Mecanismes neurobiològics del trastorn d'ansietat social (2001)

Model d'estrès de subordinació

Igual que l'home, els primats depenen especialment de les relacions socials, i les observacions del comportament basades en el laboratori es poden dur a terme fàcilment. Esgarrifós (2) va realitzar estudis informatius sobre primats no humans sobre la subordinació i el domini social en micos cynomolgus femelles allotjades al laboratori. Les observacions del comportament van revelar que els subordinats passaven més temps sols, explorant amb por el seu entorn social, que els dominants. Els estudis biològics d'aquests subordinats van revelar evidències d'activitat hiperactiva de l'eix hipotàlem-hipofisi-adrenal (HPA), alteració del funcionament serotonèrgic i alteració de la neurotransmissió dopaminèrgica. En un estudi de repte amb ACTH, els subordinats socials van hipersecretar cortisol, reflectint l'activació de l'eix HPA. Quan els investigadors van dur a terme la prova de repte de fenfluramina (que provoca l'alliberament de serotonina), els macacs cynomolgus allotjats al laboratori van mostrar una resposta de prolactina contundent, cosa que suggereix una activitat serotoninèrgica central reduïda. Aquests micos estaven més retirats socialment i passaven menys temps en contacte amb el cos passiu que els que mostraven una resposta elevada de prolactina. (3). Quan els investigadors van realitzar una prova de repte amb haloperidol amb un antagonista de la dopamina que millora la secreció de prolactina a través de les vies de la dopamina tubero-infundibular, es van observar respostes reduïdes de prolactina en els subordinats. (2). Aquest resultat va suggerir una disminució de la sensibilitat dels receptors de dopamina postsinàptics en aquesta via en els subordinats. D'acord amb les dades neuroendocrines, un estudi de tomografia per emissió de positrons (PET). (4) dels subordinats van mostrar una disminució de la dopamina estriatal D₂ unió al receptor, que suggereix una neurotransmissió dopaminèrgica central anormal, una troballa que imita els resultats d'un estudi de tomografia computeritzada per emissió de fotons (SPECT) (5) en humans amb trastorn d'ansietat social.

Els estudis de babuïns socialment subordinats a la natura han revelat altres anormalitats neuroendocrines que imiten les troballes en determinats subjectes humans ansiosos i deprimits. La hipercortisolèmia, així com la resistència a la inhibició de la retroalimentació per part de la dexametasona, van ser reportades per Sapolsky et al. (6) en babuins. Una altra troballa interessant és que els babuïns mascles subordinats tenen nivells de factor I de creixement semblants a la insulina més baixos que els dominants. (7). Aquesta troballa podria explicar l'associació observada entre la talla baixa i el trastorn d'ansietat social trobada en un estudi (8).

Hi ha diverses limitacions importants d'aquest model, ja que s'aplica a pacients amb trastorn d'ansietat social. En primer lloc, no hi ha evidència d'una alteració de l'eix HPA en el trastorn d'ansietat social mesurat pel grau de no supressió de dexametasona. (9). En segon lloc, la resposta de la prolactina a la fenfluramina difereix en models subordinats versus pacients amb trastorn d'ansietat social (10). Una altra limitació important d'aquest i d'altres models animals és que els humans amb trastorn d'ansietat social tendeixen a ser "connexats" per actuar de manera evitativa, submisa i ansiosa en entorns socials, mentre que els primats no humans, a causa de les manipulacions ambientals en el domini i la submissió, mostren una certa plasticitat en resposta a les tensions ambientals. Per exemple, els micos vervet dominants tenen nivells de serotonina en sang més alts que els subordinats, però els seus nivells de serotonina disminueixen significativament quan se'ls retira del grup. (11). Així, sembla que la principal troballa correlativa en el model d'estrès de subordinació de primats amb trastorn d'ansietat social és la disfunció dopaminèrgica estriatal. No està clar si aquesta disfunció és un subproducte de l'estrès social o una característica de la subordinació social per se.

Model de demanda variable d'alimentació

Un altre model d'ús potencial és el model de demanda variable d'alimentació en primats no humans. Rosenblum i Paully (12) va desenvolupar aquest model per a la timidesa social i la no assertivitat exposant les mares lactants a condicions imprevisibles de demanda de menjar i induint experimentalment patrons d'afecció inestables als seus nadons. Els animals crescuts criats en condicions de demanda variable d'alimentació, en comparació amb els subjectes de comparació criats de manera previsible, van mostrar augments estables en els nivells de timidesa social (p. ex., subordinació social, evitació de trobades antagòniques) i una disminució de l'agrupament típic de les espècies, en comparació amb la cria previsible. temes de comparació (13). Des del punt de vista biològic, els subjectes criats sota el model de demanda d'alimentació variable van mostrar augments de llarga durada dels nivells de factor d'alliberament de corticotropina (CRF) del LCR. (14), el metabòlit de la dopamina àcid homovanil·lic (HVA) i el metabòlit de la serotonina àcid 5-hidroxiindoleacètic (5-HIAA). Només en subjectes criats sota el model de demanda variable d'alimentació, els nivells de CRF es correlacionen positivament amb els nivells de HVA i 5-HIAA, cosa que suggereix un enllaç funcional entre el nivell de CRF i els sistemes dopaminèrgics i serotoninèrgics. (15). A més, dins del grup de demanda variable d'alimentació, els augments relatius dels nivells de CRF es van correlacionar amb reduccions relatives de la resposta de l'hormona del creixement (GH) a l'α.₂ agonista adrenèrgic clonidina (16), així com respostes d'ansietat exagerades a la iohimbina, una α₂ antagonista (17).

Neuroquímicament, el que semblava ser més rellevant per al trastorn d'ansietat social és la troballa de metabòlits dopaminèrgics alterats en el LCR en primats criats sota la condició de demanda variable d'alimentació, que és paral·lel a les nombroses anomalies dopaminèrgiques observades en pacients amb trastorn d'ansietat social. Comportamentalment, els primats criats sota la condició de demanda variable d'alimentació s'assemblaven al que Kagan et al. (18) descrit en un grup de nens petits que van manifestar característiques de "inhibició conductual a allò desconegut". Aquests nens van mostrar una acceleració exagerada de la freqüència cardíaca a l'estrès, nivells elevats de cortisol salival al matí i nivells d'inhibició del comportament correlacionats amb una alta activitat total de norepinefrina. Així, el model de demanda variable d'alimentació és útil per suggerir que l'estrès ambiental primerenc, especialment de naturalesa afectiva, pot canviar el comportament i la neurobiologia cap a un perfil d'ansietat social semblant a un tret. No obstant això, clínicament, les troballes neuroendocrines de la dissociació entre l'augment dels nivells de CRF i la disminució dels nivells de cortisol s'assemblaven més al perfil dels pacients amb trastorn d'estrès posttraumàtic (TEPT). (19, 20).

Models de fixació d'animals

Històricament, els dèficits en el comportament d'aferrament s'han associat conceptualment més estretament amb els trastorns autistes i els trastorns esquizoides de la personalitat. De fet, una distinció clínica que s'observa sovint entre pacients amb trastorn d'ansietat social i aquells amb autisme i trastorn esquizoide de la personalitat es troba en el grau de desig de relació i vinculació als altres. Com que els pacients amb trastorn d'ansietat social (i el trastorn de la personalitat evitant la variant de l'eix II molt relacionat) s'han considerat generalment persones que desitgen connexions i vincles amb els altres, però que tenen por de les conseqüències negatives d'aquestes interaccions, mentre que les persones autistes i esquizoides generalment no ho fan. Desitgen aquests vincles i no tenen comportaments d'afiliació, els models d'afecció no s'han considerat importants per entendre el trastorn d'ansietat social. Tanmateix, els vincles genètics emergents entre l'autisme i el trastorn d'ansietat social suggereixen un reexamen de la neurobiologia de l'aferrament. Per exemple, Smalley et al. (21) va trobar que els familiars de primer grau dels probands autistes tenien un augment del trastorn d'ansietat social en relació amb els subjectes de comparació. Un estudi recent (22) va demostrar que els pares de probands autistes tenien taxes de fòbia social significativament més altes que els pares de probands de la síndrome de Down, tot i que no hi havia proves d'una associació entre els individus entre el trastorn d'ansietat social i el fenotip ampli de l'autisme (definit com aspectes més lleus de l'autisme, inclosos dèficits socials i de comunicació i conductes repetitives estereotipades). Aquests estudis apunten a una biologia compartida del vincle, que fa que la neurobiologia del vincle animal sigui potencialment més rellevant per al trastorn d'ansietat social del que es reconeixia anteriorment.

S'han investigat nombrosos sistemes de neurotransmissors clínicament en subjectes amb autisme i preclínicament en models primats d'adhesió i afiliació. Raleigh i col·legues (23) va demostrar que la millora de la funció serotoninèrgica va donar lloc a una millora de l'afiliació social als primats, mentre que els nivells baixos de serotonina van promoure l'evitació. En treballs separats però relacionats, els primats en llibertat amb nivells baixos de LCR 5-HIAA van mostrar menys competència social i tenien més probabilitats d'emigrar a una edat més jove dels seus grups socials que els primats amb nivells més alts de LCR 5-HIAA. (24).

El sistema opioide cerebral va ser el primer sistema neuroquímic implicat com a regulador de les conductes d'adhesió en primats i altres espècies. En un estudi de primats no humans (25), a 10 macacs juvenils que vivien en un grup social estable amb les seves mares i altres subjectes acompanyants del grup se'ls va administrar naloxona, un antagonista dels opiacis. Els primats que rebien naloxona van fer més sol·licituds de perruqueria i van rebre més cura i van augmentar la seva proximitat amb les seves mares. Kalin et al. (26) van estudiar les reunions de nadons primats no humans després de separar-se de les seves mares i van demostrar que tant els nadons com les mares a qui se'ls va administrar morfina van mostrar una reducció significativa de les conductes d'aferrament, mentre que els que van rebre naltrexona van augmentar el seu aferrament. Finalment, hi va haver evidències d'interrelacions complexes entre l'activitat opioide endògena i altres sistemes de neurotransmissors afiliats, ja que es va suggerir que l'activitat dels opiacis augmentava per injeccions d'oxitocina a la rata. (27). Clínicament, hi ha algunes evidències que els abusadors d'opioides tenen alts índexs d'evitació social i ansietat (28).

La neurohormona oxitocina està ben establerta en l'inici, però no en el manteniment del comportament matern i la vinculació de parelles (29), així com en les interaccions socials en primats no humans (30). Dades recents d'Insel i Winslow (29) va demostrar que un ratolí modificat genèticament sense oxitocina va emetre poques trucades d'aïllament i havia reduït les interaccions socials. Van plantejar la hipòtesi que els substrats neuronals de l'adhesió són "aquelles vies que acoblen el reconeixement social (estímuls olfactius, auditius i visuals) a les vies neuronals per al reforç, com ara les projeccions mesolímbiques [dopaminèrgiques] des de l'àrea tegmental ventral fins al nucli accumbens i còrtex prefrontal” (pàg. 888). Se sap que la neurotransmissió dopaminèrgica està implicada en les projeccions de la via de recompensa cerebral. Trastorn d'ansietat social, com Stein (31) Per tant, podria ser una malaltia "caracteritzada per una disfunció dins dels sistemes que avaluen els riscos i els beneficis de l'afiliació social" (pàg. 1280) mitjançant l'ús de vies de recompensa cerebral. Anatòmicament, moltes d'aquestes vies d'unió dispars travessen el cingulat anterior, una regió recentment implicada per la ressonància magnètica funcional (fMRI) en un aspecte del vincle humà maternoinfantil: la resposta als plors infantils. (32). En resum, els models d'adhesió animal no només impliquen l'oxitocina, sinó també diverses vies serotoninèrgiques, opioides i dopaminèrgiques.

Tot i que són incomplets a l'hora d'explicar les variades valoracions cognitives errònies observades en pacients amb trastorn d'ansietat social, els models d'aferrament preclínic proporcionen un constructe útil per entendre l'afiliació social aberrant observada en subjectes amb trastorn d'ansietat social i proporcionen guies per a futures investigacions de la neurobiologia clínica de la desordre. Malauradament, la quantitat de dades replicades en la neurobiologia de l'adhesió als primats és extremadament escassa, especialment en neuroimatge. Per tant, l'aplicabilitat directa d'aquests models animals al trastorn d'ansietat social està necessàriament limitada en aquest moment. (Veure t1 per a un resum dels models preclínics del trastorn d'ansietat social.)

Neuroplasticitat, neurogènesi i domini social

L'explosió de la investigació en neurodesenvolupament ha donat l'oportunitat de prendre un model animal específic d'ansietat, com el relacionat amb l'estrès de domini o subordinació, i investigar els seus correlats neurobiològics mitjançant neuroimatge in vivo o mostreig de teixit post mortem. Una de les troballes més importants de la neurobiologia humana de l'última dècada és l'acumulació d'evidències de la notable plasticitat del cervell i el desenvolupament de la neurogènesi en diverses regions del cervell, com l'escorça, l'hipocamp, el cerebel i el bulb olfactiu. (33). Gould et al. (34) va demostrar una neuroplasticitat alterada en musaranyanes d'arbres en una relació duradora dominant-subordinada derivada d'un paradigma de domini social (35). Concretament, el seu grup va mostrar una disminució ràpida del nombre de cèl·lules noves produïdes a la circumvolució dentada de les musaranyanes d'arbres subordinats en comparació amb les que no van estar exposades a una experiència estressant. (34). Aquesta troballa es va replicar més recentment en micos tití mitjançant un paradigma d'intrus resident, un model d'estrès psicosocial similar al del model dominant-subordinat per a les musaranyanes dels arbres. (36). En aquest moment, desconeixem la naturalesa dels canvis neuroplàstics en el cervell dels nadons humans amb signes i símptomes primerencs d'ansietat social; per tant, es desconeixen les implicacions translacionals de les disminucions induïdes per l'estrès en la producció de cèl·lules granulades en models animals. Tanmateix, un estudi recent ha demostrat que les neurones de grànuls estan potencialment implicades en tasques d'aprenentatge dependents de l'hipocamp. (37) i que la consegüent disminució del nombre de neurones de grànuls és probable que alteri la formació de l'hipocamp adult. (37). Experiències estressants, que augmenten els nivells de glucocorticoides circulants i estimulen l'alliberament de glutamat de l'hipocamp (38), podria inhibir així la neurogènesi de cèl·lules granulàries. En l'ansietat social de l'adult, hipotetitzem que la transmissió glutamatèrgica excessiva a les regions de l'hipocamp i la cortical podria ser un component clau dels circuits disfuncionals, i els tractaments amb èxit poden servir per prevenir la inhibició de la neurogènesi mentre modifiquen la neurotransmissió glutamatèrgica.

Tot i que la majoria dels estudis en animals s'han centrat en la formació de l'hipoampal, hi ha proves que els factors estressants també afecten les neurones corticals. (39). Els canvis neuroplàstics també depenen dels nivells de neurotrofines, com el factor de creixement nerviós, que se sap que està modulat de manera diferent per l'experiència. (40). De fet, se sap que medicaments com els inhibidors selectius de la recaptació de serotonina (ISRS), útils per tractar l'ansietat social, augmenten l'expressió del factor neurotròfic derivat del cervell a l'hipocamp. (41, 42).

Curs i circuits neuronals de precursors

Donada la notable plasticitat del desenvolupament de les estructures neuronals clau, hi ha un interès considerable a delimitar els circuits de la por i l'ansietat a través de les etapes del desenvolupament. (43, 44). Longitudinalment, treballs recents han confirmat que un nombre important de nens classificats com a "inhibits" desenvoluparan ansietat social generalitzada a l'edat adulta jove. (45, 46). Kagan (47) va assenyalar que els nadons de 4 mesos que tenien un llindar baix per a angoixar-se i excitar-se motorament davant d'estímuls desconeguts probablement es tornessin atemorits i atenuats a la primera infància. De la mateixa manera, els nens identificats com a inhibits del comportament als 21 mesos que es van mantenir inhibits en les visites de seguiment posteriors als 4, 5.5 i 7.5 anys, van mostrar taxes més altes de trastorns d'ansietat que els nens que no estaven inhibits pel comportament. (48), tot i que les troballes no eren específiques per a l'ansietat social. Tanmateix, un estudi prospectiu més recent de Pine et al. (43) ha suggerit una associació més específica entre la fòbia social infantil i adulta, una troballa coherent amb les dels estudis familiars entre adults. (49).

La identificació de correlacions neurobiològiques amb el trastorn d'ansietat social de l'adult en nens ajuda a validar les observacions clíniques i epidemiològiques que vinculen nens amb inhibició del comportament amb pacients adults. (50). Els correlats neurobiològics més notables de les observacions clíniques han estat els estudis de lateralitat cerebral realitzats en nens altament reactius i inhibits. (51, 52) i en animals (53). Davidson (52, 54) va demostrar en nadons i adults que les emocions relacionades amb la retirada, com l'ansietat, estaven associades amb l'activació de la regió frontal dreta, mentre que l'activació de l'escorça prefrontal esquerra estava relacionada amb les emocions relacionades amb l'aproximació. Els pacients adults amb trastorn d'ansietat social van mostrar un gran augment de les activacions a les regions del cuir cabellut anterior anterior i prefrontal lateral dret quan preveien fer un discurs en relació amb els subjectes de comparació. (52, 55). En el treball preclínic relacionat, els enregistraments d'EEG en macacs rhesus pors van demostrar una activitat relativament més alta del lòbul frontal dret, concentracions elevades de cortisol i CRF CRF i respostes defensives més intenses. (53, 56). Tot i que aquestes troballes són interessants, podrien ser relativament un trastorn inespecífic, ja que Rauch et al. (57) va demostrar una major activació a l'escorça frontal inferior dreta, entre altres regions, en tres diagnòstics d'ansietat (trastorn obsessiu-compulsiu [TOC], TEPT i fòbia simple) en un paradigma de provocació de símptomes PET. Així, tot i que els vincles epidemiològics entre la inhibició del comportament i el trastorn d'ansietat social de l'adult semblen estar validats per alteracions regionals comunes en l'activitat cerebral, les associacions biològiques podrien ser un trastorn inespecífic.

Les baixes taxes de concordança genètica per al trastorn d'ansietat social en bessons monozigòtics (62) han suggerit que la genètica té un paper limitat en el seu desenvolupament. Com vam suggerir per al trastorn de pànic (1), el que sembla heretat és una susceptibilitat a l'ansietat social, no el trastorn en si. Tot i que fins ara no s'han realitzat estudis de vinculació genètica sistemàtica que utilitzin una exploració genòmica o una cerca entre gens candidats per al trastorn d'ansietat social, aquests estudis estan en marxa per al trastorn de pànic. (63) i TOC (64). Així mateix, els estudis genètics moleculars de gens candidats per als diversos sistemes de neurotransmissors implicats en l'ansietat social, en particular el transportador de serotonina i el receptor de dopamina i els seus diferents subtipus, han permès associacions entre gens específics i trets de comportament, com l'evitació de danys i la recerca de novetats. (65, 66)—Característiques rellevants per al fenotip del trastorn d'ansietat social. Així, els estudis genètics i familiars sobre el trastorn d'ansietat social estan encara en la seva infància, però donen suport a dades clíniques longitudinals que suggereixen vincles entre variants infantils i adultes del trastorn.

Sondes farmacològiques

Els estudis de repte han demostrat anormalitats en la neurotransmissió de monoamina (dopamina, norepinefrina) i indoleamina (serotonina). Dels estudis serotoninèrgics, Tancer et al. (10) va informar d'una resposta de cortisol augmentada a la fenfluramina en pacients amb ansietat social en relació amb els subjectes de comparació, una troballa similar a la observada en subjectes amb trastorn de pànic. Hollander et al. (67) va informar d'augment de les respostes d'ansietat a la sonda serotoninèrgica m-CPP, però no hi va haver alteracions neuroendocrines notables. En l'estudi de la funció de la dopamina, el grup de Tancer (10) no va trobar cap anormalitat de la funció dopaminèrgica durant l'ús l-dopa com a sonda farmacològica (vegeu F1 per a un resum de les anomalies dopaminèrgiques observades en el trastorn d'ansietat social [68-72]). Altres sondes que s'utilitzen habitualment en estudis de trastorn de pànic, com el CO₂, lactat, pentagastrina i epinefrina, generalment han produït una resposta intermèdia, entre les dels pacients amb trastorn de pànic i els subjectes de comparació, en pacients amb trastorn d'ansietat social (73, 74). Un informe recent de Pine et al. (75) va revelar una manca d'associació entre el CO₂ sensibilitat i fòbia social infantil, que és coherent amb els estudis que no troben cap associació entre la fòbia social infantil i el trastorn de pànic de l'adult. (76). D'aquests estudis limitats concloem que hi ha una neurobiologia superposada però diferent del trastorn d'ansietat social i del trastorn de pànic.  

Noradrenalina en la fòbia social

Atès que la hiperexcitació autònoma (manifestada per enrogiment, taquicàrdia i tremolor) és un símptoma comú dels pacients amb ansietat de pànic i ansietat social en situacions de rendiment, entendre la funció del sistema nerviós autònom en aquests pacients pot donar llum sobre els circuits disfuncionals implicats en el trastorn d'ansietat social. Stein et al. (77) va realitzar una prova de desafiament ortostàtica en pacients amb trastorn d'ansietat social, trastorn de pànic i subjectes de comparació sans i va trobar que el primer grup tenia nivells plasmàtics més alts de norepinefrina abans i després del repte. Aquesta troballa no es va replicar en un estudi posterior que comparava subjectes amb fòbia social amb subjectes normals de comparació i, de fet, hi va haver un suggeriment d'activitat parasimpàtica (no simpàtica) deteriorada en el grup amb trastorn d'ansietat social generalitzada en relació amb subjectes de comparació. (78).

Les dades limitades han suggerit que el α₂ L'antagonista adrenèrgic iohimbina augmenta l'ansietat social en pacients amb trastorn d'ansietat social i s'associa amb un augment de les concentracions plasmàtiques de 3-metoxi-4-hidroxifenilglicol (79). En canvi, Papp et al. (80) va infondre epinefrina intravenosa en pacients amb trastorn d'ansietat social i va observar que només un de cada 11 pacients va experimentar ansietat observable, la qual cosa suggereix que un augment dels nivells plasmàtics d'adrenalina només és inadequat per causar ansietat social. En particular, Tancer et al. (81) va observar una resposta reduïda de GH a la clonidina intravenosa, però no oral, un α₂ agonista adrenèrgic. La resposta embotada de la GH a la clonidina també s'observa en subjectes amb trastorn de pànic, trastorn depressiu major i trastorn d'ansietat generalitzada i es creu que possiblement reflecteix un funcionament reduït del receptor adrenèrgic-2 postsinàptic a causa de la hiperactivitat de la norepinefrina. Alternativament, Coplan et al. (16) va plantejar la hipòtesi que la resposta embotada de la GH a la clonidina o altres secretagogs de GH pot reflectir una activitat central augmentada del neuropèptid CRF que indueix la por. En resum, tot i que hi ha dades limitades sobre el paper de la disfunció del sistema nerviós autònom en l'ansietat social, la hiperexcitació autònoma observada clínicament en alguns pacients denota una desregulació subjacent del sistema nerviós autònom.

Hi ha moltes preguntes sense resposta sobre la neurobiologia del trastorn d'ansietat social. Tenint en compte la nostra afirmació que el trastorn d'ansietat social s'ha de conceptualitzar com una malaltia crònica del neurodesenvolupament que comença des de la infància, diverses qüestions requereixen una investigació addicional. En primer lloc, no tenim coneixement dels estudis que examinin l'ús de la identificació precoç i el tractament del trastorn d'ansietat social i els seus trastorns comòrbids i precursors infantils. El trastorn d'ansietat social infantil sovint és comòrbida amb el trastorn d'ansietat generalitzada o el trastorn d'ansietat per separació. (91), i aquestes formes comòrbides de la malaltia tenen una major associació amb el trastorn de pànic (92). Les comparacions de les mesures neurobiològiques i de neuroimatge de laboratori de pacients tractats amb èxit amb intervenció primerenca i pacients tractats amb èxit que només van ser gestionats en l'edat adulta serien interessants, així com les anàlisis de la resposta al tractament entre subgrups comòrbids. Aquests estudis de prevenció secundària podrien ser l'extensió natural dels estudis longitudinals de nens amb inhibició del comportament.

En segon lloc, una millor comprensió de la neurobiologia del desenvolupament de les regions cerebrals importants en l'ansietat social, com l'amígdala i l'estriat, i les seves interaccions amb l'escorça, els sistemes monoaminèrgics ascendents i l'hipocamp, és clarament necessari. Relacionat amb aquesta investigació genètica del neurodesenvolupament objectiu, hauríem d'intentar orientar els gens de susceptibilitat per a l'ampli fenotip d'ansietat social. Tenim una comprensió limitada de la interacció entre la vulnerabilitat genètica i l'exposició a l'estrès en individus socialment ansiosos. Els paradigmes de foment creuat en què els primats criats sota la condició de demanda variable d'alimentació s'assignen aleatòriament a la descendència de mares socialment retirades o socialment competents poden ajudar a respondre a la pregunta de si l'exposició a l'estrès té un efecte més perniciós sobre els individus genèticament susceptibles.

En tercer lloc, les imatges MRS es poden utilitzar per estudiar els sistemes de neurotransmissors que no han rebut una gran atenció en l'ansietat social, com el sistema glutamatèrgic. Els models preclínics de rosegadors afirmen que els eferents corticals prefrontals, ja sigui directament o mitjançant eferents de nuclis talàmics, utilitzen el sistema glutamatèrgic com a font primària d'estimulació neuronal del neurocircuit de la "por", que s'origina del nucli central de l'amígdala i del nucli del llit. l'estria terminal (93, 94). Les situacions estressants a les quals s'enfronta una persona amb trastorn d'ansietat social poden estimular l'alliberament de glutamat a l'hipocamp. (38) i altres regions del cervell. En aquest sentit, els agents que atenuen la neurotransmissió glutamatèrgica haurien de reduir els nivells d'ansietat, així com les alteracions bioquímiques concomitants associades a l'estrès. Les investigacions clíniques dels antagonistes glutamatèrgics podrien estar justificades, ja que els ISRS només han tingut èxit parcial en el tractament d'aquest trastorn. MRS també permet als investigadors explorar les interaccions de neurotransmissors in vivo, com ara la interacció entre la serotonina i el glutamat, explorada recentment per Rosenberg et al. (95) en el TOC pediàtric.

Finalment, una limitació important de la nostra comprensió de la neurobiologia de l'ansietat social és la dificultat per discriminar quins resultats són una resposta a l'ansietat o l'estrès i quins són els veritables factors de risc per al desenvolupament de l'ansietat. És important que la neuroendocrinologia clínica de l'ansietat social suggereixi un estat totalment compensat en l'edat adulta, ja que no és evident cap patologia perifèrica (és a dir, l'eix HPA). En aquest sentit, seria interessant estudiar pacients amb un inici recent de trastorn d'ansietat social versus pacients amb inici a distància per tal d'avaluar quins descobriments neuroendocrins persisteixen i quins canvien al llarg de la malaltia. Un altre contrast important seria estudiar pacients amb trastorn d'ansietat social actiu versus pacients en remissió. Una comprensió més refinada d'aquest fenomen compensatori podria oferir coneixements valuosos no només sobre el trastorn d'ansietat social, sinó també sobre altres trastorns psiquiàtrics amb anomalies neuroendocrines destacades.

Rebut el 13 de juliol de 2000; revisió rebuda el 10 de gener de 2001; acceptat el 18 de gener de 2001. De l'Institut Psiquiàtric de l'Estat de Nova York, els Departaments de Psiquiatria i Psicobiologia Clínica, Col·legi de Metges i Cirurgians, Universitat de Columbia. Adreceu les sol·licituds de reimpressió al Dr. Mathew, Departament de Psiquiatria, Col·legi de Metges i Cirurgians, Universitat de Columbia, 1051 Riverside Dr., Box 84, Nova York, NY 10032; [protegit per correu electrònic] (correu electrònic). Finançat en part per la beca MH-00416 del NIH i les subvencions MH-58911 i MH-00416 del Centre per als sistemes neuronals de la por i l'ansietat (al Dr. Gorman), una subvenció de Premis de Desenvolupament Científic per a Clínics MH-01039 (al Dr. Coplan) , i una National Alliance for Research on Schizophrenia and Depression Young Investigator Award i una beca de suport a la recerca de l'Institut Psiquiàtric (al Dr. Mathew). Els autors agraeixen a Marc Laruelle, MD, les seves contribucions.