Les dues cares de la depressió - dos estudis apaguen els símptomes en ratolins, però de manera oposada
En un laboratori de la Universitat de Stanford, un ratolí mostra signes de depressió. Al voltant de setmanes 10, ha experimentat una sèrie de irritacions, des de crises sense menjar ni aigua, fins a patrons de son erràtics. Ara, la seva motivació és baixa: quan es pren la cua, fa pocs intents d’escapar i no intenta explorar nous espais. També és menys disposat a prendre un líquid ensucrat, que és un signe rep menys plaer de les activitats normalment agradables. No és fàcil avaluar la salut mental d’un animal, però aquest ratolí mostra clarament alguns dels símptomes clàssics de la depressió.
Però no per molt de temps.
Més d'hora, Kay Tye i Julie Mirzabekov va alterar el ratolí de manera que un flash de llum pugui activar una petita part del seu cervell: la àrea tegmental ventral (VTA), prop de la part inferior del cervell i propera a la línia mitjana. Una ràfega de llum i el comportament del ratolí canvia gairebé a l'instant. Lluita quan es manté alt, explora àrees obertes i recupera la seva dolçor. Una ràfega de llum i els seus símptomes desapareixen.
Però a l’altra banda del país, a l’Escola de Medicina de Mount Sinai, Dipesh Chaudhury i Jessica Walsh estan fent el mateix amb efectes totalment diferents. Els seus ratolins han estat alterats d’una manera similar, de manera que la llum també pot activar les seves neurones VTA. Però aquests rosegadors han suportat una forma d’estrés més curta però més intensa: els dies 10 de ser col·locats en gàbies amb rivals dominants i agressius. A causa dels atacs resultants, alguns han desenvolupat símptomes depressius. Altres són més resistents. Però quan Chaudhury i Walsh van fer esclatar les VTA aquests ratolins, individus resistents transformats en susceptibles.
Els dos estudis van utilitzar els mateixos mètodes per activar les neurones en la mateixa part del cervell ... i van obtenir efectes completament diferents. A l’experiment de Tye i Mirzabekov, els ratolins deprimits van reprendre el seu comportament normal. A l’estudi de Chaudhury i Walsh, els ratolins resistents van mostrar més símptomes deprimits.
Moltes rutes cap a la depressió
Els dos equips pensen que els resultats aparentment contradictoris es deuen als diferents tipus d'estrès experimentats pels rosegadors. Els animals de Tye van experimentar estrès lleuger crònic, com un poder humà quan s'enfronten a una inseguretat laboral constant. Els ratolins Chaudury i Walsh van enfrontar-se a un estrès de "derrota social" greu durant un temps més curt, que és més com si algú s'atacés. Aquestes experiències contrastades poden influir en les mateixes parts del cervell, però ho fan de diferents maneres. "Tothom té la seva història de vida i experimenta estrès o traumes diferents", diu Ming-Hu Han, que va dirigir el segon estudi. "És per això que si comparem els símptomes de dues persones amb depressió, són diferents."
Aquests resultats subratllen la complicada naturalesa de la depressió. Té moltes causes potencials que podrien actuar sobre el cervell de manera oposada, fins i tot si influeixen en la mateixa zona i produeixen una constel·lació similar de símptomes.
Això també podria explicar per què no hi ha un tractament adequat per a la depressió. "Fins i tot els fàrmacs més eficaços només funcionen per a un subconjunt, i alguns tractaments funcionen molt bé per a alguns pacients, però ho fan pitjor per a altres", diu Tye, que ara dirigeix el seu propi laboratori a l'Institut de Tecnologia de Massachussetts. La investigació sobre antidepressius ha estat ... bé ... una mica depriment. Malgrat una història de cinc dècades, s'han realitzat molt pocs avenços en l'última dècada. "Durant el darrer mig segle, no s’ha realitzat cap progrés realment innovador", afirma Gal Yadid de la Universitat Bar-Ilan a Israel.
Però aquests nous estudis, tot i que es van fer en ratolins, ofereixen moltes pistes que podrien provocar nous tractaments. Identifiquen parts del cervell que estan implicades en els símptomes, mostren que aquests símptomes poden invertir-se molt ràpidament i ens diuen més sobre els productes químics que hi estan implicats.
La major part de l'ona actual d'antidepressius, com el Prozac, augmenta els nivells de la serotonina química del cervell, ja que els nivells baixos condueixen a la depressió. Però aquesta hipòtesi no pot ser del tot correcta. Per començar, aquestes drogues no funcionen per a tothom. I quan ho fan, poden trigar mesos a llançar-se. Si les drogues funcionessin perquè augmentaven els nivells de serotonina, haurien de treballar en poques hores. Com és, sembla que estan actuant indirectament.
Podem fer-ho millor. Els estudis amb estimulació cerebral profunda, on un dispositiu implantat estimula el cervell elèctricament, ha demostrat que els símptomes de depressió es poden invertir molt ràpidament. El mateix passa amb alguns fàrmacs com la ketamina, encara que amb efectes secundaris greus. És clar que és possible obtenir un efecte antidepressiu en el cervell molt ràpidament; es tracta només d’orientar els circuits adequats. Basant-se en els dos nous estudis, sembla que aquests circuits resideixen a la VTA, i específicament en les seves connexions amb el nucli accumbens proper (NA).
Entrar: dopamina
El VTA és un centre de neurones que segreguen dopamina, una altra química del cervell que participa en els sentiments de recompensa. La dopamina és un jugador relativament nou en la investigació de la depressió. Durant l'última dècada, diversos grups han manipulat les neurones de dopamina que connecten la VTA i la NA i produeixen símptomes de depressió en ratolins.
Els grups de Tye i Chaudhury han fet efectivament el mateix, però amb molta més precisió del que ningú no ha gestionat anteriorment. La seva carta d’as era una tècnica anomenada optogenètica, que implanta neurones amb proteïnes sensibles a la llum que els permet ser controlats per fibres òptiques. Amb aquestes proteïnes, els científics poden activar o desactivar les neurones amb diferents colors de llum. Poden orientar-se a parts específiques del cervell o tipus específics de cèl·lules. Poden investigar el cervell com mai abans (i no és d'estranyar que un dels inventors de la tècnica - Karl Deisseroth - aparegui en tots dos papers).
El grup de Tye va utilitzar l'optogenètica per silenciar primer les neurones VTA, que es van comportar de manera immediata i reversible amb els ratolins normals com si estiguessin deprimits. Per contra, quan van fer les mateixes neurones disparades en ràfegues regulars ("de forma gradual"), van invertir els símptomes en ratolins que havien estat lleugerament estressats durant setmanes.
El grup de Han va utilitzar l'optogenètica per demostrar els efectes oposats en ratolins que havien experimentat estrès "derrota social" extrema durant dies. Quan van fer que les neurones VTA s'encenguessin per fases, els animals resistents presentaven símptomes semblants a la depressió. Quan silencien les mateixes neurones, els animals susceptibles es van fer resistents.
Els dos sabors d’estrès poden estar fent coses oposades, però tots dos actuen sobre el VTA, i els seus efectes poden ser invertits immediatament. "Demostra clarament la importància del sistema de dopamina a la depressió", diu Yadid. Ell sospita que els nostres antidepressius que estimulen la serotonina funcionen indirectament afectant els nivells de dopamina. I si és el cas, llavors dirigir directament els circuits de dopamina hauria de produir efectes més forts i ràpids.
"Veiem efectes en l'ordre de segons o minuts", diu Tye. "Això ens diu que estem orientant els circuits directes que governen immediatament els símptomes relacionats amb la depressió." En ambdós casos, no només era important la VTA, sinó les connexions amb el nucli accumbens (NA). Els senyals de la VTA controlen l'alliberament de dopamina a la NA, i això al seu torn afecta el comportament de la depressió.
"Aquest és l'objectiu allà", diu Tye. Espera que controlar aquest circuit, ja sigui amb drogues o amb estimulació elèctrica, pugui conduir a millors maneres de tractar la depressió, que funcionarà molt ràpidament i comportarà pocs efectes secundaris. "De moment, no tenim medicaments que es dirigeixin a regions del cervell específiques, però no suposa imaginar-les", diu.
Referències: Tye, Mirzabekov, Warden, Ferenczi, Tsai, Finkelstein, kim, Adhikari, Thompson, Andalman, Gunaydin, Witten & Deisseroth. 2012. Les neurones dopaminoses modulen la codificació neuronal i l’expressió del comportament relacionat amb la depressió. Naturalesa. http://dx.doi.org/10.1038/nature11740
Chaudhury, Walsh, Friedman, Juarez, Ku, Koo, Ferguson, Tsai, Pomeran, Christoffel, Nectow, Ekstrand, Domingo, Mazei-Robison, Mouzon, Lobo, Neve, Friedman., Russo, Deisseroth, Nestler i Han. 2012. Regulació ràpida de les conductes relacionades amb la depressió mitjançant el control de les neurones de dopamina del cervell mitjà. Naturalesa http://dx.doi.org/doi:10.1038/nature11713
Dopamine neurons modulate neural encoding and expression of depression-related behaviour
Kay M. Tye, Julie J. Mirzabekov, Melissa R. Warden, Emily A. Ferenczi, Hsing-Chen Tsai, Joel Finkelstein, Sung-Yon Kim, Avishek Adhikari, Kimberly R. Thompson, Aaron S. Andalman, Lisa A. Gunaydin,Ilana B. Witten& Karl Deisseroth
Nature (2012) doi:10.1038/nature11740
- Published online12 December 2012
La depressió major es caracteritza per diversos símptomes debilitants que inclouen la desesperança i l'anedònia1. Neurones de dopamina implicades en la recompensa i la motivació2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 es troben entre moltes poblacions neuronals que s'han plantejat com a rellevants10, i certs tractaments antidepressius, inclosos els medicaments i les teràpies d'estimulació cerebral, poden influir en el complex sistema de dopamina. Fins ara no ha estat possible provar aquesta hipòtesi directament, fins i tot en models animals, ja que les intervencions terapèutiques existents no poden dirigir-se específicament a les neurones de la dopamina. Aquí hem investigat directament les contribucions causals de les neurones de dopamina definides als fenotips multidimensionals semblants a la depressió induïts per l'estrès lleu crònic, mitjançant la integració de mètodes comportamentals, farmacològics, optogenètics i electrofisiològics en rosegadors que es mouen lliurement. Vam trobar que el control bidireccional (inhibició o excitació) de les neurones de dopamina del cervell mitjà especificades de forma immediata i bidireccional modula (indueix o alleuja) múltiples símptomes de depressió independents causats per l'estrès crònic. En investigar la implementació del circuit d'aquests efectes, vam observar que el reclutament optogenètic d'aquestes neurones de dopamina altera potentment la codificació neuronal de comportaments relacionats amb la depressió al nucli accumbens aigües avall dels rosegadors que es mouen lliurement, cosa que suggereix que els processos que afecten els símptomes de la depressió poden implicar alteracions en el sistema neuronal. codificació de l'acció en circuits límbics.
Ràpid regulació of depression-related comportaments by controlar of midbrain dopamina neurons.
Nature. 2012 Dec 12. doi: 10.1038/nature11713. [Epub ahead of imprimir]
font
1] Department of Pharmacology and Systems Therapeutics, Friedman Brain Institute, Mount Sinai School of Medicine, New York, New York 10029, USA [2].
abstracte
Ventral tegmental area (VTA) dopamina neurons in the brain’s reward circuit have a crucial role in mediating stress responses, including determining susceptibility versus resilience to social-stress-induced behavioural abnormalities. VTA dopamina neurons show two in vivo patterns of firing: low frequency tonic firing and high frequency phasic firing. Phasic firing of the neurons, which is well known to encode reward signals, is upregulated by repeated social-defeat stress, a highly validated mouse model of depression. Surprisingly, this pathophysiological effect is seen in susceptible mice only, with no apparent change in firing rate in resilient individuals. However, direct evidence-in real time-linking dopamina neuron phasic firing in promoting the susceptible (depression-like) phenotype is lacking. Here we took advantage of the temporal precision and cell-type and projection-pathway specificity of optogenetics to show that enhanced phasic firing of these neurons mediates susceptibility to social-defeat stress in freely behaving mice. We show that optogenetic induction of phasic, but not tonic, firing in VTA dopamina neurons of mice undergoing a subthreshold social-defeat paradigm rapidly induced a susceptible phenotype as measured by social avoidance and decreased sucrose preference. Optogenetic phasic stimulation of these neurons also quickly induced a susceptible phenotype in previously resilient mice that had been subjected to repeated social-defeat stress. Furthermore, we show differences in projection-pathway specificity in promoting stress susceptibility: phasic activation of VTA neurons projecting to the nucleus accumbens (NAc), but not to the medial prefrontal cortex (mPFC), induced susceptibility to social-defeat stress. Conversely, optogenetic inhibition of the VTA-NAc projection induced resilience, whereas inhibition of the VTA-mPFC projection promoted susceptibility. Overall, these studies reveal novel firing-pattern- and neural-circuit-specific mechanisms of depression.
;