Els canvis en l'enllaç de dopamina D2-receptor estan associats a la reducció de símptomes després de la psicoteràpia en el trastorn d'ansietat social (2012)

Cita: Psiquiatria translacional (2012) 2, e120; doi:10.1038/tp.2012.40

S Cervenka¹, E Hedman^1,2, I Ikoma^1,3, D Radu Djurfeldt¹, C Rück¹, C Halldin¹ i N Lindefors¹

¹Departament de Neurociència Clínica, Divisió de Psiquiatria, Karolinska Institutet, Estocolm, Suècia
²Departament de Neurociència Clínica, Centre Osher de Medicina Integrativa i Divisió de Psicologia, Karolinska Institutet, Estocolm, Suècia
³Centre d'Imatge Molecular, Institut Nacional de Ciències Radiològiques, Chiba, Japó

Correspondència: Dr S Cervenka, Departament de Neurociència Clínica, Divisió de Psiquiatria, Karolinska Institutet, Karolinska University Hospital Solna, Building R5, 171 76 Estocolm, Suècia. Correu electrònic: [protegit per correu electrònic]

Rebut el 19 de març de 2012; Acceptat el 10 d'abril de 2012

abstracte

S'ha suggerit que el sistema de dopamina juga un paper en el trastorn d'ansietat social (SAD), en part basat en estudis d'imatge molecular que mostren nivells reduïts de marcadors dopaminèrgics estriatals en pacients en comparació amb subjectes control. Tanmateix, el sistema de dopamina no s'ha examinat a les regions cerebrals frontals i límbiques proposades per ser centrals en la fisiopatologia del SAD. En el present estudi, vam plantejar la hipòtesi que els nivells de receptor D2 de dopamina extrastriatal (D2-R) mesurats mitjançant la tomografia per emissió de positrons (PET) predirien la reducció dels símptomes després de la teràpia cognitiva conductual (TCC). Es van examinar nou pacients amb SAD mitjançant PET d'alta resolució i el radiolligant antagonista D2-R d'alta afinitat [¹¹C]FLB 457, abans i després de 15 setmanes de TCC. Els nivells de símptomes es van avaluar mitjançant la subescala d'ansietat de l'escala d'ansietat social de Liebowitz (LSAS)._anx). En el posttractament, hi va haver una reducció estadísticament significativa dels símptomes d'ansietat social (P<0.005). Utilitzant una anàlisi de mesures repetides de la covariància, efectes significatius per al temps i el temps × LSAS_anx canvi en el potencial d'unió a D2-R (BP_ND) es van mostrar (P<0.05). En una anàlisi posterior regió per regió, correlacions negatives entre el canvi de D2-R BP_ND i LSAS_anx es van trobar canvis per a l'escorça prefrontal medial i l'hipocamp (P Aquest és el primer estudi que informa d'una relació directa entre el canvi de símptomes després del tractament psicològic i un marcador de neurotransmissió cerebral. Mitjançant un disseny de comparació intraindividual, l'estudi dóna suport al sistema de dopamina a les regions corticals i límbiques del cervell en la fisiopatologia del SAD.

introducció

El sistema de dopamina està implicat en el comportament social, l'aprenentatge i la regulació emocional, predint un paper en la fisiopatologia del trastorn d'ansietat social (TAS). Els estudis d'imatge molecular han proporcionat suport preliminar per a aquesta hipòtesi, mostrant nivells reduïts de marcadors dopaminèrgics estriatals tant pre i postsinàpticament en pacients en comparació amb subjectes control.^{1, 2, 3} Tanmateix, també s'han informat resultats negatius.⁴ Una possible explicació d'aquesta inconsistència pot ser que cap dels estudis realitzats fins ara hagi examinat el sistema de dopamina a les regions cerebrals límbiques o prefrontals, que han demostrat estar implicades en SAD basats en estudis d'activació cerebral (per a una revisió, vegeu la ref. 5). En part, això s'ha degut a limitacions metodològiques, ja que la primera generació de radiolligands de tomografia per emissió de positrons (PET) del receptor D2 (D2-R) com [¹¹La C] racloprida té una afinitat insuficient per a les mesures a les regions cerebrals extraestriatals de baixa densitat.

Els estudis de PET han demostrat una marcada variabilitat interindividual en els nivells de marcadors dopaminèrgics en subjectes de control sans.⁶ Això constitueix un inconvenient en els estudis on es comparen pacients i subjectes control, ja que es necessiten grans mides de mostra per detectar petites diferències. A més, les diferències de grup en els nivells de biomarcadors no infereixen directament vincles causals amb els símptomes de la malaltia. Un disseny experimental on s'observi el marcador biològic en funció del canvi en l'estat de la malaltia es podria considerar una estratègia més potent en aquests aspectes. En psiquiatria, el desenvolupament de formes efectives de psicoteràpia ofereix una oportunitat única per millorar els símptomes sense interferir directament amb la bioquímica cerebral. Per al SAD, la teràpia cognitiva conductual (TCC) condueix a una millora clínica fins a un 75% dels pacients.^{7, 8}

Tot i que diversos estudis han investigat l'efecte de la psicoteràpia en l'activació cerebral tal com es va avaluar mitjançant PET i imatges de ressonància magnètica funcional (MRI), els informes sobre els canvis en la neurotransmissió han estat escassos. Es va demostrar un augment de la unió al transportador de serotonina al mesencefalo després de 12 mesos de teràpia psicodinàmica en un subgrup de pacients amb depressió. No es va mostrar cap canvi en els nivells de transportador de dopamina.⁹ En un estudi posterior utilitzant PET i [¹¹C]WAY-100635, 5HT_1a- S'ha demostrat que la unió del receptor augmenta en pacients amb trastorn depressiu major després d'una psicoteràpia psicodinàmica breu.¹⁰ Tanmateix, en cap d'aquests estudis no es va poder demostrar una relació entre el canvi en els nivells de biomarcadors i la millora dels símptomes. Finalment, en un estudi recent en pacients amb depressió, no es va demostrar cap efecte de la psicoteràpia psicodinàmica sobre la unió de la dopamina D2-R a l'estriat.¹¹ Fins ara, cap estudi ha examinat l'efecte de la TCC sobre els marcadors de la neurotransmissió cerebral. Com que la TCC és un tractament intensiu amb èmfasi en l'exposició repetida a estímuls temuts per tal de reduir els nivells d'ansietat (per exemple, vegeu la ref. 12), aquesta forma de psicoteràpia podria ser un lloc més prometedor per detectar correlacions neurobiològiques amb el canvi dels símptomes.

En el present estudi, l'objectiu principal era investigar el paper del sistema de dopamina en el SAD mitjançant un disseny de comparació interindividual, examinant la relació entre el canvi en els nivells de símptomes després de la CBT i el canvi en la unió de la dopamina D2-R. Vam predir que l'augment del potencial d'unió (BP_ND) s'associaria específicament amb nivells d'ansietat reduïts en situacions socials. L'estudi es va realitzar mitjançant el radiolligant antagonista D2-R d'alta afinitat [¹¹C]FLB 457,¹³ que permet mesurar les regions extrastriatals del cervell d'interès particular per a SAD, i es van realitzar exàmens en un sistema PET de tomògraf d'investigació d'alta resolució per augmentar la precisió anatòmica.¹⁴

Materials i mètodes

Subjectes

Es van reclutar nou pacients amb SAD d'un estudi que comparava la TCC administrada a través d'Internet amb la teràpia grupal, els resultats del qual s'han informat en altres llocs.¹⁵ Com a part de l'estudi de tractament, tots els subjectes van ser entrevistats per un psiquiatre sènior i es va trobar que complien els criteris del DSM IV per a SAD.¹⁶ utilitzant l'entrevista clínica estructurada per als trastorns de l'eix I del DSM-IV. La comorbiditat, inclosa l'addicció i l'abús de drogues, es va avaluar mitjançant la Mini-International Neuropsychiatric Interview.¹⁷ Després de la inclusió a l'estudi PET, els pacients van ser aleatoritzats per al tractament en format grup o a través d'Internet. Els subjectes estaven sans segons es va determinar mitjançant un examen físic i anàlisis de sang rutinàries, així com una ressonància magnètica cerebral. Tres subjectes havien estat tractats prèviament amb inhibidors de la recaptació de serotonina o serotonina i noradrenalina, però cap havia rebut tractament farmacològic per a SAD durant els 2 mesos anteriors a l'estudi. Cap era consumidor de nicotina. Un pacient va complir els criteris de trastorn de pànic concurrent amb agorafòbia, en cas contrari no hi havia comorbiditat. Per a característiques addicionals de la matèria, vegeu Taula 1. L'estudi va ser aprovat pel Comitè Regional de Revisió d'Ètica i pel Comitè de Seguretat Radiològica de l'Hospital Karolinska d'Estocolm. Els subjectes només es van incloure després de donar el consentiment informat per escrit.

Taula 1

Dades demogràfiques dels pacients

Valoracions dels símptomes

En la inclusió en l'estudi de tractament i després del tractament, els pacients van ser avaluats amb l'escala d'ansietat social de Liebowitz (LSAS) administrada pel metge.¹⁸ Una versió d'autoavaluació de la mateixa escala (LSAS-SR)¹⁹ es va completar a través d'Internet directament abans i després del tractament. LSAS es compon de dues subescales, una mesura l'ansietat en una sèrie de situacions diferents (LSAS_anx), i l'altre avaluant el grau d'evitació en les mateixes situacions (LSAS_evitar). Com vam plantejar la hipòtesi que la unió D2-R estaria relacionada principalment amb els nivells d'ansietat, LSAS_anx va ser la variable de resultat d'interès principal. En diversos casos, el temps entre la qualificació clínica i els exàmens PET es va ampliar fins a diversos mesos i, en alguns casos, la qualificació va ser realitzada per diferents psiquiatres abans i després del tractament. Per tant, només es van incloure puntuacions LSAS-SR a l'anàlisi. El PET1 es va realitzar de mitjana 13 ± 14 (mitjana ± DS) dies abans de les qualificacions prèvies al tractament, i el temps entre les valoracions posteriors al tractament i el PET 2 va ser de 17 ± 15 dies.

tractament

Tres pacients van rebre teràpia grupal cognitiva conductual¹² i sis pacients TCC basat en Internet.²⁰ La durada del tractament va ser de 15 setmanes en ambdues condicions. El tractament emprat a l'estudi, en ambdós formats de lliurament, va seguir un model de CBT que subratllava la importància de les conductes d'evitació i seguretat, així com les interpretacions errònies dels esdeveniments socials i l'enfocament intern com a factors de manteniment del SAD.^{21, 22} La base teòrica i els mecanismes proposats eren els mateixos i la principal troballa de l'estudi de tractament, del qual es va reclutar la mostra present, va ser que la TCC basada en Internet i la TCC grupal produeixen efectes de tractament equivalents.¹⁵ El nombre mitjà de sessions o mòduls completats per a tots dos formats de lliurament va ser de 13 de 15 (mitjana = 11.5; SD = 3.5). Tots els participants van estar exposats als components principals del tractament.

Exàmens de RM

Com a part del procés d'inclusió, tots els pacients van realitzar una ressonància magnètica ponderada en T1 i T2 mitjançant un escàner GE Signa 1.5T (Milwaukee, WI, EUA). La imatge T2 es va inspeccionar per detectar una patologia macroscòpica i la imatge T1 es va utilitzar per a l'anàlisi de la imatge posterior.

Radioquímica

El radiolligant [¹¹C]FLB457 és una benzamida substituïda amb una afinitat de 0.02nmoll^-1 per als receptors de dopamina D2 i D3 in vitro, que és significativament superior a la de [¹¹C] racloprida (1-2nmoll^-1).¹³ Aquesta característica permet examinar les regions del cervell extraestriatal on les densitats de D2-R són baixes. [¹¹C] FLB457 es va sintetitzar tal com es va descriure anteriorment.²³ La dosi injectada per a PET1 i PET2 va ser de 468±16 i 465±19MBq, respectivament. Per raons tècniques, es va perdre informació sobre l'activitat específica i la massa total injectada per a un PET1 i un PET2, respectivament. Per a la resta d'exàmens, la mitjana d'activitat específica va ser de 1436±2348 i 658±583GBqμmol^-1 per a PET1 i PET2, i la massa del FLB 457 injectat va ser de 0.41±0.3 i 0.58±0.6μg, respectivament. La dosi injectada, l'activitat específica i la massa no difereixen entre el pre i el posttractament (P>0.5, emparellats t-test), i, sobretot, no hi va haver correlació entre la massa injectada i la PA_ND o canvi de símptomes.

Exàmens PET

Els exàmens PET es van realitzar en un sistema de tomògraf d'investigació d'alta resolució (Siemens Molecular Imaging, Knoxville, TN, EUA). Abans del primer examen PET, es va fabricar un casc de guix per a cada subjecte individualment per reduir el moviment del cap durant les mesures. El temps entre PET1 i PET2 va ser de 146 ± 23 dies. El temps mitjà d'injecció va ser de 12:24 per a PET 1 i 11:53 per a PET2. Abans de l'emissió, es va realitzar una exploració de transmissió de 5 minuts per corregir l'atenuació i la dispersió. [¹¹Es va injectar C]FLB 457 a la vena antecubital com a dosi de bolus i es va mesurar la radioactivitat durant 87min. Per a dues assignatures, el segon examen es va interrompre entre 910 i 1416s i 3361 i 3623s, respectivament. Aquests intervals es van excloure de l'anàlisi cinètica posterior. Les imatges es van reconstruir utilitzant la maximització de l'expectativa del subconjunt ordenat tridimensional ordinari de Poisson, inclòs l'algoritme de funció de dispersió de punts, obtenint una resolució en el pla d'1.5.mm a la meitat màxima al centre del camp de visió.¹⁴

Anàlisi de la imatge

Les imatges PET es van corregir pel moviment del cap mitjançant un procediment de realineació fotograma a fotograma.²⁴ amb cada fotograma de la imatge que serveix de referència al següent. Les imatges de RM T1 es van realinear al pla de la comissura anterior i posterior. Les regions d'interès (ROI) es van definir manualment a la ressonància magnètica per a cada subjecte individualment, mitjançant el programari Human Brain Atlas.²⁵ (figura 1). Les regions escollides van ser l'amígdala, l'hipocamp i les còrtexs prefrontals, en funció del seu paper proposat en el SAD,⁵ i els ROI es van definir mitjançant directrius publicades anteriorment.^{26, 27} L'escorça prefrontal es va dividir en regions dorsolateral, medial i orbitofrontal.²⁷ Les regions estriatals no es van avaluar, ja que l'alta afinitat de [¹¹C]FLB 457 no permet l'equilibri en el marc d'un experiment PET, evitant així càlculs significatius de la unió de radiolligands.²⁸ Les ressonàncies magnètiques es van segmentar en matèria grisa, substància blanca i líquid cefaloraquidi i es van corregir a cadascuna de les dues imatges PET mitjançant SPM5. Els paràmetres de transformació obtinguts es van utilitzar per aplicar posteriorment els ROI a les imatges PET dinàmiques per generar corbes d'activitat temporal (TAC). Per a les regions corticals frontals, només es van incloure al ROI els voxels pertanyents al segment de matèria grisa. A més, es va aplicar la correcció parcial de l'efecte del volum mitjançant el mètode Meltzer per a aquestes regions per evitar els efectes de difuminació dels voxels CSF veïns.²⁹ El processament d'imatges es va realitzar a SPM5 operant a Matlab R2007b (MathWorks, Natick, MA, EUA).

figura 1

(a-c) Imatges de ressonància magnètica amb regions d'interès per a l'amígdala (vermell), l'hipocamp (groc), l'escorça prefrontal dorsolateral (cian), l'escorça prefrontal medial (blau) i l'escorça orbitofrontal (verd). (d-f) Imatges sumades de [¹¹C]FLB (més ...)

BP_ND es va calcular a partir dels TAC mitjançant el model de teixit de referència simplificat (SRTM), amb el cerebel com a referència. En aquest context, BP_ND representa la relació a l'equilibri del radiolligand específicament unit a la del radiolligand no desplaçable al teixit.³⁰ El SRTM s'ha validat prèviament per a [¹¹C]FLB 457.²⁸ Com que no teníem hipòtesi de diferències laterals en la implicació de la neurotransmissió dopaminèrgica en SAD, BP_ND per a totes les regions es va calcular utilitzant els TAC promediats espacialment per als costats dret i esquerre per tal de millorar les estadístiques de TAC.

Anàlisi estadística

Canvis en les puntuacions LSAS i D2-R BP_ND es van avaluar mitjançant un parell t-prova. Associacions entre D2-R BP_ND i les puntuacions LSAS a la línia de base es van calcular mitjançant correlacions parcials, controlant l'edat. La relació entre els canvis en la unió regional D2-R i els canvis en LSAS_anx Les puntuacions es van avaluar mitjançant una anàlisi de mesures repetides de la covariància, amb el temps i la regió com a factors dins del subjecte i LSAS_anx canvi percentual com a covariable. Es van realitzar anàlisis secundàries per a LSAS_evitar i les dues subescales combinades. Posteriorment, es van calcular els coeficients de correlació entre el percentatge de canvi en D2 BP_ND i canvi percentual en LSAS_anx puntuacions. En a post hoc anàlisi, els individus es van dividir en responents (50% de reducció de símptomes) i no responen, i diferències de grup en el canvi de la PA_ND es van explorar els valors mitjançant una anàlisi de variància unidireccional. Per a totes les proves, els resultats es van considerar significatius a P<0.05. L'anàlisi estadística es va realitzar mitjançant PASW 18 (SPSS, Chicago, IL, EUA).

Resultats

Canvis en els nivells d'ansietat social i D2-R BP_ND

Tots els pacients van millorar després del tractament i el canvi en les puntuacions totals de LSAS, així com en les subescales d'ansietat i evitació va ser estadísticament significatiu (Taula 2). No hi va haver cap diferència en el canvi de LSAS entre els pacients que rebien teràpia de grup i els pacients tractats a través d'Internet, ni per a tota l'escala ni per a subescales (P>0.74). En el posttractament, quatre participants (44%) ja no complien els criteris de diagnòstic del SAD. A nivell de grup, la diferència en el tractament previ i posterior a la unió a D2-R no va assolir significació estadística per a cap de les regions, tal com es va avaluar mitjançant un parell. t-prova (Taula 2). Tanmateix, la direcció i el grau de canvi van mostrar una variabilitat interindividual considerable, que va permetre el càlcul de correlacions significatives amb el canvi de símptomes.

Taula 2

Potencial d'unió al receptor D2 i puntuacions dels símptomes abans i després del tractament

Associacions entre D2-R BP_ND canvi i canvi d'ansietat social

A l'anàlisi de mesures repetides de la covariància, es van mostrar efectes significatius per al canvi de temps i temps × puntuació dels símptomes per a LSAS_anx (F=7.61, P=0.028 i F=7.77, P= 0.027). En una anàlisi posterior regió per regió, correlacions negatives entre el canvi de D2-R BP_ND i LSAS_anx es van mostrar canvis per a l'escorça prefrontal dorsolateral (r= -0.78, P= 0.013), còrtex prefrontal medial (r= -0.82, P=0.007) així com per a l'hipocamp (r= -0.81, P= 0.008; figura 2). Les correlacions en l'escorça prefrontal medial i l'hipocamp van sobreviure a la correcció de Bonferroni (ajustada P-valor <0.01). En aquestes regions, els responents van mostrar un augment de la unió (5.0% i 9.5%, respectivament, n=4), mentre que els que no responen de mitjana van mostrar una disminució (−8.6% i −8.3%, n=5). Malgrat pocs individus a cada grup, aquesta diferència va ser significativa per a MFC (P= 0.003) i el nivell de tendència significatiu per a l'hipocamp (P= 0.097). No hi va haver cap efecte significatiu del canvi de temps o temps × símptoma a la subescala d'evitació. Aquesta diferència d'efectes entre subescales també es va reflectir en que quan es van combinar les dues escales com a covariable, es van observar efectes a nivell de tendència durant el temps (F=3.93, P=0.088) i el terme d'interacció per a temps × canvi (F=3.74, P= 0.095).

figura 2

Gràfics de dispersió que indiquen relacions entre el canvi en les puntuacions d'ansietat de l'escala d'ansietat social de Liebowitz (LSAS) i el potencial d'unió al receptor D2 (BP) de la dopamina a l'escorça prefrontal dorsolateral (DLPFC), l'escorça prefrontal medial (MFC) i l'hipocamp (HIP). (més ...)

Correlacions pre i posttractament entre D2-R BP_ND i ansietat social

No hi va haver correlació entre D2-R BP_ND i LSAS_anx o LSAS_evitar puntuacions abans o després del tractament, després de controlar l'edat.

Discussion

En aquest estudi, es va avaluar el paper del sistema de dopamina extrastriatal en el SAD, examinant els canvis en la unió de la dopamina D2-R en funció del canvi de símptomes després de la CBT. És important destacar que l'objectiu d'aquest estudi no era examinar els efectes del tractament psicològic sobre la unió de D2-R en SAD, ja que això implicaria l'ús d'una condició de control. En canvi, la TCC es va utilitzar com a eina per alterar l'estat de la malaltia de manera no farmacològica. En conseqüència, l'associació entre el canvi en les puntuacions dels símptomes i els canvis en la unió del receptor va ser el resultat principal, més que els canvis abans i després del tractament a nivell grupal. En conseqüència, mentre que la diferència mitjana entre PET1 i PET2 estava dins de la variabilitat prova-retest mostrada anteriorment per a [¹¹C]FLB 457,³¹ la variabilitat interindividual en el canvi va ser suficient per a les anàlisis correlatives. Amb un disseny similar, recentment es va demostrar que els canvis en la unió del receptor D1 estaven relacionats amb la millora de la capacitat de la memòria de treball després de l'entrenament de la memòria de treball.³² i ara demostrem per primera vegada una relació directa entre la reducció dels símptomes després de la psicoteràpia i el canvi en un marcador de neurotransmissió cerebral.

S'ha demostrat un paper del sistema de dopamina en el comportament social tant en investigacions en animals com en estudis humans. Els estudis d'imatge molecular han demostrat correlacions negatives entre els marcadors de DA estriatal i el despreniment de trets de personalitat, així com diferents mesures de conformitat social i baix estatus social.^{33, 34, 35, 36, 37, 38, 39} Recentment, hem ampliat aquesta línia d'investigació demostrant una relació entre la desitjabilitat social i la unió D2-R al lòbul temporal medial mesurada mitjançant [¹¹C]FLB 457.⁴⁰ En el domini interpersonal, aquests trets de personalitat es poden veure com a indicació de submissió social en lloc de domini social.⁴⁰ i els resultats reflecteixen així la investigació sobre rosegadors i primats no humans on la neurotransmissió dopaminèrgica s'ha relacionat amb la dimensió de la conducta de dominació-submissió.^{41, 42, 43, 44} De particular interès és l'estudi de Morgan et al.,⁴⁴ on es va demostrar que la unió de D2-R en micos canviava en funció del rang jeràrquic a mesura que els animals passaven de l'habitatge individual a l'habitatge social. L'observació d'una relació entre el canvi en la unió D2-R i els símptomes d'ansietat social és congruent amb aquestes línies d'investigació i es pot veure com un suport per a un enllaç suggerit entre la dimensió dominant-submisa del comportament interpersonal i el SAD.⁴⁵ La correlació no va ser significativa per a LSAS_evitar, que es pot explicar per la naturalesa més heterogènia de la conducta evitativa. Per exemple, no s'espera que la reducció de l'evitació amb comportaments de seguretat mantinguts produeixi menys ansietat.²¹

Els estudis SPECT han demostrat anteriorment una unió reduïda de la dopamina D2-R a l'estriat en 10 pacients amb SAD, així com en una mostra de 7 amb TOC comòrbida en comparació amb els subjectes control.^{1, 2} Pel costat presinàptic, es va demostrar una menor unió del transportador de dopamina en 11 pacients.³ En un estudi més recent que utilitzava PET, no es va mostrar cap diferència en la disponibilitat de D2-R, ni a la línia de base ni després d'un desafiament amb amfetamines, i tampoc hi va haver cap diferència en la unió al transportador de dopamina (n=15, 12 i 12, respectivament).⁴ Tanmateix, cap d'aquests estudis va avaluar els receptors de dopamina a les regions del cervell extraestriatal.

En els estudis d'activació cerebral, una de les troballes més replicades és l'augment de l'activació de l'amígdala en resposta a estímuls socials pors.^{46, 47, 48} però, sobretot, també s'han informat troballes negatives.^{49, 50} Altres regions que mostren una activació alterada en SAD inclouen les escorces hipocampals i prefrontals.^{5, 46, 47, 51, 52, 53} Per a l'escorça prefrontal medial, s'ha demostrat un paper específic per al seguiment de l'avaluació social en pacients amb SAD^{51, 52} i aquesta regió també està implicada en l'extinció de la por.^{54, 55} La transmissió dopaminèrgica a l'hipocamp ha demostrat estar implicada en la funció de memòria en investigacions amb animals, així com en estudis d'imatge molecular.^{56, 57, 58, 59} En conjunt, les troballes actuals d'una correlació entre la funció dopaminèrgica a l'hipocamp i les regions corticals prefrontals poden estar relacionades amb el paper d'aquestes regions en l'aprenentatge i l'avaluació social.

La principal limitació d'aquest estudi és la petita mida de la mostra. Tot i que es van incloure un total de 126 pacients en l'estudi de tractament,¹⁵ per al present estudi hem aplicat criteris d'inclusió més estrictes per tal d'evitar efectes de confusió sobre la disponibilitat de D2-R, per exemple, mitjançant l'ús de tractament farmacològic concomitant o nicotina. A més, alguns pacients es van perdre per limitacions de temps. En segon lloc, no podem determinar si els canvis en la PA_ND es deuen a canvis en la densitat del receptor o afinitat aparent, ja que aquests paràmetres no es poden dissociar a partir d'una sola mesura de PET.³⁰ Entre els factors que influeixen en l'aparent afinitat, els nivells endògens de dopamina han demostrat que afecten [¹¹C] Enquadernació FLB 457,^{60, 61, 62} tanmateix, altres estudis han estat negatius.^{63, 64} En rosegadors, on els nivells de neurotransmissors són més accessibles, s'ha observat un augment de l'alliberament de DA en resposta a estímuls estressants.^{65, 66} Tot i que els estudis que utilitzen múltiples exàmens PET amb diferents activitats específiques de [¹¹C]FLB 457 han demostrat que la densitat del receptor explica la major part de la variància de la PA_ND,⁶⁷ no es pot excloure que les diferències en els nivells endògens de dopamina puguin explicar en part les associacions observades, per exemple, reflectint una reactivitat de DA més alta durant el procediment d'examen en pacients amb una millora menor després del tractament.

En conclusió, els resultats d'aquest estudi preliminar indiquen que els canvis plàstics en el sistema de dopamina poden ser la base dels símptomes d'ansietat reduïts en pacients amb SAD després del tractament amb TCC. L'estudi dóna suport al sistema de dopamina en el SAD i demostra que les comparacions intraindividuals poden ser un enfocament prometedor per identificar biomarcadors cerebrals per a trastorns psiquiàtrics.

Agraïments

L'estudi va comptar amb el suport de Söderström Königska Stiftelsen, la Junta Nacional de Salut i Benestar, el Consell del Comtat d'Estocolm i Psykiatrifonden. El personal del Karolinska PET Center i de la Unitat de Psiquiatria d'Internet de l'Hospital Universitari Karolinska Huddinge són agraïts.

notes

Els autors declaren cap conflicte d'interès.

referències

Schneier FR, Liebowitz MR, Abi-Dargham A, Zea-Ponce Y, Lin SH, Laruelle M. Potencial d'unió al receptor de dopamina D(2) baix en la fòbia social. Am J Psychiatry. 2000;157: 457-459. [PubMed]
Schneier FR, Martinez D, Abi-Dargham A, Zea-Ponce Y, Simpson HB, Liebowitz MR, et al. Disponibilitat del receptor estriatal de dopamina D (2) en TOC amb i sense trastorn d'ansietat social comòrbida: troballes preliminars. Depressió de l'ansietat. 2008;25: 1-7. [PubMed]
Tiihonen J, Kuikka J, Bergstrom K, Lepola U, Koponen H, Leinonen E. Densitats de llocs de recaptació de dopamina en pacients amb fòbia social. Am J Psychiatry. 1997;154: 239-242. [PubMed]
Schneier FR, Abi-Dargham A, Martinez D, Slifstein M, Hwang DR, Liebowitz MR, et al. Transportadors de dopamina, receptors D2 i alliberament de dopamina en el trastorn d'ansietat social generalitzada. Depressió de l'ansietat. 2009;26: 411-418. [Article gratuït de PMC] [PubMed]
Freitas-Ferrari MC, Hallak JEC, Trzesniak C, Filho AS, Machado-de-Sousa JP, Chagas MHN, et al. Neuroimatge en el trastorn d'ansietat social: una revisió sistemàtica de la literatura. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2010;34: 565-580. [PubMed]
Farde L, Hall H, Pauli S, Halldin C. Variabilitat en la densitat i afinitat del receptor D2-dopamina: un estudi PET amb [11C] racloprida en l'home. Sinapsis. 1995;20: 200-208. [PubMed]
Fedoroff IC, Taylor S. Tractaments psicològics i farmacològics de la fòbia social: una metaanàlisi. J Clin Psychopharmacol. 2001;21: 311-324. [PubMed]
Jørstad-Stein EC, Heimberg RG. Fòbia social: una actualització del tractament. Psychiatr Clin North Am. 2009;32: 641-663. [PubMed]
Lehto SM, Tolmunen T, Joensuu M, Saarinen PI, Valkonen-Korhonen M, Vanninen R, et al. Canvis en la disponibilitat del transportador de serotonina del cervell mitjà en subjectes amb depressió atípica després d'un any de psicoteràpia. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2008;32: 229-237. [PubMed]
Karlsson H, Hirvonen J, Kajander J, Markkula J, Rasi-Hakala H, Salminen JK, et al. Carta de recerca: La psicoteràpia augmenta els receptors de serotonina 5-HT1A cerebrals en pacients amb trastorn depressiu major. Psychol Med. 2010;40: 523-528. [PubMed]
Hirvonen J, Hietala J, Kajander J, Markkula J, Rasi-Hakala H, Salminen J, et al. Efectes del tractament amb fàrmacs antidepressius i psicoteràpia sobre els receptors de dopamina D2/3 estriatals i talàmics en el trastorn depressiu major estudiats amb [11C] raclopride PET. J Psychopharmacol. 2010;25: 1329-1336. [PubMed]
Heimberg RG, Becker RE. Teràpia de grup cognitivo-conductual per a la fòbia social: mecanismes bàsics i estratègies clíniques. Guilford Press: Nova York; 2002.
Halldin C, Farde L, Hogberg T, Mohell N, Hall H, Suhara T, et al. Carbon-11-FLB 457: un radiolligant per a receptors de dopamina D2 extraestriatals. J Nucl Med. 1995;36: 1275-1281. [PubMed]
Varrone A, Sjoholm N, Eriksson L, Gulyas B, Halldin C, Farde L. Avenç en la quantificació de PET mitjançant la reconstrucció de la funció de propagació de punts 3D-OP-OSEM amb l'HRRT. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2009;36: 1639-1650. [PubMed]
Hedman E, Andersson G, Ljótsson B, Andersson E, Rück C, Mörtberg E, et al. Teràpia cognitivo-conductual basada en Internet versus grup cognitivo-conductual. Teràpia per al trastorn d'ansietat social: un assaig controlat aleatoritzat de no inferioritat. PLoS ONE. 2011;6: E18001. [Article gratuït de PMC] [PubMed]
APA Manual diagnòstic i estadístic dels trastorns mentals: DSM-IV-TR. American Psychiatric Pub: Washington, DC; 2000.
Sheehan DV, Lecrubier Y, Sheehan KH, Amorim P, Janavs J, Weiller E, et al. La Mini-International Neuropsychiatric Interview (MINI): desenvolupament i validació d'una entrevista psiquiàtrica de diagnòstic estructurat per al DSM-IV i la CIE-10 J Clin Psychiatry 1998. 59(Suplement 2022–33.33 qüestionari 34–57. [PubMed]
Heimberg RG, Horner KJ, Juster HR, Safren SA, Brown EJ, Schneier FR, et al. Propietats psicomètriques de l'escala d'ansietat social de Liebowitz. Psychol Med. 1999;29: 199-212. [PubMed]
Fresco DM, Coles ME, Heimberg RG, Liebowitz MR, Hami S, Stein MB, et al. L'escala d'ansietat social de Liebowitz: una comparació de les propietats psicomètriques dels formats d'autoinforme i administrats pel metge. Psychol Med. 2001;31: 1025-1035. [PubMed]
Andersson G, Carlbring P, Holmström A, Spartan E, Furmark T, Nilsson-Ihrfelt E, et al. Autoajuda basada en Internet amb comentaris del terapeuta i in vivo exposició grupal per a la fòbia social: un assaig controlat aleatoritzat. J Consultar Clin Psychol. 2006;74: 677-686. [PubMed]
Clark DM, Wells A. Un model cognitiu de fòbia socialA: Heimberg RG, Leibowitz M, Hope DA, Schneider FR, (eds). Capítol 4. Guilford Press: Nova York; 1995.
Rapee RM, Heimberg RG. Un model cognitiu-conductual d'ansietat en la fòbia social. Behav Res Ther. 1997;35: 741-756. [PubMed]
Sandell J, Langer O, Larsen P, Dolle F, Vaufrey F, Demphel S, et al. Radioactivitat específica millorada del radiolligand PET [11C]FLB 457 mitjançant l'ús del MicroLab PETtrace MeI de GE Medical Systems. J Labeled Comp Radiopharm. 2000;43: 331-338.
Montgomery AJ, Thielemans K, Mehta MA, Turkheimer F, Mustafovic S, Grasby PM. Correcció del moviment del cap en estudis PET: comparació de mètodes. J Nucl Med. 2006;47: 1936-1944. [PubMed]
Roland PE, Graufelds CJ, Wåhlin J, Ingelman L, Andersson M, Ledberg A, et al. Atles del cervell humà per a cartografia funcional i anatòmica d'alta resolució. Cartografia del cervell humà. 1994;1: 173-184.
Pruessner JC, Li LM, Serles W, Pruessner M, Collins DL, Kabani N, et al. Volumetria d'hipocamp i amígdala amb ressonància magnètica d'alta resolució i programari d'anàlisi tridimensional: minimització de les discrepàncies entre laboratoris. Cereb Cortex. 2000;10: 433-442. [PubMed]
Abi-Dargham A, Mawlawi O, Lombardo I, Gil R, Martinez D, Huang Y, et al. Receptors prefrontals de dopamina D1 i memòria de treball en l'esquizofrènia. J Neurosci. 2002;22: 3708-3719. [PubMed]
Olsson H, Halldin C, Swahn CG, Farde L. Quantificació de la unió de [11C]FLB 457 als receptors de dopamina extraestriatal al cervell humà. J Flow Blood Metab de J Cereb. 1999;19: 1164-1173. [PubMed]
Meltzer CC, Leal JP, Mayberg HS, Wagner HN, Jr, Frost JJ. Correcció de dades de PET per a efectes de volum parcial a l'escorça cerebral humana mitjançant imatges per RM. J Comput Assist Tomogr. 1990;14: 561-570. [PubMed]
Innis RB, Cunningham VJ, Delforge J, Fujita M, Gjedde A, Gunn RN, et al. Nomenclatura de consens per in vivo imatge de radiolligands d'unió reversible. J Flow Blood Metab de J Cereb. 2007;27: 1533-1539. [PubMed]
Narendran R, Mason NS, May MA, Chen CM, Kendro S, Ridler K, et al. Imatge de tomografia per emissió de positrons de receptors D/dopamina a l'escorça humana amb [¹¹C]FLB 457: estudis de reproductibilitat. Sinapsis. 2011;65: 35-40. [Article gratuït de PMC] [PubMed]
McNab F, Varrone A, Farde L, Jucaite A, Bystritsky P, Forssberg H, et al. Canvis en la unió del receptor de dopamina cortical D1 associats a l'entrenament cognitiu. Ciència. 2009;323: 800-802. [PubMed]
Farde L, Gustavsson JP, Jönsson E. Receptors de dopamina D2 i trets de personalitat. Naturalesa. 1997;385: 590. [PubMed]
Reeves SJ, Mehta MA, Montgomery AJ, Amiras D, Egerton A, Howard RJ, et al. La disponibilitat del receptor de dopamina estriatal (D2) prediu una resposta socialment desitjable. Neuroimatge. 2007;34: 1782-1789. [PubMed]
Huang CL, Yang YK, Chu CL, Lee IH, Yeh TL, Chen PS, et al. L'associació entre l'escala de mentida de l'inventari de personalitat de Maudsley i la disponibilitat del receptor de dopamina estriatal D2/D3 de subjectes sans de la comunitat xinesa. Eur Psiquiatria. 2006;21: 62-65. [PubMed]
Egerton A, Rees E, Bose SK, Lappin JM, Stokes PRA, Turkheimer FE, et al. Veritat, mentida o autoengany? La disponibilitat del receptor estriatal D(2/3) prediu diferències individuals en la conformitat social. Neuroimatge. 2010;53: 777-781. [PubMed]
Breier A, Kestler L, Adler C, Elman I, Wiesenfeld N, Malhotra A, et al. Densitat del receptor de dopamina D2 i despreniment personal en subjectes sans. Am J Psychiatry. 1998;155: 1440-1442. [PubMed]
Laakso A, Wallius E, Kajander J, Bergman J, Eskola O, Solin O, et al. Trets de personalitat i capacitat de síntesi de dopamina estriatal en subjectes sans. Am J Psychiatry. 2003;160: 904-910. [PubMed]
Martinez D, Orlowska D, Narendran R, Slifstein M, Liu F, Kumar D, et al. Disponibilitat del receptor de dopamina tipus 2/3 a l'estriat i estatus social en voluntaris humans. Biol Psychiatry. 2010;67: 275-278. [Article gratuït de PMC] [PubMed]
Cervenka S, Gustavsson JP, Halldin C, Farde L. Associació entre la unió al receptor D2 de la dopamina estriatal i extraestriatal i la desitjabilitat social. Neuroimatge. 2010;50: 323-328. [PubMed]
van Erp AM, Miczek KA. Comportament agressiu, augment de la dopamina accumbal i disminució de la serotonina cortical en rates. J Neurosci. 2000;20: 9320-9325. [PubMed]
Tidey JW, Miczek KA. L'estrès de la derrota social altera selectivament l'alliberament de dopamina mesocorticolímbica: an in vivo estudi de microdiàlisi. Cervell Res. 1996;721: 140-149. [PubMed]
Mos J, van Valkenburg CF. Efecte específic sobre l'estrès social i l'agressió sobre el metabolisme regional de la dopamina al cervell de rata. Neurosci Lett. 1979;15: 325-327. [PubMed]
Morgan D, Grant KA, Gage HD, Mach RH, Kaplan JR, Prioleau O, et al. Domini social en micos: receptors de dopamina D2 i autoadministració de cocaïna. Nat Neurosci. 2002;5: 169-174. [PubMed]
Ohman A. De serps i cares: una perspectiva evolutiva sobre la psicologia de la por. Scand J Psychol. 2009;50: 543-552. [PubMed]
Furmark T, Tillfors M, Marteinsdottir I, Fischer H, Pissiota A, Langstrom B, et al. Canvis habituals en el flux sanguini cerebral en pacients amb fòbia social tractats amb citalopram o teràpia cognitivo-conductual. Arch Gen Psychiatry. 2002;59: 425-433. [PubMed]
Schneider F, Weiss U, Kessler C, Muller-Gartner HW, Posse S, Salloum JB, et al. Correlacions subcorticals del condicionament clàssic diferencial de les reaccions emocionals aversives en la fòbia social. Biol Psychiatry. 1999;45: 863-871. [PubMed]
Stein MB, Goldin PR, Sareen J, Zorrilla LT, Brown GG. Augment de l'activació de l'amígdala a cares enfadats i de menyspreu en fòbia social generalitzada. Arch Gen Psychiatry. 2002;59: 1027-1034. [PubMed]
Furmark T, Henningsson S, Appel L, Ahs F, Linnman C, Pissiota A, et al. Sobrediagnòstic del genotip en la capacitat de resposta de l'amígdala: processament afectiu en el trastorn d'ansietat social. J Psiquiatria Neurosci. 2009;34: 30-40. [Article gratuït de PMC] [PubMed]
Van Ameringen M, Mancini C, Szechtman H, Nahmias C, Oakman JM, Hall GBC, et al. Un estudi de provocació PET de fòbia social generalitzada. Psiquiatria Res. 2004;132: 13-18. [PubMed]
Blair K, Geraci M, Devido J, McCaffrey D, Chen G, Vythilingam M, et al. Resposta neuronal als elogis i crítiques auto i referents a la fòbia social generalitzada. Arc. Gen Psychiatry. 2008;65: 1176-1184. [Article gratuït de PMC] [PubMed]
Blair KS, Geraci M, Hollon N, Otero M, DeVido J, Majestic C, et al. Processament de normes socials en la fòbia social adulta: augment atípic de la resposta de l'escorça frontal ventromedial a transgressions no intencionades (vergonyoses). Am J Psychiatry. 2010;167: 1526-1532. [Article gratuït de PMC] [PubMed]
Goldin PR, Manber T, Hakimi S, Canli T, Gross JJ. Bases neuronals del trastorn d'ansietat social: reactivitat emocional i regulació cognitiva durant l'amenaça social i física. Arch Gen Psychiatry. 2009;66: 170-180. [PubMed]
Sotres-Bayon F, Cain CK, LeDoux JE. Mecanismes cerebrals d'extinció de la por: perspectives històriques sobre la contribució de l'escorça prefrontal. Biol Psychiatry. 2006;60: 329-336. [PubMed]
Milad MR, Quirk GJ. Les neurones de l'escorça prefrontal medial senyalen la memòria per a l'extinció de la por. Naturalesa. 2002;420: 70-74. [PubMed]
Frey U, Schroeder H, Matthies H. Els antagonistes dopaminèrgics eviten el manteniment a llarg termini del LTP posttetànic a la regió CA1 de les rodanxes d'hipocamp de rata. Cervell Res. 1990;522: 69-75. [PubMed]
Takahashi H, Kato M, Hayashi M, Okubo Y, Takano A, Ito H, et al. Funcions de memòria i lòbul frontal; possibles relacions amb els receptors de dopamina D2 a l'hipocamp. Neuroimatge. 2007;34: 1643-1649. [PubMed]
Umegaki H, Munoz J, Meyer RC, Spangler EL, Yoshimura J, Ikari H, et al. Implicació dels receptors de dopamina D (2) en l'aprenentatge complex de laberints i l'alliberament d'acetilcolina a l'hipocamp ventral de rates. Neurociència. 2001;103: 27-33. [PubMed]
Takahashi H, Kato M, Takano H, Arakawa R, Okumura M, Otsuka T, et al. Contribucions diferencials dels receptors D(1) i D(2) de dopamina prefrontal i hipocampal a les funcions cognitives humanes. J Neurosci. 2008;28: 12032-12038. [PubMed]
Aalto S, Bruck A, Laine M, Nagren K, Rinne JO. Alliberament de dopamina frontal i temporal durant les tasques d'atenció i memòria de treball en humans sans: un estudi de tomografia per emissió de positrons que utilitza el lligand del receptor D2 de dopamina d'alta afinitat [11C]FLB 457. J Neurosci. 2005;25: 2471-2477. [PubMed]
Narendran R, Frankle WG, Mason NS, Rabiner EA, Gunn RN, Searle GE, et al. Imatge de tomografia per emissió de positrons de l'alliberament de dopamina induït per amfetamines a l'escorça humana: una avaluació comparativa dels radiotraçadors D2/3 de dopamina d'alta afinitat [11C]FLB 457 i [11C] fallypride. Sinapsis. 2009;63: 447-461. [PubMed]
Montgomery AJ, Asselin MC, Farde L, Grasby PM. Mesura del canvi induït per metilfenidat en la concentració de dopamina extraestriatal mitjançant [(11)C]FLB 457 PET. J Flow Blood Metab de J Cereb. 2006;27: 378-392. [PubMed]
Aalto S, Hirvonen J, Kaasinen V, Hagelberg N, Kajander J, Nagren K, et al. Els efectes de la d-amfetamina sobre els receptors extrastriatals de dopamina D2/D3: un estudi PET aleatoritzat, doble cec i controlat amb placebo amb [11C]FLB 457 en subjectes sans. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2009;36: 475-483. [PubMed]
Okauchi T, Suhara T, Maeda J, Kawabe K, Obayashi S, Suzuki K. Efecte de la dopamina endògena sobre la dopamina endògena sobre la unió extraestriada [(11)C]FLB 457 mesurada per PET. Sinapsis. 2001;41: 87-95. [PubMed]
Blanc G, Hervé D, Simon H, Lisoprawski A, Glowinski J, Tassin JP. Resposta a l'estrès de les neurones dopaminèrgiques mesocorticofrontal en rates després d'un aïllament a llarg termini. Naturalesa. 1980;284: 265-267. [PubMed]
Bowling SL, Rowlett JK, Bardo MT. L'efecte de l'enriquiment ambiental sobre l'activitat locomotora estimulada per amfetamines, la síntesi de dopamina i l'alliberament de dopamina. Neurofarmacologia. 1993;32: 885-893. [PubMed]
Olsson H, Halldin C, Farde L. Diferenciació de la densitat i afinitat del receptor de dopamina D2 extraestriatal al cervell humà mitjançant PET. Neuroimatge. 2004;22: 794-803. [PubMed]