímbic de les rates mascles. Neuropsicofarmacologia 29: 718 – 730.
CrossRefMedline
3. ↵
1. Barrot M,
2 Olivier JD,
3. Perrotti LI,
4 DiLeone RJ,
5. Berton O,
6. Eisch AJ,
7 Impey S,
8 Tempesta DR,
9. Neve RL,
10 Yin JC,
11. Zachariou V,
12. Nestler EJ
(2002) L'activitat del CREB al nucli accumbens controla la retenció de les respostes del comportament als estímuls emocionals. Proc Natl Acad Sci EUA 99: 11435 – 11440.
Text complet abstracte / GRATUÏT
4. ↵
1. Barrot M,
2. Wallace DL,
3. Bolaños CA,
4. Graham DL,
5. Perrotti LI,
6. Neve RL,
7 Chambliss H,
8 Yin JC,
9. Nestler EJ
(2005) Regulació de l’ansietat i l’inici del comportament sexual per CREB al nucli accumbens. Proc Natl Acad Sci EUA 102: 8357 – 8362.
Text complet abstracte / GRATUÏT
5. ↵
1 Bradley KC,
2 Meisel RL
(2001) La inducció sexual del comportament c-Fos al nucli accumbens i l’activitat locomotora estimulada per anfetamina s’han sensibilitzat per l’experiència sexual anterior en hàmsters sirians. J Neurosci 21: 2123 – 2130.
Text complet abstracte / GRATUÏT
6. ↵
1 Brown JR,
2 Ye H,
3 Bronson RT,
4 Dikkes P,
5. Greenberg ME
(1996) Un defecte en la criança en ratolins que no tenen el gen immediat primerenc fosB. Cel·la 86: 297 – 309.
CrossRefMedline
7. ↵
1 Cenci MA
(2002) Factors de transcripció implicats en la patogènesi de la discinesia induïda per L-DOPA en un model de rata de la malaltia de Parkinson. Aminoàcids 23: 105-109.
CrossRefMedline
8. ↵
1 Colby CR,
2. Whisler K,
3. Steffen C,
4. Nestler EJ,
5 Auto DW
(2003) La sobreexpressió específica del tipus de cèl·lules estriatals de DeltaFosB millora l'incentiu per a la cocaïna. J Neurosci 23: 2488 – 2493.
Text complet abstracte / GRATUÏT
9. ↵
1 Hull EM,
2 Dominguez JM
(2007) Comportament sexual en rosegadors masculins. Horm Behav 52: 45 – 55.
CrossRefMedline
10. ↵
1. Kelz MB,
2. Chen J,
3. Carlezon WA Jr.,
4. Whisler K,
5. Gilden L,
6. Beckmann AM,
7. Steffen C,
8. Zhang YJ,
9. Marotti L,
10. Self DW,
11. Tkatch T,
12. Baranauskas G,
13. Surmeier DJ,
14. Neve RL,
15. Duman RS,
16. Picciotto MR,
17. Nestler EJ
(1999) L'expressió del factor de transcripció deltaFosB al cervell controla la sensibilitat a la cocaïna. Natura 401: 272 – 276.
CrossRefMedline
11. ↵
1 Kippin TE,
2 van der Kooy D
(2003) Les lesions excitotòxiques del nucli de pedunculopontina tegmental perjudiquen la copulació de rates masculines ingenues i bloquegen els efectes gratificants de la copulació en rates experimentades. Eur J Neurosci 18: 2581 – 2591.
CrossRefMedline
12. ↵
1 Lumley LA,
2 Hull EM
(1999) Efectes d’un antagonista de D1 i d’experiència sexual sobre la immuno-reacció similar a Fos que es produeix en la copulació en el nucli preoptic medial. Resum cerebral 829: 55 – 68.
CrossRefMedline
13. ↵
1 McDaid J,
2 MP Graham,
3 Napier TC
(2006) La sensibilització induïda per la metamfetamina altera diferencialment el pCREB i el DeltaFosB al llarg del circuit límbic del cervell dels mamífers. Mol Pharmacol 70: 2064 – 2074.
Text complet abstracte / GRATUÏT
14. ↵
1 Muller DL,
2 Unterwald EM
Els receptors de dopamina D2005 (1) modulen la inducció de deltaFosB en l'estria de rata després de l'administració intermitent de morfina. J Pharmacol Exp Ther 314: 148 – 154.
Text complet abstracte / GRATUÏT
15. ↵
1 Nakabeppu Y,
2 Nathans D
(1991) Una forma truncada de FosB natural que inhibeix l'activitat transcripcional de Fos / Jun. Cel·la 64: 751 – 759.
CrossRefMedline
16. ↵
1. Nestler EJ
(2008) Mecanismes de transcripció de l'addicció: paper de BFosB. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 363: 3245-3255.
Text complet abstracte / GRATUÏT
17. ↵
1 Olausson P,
2 Jentsch JD,
3 Tronsó N,
4. Neve RL,
5. Nestler EJ,
6 Taylor JR
(2006) DeltaFosB al nucli accumbens regula el comportament i la motivació instrumentals reforçats pels aliments. J Neurosci 26: 9196 – 9204.
Text complet abstracte / GRATUÏT
18. ↵
1. Perrotti LI,
2. Hadeishi Y,
3. Ulery PG,
4. Barrot M,
5. Monteggia L,
6. Duman RS,
7. Nestler EJ
(2004) Inducció de deltaFosB en estructures cerebrals relacionades amb la recompensa després de l'estrès crònic. J Neurosci 24: 10594 – 10602.
Text complet abstracte / GRATUÏT
19. ↵
1. Perrotti LI,
2. Bolaños CA,
3. Choi KH,
4. Russo SJ,
5 Edwards S,
6. Ulery PG,
7. Wallace DL,
8. Self DW,
9. Nestler EJ,
10 Barrot M
(2005) DeltaFosB s'acumula en una població de cèl·lules GABAergic a la cua posterior de l'àrea tegmental ventral després del tractament psicostimulant. Eur J Neurosci 21: 2817 – 2824.
CrossRefMedline
20. ↵
1. Perrotti LI,
2. Weaver RR,
3. Robison B,
4. Renthal W,
5. Maze I,
6. Yazdani S,
7. Elmore RG,
8. Knapp DJ,
9. Selley DE,
10. Martin BR,
11. Sim-Selley L,
12. Bachtell RK,
13. Self DW,
14. Nestler EJ
(2008) Patrons distintius d'inducció de DeltaFosB en el cervell per drogues d'abús. Sinapsis 62: 358 – 369.
CrossRefMedline
21. ↵
1 Teegarden SL,
2 Bale TL
(2007) Els efectes de l’estrès sobre la preferència i la ingesta de la dieta depenen de l’accés i de la sensibilitat a l’estrès. Biol Psychiatry 61: 1021 – 1029.
CrossRefMedline
22. ↵
1 Werme M,
2 Messer C,
3 Olson L,
4. Gilden L,
5 Thorén P,
6. Nestler EJ,
7 Brené S
(2002) DeltaFosB regula el funcionament de la roda. J Neurosci 22: 8133 – 8138.
Text complet abstracte / GRATUÏT
23. ↵
1. Zachariou V,
2. Bolanos CA,
3. Selley DE,
4 Theobald D,
5 MP Cassidy,
6. Kelz MB,
7 Shaw-Lutchman T,
8. Berton O,
9 Sim-Selley LJ,
10. Dileone RJ,
11. Kumar A,
12. Nestler EJ
(2006) Un paper essencial per DeltaFosB al nucli accumbens en l'acció de la morfina. Nat Neurosci 9: 205 – 211.
CrossRefMedline
;