Mecanismes transcripcionals d'addicció: paper de ΔFosB (2008)

COMENTARIS: Eric Nestler exposa gran part dels detalls sobre DeltaFosB i l'addicció. (Des d’aleshores se n’ha descobert més). En poques paraules, DeltaFosB augmenta en el circuit de recompenses en resposta al consum crònic de drogues d’abús i a certes recompenses naturals. El seu propòsit evolutiu és aconseguir-ho mentre obtingueu un bon resultat (menjar i sexe), és a dir, sensibilitzar el centre de recompensa. No obstant això, versions supernormals de recompenses naturals poden provocar un consum excessiu i acumulació de DeltaFosB ... i canvis cerebrals que causen més desitjos i més molèsties. Curiosament, els adolescents produeixen molt més DeltaFosB que els adults, que és un dels motius pels quals són més susceptibles a l’addicció.

L'ESTUDI COMPLET

Eric J Nestler*

10.1098 / rstb.2008.0067 Phil. Trans. R. Soc. B 12 octubre 2008 vol. 363 no. 1507 3245-3255

+ Afiliacions d'autor Departament de Neurociència, Escola de Medicina Mount Sinai

Nova York, NY 10029, EUA

abstracte

La regulació de l’expressió gènica es considera un mecanisme plausible d’addicció a les drogues, donada l’estabilitat de les anomalies conductuals que defineixen un estat addicte. Entre molts factors de transcripció coneguts que influeixen en el procés d’addicció, un dels més caracteritzats és el ΔFosB, que s’indueix a les regions de recompensa del cervell per l’exposició crònica a pràcticament totes les drogues d’abús i media les respostes sensibilitzades a l’exposició a medicaments. Atès que BFosB és una proteïna altament estable, representa un mecanisme pel qual les drogues produeixen canvis duradors en l’expressió gènica molt després del cessament de l’ús de drogues. Hi ha estudis en curs per explorar els mecanismes moleculars detallats pels quals ΔFosB regula els gens objectiu i produeix els seus efectes de comportament. Ens apropem a aquesta pregunta utilitzant matrius d’expressió de DNA juntament amb l’anàlisi de la remodelació de la cromatina: canvis en les modificacions post-traduccionals de les histones en promotors del gen regulat per identificar gens regulats per drogues d’abús mitjançant la inducció de BFosB i per obtenir coneixement en els mecanismes moleculars detallats implicats. Els nostres resultats estableixen la remodelació de la cromatina com un important mecanisme regulador que subjacent a la plasticitat conductual induïda per les drogues, i promet revelar fonamentalment una nova comprensió de com contribueix addFosB a l'addicció mitjançant la regulació de l'expressió de gens objectiu específics en vies de recompensa del cervell.

1. Introducció

L’estudi dels mecanismes transcripcionals de l’addicció es basa en la hipòtesi que la regulació de l’expressió gènica és un mecanisme important pel qual l’exposició crònica a un fàrmac d’abús causa canvis en el cervell de llarga durada, que són la base de les anomalies del comportament que defineixen un estat d’addicció. (Nestler 2001). Un corol·lari d’aquesta hipòtesi és que els canvis induïts per medicaments en la transmissió dopaminèrgica i glutamatèrgica i en la morfologia de certs tipus de cèl·lules neuronals en el cervell, que han estat correlacionats amb un estat d’adicció, es produeixen en part mitjançant canvis en l’expressió gènica.

El treball dels darrers 15 anys ha proporcionat evidències creixents sobre el paper de l’expressió gènica en l’addicció a les drogues, ja que diversos factors de transcripció —proteïnes que s’uneixen a elements de resposta específics a les regions promotores dels gens objectiu i regulen l’expressió d’aquests gens— han estat implicats en acció de les drogues. Alguns exemples destacats són: ΔFosB (proteïna de la família Fos), proteïna d’acoblament d’elements cAMP-response (CREB), represor primerenc inductiu de l’AMPc (ICER), factors de transcripció activadors (ATFs), proteïnes de resposta al creixement primerenc (EGR), nucleus accumbens 1 (NAC1) ), factor nuclear κB (NFκB) i receptor de glucocorticoide (O'Donovan et al. 1999; Mackler et al. 2000; Ang et al. 2001; Deroche-Gamonet et al. 2003; Carlezon et al. 2005; Green et al. 2006, 2008). Aquesta revisió se centra en ΔFOSB, que sembla tenir un paper únic en el procés d'addicció, com una manera d'il·lustrar els tipus d'aproximacions experimentals que s'han utilitzat per investigar els mecanismes transcripcionals de l'addicció.

2. Inducció de ΔFosB al nucli accumbens per drogues d'abús

ΔFosB està codificat pel gen fosB (Figura 1) i comparteix homologia amb altres factors de transcripció de la família Fos, que inclouen c-Fos, FosB, Fra1 i Fra2 (Morgan i Curran, 1995). Aquestes proteïnes de la família Fos es heterodimerizan amb proteïnes de la família Jun (c-Jun, JunB o JunD) per formar factors de transcripció de la proteïna activadora-1 (AP-1) que s'uneixen als llocs AP-1 (seqüència consens: TGAC / GTCA) presents a la promotors de certs gens per regular la seva transcripció. Aquestes proteïnes de la família Fos s’indueixen de manera ràpida i transitòria en regions específiques del cervell després d’administrar de forma aguda molts fàrmacs d’abús (Figura 2; Graybiel et al. 1990; Young et al. 1991; Hope et al. 1992). Aquestes respostes es veuen més destacades al nucli accumbens i al dorsal striatum, que són importants mediadors de les accions locomotores i gratificants dels medicaments. Tanmateix, totes aquestes proteïnes de la família Fos són molt inestables i tornen als nivells basals en hores d’administració de drogues.

figura 1

Bases bioquímiques de l’estabilitat única de osFosB: (a) FosB (338 aa, M.)_r aprox. 38 kD) i (b) ΔFosB (237 aa, M.)_r aprox. 26 kD) estan codificats pel gen fosB. ΔFosB es genera per empalmament alternatiu i no té 101 aminoàcids C-terminals presents en FosB. Es coneixen dos mecanismes que expliquen l'estabilitat de osFosB. En primer lloc, a osFosB li falten dos dominis degron presents a l’extrem C-terminal de FosB de longitud completa (que també es troben en totes les altres proteïnes de la família Fos). Un d'aquests dominis degron es dirigeix ​​a FosB per a la ubiquitinació i degradació al proteasoma. L'altre domini degron s'orienta a la degradació de FosB per un mecanisme independent de la ubiquitina i del proteasoma. En segon lloc, ΔFosB està fosforilat per la caseïna quinasa 2 (CK2) i probablement per altres proteïnes quinases (?) Al seu extrem N, que estabilitzen encara més la proteïna. 

figura 2

Esquema que mostra l'acumulació gradual de FosB enfront de la inducció ràpida i transitòria d'altres proteïnes de la família Fos en resposta a drogues d'abús. (a) L'autoradiograma il·lustra la inducció diferencial de les proteïnes de la família Fos al nucli accumbens per estimulació aguda (hores 1-2 després d'una única exposició de cocaïna) versus estimulació crònica (dia 1 després de l'exposició repetida de cocaïna). (b) (i) Diverses onades de proteïnes de la família Fos (que inclouen c-Fos, FosB, ΔFosB (isoforma de 33 kD) i, possiblement, (?) Fra1, Fra2) són induïdes en les neurones estriatals dorsals per administració aguda de drogues d'abús. També s'indiquen les isoformes bioquímiques de ΔFosB (35-37 kD); són induïts a nivells baixos per administració aguda de fàrmacs, però persisten en el cervell durant llargs períodes de temps per la seva estabilitat. (ii) Amb l'administració de medicaments repetits (per exemple, dues vegades al dia), cada estímul agut indueix un baix nivell de les isoformes ΔFosB estables. Això està indicat pel conjunt inferior de línies superposades que indiquen ΔFosB induït per cada estímul agut. El resultat és un augment gradual dels nivells totals de BFosB amb estímuls repetits durant un curs de tractament crònic. Això està indicat per la creixent línia de pas al gràfic.

S'observen respostes molt diferents després d’administrar crònicament medicaments d’abús (Figura 2). Isoformes modificades bioquímicament de ΔFosB (M.)_r 35 – 37 kD) s'acumulen dins de les mateixes regions del cervell després d'una exposició repetida a medicaments, mentre que la resta de membres de la família Fos mostren tolerància (és a dir, la reducció de la inducció en comparació amb les exposicions inicials de medicaments); Chen et al. 1995, 1997; Hiroi et al. 1997). Aquesta acumulació de BFosB s'ha observat en pràcticament tots els medicaments d’abús (taula 1; Hope et al. 1994; Nye et al. 1995; Moratalla et al. 1996; Nye i Nestler 1996; Pich et al. 1997; Muller i Unterwald 2005; McDaid et al. 2006b), tot i que diferents drogues difereixen una mica en el grau relatiu d’inducció observat en el nucli nucli accumbens enfront de la capa i l’estriat dorsal (Perrotti et al. 2008). Almenys per a algunes drogues d’abús, la inducció de ΔFosB sembla selectiva per al subconjunt que conté dinorfina de neurones espinoses mitjanes ubicades en aquestes regions cerebrals (Nye et al. 1995; Moratalla et al. 1996; Muller i Unterwald 2005; Lee et al. 2006), encara que es necessita més treball per establir-ho amb certesa. Les isoformes 35-37 kD de ΔFosB predominen predominantment amb JunD per formar un complex AP-1 actiu i durador dins d'aquestes regions cerebrals (Chen et al. 1997; Hiroi et al. 1998; Pérez-Otao et al. 1998). La inducció de fàrmacs de ΔFosB al nucli accumbens sembla ser una resposta a les propietats farmacològiques del fàrmac per se i no relacionades amb la ingesta volitiva de fàrmacs, ja que els animals que s'autogestionen amb cocaïna o reben injeccions de fàrmacs amb gots mostren una inducció equivalent d'aquest factor de transcripció en aquesta regió cerebral (Perrotti et al. 2008).

Taula 1

Medicaments d'abús coneguts per induir ΔFosB al nucli accumbens després de l'administració crònica.

·       ↵es va informar sobre una inducció per a medicaments autoadministrats, a més de medicaments administrats per investigadors. La inducció de fàrmacs de ΔFosB s'ha demostrat tant en rates com en ratolins, excepte els següents: només els ratolins, els cannabinoides; només de rata, metamfetamina, fenciclidina.

TLes isoformes 35-37 kD ΔFosB s'acumulen amb l'exposició crònica a medicaments a causa de la seva vida mitjana extraordinàriament llarga (Chen et al. 1997; Alibhai et al. 2007). Per contra, no hi ha evidència que l’empalmament de byFosB o l’estabilitat del seu ARNm estigui regulat per l’administració de fàrmacs. Com a resultat de la seva estabilitat, per tant, la proteïna ΔFosB persisteix a les neurones durant almenys diverses setmanes després del cessament de l’exposició a la droga. Ara sabem que aquesta estabilitat es deu als següents dos factors (Figura 1): (i) l’absència de dos dominis de degron a osFosB, presents a l’extrem C-terminal de FosB de longitud completa i totes les altres proteïnes de la família Fos, i orienten aquestes proteïnes a una degradació ràpida i (ii) la fosforilació de ΔFosB N-terminal per caseïna quinasa 2 i potser altres proteïnes quinases (Ulery et al. 2006; Carle et al. 2007). TL'estabilitat de les isoformes ΔFosB proporciona un nou mecanisme molecular pel qual els canvis induïts per fàrmacs en l'expressió gènica poden persistir malgrat períodes relativament llargs de retirada de fàrmacs. Per tant, hem proposat que FosB funcioni com un "interruptor molecular" sostingut que ajudi a iniciar i després a mantenir un estat addicte (Nestler et al. 2001; McClung et al. 2004).

3. El paper de FosB al nucli accumbens a la regulació de les respostes conductuals a drogues d'abús

La comprensió del paper de FosB en drogodependències ha sorgit en gran part de l’estudi de ratolins bitransgènics en els quals ΔFosB pot ser induït selectivament dins del nucli accumbens i dorsal striatum d’animals adults (Kelz et al. 1999). És important destacar que aquests ratolins sobreexpressa ΔFosB selectivament a les neurones espinoses mitjanes que contenen dinorfines, on es creu que els fàrmacs indueixen la proteïna. El fenotip conductual dels ratolins ΔFosB-sobreexpressius, que de cert manera s'assembla a animals després de l'exposició crònica a medicaments, es resumeix a taula 2. Els ratolins mostren respostes locomotores augmentades a la cocaïna després de l’administració aguda i crònica (Kelz et al. 1999). També mostren una major sensibilitat cap als efectes gratificants de la cocaïna i la morfina en els assaigs de condicionament del lloc (Kelz et al. 1999; Zachariou et al. 2006), i autoadministren dosis més baixes de cocaïna que els que no sobreexpressen mFosB (Colby et al. 2003). Així mateix, la sobreexpressió de FosB al nucli accumbens exagera el desenvolupament de la dependència física dels opiacis i promou la tolerància analgèsica opiáceos (Zachariou et al. 2006). En canvi, els ratolins que expressen FosB són normals en diversos altres dominis conductuals, incloent l’aprenentatge espacial avaluat al laberint d’aigua de Morris (Kelz et al. 1999).

Mecanismes de transcripció de l'addicció: paper de BFosB

Taula 2

Fenotip conductual a la inducció de FosB a les dynorphin + neurones del nucli accumbens i del dorsal striatum^a.

·       ↵a Els fenotips descrits en aquesta taula es determinen a partir de la sobreexpressió induïble de ΔFosB en ratolins bitransgènics on l’expressió ΔFosB està dirigida a les neurones dynorphin + del nucli accumbens i dorsal striatum; es poden observar diversos nivells inferiors de ΔFosB en l’hipocamp i l’escorça frontal. En molts casos, el fenotip ha estat lligat directament a l’expressió de ΔFosB al nucli accumbens per se per l’ús de la transferència de gens mediada per virus.

L'orientació específica de la sobreexpressió de FosB al nucli accumbens, mitjançant l'ús de la transferència de gens mediada per virus, ha donat dades equivalents (Zachariou et al. 2006), que indica que aquesta regió cerebral en particular pot explicar el fenotip observat en els ratolins bitransgènics, on ΔFosB també s'expressa en estriat dorsal i, en menor mesura, en altres regions del cervell. D'altra banda, orientar les neurones espinoses mitjanes que contenen encefalina al nucli accumbens i l'estria dorsal en diferents línies de ratolins bitransgènics que no mostren la majoria d'aquests fenotips conductuals, impliquen específicament les neurones dynorphin + nucli en aquests fenòmens.

En contrast amb la sobreexpressió de ΔFosB, la sobreexpressió d'una proteïna Jun mutant (ΔcJun o DJunD), que funciona com a antagonista negatiu dominant de la transcripció mediada per AP-1, mitjançant l'ús de ratolins bitransgènics o la transferència de gens mediada per virus, produeix el contrari efectes conductuals (Peakman et al. 2003; Zachariou et al. 2006). TAquestes dades indiquen que la inducció de ΔFosB en neurones espinoses mitjanes que contenen dinorfina del nucli accumbens augmenta la sensibilitat d’un animal a la cocaïna i a altres drogues d’abús i pot representar un mecanisme per a una sensibilització relativament prolongada a les drogues.

Els efectes de FosB es poden estendre molt més enllà de la regulació de la sensibilitat de les drogues per si mateixes a comportaments més complexos relacionats amb el procés d'addicció. Els ratolins que sobreexpressen ΔFosB treballen més per autoadministrar-se la cocaïna en assajos autoadministratius de ràtio progressiva, el que suggereix que ΔFosB pot sensibilitzar els animals a les propietats motivacionals d'incentius de la cocaïna i, per tant, conduir a una recaiguda després de la retirada de medicaments (Colby et al. 2003). Els ratolins ΔFosB que sobreexpressen també mostren efectes ansiolítics millorats de l'alcohol (Picetti et al. 2001), un fenotip que s'ha associat amb un augment de la ingesta d’alcohol en humans. Junts, aquests primers descobriments suggereixen que ΔFosB, a més d’augmentar la sensibilitat als fàrmacs d’abús, produeix canvis qualitatius en el comportament que promouen el comportament de la recerca de drogues i donen suport a l’opinió anterior, que ,FosB funciona com un interruptor molecular sostingut per als addictes. estat. Una qüestió important en la investigació actual és si l’acumulació de BFosB durant l’exposició al fàrmac promou un comportament de cerca de drogues després de períodes prolongats de retirada, fins i tot després que els haveFosB s’han normalitzat (vegeu més endavant).

4. Inducció de ΔFosB al nucli accumbens per recompenses naturals

Es creu que el nucli accumbens funciona normalment mitjançant la regulació de les respostes a les recompenses naturals, com ara menjar, beguda, sexe i interaccions socials. Com a resultat, hi ha un considerable interès en un possible paper d'aquesta regió cerebral en les anomenades addiccions naturals (per exemple, menjar excesivament patològic, joc, exercici, etc.). Els models animals d’aquestes condicions són limitats; no obstant això, nosaltres i els altres hem trobat que nivells elevats de consum de diversos tipus de recompenses naturals condueixen a l'acumulació de les isoformes estables de 35-37 kD de ΔFosB al nucli accumbens. Això s'ha vist després d’un alt nivell de roda (Werme et al. 2002) així com després del consum crònic de sacarosa, menjar altament gras o sexe (Teegarden & Bale 2007; Wallace et al. 2007; Teegarden et al. a la premsa). En alguns casos, aquesta inducció és selectiva per al subconjunto dynorphin + de neurones espinoses mitjanes (Werme et al. 2002). Els estudis de ratolins inducibles, bitransgènics i de transferència de gens mediats per viral han demostrat que la sobreexpressió de ΔFosB al nucli accumbens augmenta la unitat i el consum d’aquestes recompenses naturals, mentre que la sobreexpressió d’una proteïna de juny negativa dominant exerceix l’efecte contrarit (taula 2; Werme et al. 2002; Olausson et al. 2006; Wallace et al. 2007). Aquests resultats suggereixen que ΔFosB en aquesta regió cerebral sensibilitza els animals no només per les recompenses farmacèutiques, sinó també per les recompenses naturals, i pot contribuir a estats d'addicció natural.

5. Inducció de ΔFosB al nucli accumbens per estrès crònic

Tenint en compte les proves substancials que ΔFosB s'indueix al nucli accumbens per exposició crònica a medicaments i recompenses naturals, va ser interessant observar que ΔFosB també és altament induït en aquesta regió cerebral després de diverses formes d'estrès crònic, incloent estrès de contenció, estrès crònic imprevisible i derrota social (Perrotti et al. 2004; Vialou et al. 2007). A diferència de les drogues i les recompenses naturals, tanmateix, aquesta inducció es veu de manera més àmplia en aquesta regió cerebral, ja que s'observa de manera prominent tant en la dinorfina + com en la encefalina + subconjunts de neurones espinoses mitjanes.. Les primeres evidències suggereixen que aquesta inducció de mayFosB pot representar una resposta positiva, que ajuda a un individu a adaptar-se a l'estrès. Aquesta hipòtesi està recolzada per les conclusions preliminars que expliquen que la sobreexpressió de ΔFosB al nucli accumbens, mitjançant l'ús de ratolins bitransgènics induïts o la transferència de gens mediada per viral, exerceix respostes semblants a antidepressius en diversos assajos comportamentals (per exemple, derrota social, prova de natació forçada). L'expressió uncJun causa efectes semblants a la depressió (Vialou et al. 2007). A més, l'administració crònica de medicaments antidepressius estàndard exerceix un efecte similar a l'estrès i indueix BFosB a aquesta regió cerebral. Tot i que es necessiten més treballs per validar aquestes troballes, aquest paper seria coherent amb les observacions OsFosB augmenta la sensibilitat dels circuits de recompensa del cervell i, per tant, pot ajudar els animals a fer front a períodes d’estrès. Curiosament, aquesta hipòtesi de la funció de ΔFosB al nucli accumbens és similar a la que s'ha demostrat recentment per al gris periaqueductal on el factor de transcripció també és induït per l’estrès crònic (Berton et al. 2007).

6. Els gens objectiu de ΔFosB al nucli accumbens

Atès que BFosB és un factor de transcripció, suposadament produeix aquest interessant fenotip conductual al nucli accumbens mitjançant la millora o repressió de l’expressió d’altres gens. Tal com es mostra a Figura 1, ΔFosB és un producte truncat del gen fosB que no té la major part del domini de transactivació C-terminal present en FosB de longitud completa, però que conserva els dominis de dimerització i unió de DNA. ΔFosB s'uneix als membres de la família Jun i el dímer resultant s'uneix als llocs AP-1 a l'ADN. Alguns estudis in vitro suggereixen que perquè ΔFosB manca de gran part del seu domini de transactivació, funciona com a regulador negatiu de l’activitat AP-1, mentre que uns altres mostren que ΔFosB pot activar la transcripció a llocs AP-1 (Dobrazanski et al. 1991; Nakabeppu i Nathans, 1991; Yen et al. 1991; Chen et al. 1997).

Utilitzant els nostres ratolins bitransgènics induïbles que sobreexpressen ΔFosB o el seu JcJun negatiu dominant, i analitzem l’expressió gènica en xips Affymetrix, hem demostrat que, al nucli accumbens in vivo, ΔFosB funciona principalment com a activador transcripcional, mentre que serveix com a repressor per a un subconjunt més petit de gens (McClung & Nestler 2003). JoCuriosament, aquesta activitat diferencial de FosB és una funció de la durada i el grau d’expressió de FosB, amb nivells inferiors a curt termini, que porten a més repressió gènica i a llarg termini, nivells més alts que condueixen a més activació dels gens. Això és consistent amb la constatació que les expressions ΔFosB a curt i llarg termini porten a efectes oposats sobre el comportament: l’expressió ΔFosB a curt termini, com l’expressió de ΔcJun, redueix la preferència de cocaïna, mentre que l’expressió ΔFosB a llarg termini augmenta la preferència de cocaïna (McClung & Nestler 2003). El mecanisme responsable d’aquest canvi es troba actualment sota investigació; una nova possibilitat, que segueix sent especulativa, és que ΔFosB, a nivells més alts, pot formar homodímers que activin la transcripció AP-1 (Jorissen et al. 2007).

S'han establert diversos gens d’objectiu de ΔFosB utilitzant un enfocament de gen candidat (taula 3). Un gen candidat és GluR2, àcid alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolepropiónic Subunitat del receptor glutamat (AMPA) (Kelz et al. 1999). XFosB sobreexpressió en ratolins bitransgènics inducibles augmenta selectivament l’expressió de GluR2 al nucli accumbens, sense cap efecte vist en altres subunitats de receptors de glutamat d’AMPA analitzats, mentre que l'expressió cJun bloqueja la capacitat de la cocaïna per regular el GluR2 (Peakman et al. 2003). Els complexos AP-1 que comprenen ΔFosB (i probablement JunD) s'uneixen a un lloc consensuat de AP-1 present al promotor GluR2. A més, la sobreexpressió de GluR2 mitjançant la transferència de gens mediada per virus augmenta els efectes gratificants de la cocaïna, igual que la sobreexpressió BFosB prolongada (Kelz et al. 1999). Atès que els canals AMPA que contenen GluR2 tenen una conductància global inferior en comparació amb els canals AMPA que no contenen aquesta subunitat, la regulació de la cocaïna-i -FosB mediada per GluR2 al nucli accumbens podria explicar, almenys en part, les respostes glutamatégicas més reduïdes observades a aquestes neurones després de l’exposició crònica a les drogues (Kauer i Malenka 2007; taula 3).

Exemples d’objectius validats per ΔFosB al nucli accumbens^a.

·       ↵a Tot i que ΔFosB regula l'expressió de nombrosos gens al cervell (per exemple, McClung & Nestler 2003), la taula només llista aquells gens que compleixen almenys tres dels criteris següents: (i) expressió augmentada (↑) o disminuïda (↓) en ΔFosB sobreexpressió, (ii) regulació recíproca o equivalent per ΔcJun, un inhibidor negatiu dominant de la transcripció mediada per AP-1, (iii) els complexos AP-1 que contenen osFosB s’uneixen a llocs AP-1 a la regió promotora del gen i ( iv) ΔFosB provoca un efecte similar sobre l’activitat del promotor de gens in vitro com es veu in vivo.

·       ↵b Malgrat l'evidència que ΔFosB reprimeix el gen dinorfina en els models d'abús de drogues (Zachariou et al. 2006), hi ha altres proves que poden actuar per activar el gen en diferents circumstàncies (vegeu Cenci 2002).

Taula 3

Exemples d'objectius validats per ΔFosB al nucli accumbensa.

Un altre gen objectiu candidat de FosB al nucli accumbens és el pèptid opioide, la dinorfina. Recordem que ΔFosB sembla ser induït per fàrmacs d’abús específicament a les cèl·lules productores de dinorfines d’aquesta regió cerebral. Els fàrmacs d’abús tenen efectes complexos sobre l’expressió de la dinorfina, observant increments o disminucions segons les condicions de tractament utilitzades. El gen dinorfina conté llocs similars a AP-1, que poden unir-se als complexos AP-1 que contenen FosB. A més, hem demostrat que la inducció de ΔFosB reprimeix l’expressió del gen dinorfina al nucli accumbens (Zachariou et al. 2006). Es creu que la dinorfina activa els receptors opioides κ en neurones de dopamina VTA i inhibeix la transmissió dopaminèrgica i, per tant, regula els mecanismes de recompensa (Shippenberg i Rea 1997). Hper tant, la repressió ΔFosB de l’expressió de dinorfina podria contribuir a la millora dels mecanismes de recompensa mediats per aquest factor de transcripció. Ara hi ha proves directes que donen suport a la participació de la repressió gènica de la dinorfina en el fenotip conductual de osFosB (Zachariou et al. 2006).

L’evidència recent ha demostrat que ΔFosB també reprimeix el gen c-fos que ajuda a crear l’interruptor molecular: des de l’inducció de diverses proteïnes de la família Fos de curta durada després de l’exposició aguda als fàrmacs fins a l’acumulació predominant de ΔFosB després de l’exposició crònica a la droga.—Citat abans (Renthal et al. a la premsa). El mecanisme responsable de la repressió BFosB de l’expressió c-fos és complex i es cobreix a continuació.

Un altre enfocament utilitzat per identificar els gens objectius de FosB ha mesurat els canvis d’expressió gènica que es produeixen a la sobreexpressió induïble de ΔFosB (o ΔcJun) al nucli accumbens utilitzant matrius d’expressió de ADN, com es va descriure anteriorment. Aquest enfocament ha conduït a la identificació de molts gens que són fins o menys regulats per l’expressió de FosB en aquesta regió cerebral (Chen et al. 2000, 2003; Ang et al. 2001; McClung & Nestler 2003). Tels gens que semblen induïts per les accions de ΔFosB com a activador transcripcional són la cinasa-5 dependent de la ciclina (Cdk5) i el seu cofactor P35 (Bibb et al. 2001; McClung & Nestler 2003). Cdk5 també és induït per cocaïna crònica al nucli accumbens, un efecte bloquejat sobre l'expressió JcJun i ΔFosB s'uneix i activa el gen Cdk5 a través d'un lloc AP-1 en el seu promotor (Chen et al. 2000; Peakman et al. 2003). Cdk5 és un objectiu important de ΔFosB, ja que la seva expressió ha estat lligada directament a canvis en l'estat de fosforilació de nombroses proteïnes sinàptiques incloent subunitats del receptor de glutamat. (Bibb et al. 2001), així com increments de la densitat de la columna dendrítica (Norrholm et al. 2003; Lee et al. 2006), al nucli accumbens, que estan associats amb l’administració crònica de cocaïna (Robinson i Kolb, 2004). Recentment, la regulació de l’activitat de Cdk5 al nucli accumbens ha estat lligada directament a alteracions en els efectes conductuals de la cocaïna (Taylor et al. 2007).

Un altre objectiu de osFosB identificat per l’ús de microarrays és NFκB. Aquest factor de transcripció s’indueix al nucli accumbens per la sobreexpressió de BFosB i la cocaïna crònica, un efecte bloquejat per l’expressió cJun (Ang et al. 2001; Peakman et al. 2003). Evidències recents han suggerit que la inducció de NFκB també pot contribuir a la capacitat de la cocaïna per induir espines dendrítiques a les neurones del nucli accumbens (Russo et al. 2007). A més, NFκB ha estat implicat en alguns dels efectes neurotòxics de la metamfetamina a les regions estriatals (Asanuma i Cadet 1998). L'observació que NFκB és un gen objectiu de ΔFosB posa l'accent en la complexitat dels mecanismes pels quals ΔFosB media els efectes de la cocaïna sobre l'expressió gènica. Així, a més dels gens regulats per ΔFosB directament a través de llocs AP-1 en els promotors del gen, s'espera que ΔFosB reguli molts gens addicionals a través d’una expressió alterada de NFκB i presumiblement d’altres proteïnes reguladores transcripcionals.s.

Les matrius d’expressió de l’ADN proporcionen una llista rica de molts gens addicionals que poden estar dirigits, directament o indirectament, per .FosB. Entre aquests gens es troben receptors addicionals de neurotransmissors, proteïnes implicades en funcions pre i postsinàptica, molts tipus de canals iònics i proteïnes de senyalització intracel·lular, així com proteïnes que regulen el citosquelet i el creixement cel·lular neuronal (McClung & Nestler 2003). Es necessita més treball per confirmar cadascuna d’aquestes nombroses proteïnes com a objectius de bona fe de cocaïna que actuen a través d’FOSB i establir el paper exacte que cada proteïna juga en la mediació dels complexos aspectes neuronals i conductuals de l’acció de la cocaïna. Finalment, per descomptat, serà crucial anar més enllà de l’anàlisi dels gens d’orientació individuals a la regulació de grups de gens que probablement necessitaran la regulació coordinada per mediar l’estat addicte.

7. Inducció de ΔFosB en altres regions del cervell

La discussió fins ara s'ha centrat únicament en el nucli accumbens. Tot i que es tracta d’una regió clau de recompensa del cervell i important per a les accions addictives de la cocaïna i altres drogues d’abús, moltes altres regions del cervell també són crucials per al desenvolupament i el manteniment d’un estat d’addicció. Una qüestió important, doncs, és si ΔFosB que actua en altres regions del cervell més enllà del nucli accumbens també pot influir en l'addicció a les drogues. Jondeed, hi ha ara evidències creixents que estimulants i drogues d’abús d’opiacis indueixen a FosB a diverses regions del cervell implicades en diversos aspectes de l’addicción (Nye et al. 1995; Perrotti et al. 2005, 2008; McDaid et al. 2006a,b; Liu et al. 2007).

Un estudi recent ha comparat sistemàticament la inducció de BFosB en aquestes diverses regions del cervell a través de quatre fàrmacs d’abús diferents: la cocaïna; morfina; cannabinoides; i etanol (taula 4; Perrotti et al. 2008). Els quatre fàrmacs indueixen el factor de transcripció en diferents graus en el nucli accumbens i el dorsal, així com en l'escorça prefrontal, l’amígdala, l’hipocamp, el nucli del llit de l’estria terminal i el nucli intersticial de la extremitat posterior de la comissura anterior.. La cocaïna i l'etanol sols indueixen ΔFosB al septum lateral, tots els fàrmacs, excepte els cannabinoides, indueixen ΔFosB en el gris periaqueductal i la cocaïna és única a l'hora d'induir ΔFosB a les cèl·lules ergiques gamma-aminobutíriques (GABA) de la zona tegmental posterior (ventral posterior). al. 2005, 2008). A més, s'ha demostrat que la morfina indueix ΔFosB en el pallidum ventral (McDaid et al. 2006a). A cadascuna d'aquestes regions, són les isoformes 35-37 kD de ΔFosB que s'acumulen amb l'exposició crònica a medicaments i persisteixen durant períodes relativament llargs durant la retirada.

Taula 4

Comparació de regions del cervell que mostren una inducció de afterFosB després de l'exposició crònica a fàrmacs representatius d'abús^a.

·       ↵a La taula no mostra els nivells relatius de la inducció de BFosB pels diferents medicaments. Vegeu Perrotti et al. (2008) per a aquesta informació.

·       ↵b L'efecte de la cocaïna, l'etanol i els cannabinoides en la inducció de ΔFosB en el pallidum ventral encara no ha estat estudiat, però s'ha observat aquesta inducció en resposta a la metamfetamina (McDaid et al. 2006b).

·       ↵c La inducció de BFosB es pot observar a diverses subregions de l'escorça prefrontal, incloent-hi l'escorça infralímbica (prefrontal medial) i orbitofrontal.

Un dels principals objectius de les investigacions futures és dur a terme estudis anàlegs als descrits anteriorment per al nucli accumbens, per delimitar els fenotips neuronals i conductuals mediats per ΔFosB per a cadascuna d'aquestes regions cerebrals. Això representa una empresa enorme, però, és crucial per entendre la influència global de onFosB en el procés d’addicció.

Recentment, hem donat un pas significatiu en aquest sentit utilitzant la transferència de gens mediada per virus per caracteritzar les accions de BFosB en una subregió de l'escorça prefrontal, és a dir, l'escorça orbitofrontal. Aquesta regió ha estat fortament implicada en l’addicció, en particular, en contribuir a la impulsivitat i la compulsivitat que caracteritzen un estat d’adicció (Kalivas i Volkow 2005). Curiosament, a diferència del nucli accumbens, on la cocaïna autoadministrada i la ioguda indueix nivells comparables de BFosB com es va assenyalar anteriorment, vam observar que l’autogestion de la cocaïna provoca una inducció més gran de la BFosB de diverses vegades en l’escorça orbitofrontal, el que suggereix que aquesta resposta pot estar relacionada amb aspectes volitius de l’administració de fàrmacs (Winstanley et al. 2007). A continuació, vam utilitzar proves d'atenció i de presa de decisions de rosegadors (per exemple, proves de reacció en sèrie de cinc opcions i proves de descompte de retard) per determinar si ΔFosB dins del còrtex orbitofrontal contribueix a alteracions de la cognició induïdes per drogues. Hem trobat que el tractament crònic de cocaïna produeix tolerància a les deficiències cognitives causades per cocaïna aguda. La sobreexpressió mediada per viral de ΔFosB dins d'aquesta regió va imitar els efectes de la cocaïna crònica, mentre que la sobreexpressió de l’antagonista negatiu dominant, ,JunD, evita aquesta adaptació conductual. L’anàlisi d’expressió d’ADN de microarrays ha identificat diversos mecanismes moleculars potencials que subordinen a aquest canvi de comportament, incloent un augment de la transcripció del receptor de glutamat metabotròfic mGluRNNNX i GABA, que va suposar un augment de cocaïna i de_A receptor i la substància P (Winstanley et al. 2007). La influència d’aquestes i d’altres objectius de FosB suposa una investigació més profunda.

Aquests resultats indiquen que ΔFosB ajuda a mediar la tolerància als efectes cognitius de la cocaïna. Els usuaris que tinguin tolerància als efectes nocius de la cocaïna són més propensos a convertir-se en dependents de cocaïna, mentre que aquells que trobin el medicament més perjudicials a la feina o a l'escola són menys propensos a ser addictes (Shaffer i Eber 2002). Per tant, la tolerància a la interrupció cognitiva causada per la cocaïna aguda en individus amb experiència en cocaïna pot facilitar el manteniment de l'addicció. D'aquesta manera, la inducció de FosB a l'escorça orbitofrontal pot promoure un estat addicte, similar a les seves accions en el nucli accumbens on ΔFosB promou l'addicció millorant els efectes motivacionals de recompensa i d'incentius de la droga.

8. Mecanismes epigenètics de l'acció BFosB

Fins fa poc, tots els estudis de regulació transcripcional al cervell depenien de la mesura dels nivells d’ARNm a l’estat estacionari. Per exemple, la cerca de gens objectiu de osFosB ha implicat identificar la sobreexpressió de osFosB o ΔcJun de l'ARNm a la regulació ascendent o descendent de l'ARNm, com s'ha dit anteriorment. Aquest nivell d’anàlisi ha estat molt útil per identificar objectius suposats per a osFosB; no obstant això, és intrínsecament limitat en proporcionar informació sobre els mecanismes subjacents implicats. Més aviat, tots els estudis de mecanismes s’han basat en mesures in vitro com la unió de ΔFosB a les seqüències promotores d’un gen en assajos de desplaçament de gel o la regulació de osFosB de l’activitat promotora d’un gen en cultiu cel·lular. Això no és satisfactori perquè els mecanismes de regulació de la transcripció mostren variacions dramàtiques d'un tipus de cèl·lula a un altre, deixant pràcticament completament desconegut com una droga d'abús, o ΔFosB, regula els seus gens específics al cervell in vivo.

Els estudis dels mecanismes epigenètics permeten, per primera vegada, empènyer el sobre un pas més enllà i examinar directament la regulació transcripcional en el cervell dels animals que es comporten (Tsankova et al. 2007). Històricament, el terme epigenètica descriu els mecanismes pels quals els trets cel·lulars poden ser heretats sense un canvi en la seqüència d’ADN. Utilitzem el terme de manera més àmplia per abastar "l’adaptació estructural de les regions cromosòmiques per registrar, senyalitzar o perpetuar els estats d’activitat alterats" (Ocell 2007). Per tant, ara sabem que l'activitat dels gens està controlada per la modificació covalent (per exemple, acetilació, metilació) de les histones als voltants dels gens i el reclutament de diversos tipus de coactivadors o corepressors de transcripció. Els assaigs d’immunoprecipitació amb cromatina (ChIP) permeten aprofitar aquest creixent coneixement de la biologia de la cromatina per determinar l’estat d’activació d’un gen en una regió cerebral concreta d’un animal tractat amb un medicament d’abús.

Es donen exemples de com els estudis de regulació de la cromatina ens poden ajudar a entendre els mecanismes moleculars detallats de l’acció de la cocaïna i el ΔFosB Figura 3. Com es va dir anteriorment, ΔFosB pot funcionar com un activador transcripcional o com a represor depenent del gen objectiu implicat. Per aprofundir en aquestes accions, vam analitzar l’estat de la cromatina de dos objectius genètics representatius de ΔFosB, cdk5 que és induït per ΔFosB i c-fos que es reprimeix al nucli accumbens. Els estudis sobre immunoprecipitació de la cromatina van demostrar que la cocaïna activa el gen cdk5 en aquesta regió cerebral a través de la següent cascada: ΔFosB s'uneix al gen cdk5 i després recluta histones acetiltransferases (HAT, que acetilen histones properes) i SWI-SNF; ambdues accions promouen la transcripció de gens (Kumar et al. 2005; Levine et al. 2005). La cocaïna crònica augmenta encara més la acetilació de les histones mitjançant la fosforilació i la inhibició de les histonas deacetilases (HDAC, que normalment desacetilen i reprimeixen els gens; Renthal et al. 2007). Per contra, la cocaïna reprimeix el gen c-fos: quan ΔFosB s'uneix a aquest gen, recluta un HDAC i possiblement histona metiltransferases (HMT; que metilen les histones properes) i inhibeix així la transcripció c-fos.Figura 3; Renthal et al. a la premsa). Una pregunta central és: què determina si ΔFosB activa o reprimeix un gen quan s’uneix al promotor d’aquest gen?

figura 3

Mecanismes epigenètics de l'acció BFosB. La figura il·lustra les conseqüències molt diferents quan BFosB s'uneix a un gen que activa (per exemple, cdk5) versus repressions (per exemple, c-fos). (a) Al promotor cdk5, ΔFosB recluta els factors HAT i SWI-SNF, que promouen l'activació dels gens. També hi ha evidència d’exclusió d’HACAC (vegeu text). (b) Per contra, en el promotor c-fos, ΔFosB recluta HDAC1 així com potser HMT que reprimeixen l'expressió del gen. A, P i M representen l'acetilació, la fosforilació i la metilació de les histones, respectivament.

Aquests primers estudis sobre els mecanismes epigenètics de l'addicció a les drogues són emocionants perquè prometen revelar fonamentalment informació nova sobre els mecanismes moleculars pels quals les drogues d'abús regulen l’expressió gènica al nucli accumbens i en altres regions del cervell. La combinació de matrius d’expressió d’ADN amb l’anomenat ChIP en assaigs de xips (on es poden analitzar les modificacions de l’estructura de la cromatina o del factor de transcripció genoma ampli) permetran identificar gens de fàrmac i ΔFosB amb nivells de confiança i completesa molt majors. A més, els mecanismes epigenètics són candidats particularment atractius per a mediar els fenòmens molt llargs i centrals d’un estat d’addicció. D'aquesta manera, els canvis induïts per fàrmacs i ΔFosB en les modificacions de les histones i les alteracions epigenètiques relacionades proporcionen mecanismes potencials pels quals els canvis transcripcionals poden persistir molt després de la seva exposició a la droga i potser fins i tot després que ΔFosB es degradi a nivells normals.

9. Conclusions

El patró d’inducció de osFosB al nucli accumbens per exposició crònica a beneficis naturals, estrès o drogues d’abús planteja una interessant hipòtesi sobre el funcionament normal de la proteïna en aquesta regió cerebral. Com es mostra a Figura 2, hi ha un nivell apreciable de osFosB en el nucli accumbens en condicions normals. Això és exclusiu de les regions estriades, ja que ΔFosB és pràcticament indetectable en qualsevol altre lloc del cervell a la línia de base. Suposem que els nivells de osFosB al nucli accumbens representen una lectura de l’exposició d’un individu a estímuls emocionals, tant positius com negatius, integrats durant períodes de temps relativament llargs donades les propietats temporals de la proteïna. Les diferències parcials en l’especificitat cel·lular de la inducció de osFosB per estímuls gratificants versus aversius s’entenen malament i cal treballar més per dilucidar les conseqüències funcionals d’aquestes distincions. Hipotetitzem, a més, que a mesura que els nivells més alts d’estimulació emocional indueixen més ΔFosB a les neurones del nucli accumbens, el funcionament de les neurones s’altera de manera que siguin més sensibles als estímuls gratificants. D’aquesta manera, la inducció de osFosB afavoriria la memòria relacionada amb la recompensa (és a dir, emocional) mitjançant projectes aferents del nucli accumbens. En circumstàncies normals, la inducció de nivells moderats de osFosB mitjançant estímuls gratificants o aversius seria adaptativa millorant els ajustos d’un animal als desafiaments ambientals. No obstant això, la inducció excessiva de ΔFosB vist en condicions patològiques (per exemple, exposició crònica a una droga d'abús) conduiria a una sensibilització excessiva del circuit del nucli accumbens i, en última instància, contribuiria a comportaments patològics (per exemple, la cerca i la presa de drogues compulsives) associades a l'addicció a les drogues. La inducció de osFosB en altres regions cerebrals probablement contribuiria a aspectes diferents d’un estat addicte, tal com han estat suggerits per recents troballes de l’acció de osFosB a l’escorça orbitofrontal.

Si aquesta hipòtesi és correcta, planteja la interessant possibilitat que els nivells de osFosB al nucli accumbens o potser a altres regions cerebrals es puguin utilitzar com a biomarcador per avaluar l’estat d’activació dels circuits de recompensa d’un individu, així com el grau en què un individu és "addicte", tant durant el desenvolupament d'una addicció com la seva disminució gradual durant la retirada prolongada o el tractament. L'ús de ΔFosB com a marcador d'un estat d'addicció s'ha demostrat en models animals. Els animals adolescents mostren una major inducció de BFosB en comparació amb els animals més vells, d'acord amb la seva major vulnerabilitat per l'addicció (Ehrlich et al. 2002). A més, l'atenuació dels efectes gratificants de la nicotina amb un GABA_B El modulador alosteric receptor positiu està associat amb el bloqueig de la inducció de nicotina de ΔFosB al nucli accumbens (Mombereau et al. 2007). Tot i que és altament especulatiu, és concebible que es pugui utilitzar un lligand PET de molècula petita, amb alta afinitat per FosB, per ajudar a diagnosticar trastorns addictius i controlar els progressos durant el tractament.

Finalment, el propi osFosB o qualsevol dels nombrosos gens que regula —identificats mitjançant matrius d’expressió d’ADN o assaigs ChIP en xips— representen objectius potencials per al desenvolupament de tractaments fonamentalment nous per a l’addicció a les drogues. Creiem que és imprescindible mirar més enllà dels objectius tradicionals de fàrmacs (per exemple, receptors i transportadors de neurotransmissors) per trobar possibles agents de tractament per a l'addicció. Els mapes transcripcionals de tot el genoma, capaços d’avançar les tecnologies actuals, proporcionen una font prometedora d’objectius tan nous en els nostres esforços per tractar millor i, en última instància, curar trastorns addictius.

Agraïments

Divulgació. L’autor no informa de conflictes d’interès per preparar aquesta revisió.

Notes al peu

· Una contribució de 17 a un número de reunió de discussió "La neurobiologia de l'addicció: noves perspectives".

· © 2008 The Royal Society

referències

1.    ↵

1. Alibhai IN,

2. TA verd,

3. Potashkin JA,

4. Nestler EJ

Regulació 2007 de l'expressió d'ARNm fosB i ΔfosB: estudis in vivo i in vitro. Brain Res. 1143, 22 – 33. doi: 10.1016 / j.brainres.2007.01.069.

CrossRefMedlineWeb de la ciència

2.    ↵

1. Ang E,

2. Chen J,

3. Zagouras P,

4. Magna H,

5. Holland J,

6. Schaeffer E,

7. Nestler EJ

2001 Inducció de NFκB al nucli accumbens per administració crònica de cocaïna. J. Neurochem. 79, 221 – 224. doi: 10.1046 / j.1471-4159.2001.00563.x.

CrossRefMedlineWeb de la ciència

3.    ↵

1. Asanuma M,

2. Cadet JL

1998 L'augment induït de la metamfetamina a l'activitat d’adhesió de DNA de NFκB està atenuat en ratolins transgènics de superòxid dismutasa. Mol. Brain Res. 60, 305 – 309. doi:10.1016/S0169-328X(98)00188-0.

Medline

4.    ↵

1. Berton O,

2. et al.

2007 La inducció de ΔFosB en el gris periaqueductal per estrès promou respostes actives de coping. Neurona. 55, 289 – 300. doi: 10.1016 / j.neuron.2007.06.033.

CrossRefMedlineWeb de la ciència

5.    ↵

1. Bibb JA,

2. et al.

2001 Els efectes de l'exposició crònica a la cocaïna estan regulats per la proteïna neuronal Cdk5. Naturalesa. 410, 376 – 380. doi: 10.1038 / 35066591.

CrossRefMedline

6.    ↵

1. Ocell A

2007 Percepcions de l’epigenètica. Naturalesa. 447, 396 – 398. doi: 10.1038 / nature05913.

CrossRefMedline

7.    ↵

1. Carle TL,

2. Ohnishi YN,

3. Ohnishi YH,

4. Alibhai IN,

5. Wilkinson MB,

6. Kumar A,

7. Nestler EJ

2007 L'absència de domini degron C-terminal conservat contribueix a l'estabilitat única de osFosB. Eur. J. Neurociències. 25, 3009-3019. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2007.05575.x.

CrossRefMedlineWeb de la ciència

8.    ↵

1. Carlezon WA, Jr,

2. Duman RS,

3. Nestler EJ

2005 Les moltes cares del CREB. Tendències Neurosci. 28, 436 – 445. doi: 10.1016 / j.tins.2005.06.005.

CrossRefMedlineWeb de la ciència

9.    ↵

1. Cenci MA

2002 Factors de transcripció implicats en la patogènesi de la discinesia induïda per l-DOPA en un model de rata de la malaltia de Parkinson. Aminoàcids. 23, 105-109.

CrossRefMedlineWeb de la ciència

10. ↵

1. Chen JS,

2. No, HE,

3. Kelz MB,

4. Hiroi N,

5. Nakabeppu Y,

6. Hope BT,

7. Nestler EJ

1995 Regulació de les proteïnes ΔFosB i FosB-like per tractaments electroconvulsius (ECS) i cocaïna. Mol. Pharmacol. 48, 880 – 889.

abstracte

11. ↵

1. Chen J,

2. Kelz MB,

3. Hope BT,

4. Nakabeppu Y,

5. Nestler EJ

1997 FRA crònica: variants estables de ΔFosB induïdes pel cervell per tractaments crònics. J. Neurosci. 17, 4933 – 4941.

Text complet abstracte / GRATUÏT

12. ↵

1. Chen JS,

2. Zhang YJ,

3. Kelz MB,

4. Steffen C,

5. Ang ES,

6. Zeng L,

7. Nestler EJ

2000 Inducció de quinasa 5 dependent de ciclina en l'hipocamp per crisis convulsives electroconvulsives: paper de BFosB. J. Neurosci. 20, 8965 – 8971.

Text complet abstracte / GRATUÏT

13. ↵

1. Chen J,

2. Newton SS,

3. Zeng L,

4. Adams DH,

5. Dow AL,

6. Madsen TM,

7. Nestler EJ,

8. Duman RS

2003 Baixa la regulació de la proteïna beta d’un potenciador de CCAAT en ratolins transgènics ΔFosB i per convulsions electroconvulsives. Neuropsicofarmacologia. 29, 23 – 31. doi: 10.1038 / sj.npp.1300289.

CrossRefWeb de la ciència

14. ↵

1. Colby CR,

2. Whisler K,

3. Steffen C,

4. Nestler EJ,

5. Auto DW

2003 ΔFosB millora els incentius per a la cocaïna. J. Neurosci. 23, 2488 – 2493.

Text complet abstracte / GRATUÏT

15. ↵

1. Deroche-Gamonet V,

2. et al.

2003 El receptor de glucocorticoide com a objectiu potencial per reduir l'abús de cocaïna. J. Neurosci. 23, 4785 – 4790.

Text complet abstracte / GRATUÏT

16. ↵

1. Dobrazanski P,

2. Noguchi T,

3. Kovary K,

4. Rizzo CA,

5. Lazo PS,

6. Bravo R

1991 Els dos productes del gen fosB, FosB i la seva forma curta, FosB / SF, són activadors transcripcionals en els fibroblasts. Mol. Cell Biol. 11, 5470 – 5478.

Text complet abstracte / GRATUÏT

17. ↵

1. Ehrlich ME,

2. Sommer J,

3. Canas E,

4. Unterwald EM

Els ratolins 2002 periadolescents mostren una major regulació del FosB en resposta a la cocaïna i l'anfetamina. J. Neurosci. 22, 9155 – 9159.

Text complet abstracte / GRATUÏT

18. ↵

1. Graybiel AM,

2. Moratalla R,

3. Robertson HA

1990 L’anfetamina i la cocaïna indueixen l’activació del gen c-fos de fàrmacs específics en compartiments matrius-estriós i subdivisions líquiques de l’estria. Proc. Natl Acad. Sci. Estats Units. 87, 6912 – 6916. doi: 10.1073 / pnas.87.17.6912.

Text complet abstracte / GRATUÏT

19. ↵

1. TA verd,

2. Alibhai IN,

3. Hommel JD,

4. DiLeone RJ,

5. Kumar A,

6. Theobald DE,

7. Neve RL,

8. Nestler EJ

2006 La inducció de l’expressió ICER al nucli accumbens per l’estrès o l’anfetamina augmenta les respostes conductuals als estímuls emocionals. J. Neurosci. 26, 8235 – 8242.

Text complet abstracte / GRATUÏT

20. ↵

1. TA verd,

2. Alibhai IN,

3. Unterberg S,

4. Neve RL,

5. Ghose S,

6. Tamminga CA,

7. Nestler EJ

2008 Inducció de factors de transcripció activadors (ATFs) ATF2, ATF3 i ATF4 al nucli accumbens i la seva regulació del comportament emocional. J. Neurosci. 28, 2025 – 2032. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.5273-07.2008.

Text complet abstracte / GRATUÏT

21. ↵

1. Hiroi N,

2. Brown J,

3. Haile C,

4. Vós,

5. Greenberg ME,

6. Nestler EJ

Ratolins mutants FosB de 1997: pèrdua d’inducció crònica de cocaïna de proteïnes relacionades amb Fos i sensibilitat augmentada als efectes psicomotors i gratificants de la cocaïna. Proc. Natl Acad. Ciència. EUA. 94, 10 397-10 402. doi: 10.1073 / pnas.94.19.10397.

22. ↵

1. Hiroi N,

2. Brown J,

3. Vós,

4. Saudou F,

5. Vaidya VA,

6. Duman RS,

7. Greenberg ME,

8. Nestler EJ

1998 Paper essencial del gen fosB en les accions moleculars, cel·lulars i conductuals de les convulsions electroconvulsives. J. Neurosci. 18, 6952 – 6962.

Text complet abstracte / GRATUÏT

23. ↵

1. Esperança B,

2. Kosofsky B,

3. Hyman SE,

4. Nestler EJ

1992 Regulació de l'expressió IEG i AP-1 vinculació per cocaïna crònica al nucli de rata accumbens. Proc. Natl Acad. Sci. Estats Units. 89, 5764 – 5768. doi: 10.1073 / pnas.89.13.5764.

Text complet abstracte / GRATUÏT

24. ↵

1. Hope BT,

2. No, HE,

3. Kelz MB,

4. Auto DW,

5. Iadarola MJ,

6. Nakabeppu Y,

7. Duman RS,

8. Nestler EJ

1994 Inducció d'un complex AP-1 de llarga durada format per proteïnes similars a Fos en el cervell per cocaïna crònica i altres tractaments crònics. Neurona. 13, 1235 – 1244. doi:10.1016/0896-6273(94)90061-2.

CrossRefMedlineWeb de la ciència

25. ↵

1. Jorissen H,

2. Ulery P,

3. Henry L,

4. Gourneni S,

5. Nestler EJ,

6. Rudenko G

2007 Dimerització i propietats d’enllaç de DNA del factor de transcripció ΔFosB. Bioquímica. 46, 8360 – 8372. doi: 10.1021 / bi700494v.

CrossRefMedlineWeb de la ciència

26. ↵

1. Kalivas PW,

2. Volkow ND

2005 Les bases neuronals de l'addicció: una patologia de la motivació i l'elecció. Am. J. Psiquiatria. 162, 1403 – 1413. doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1403.

Text complet abstracte / GRATUÏT

27. ↵

1. Kauer JA,

2. Malenka RC

2007 plasticitat i addicció sinàptica. Nat. Neurosci. 8, 844 – 858. doi: 10.1038 / nrn2234.

CrossRefMedlineWeb de la ciència

28. ↵

1. Kelz MB,

2. et al.

1999 L'expressió del factor de transcripció ΔFosB al cervell controla la sensibilitat a la cocaïna. Naturalesa. 401, 272 – 276. doi: 10.1038 / 45790.

CrossRefMedline

29. ↵

1. Kumar A,

2. et al.

2005 La remodelació de la cromatina és un mecanisme clau que subjecta a la plasticitat induïda per la cocaïna en l'estria. Neurona. 48, 303 – 314. doi: 10.1016 / j.neuron.2005.09.023.

CrossRefMedlineWeb de la ciència

30. ↵

1. Lee KW,

2. Kim Y,

3. Kim AM,

4. Helmin K,

5. Nairn AC,

6. Greengard P

Formació dendrítica induïda per la cocaïna a 2006 en neurones espinoses mitjanes que contenen receptors de dopamina D1 i D2 al nucli accumbens. Proc. Natl Acad. Sci. Estats Units. 103, 3399 – 3404. doi: 10.1073 / pnas.0511244103.

Text complet abstracte / GRATUÏT

31. ↵

1. Levine A,

2. Guan Z,

3. Barco A,

4. Xu S,

5. Kandel E,

6. Schwartz J

La proteïna d'unió a 2005 CREB controla la resposta a la cocaïna mitjançant l'acetilació de les histones al promotor fosB en l'estriac del ratolí. Proc. Natl Acad. Sci. Estats Units. 102, 19 186 – 19 191. doi: 10.1073 / pnas.0509735102.

32. ↵

1. Liu HF,

2. Zhou WH,

3. Zhu HQ,

4. Lai MJ,

5. Chen WS

La microinjecció 2007 de l'oligonucleòtid antisentit del receptor muscarínic M (5) a VTA inhibeix l'expressió de FosB al NAc i l'hipocamp de rates amb sensibilització per heroïna. Neurosci. Bull. 23, 1 – 8. doi:10.1007/s12264-007-0001-6.

CrossRefMedline

33. ↵

1. Mackler SA,

2. Korutla L,

3. Cha XY,

4. Koebbe MJ,

5. Fournier KM,

6. Bowers MS,

7. Kalivas PW

2000 NAC-1 és una proteïna POZ / BTB cerebral que pot prevenir la sensibilització induïda per la cocaïna a la rata. J. Neurosci. 20, 6210 – 6217.

Text complet abstracte / GRATUÏT

34. ↵

1. McClung CA,

2. Nestler EJ

2003 Regulació de l’expressió gènica i la recompensa de cocaïna per CREB i ΔFosB. Nat. Neurosci. 11, 1208 – 1215. doi: 10.1038 / nn1143.

35. ↵

1. McClung CA,

2. Ulery PG,

3. Perrotti LI,

4. Zachariou V,

5. Berton O,

6. Nestler EJ

2004 ΔFosB: un interruptor molecular per a l'adaptació a llarg termini al cervell. Mol. Brain Res. 132, 146 – 154. doi: 10.1016 / j.molbrainres.2004.05.014.

Medline

36. ↵

1. McDaid J,

2. Dallimore JE,

3. Mackie AR,

4. Napier TC

Canvis en pCREB accumbal i pallidal i ΔFosB en rates sensibilitzades amb morfina: correlacions amb mesures electrofisiològiques evocades per receptors en el pallidum ventral. Neuropsicofarmacologia. 31, 2006a 1212 – 1226.

MedlineWeb de la ciència

37. ↵

1. McDaid J,

2. Graham MP,

3. Napier TC

La sensibilització induïda per metamfetamina altera diferencialment el pCREB i ΔFosB al llarg del circuit límbic del cervell dels mamífers. Mol. Pharmacol. 70, 2006b 2064 – 2074. doi: 10.1124 / mol.106.023051.

Text complet abstracte / GRATUÏT

38. ↵

1. Mombereau C,

2. Lhuillier L,

3. Kaupmann K,

4. Cryan JF

El bloqueig induït per la modulació positiva del receptor 2007 GABAB de les propietats gratificants de la nicotina s'associa amb una reducció de l'acumulació del nucli accumbens ΔFosB. J. Pharmacol. Exp. Teràpia. 321, 172 – 177. doi: 10.1124 / jpet.106.116228.

CrossRef

39. ↵

1. Moratalla R,

2. Elibol R,

3. Vallejo M,

4. Graybiel AM

1996 Canvis a nivell de xarxa en l'expressió de proteïnes Fos-Jun induïbles en l'estria durant el tractament i retirada cròniques de cocaïna. Neurona. 17, 147 – 156. doi:10.1016/S0896-6273(00)80288-3.

CrossRefMedlineWeb de la ciència

40. ↵

1. Morgan JI,

2. Curran T

1995 Gens immediats: deu anys després. Tendències Neurosci. 18, 66 – 67. doi:10.1016/0166-2236(95)93874-W.

CrossRefMedlineWeb de la ciència

41. ↵

1. DL Muller,

2. Unterwald EM

Els receptors de dopamina 2005 D1 modulen la inducció de ΔFosB en l'estria de rata després de l'administració intermitent de morfina. J. Pharmacol. Exp. Teràpia. 314, 148 – 155. doi: 10.1124 / jpet.105.083410.

CrossRef

42. ↵

1. Nakabeppu Y,

2. Nathans D

1991 Una forma truncada de FosB natural que inhibeix l'activitat transcripcional de Fos / Jun. Cèl·lula. 64, 751 – 759. doi:10.1016/0092-8674(91)90504-R.

CrossRefMedlineWeb de la ciència

43. ↵

1. Nestler EJ

2001 Base molecular de la dependència de la plasticitat a llarg termini. Nat. Neurosci. 2, 119 – 128. doi: 10.1038 / 35053570.

CrossRefMedlineWeb de la ciència

44. ↵

1. Nestler EJ,

2. Barrot M,

3. Auto DW

2001 ΔFosB: un interruptor molecular sostingut per a l'addicció. Proc. Natl Acad. Sci. Estats Units. 98, 11 042 – 11 046. doi: 10.1073 / pnas.191352698.

45. ↵

1. Norrholm SD,

2. Bibb JA,

3. Nestler EJ,

4. Ouimet CC,

5. Taylor JR,

6. Greengard P

2003 La proliferació de espines dendrítiques induïda per la cocaïna al nucli accumbens depèn de l'activitat de la quinasa-5 dependent de la ciclina. Neurociència. 116, 19 – 22. doi:10.1016/S0306-4522(02)00560-2.

CrossRefMedlineWeb de la ciència

46. ↵

1. No, HE,

2. Nestler EJ

1996 Inducció de Fras cròniques (antígens relacionats amb Fos) en cervell de rata per administració crònica de morfina. Mol. Pharmacol. 49, 636 – 645.

abstracte

47. ↵

1. Nye H,

2. Hope BT,

3. Kelz M,

4. Iadarola M,

5. Nestler EJ

1995 Estudis farmacològics de la regulació per inducció de cocaïna de Fra crònica (antigen relacionat amb Fos) al estria i al nucli accumbens. J. Pharmacol. Exp. Teràpia. 275, 1671 – 1680.

48. ↵

1. O'Donovan KJ,

2. Tourtellotte WG,

3. Millbrandt J,

4. Baraban JM

1999 La família EGR de factors de regulació i transcripció: progrés a la interfície de neurociència molecular i de sistemes. Tendències Neurosci. 22, 167 – 173. doi:10.1016/S0166-2236(98)01343-5.

CrossRefMedlineWeb de la ciència

49. ↵

1. Olausson P,

2. Jentsch JD,

3. Tronson N,

4. Neve R,

5. Nestler EJ,

6. Taylor JR

2006 ΔFosB al nucli accumbens regula el comportament i la motivació instrumentals reforçats pels aliments. J. Neurosci. 26, 9196 – 9204. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1124-06.2006.

Text complet abstracte / GRATUÏT

50. ↵

1. Peakman M.-C,

2. et al.

2003 Inducible, expressió específica de la regió cerebral d'un mutant negatiu dominant de c-Jun en ratolins transgènics disminueix la sensibilitat a la cocaïna. Brain Res. 970, 73 – 86. doi:10.1016/S0006-8993(03)02230-3.

CrossRefMedlineWeb de la ciència

51. ↵

1. Pérez-Otano I,

2. Mandelzys A,

3. Morgan JI

El Parkinsonisme 1998 MPTP s'acompanya d’una expressió persistent d’una proteïna similar a Δ-FosB a les vies dopaminèrgiques. Mol. Brain Res. 53, 41 – 52. doi:10.1016/S0169-328X(97)00269-6.

Medline

52. ↵

1. Perrotti LI,

2. Hadeishi Y,

3. Ulery P,

4. Barrot M,

5. Monteggia L,

6. Duman RS,

7. Nestler EJ

2004 Inducció de ΔFosB en regions del cervell relacionades amb la recompensa després de l'estrès crònic. J. Neurosci. 24, 10 594 – 10 602. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2542-04.2004.

53. ↵

1. Perrotti LI,

2. et al.

2005 ΔFosB s'acumula en una població de cèl·lules GABAergic a la cua posterior de l'àrea tegmental ventral després del tractament psicostimulant. Eur. J. Neurosci. 21, 2817 – 2824. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2005.04110.x.

CrossRefMedlineWeb de la ciència

54. ↵

1. Perrotti LI,

2. et al.

2008 Patrons distints de la inducció de ΔFosB en el cervell per drogues d'abús. Sinapsis. 62, 358 – 369. doi: 10.1002 / syn.20500.

CrossRefMedlineWeb de la ciència

55. ↵

Picetti, R., Toulemonde, F., Nestler, EJ, Roberts, AJ & Koob, GF 2001 Efectes sobre l’etanol en ratolins transgènics osFosB. Soc. Neurociències. Abs. 745.16.

56. ↵

1. Pich EM,

2. Pagliusi SR,

3. Tessari M,

4. Talabot-Ayer D,

5. hooft van Huijsduijnen R,

6. Chiamulera C

1997 substrats neuronals comuns per a les propietats addictives de la nicotina i la cocaïna. Ciència. 275, 83 – 86. doi: 10.1126 / science.275.5296.83.

Text complet abstracte / GRATUÏT

57. ↵

1. Renthal W,

2. et al.

2007 Histone deacetylase 5 controla epigenèticament les adaptacions conductuals als estímuls emocionals crònics. Neurona. 56, 517 – 529. doi: 10.1016 / j.neuron.2007.09.032.

CrossRefMedlineWeb de la ciència

58. ↵

Renthal, W., Carle, TL, Maze, I., Covington III, HE, Truong, H.-T., Alibhai, I., Kumar, A., Olson, EN & Nestler, EJ In press. ΔFosB media la desensibilització epigenètica del gen c-fos després de l’amfetamina crònica. J. Neurociències.

59. ↵

1. Robinson TE,

2. Kolb B

2004 Plasticitat estructural associada a l'exposició a drogues d'abús. Neurofarmacologia. 47, S33 – S46. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2004.06.025.

CrossRef

60. ↵

Russo, SJ et al. La senyalització 2007 NFκB regula la plasticitat cel·lular del comportament induïda per la cocaïna. Soc. Neurosci. Abs., 611.5.

61. ↵

1. Shaffer HJ,

2. Eber GB

2002 Progressió temporal dels símptomes de dependència de la cocaïna a l'Enquesta Nacional de Comorbilitat dels EUA. Adicció. 97, 543 – 554. doi: 10.1046 / j.1360-0443.2002.00114.x.

CrossRefMedlineWeb de la ciència

62. ↵

1. Shippenberg TS,

2. Rea W

1997 Sensibilització als efectes conductuals de la cocaïna: modulació per dynorphin i agonistes del receptor opioide kappa. Pharmacol. Biochem. Behav. 57, 449 – 455. doi:10.1016/S0091-3057(96)00450-9.

CrossRefMedlineWeb de la ciència

63. ↵

1. Taylor JR,

2. Lynch WJ,

3. Sánchez H,

4. Olausson P,

5. Nestler EJ,

6. Bibb JA

2007 La inhibició de Cdk5 al nucli accumbens millora els efectes locomotors d'activació i motivació de la cocaïna. Proc. Natl Acad. Sci. Estats Units. 104, 4147 – 4152. doi: 10.1073 / pnas.0610288104.

Text complet abstracte / GRATUÏT

64. ↵

1. Teegarden SL,

2. Bale TL

2007 Les disminucions en les preferències dietètiques produeixen una major emocionalitat i un risc de recaiguda alimentària. Biol. Psiquiatria. 61, 1021 – 1029. doi: 10.1016 / j.biopsych.2006.09.032.

CrossRefMedlineWeb de la ciència

65. ↵

Teegarden, SL, Nestler, EJ & Bale, TL En premsa. Les alteracions mediades per osFosB en la senyalització de dopamina es normalitzen mitjançant una dieta palatable i rica en greixos. Biol. Psiquiatria.

66. ↵

1. Tsankova N,

2. Renthal W,

3. Kumar A,

4. Nestler EJ

2007 Regulació epigenètica en trastorns psiquiàtrics. Nat. Neurosci. 8, 355 – 367. doi: 10.1038 / nrn2132.

CrossRefMedlineWeb de la ciència

67. ↵

1. Ulery PG,

2. Rudenko G,

3. Nestler EJ

Regulació 2006 de l'estabilitat ΔFosB per fosforilació. J. Neurosci. 26, 5131 – 5142. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.4970-05.2006.

Text complet abstracte / GRATUÏT

68. ↵

Vialou, VF, Steiner, MA, Krishnan, V., Berton, O. & Nestler, EJ 2007 Paper de ΔFosB en el nucli accumbens en la derrota social crònica. Soc. Neurociències. Abs., 98.3.

69. ↵

Wallace, D., Rios, L., Carle-Florence, TL, Chakravarty, S., Kumar, A., Graham, DL, Perrotti, LI, Bolaños, CA & Nestler, EJ 2007 La influència de ΔFosB en el nucli accumbens sobre el comportament natural de recompensa. Soc. Neurociències. Abs., 310.19.

70. ↵

1. Werme M,

2. Messer C,

3. Olson L,

4. Gilden L,

5. Thorén P,

6. Nestler EJ,

7. Brené S

2002 ΔFosB regula el funcionament de la roda. J. Neurosci. 22, 8133 – 8138.

Text complet abstracte / GRATUÏT

71. ↵

1. Winstanley CA,

2. et al.

La inducció de 2007 BFosB en l'escorça orbitofrontal media la tolerància a la disfunció cognitiva induïda per la cocaïna. J. Neurosci. 27, 10 497 – 10 507. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2566-07.2007.

72. ↵

1. Ien J,

2. Wisdom RM,

3. Tratner I,

4. Verma IM

1991 Una forma spliced ​​alternativa de FosB és un regulador negatiu de l’activació i transformació transcripcional per proteïnes Fos. Proc. Natl Acad. Sci. Estats Units. 88, 5077 – 5081. doi: 10.1073 / pnas.88.12.5077.

Text complet abstracte / GRATUÏT

73. ↵

1. Young ST,

2. Porrino LJ,

3. Iadarola MJ

La cocaïna 1991 indueix proteïnes estriatals c-fos-immunoreactives a través de receptors dopaminèrgics D1. Proc. Natl Acad. Sci. Estats Units. 88, 1291 – 1295. doi: 10.1073 / pnas.88.4.1291.

Text complet abstracte / GRATUÏT

74. ↵

1. Zachariou V,

2. et al.

2006 Un paper essencial per a ΔFosB al nucli accumbens en l'acció de la morfina. Nat. Neurosci. 9, 205 – 211. doi: 10.1038 / nn1636.

CrossRefMedlineWeb de la ciència

·       CiteULike

·       Complore

·       Connotea

·       Del.icio.us

·       Digg

·       Facebook

·       Twitter

Què és això?

Articles que citen aquest article

o EW Klee,

o JO Ebbert,

o H. Schneider,

o RD Hurt,

o i SC Ekker

Peix de cebra per a l'estudi dels efectes biològics de NicotineNicotine Tob Res Maig 1 2011 13-301

o   abstracte

o   Text complet

o   Text complet (PDF)

o LA Briand,

o FM Vassoler,

o RC Pierce,

o RJ Valentino,

o i JA Blendy

Afectats tegmentals ventrals en la restitució induïda per l'estrès: el paper de ProteinJ que uneix l'element de resposta a l'AMPc. Neurosci. Desembre 1, 2010 30: 16149-16159

o   abstracte

o   Text complet

o   Text complet (PDF)

o V. Vialou,

o I. Laberint,

o W. Renthal,

o QC LaPlant,

o EL Watts,

o E. Mouzon,

S. Ghose,

o CA Tamminga,

o i EJ Nestler

El factor de resposta del sèrum promou la resistència a l'estrès social crònic mitjançant la inducció de {Delta} FosBJ. Neurosci. Octubre 27, 2010 30: 14585-14592

o   abstracte

o   Text complet

o   Text complet (PDF)

o F. Kasanetz,

o V. Deroche-Gamonet,

o N. Berson,

o E. Balado,

o M. Lafourcade,

o O. Manzoni,

o i PV Piazza

La transició a l’addicció s’associa amb un deteriorament persistent en Synaptic PlasticityScience June 25, 2010 328: 1709-1712

o   abstracte

o   Text complet

o   Text complet (PDF)

o Y. Liu,

o BJ Aragona,

o KA Young,

o DM Dietz,

o M. Kabbaj,

o M. Mazei-Robison,

o EJ Nestler,

o i Z. Wang

Nucleus accumbens dopamina media la deficiència d’unió social induïda per l’amfetamina en una espècie de rosegadors monògamsProc. Natl. Acad. Sci. Estats Units de gener 19, 2010 107: 1217-1222

o   abstracte

o   Text complet

o   Text complet (PDF)

o I. Laberint,

o HE Covington,

o DM Dietz,

o P. LaPlant,

o W. Renthal,

o SJ Russo,

o M. Mecànic,

o E. Mouzon,

o RL Neve,

o SJ Haggarty,

o Y. Ren,

o SC Sampath,

o YL Hurd,

o P. Greengard,

o A. Tarakhovsky,

o A. Schaefer,

o i EJ Nestler

Paper essencial de la histona metiltransferasa G9a en PlasticityScience induït per la cocaïna gener, 8 2010 327-213

o   abstracte

o   Text complet

o   Text complet (PDF)

o SJ Russo,

o MB Wilkinson,

o MS Mazei-Robison,

o DM Dietz,

o I. Laberint,

o V. Krishnan,

o W. Renthal,

o A. Graham,

o SG Birnbaum,

o TA Green,

o B. Robison,

o A. Lesselyong,

o LI Perrotti,

o CA Bolanos,

o A. Kumar,

o MS Clark,

o JF Neumaier,

o RL Neve,

o AL Bhakar,

o PA Barker,

o i EJ Nestler

La senyalització del factor nuclear {kappa} B regula la morfologia neuronal i la cocaïna RewardJ. Neurosci. Març 18, 2009 29: 3529-3537

o   abstracte

o   Text complet

o   Text complet (PDF)

o Y. Kim,

o MA Teylan,

o M. Baró,

o A. Sands,

o AC Nairn,

o i P. Greengard

Formació dendrítica dendrítica induïda per metilfenidat i expressió {Delta} FosB al nucli accumbensProc. Natl. Acad. Sci. EUA de febrer 24, 2009 106: 2915-2920

o   abstracte

o   Text complet

o   Text complet (PDF)

o RK Chandler,

o BW Fletcher,

o i ND Volkow

Tractar l’abús de drogues i l’addicció al sistema de justícia penal: millorar la salut pública i la seguretatJAMA de gener 14, 2009 301: 183-190

o   abstracte

o   Text complet

o   Text complet (PDF)

o D. L Wallace,

o V. Vialou,

o L. Rios,

o TL Carle-Florència,

o S. Chakravarty,

o A. Kumar,

o DL Graham,

o TA Green,

o A. Kirk,

o SD Iniguez,

o LI Perrotti,

o M. Barrot,

o RJ DiLeone,

o EJ Nestler,

o i CA Bolanos-Guzman

La influència de {Delta} FosB en el nucli Accumbens sobre el comportament relacionat amb la recompensa naturalJ. Neurosci. Octubre 8, 2008 28: 10272-10277

o   abstracte

o   Text complet

o   Text complet (PDF)