Revisió. Control central de l'erecció del penis: una nova visita del paper de l'oxitocina i la seva interacció amb la dopamina i l'àcid glutàmic en rates masculines (2011)

Neurosci Biobehav Rev. 2011 Jan; 35 (3): 939-55. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2010.10.014. Epub 2010 Nov 2.

Melis MR¹, Argiolas A.

RESUM

L'oxitocina és un potent inductor de l'erecció del penis quan s'injecta al sistema nerviós central. A les rates masculines, l'àrea cerebral més sensible per a l’efecte pro-erèctil de l’oxitocina és el nucli paraventricular de l’hipotàlem. Aquest nucli i les regions circumdants contenen els cossos cel·lulars de totes les neurones oxitocinèrgiques que projecten cap a àrees cerebrals extra-hipotalàmiques i la medul·la espinal. Aquesta revisió mostra que l’oxitocina indueix l’erecció del penis també quan s’injecta en algunes d’aquestes àrees (per exemple, àrea tegmental ventral, subiculo ventral de l’hipocamp, nucli cortical posteromedial de l’amígdala i la medul·la espinal toraco-lumbar). Els estudis de microinjecció combinats amb estudis intra-cerebrals i dobles immunofluorescències suggereixen que l'oxitocina en aquestes àrees s'activa directament o indirectament (principalment a través de les neurones dopaminèrgiques de l'àcid glutàmic). La dopamina alliberada al nucli accumbens activa, al seu torn, vies neuronals que condueixen a l'activació de neurones dopaminèrgiques incerto-hipotalàmiques al nucli paraventricular. Això activa no només les neurones oxitocinèrgiques que projecten cap a la medul·la espinal i medien l'erecció del penis, sinó també aquelles que es projecten a les àrees extropotalàmiques anteriors, modulant directament o indirectament (a través de l'àcid glutàmic) l'activitat de les neurones dopaminèrgiques mesolímbiques que controlen la motivació i la recompensa. Junts, aquestes vies neuronals poden constituir un circuit hipotètic complex, que juga un paper no només en la fase de consumació de l’activitat sexual (funció erèctil i copulació), sinó també en els aspectes motivadors i gratificants de la fase anticipadora del comportament sexual.

1.Introducció

L'erecció del penis és una resposta sexual masculina que juga un paper clau en la reproducció de mamífers incloent l'home i que també es pot observar en contextos diferents dels relacionats estrictament amb la reproducció. Depenent del context en què es produeixi l'erecció del penis, en la seva regulació participen diferents mecanismes neuronals i / o humorals centrals i perifèrics (vegeu Meisel i Sachs, 1994; Argiolas i Melis, 1995, 2004, 2005; Sachs, 2000, 2007; McKenna, 2000: Giuliano i Rampin, 2000, 2004; Andersson, 2001; Melis i Argiolas, 1995a, 2003; Hull et al., 2002). Entre els neurotransmissors centrals i els neuropèptids que controlen l'erecció del penis, els més coneguts són dopamina, serotonina, aminoàcids excitadors, òxid nítric, adrenocorticotropina, oxitocina i pèptids opiacis. Poden facilitar o inhibir l’erecció del penis actuant en diverses àrees del cervell, és a dir, l'àrea prètica medial, el nucli paraventricular de l’hipotàlem, l’àrea tegmental ventral, l’hipocamp, l’amígdala, el nucli del llit de l’estria terminal, el nucli accumbens, la medul·la oblonga i la medul la espinal. (Taula 1) (vegeu Meisel i Sachs, 1994; Witt i Insel, 1994; Stancampiano et al., 1994; Argiolas i Melis, 1995, 2005; Argiolas, 1999; Bancila et al., 2002; Giuliano i Rampin, 2000, McKenna, 2000; Andersson, 2001; Hull et al., 2002; Coolen et al., 2004).

L'oxitocina, el pèptid neurohipofisari, conegut pel seu paper hormonal en la lactància i el partit, està present a les femelles i als mascles, no només a les neurones amb cossos cel·lulars situats en els nuclis paraventriculars i supraòptics de l’hipotàlem que es projecta cap a la neurohipòfisi, sinó també a les neurones que projecten des del nucli paraventricular i les estructures circumdants fins a àrees cerebrals extrahipotalàmiques (és a dir, el septum, la zona tegmental ventral, l'hipocamp, l'amígdala, la medul·la oblonga i la medul·la espinal). Es creu que aquestes neurones participen en nombroses funcions centrals, com ara la memòria, l’aprenentatge, els comportaments associatius i sexuals, incloent l’erecció del penis i el comportament copulatori (vegeu Buijs, 1978; Sofroniew, 1983; Argiolas i Gessa, 1991; Pedersen et al ., 1992; Carter, 1992; Wagner i Clemens, 1993; Ivell i Russel, 1995; Carter et al., 1997; Tang et al., 1998; Veronneau-Longueville et al., 1999). De fet, l'oxitocina facilita la funció erèctil i el comportament sexual masculí en ratolins, rates, conills i micos (vegeu Argiolas i Gessa, 1991; Carter, 1992; Pedersen et al., 1992; Argiolas i Melis, 1995, 2004; Argiolas, 1999). Això pot ocórrer també en humans, ja que l'oxitocina plasmàtica augmenta mitjançant estímuls sexuals, especialment en l'ejaculació (Carmichael et al., 1987; Murphy et al., 1987) i per la manipulació del pit i dels genitals, que solen ocórrer durant el sexe relacions sexuals (Tindall, 1974).

Un efecte facilitador de l'oxitocina sobre el comportament sexual masculí es va demostrar per primera vegada per la capacitat de l'oxitocina intravenosa de disminuir la latència a la primera ejaculació i retardar l'esgotament sexual de conills masculins emparellats amb femelles receptives (Melin i Kihlstrom, 1963). Tanmateix, els efectes sexuals de l’oxitocina es van reconèixer definitivament només als anys vuitanta. L’oxitocina donada de manera centralitzada en quantitats de nanogrames es va trobar capaç d’induir l’erecció del penis (Argiolas et al., 1985, 1986) i per millorar el comportament copulatori (Arletti et al., 1985) en rates masculines i per augmentar la lordosi en rates femenines (Arletti i Bertolini, 1985; Caldwell et al., 1986), aparentment actuant sobre receptors oxitocinèrgics de tipus uterí (vegeu Argiolas i Melis, 1995, 2004; Argiolas, 1999; Melis i Argiolas, 2003; i les referències allà). L'oxitocina millora el comportament sexual no només en rates sexuals potents sexualment (Arletti et al., 1985), sinó també en rates masculines d'edat (Arletti et al., 1990) i en micos d'esquirol masculins dominants, però no subordinats (Winslow i Insel). , 1991).

L'efecte pro-erèctil de l'oxitocina és dependent de la testosterona, ja que és abolida per hipofisectomia i castració, i es restaura mitjançant la suplementació amb testosterona o els seus metabòlits, donat juntament amb estradiol i 5_-dihidro-testosterona. (Melis et al., 1994a). L'àrea cerebral més sensible per a la inducció de l'erecció del penis per l'oxitocina és el nucli paraventricular de l'hipotàlem (Melis et al., 1986), del qual s'originen totes les projeccions oxitocinèrgiques extra-hipotalàmiques (vegeu més amunt). Aquí, es va trobar que l'oxitocina era capaç d'induir l'erecció del penis (i badallar-se) quan s'injecta a dosis tan baixes com 3 pmol (vegeu la secció 2.1 a continuació). L’oxitocina va induir l’erecció del penis també quan s’injecta bilateralment al camp CA1 de l’hipocamp, però no al subicicle dorsal (vegeu la secció 2.3 a sota), el septum lateral, el nucli caudat, l’àrea preoptica medial, el nucli ventromedial de l’hipotàlem i el nucli supraòptic (Melis et al., 1986). Pel que fa al mecanisme pel qual l'oxitocina actua al nucli paraventricular per induir aquesta resposta sexual, nombrosos estudis suggereixen que l'oxitocina activa les seves pròpies neurones. En línia amb aquesta hipòtesi, la interacció sexual augmenta el FOS, el producte genètic del gen primerenc immediat c-fos en les neurones oxitocinèrgiques paraventriculars que projecten cap a la medul·la espinal, que estan implicades en el control de l'erecció del penis (vegeu Witt i Insel, 1994 i referències allà), i la impotència sexual (per exemple, la incapacitat d'un ratolí adult adult per copular amb una femella receptiva receptora d’estrògens ovògens) ha estat associada a la rata masculina amb nivells baixos d’ARNm d’oxitocina al nucli paraventricular de l’hipotàlem (Arletti et al., 1997).

Actualment, si l'oxitocina influeix en la fase anticipadora o en la fase consumadora del comportament sexual. Com l’oxitocina indueix l’erecció del penis i l’efecte principal de l’oxitocina en el comportament copulatori és una disminució de l’interval post-ejaculatiu a les rates mascles (Arletti et al., 1985), és raonable suposar que el pèptid millora el rendiment sexual. No obstant això, com l'oxitocina també augmenta la interacció soci-sexual (vegeu Pedersen et al., 1992; Carter et al., 1997; Ivell i Russel, 1995), i els antagonistes dels receptors d'oxitocina eviten les ereccions no contactes (Melis et al., 1999a), que es considera un índex d’excitació sexual (vegeu Sachs, 1997, 2000, 2007; Melis et al., 1998, 1999b i referències allà), no es pot descartar un possible paper de l’oxitocina en l’excitació sexual i la motivació sexual.

Aquesta revisió resumeix els resultats publicats i inèdits dels estudis recents, que mostren això L’oxitocina indueix l’erecció del penis no només quan s’injecta en el nucli paraventricular de l’hipotàlem, sinó també en altres àrees del cervell extra-hipotalàmiques, com l’àrea tegmental ventral. (Melis et al., 2007, 2009a; Succu et al., 2008), tel subiculo ventral de l'hipocamp i el nucli posterior de l'amígdala (Melis et al., 2009b, 2010), que són components importants del sistema límbic i es pensa que juguen un paper clau en els processos de motivació i recompensa. Aquests estudis revelen que l'oxitocina participa en circuits neuronals, que inclouen altres neurotransmissors, com ara la dopamina i l'àcid glutàmic i altres àrees del cervell diferents del nucli paraventricular, per exemple, la zona tegmental ventral, el nucli accumbens, l'hipocamp i les àrees que encara no han estat identificats. És probable que aquests circuits intervenguin en una interacció entre el sistema dopaminèrgic mesolímbic i el sistema dopaminèrgic incerto-hipotalàmic, i tinguin un paper no només en la fase consumadora del comportament sexual masculí (per exemple, l'erecció del penis i la copulació), sinó també en la motivació sexual i la sexual excitació, donant per tant un substrat neuronal per explicar les propietats motivadores i gratificants de l’activitat sexual.

2. L'oxitocina influeix en l'erecció del penis actuant en diferents àrees del cervell

2.1. El nucli paraventricular de l’hipotàlem

Com es va recordar anteriorment, el nucli paraventricular de l’hipotàlem es va identificar aviat com l’àrea cerebral més sensible a l’efecte pro-erèctil de l’oxitocina. Quan s'injecta de manera unilateral en aquest nucli, es va trobar oxitocina activa a dosis tan baixes com 3 ng (3 pmol) (Melis et al., 1986). Els estudis de relació estructura-activitat van revelar que l'erecció del penis induïda per l'oxitocina va ser mediada per receptors d'oxitocina tipus uterinè, acoblats a un afluència de Ca2 + als cossos de les neurones oxitocinèrgiques que es projectaven cap a àrees del cervell extra-hipotalàmiques i a l'activació de l'òxid nítric-sintasa. L’òxid nítric, al seu torn, actuant com un missatger intracel·lular amb un mecanisme encara desconegut (que no inclou la guanilat ciclasa) condueix a l’activació de les neurones oxitocinèrgiques que projecten cap a la medul·la espinal i les àrees del cervell extra-hipotalàmiques, provocant l’erecció del penis (fig. 1). a continuació i Argiolas i Melis, 1995, 2004, 2005 i referències allà). La capacitat de l'oxitocina per activar les seves pròpies neurones

Fig. 1. (MISSATGE) Representació esquemàtica de neurones oxitocinèrgiques, que es originen al nucli paraventricular de l’hipotàlem i projecten cap a àrees cerebrals extra-hipotalàmiques, com ara la medul·la espinal, la VTA, l’hipocamp, l’amígdala, etc. L'activació d'aquestes neurones per La dopamina, els aminoàcids excitators, la pròpia oxitocina, els pèptids analògics de hexarel·la i els pèptids derivats de VGF condueixen a l'erecció del penis, que pot ser reduïda i / o abolida mitjançant l'estimulació dels receptors CB1 de GABAergic, opioides i cannabinoides. L’activació de les neurones oxitocinèrgiques és secundària a l’activació de l’òxid nítric-sintasa present en aquestes neurones. De fet, l’òxid nítric endogen format per l'estimulació de dopamina, aminoàcids excitadors o receptors d’oxitocina o l’òxid nítric exògraf, com el que s’ha obtingut dels donants d’òxid nítric donat directament al nucli paraventricular, activa les neurones oxitocinèrgiques per un mecanisme encara no identificat, aparentment no relacionat amb el estimulació de la guanilat ciclasa. Això provoca, al seu torn, l'alliberament d'oxitocina a la medul·la espinal i en àrees cerebrals extra-hipotalàmiques. Alguns detalls sobre els mecanismes pels quals l'oxitocina indueix l'erecció del penis quan s’allibera en aquestes àrees, per exemple, la VTA, el subiculo ventral i l’amígdala, es descriuen a les respectives seccions de l’àrea cerebral. Aquí, l'oxitocina actua sobre els seus propis receptors i augmenta la producció de NO, la qual cosa condueix a l'erecció del penis que es troba al PVN. No obstant això, en diferència amb el PVN, a la VTA caudal NO s'activa la guanilat ciclasa. Això provoca un augment de la concentració de cGMP que condueix a l’activació de neurones dopaminèrgiques mesolímbiques i a l’erecció del penis. Al VS NO s'activen les neurones glutamatergiques que projecten cap a àrees extrahipocampals, inclosa la VTA. L'àcid glutàmic de la VTA activa al seu torn les neurones dopaminèrgiques mesolímbiques que es troben amb l'oxitocina. És probable que els mecanismes similars als descrits anteriorment funcionin també quan l'erecció del penis es produeixi en contextos fisiològics, és a dir, quan les rates mascle es col·loquen en presència d'una femella receptiva inaccessible (per exemple, ereccions no relacionades) o durant la copulació.

al nucli paraventricular es va recolzar en estudis que demostraven que: Els receptors d’oxitocina (1) estan presents en aquest nucli hipotalàmic (Freund-Mercier et al., 1987; Freund-Mercier i Stoeckel, 1995); (2) l'oxitocina facilita el seu propi alliberament in vitro i in vivo (Freund-Mercier i Richard, 1981, 1984; Moos et al., 1984); i (3) l'oxitocina excita les seves pròpies neurones actuant al nucli paraventricular (Yamashita et al., 1987). A més, les sinapsis oxitocinèrgiques que afecten els cossos cel·lulars de neurones oxitocinèrgiques magnocel·lulars també s'han identificat al nucli paraventricular i supraàctic de l’hipotàlem (Teodosi, 1985). Finalment, la destrucció de les neurones oxitocinèrgiques centrals per lesions excitotògiques electrolítiques o químiques del nucli paraventricular, que esgoten completament el contingut d’oxitocina a través del sistema nerviós central i de la medul·la espinal, suprimeix no només l’efecte pro-erèctil de l’oxitocina, sinó que també afecta els fàrmacs erecció del penis i ereccions no relacionades (vegeu més endavant i Argiolas et al., 1987a, b; Liu et al., 1997 i les seves referències). Els resultats similars als trobats amb lesions del nucli paraventricular es troben amb antagonistes potents i selectius dels receptors d'oxitocina. De fet, aquests compostos injectats al nucli paraventricular en quantitats de nanogrames van impedir l'erecció del penis totalment induïda per l'oxitocina, mentre que quan es van administrar als ventricles laterals no només es va evitar les ereccions del penis induïdes per la pròpia oxitocina, sinó també l'erecció del penis induïda per drogues (vegeu la secció 3 inferior i Argiolas i Melis, 1995, 2004, 2005 i les referències en elles) i les ereccions no relacionades (Melis et al., 1999a), i que, a més, eren extremadament eficaces per a malmetre el comportament copulatori de rates sexualment potents (Argiolas et al., 1988). A més, la interacció sexual incrementa el FOS, el producte genètic del gen immediat primerenc c-fos en les neurones oxitocinèrgiques paraventriculars que projecten cap a la medul·la espinal implicada en el control de l'erecció del penis (vegeu Witt i Insel, 1994 i les referències allà). Finalment, impotència sexual (per exemple, la incapacitat d'un ratolí masculí adult de copular amb una femella receptiva premuda amb estrògens-progesterona) hcom també s'ha associat a la rata masculina amb nivells baixos d’ARNm d’oxitocina i d’òxid nítric sintasa en el nucli paraventricular de l’hipotàlem (Benelli et al., 1995; Arletti et al., 1997) (per a una extensa revisió d'aquests estudis vegeu Argiolas, 1999; Argiolas i Melis, 2004, 2005).

2.2. L'àrea tegmental ventral

L’àrea tegmental ventral només es va descobrir recentment com a lloc cerebral en què l’oxitocina indueix l’erecció del penis. Aquesta àrea conté terminacions nervioses oxitocinèrgiques originades en els nuclis paraventriculars i receptors d'oxitocina (Freund-Mercier et al., 1987; Vaccari et al., 1998). Més precisament, es va trobar capaç d’oxitocinanducing l'erecció del penis quan s'injecta de forma unilateral a la zona caudal, però no a la zona rostral ventral tegmental de manera dependent de la dosi (Melis et al., 2007). Les dosis actives van ser superiors a les requerides quan es van injectar al nucli paraventricular i similars a les que induïen a l'erecció del penis quan s'injecta al subiculo ventral de l'hipocamp o al nucli cortical posteromedial de l'amígdala (vegeu més avall). Pel que sembla, l’efecte pro-erèctil està mediat per l’activació de neurones dopaminèrgiques mesolímbiques que projecten cap a la closca del nucli accumbens, que al seu torn activa les vies neuronals encara desconegudes que projecten a les neurones dopaminèrgiques incerto-hipotalàmiques que afecten les neurones oxitocinèrgiques paraventriculars que afecten l’erecció del penis. (Melis et al., 2007, 2009a).

Pel que fa al mecanisme pel qual l'oxitocina activa la neurotransmissió dopaminèrgica a la zona tegmental ventral, les dades disponibles suggereixen que L'oxitocina estimula els receptors oxitocinèrgics situats en els cossos cel·lulars de les neurones dopaminèrgiques mesolímbiques. Això augmenta l’afluència de Ca2 + dins dels cossos cel·lulars de les neurones dopaminèrgiques, activant així l’òxid nítric-sintasa (Succu et al., 2008). A diferència del nucli paraventricular (vegeu la secció 3 a continuació), l'òxid nítric activa al seu torn la guanilat ciclasa, de manera que augmenta la concentració de GMP cíclica. En línia amb aquest mecanisme, d (CH2) 5Tyr (Jo) 2-Orn8-vasotocina, un potent antagonista de l'oxitocina o S-metil-tio-l-citrulina, un potent inhibidor de l'òxid nítric neuronal-sintasa, injectat al àrea tegmental ventral caudal abans de l'oxitocina, abolida l'erecció del penis i l'augment de la concentració extra-cel·lular de dopamina en la closca del nucli accumbens induït per l'oxitocina. A més, el GMP de 8-bromo-cíclic, un anàleg actiu de GMP cíclic resistent a la fosfodiesterasa, indueix l'erecció del penis quan s'injecta a la zona tegmental ventral caudal i augmenta la concentració extra-cel·lular de dopamina en la closca del nucli accumbens, com es va trobar amb l'oxitocina injectada en l'àrea tegmental ventral caudal (Succu et al., 2008; Melis et al., 2009a) (vegeu també la fig. 2).

Sempre en línia amb aquest mecanisme, l'haloperidol, un potent antagonista del receptor D2 de dopamina, injectat a la closca del nucli accumbens, redueix l'erecció del penis induïda per l'oxitocina injectada a la zona tegmental ventral (Melis et al., 2007). El mecanisme anterior també es recolza en estudis de doble immuno-fluorescència, que mostren que les fibres d'oxitocina incideixen en els cossos cel·lulars de les neurones dopaminèrgiques de la zona tegmental ventral caudal, que prèviament es van etiquetar amb el marcador retrògrad Fluorogold injectat a la closca del nucli accumbens ( Melis et al., 2007; Succu et al., 2008). Les activacions d’aquestes neurones dopaminèrgiques i dels receptors de dopamina al nucli accumbens condueixen, al seu torn, a l’activació de vies neuronals que encara no s’han identificat, que estimulen les neurones dopaminèrgiques incerto-hipotalàmiques per alliberar la dopamina al nucli paraventricular, activant així les neurones oxitocinèrgiques que projecten a la medul·la espinal i mediació de l’erecció del penis (vegeu més amunt i Melis et al., 2007; Succu et al., 2007, 2008). De fet, l'oxitocina injectada a la zona tegmental ventral caudal a una dosi que va provocar l'erecció del penis, va augmentar la concentració extra-cel·lular de dopamina en el dialitzat obtingut no només del nucli accumbens, sinó també del nucli paraventricular (Succu et al., 2007).

2.3. L'hipocamp

El camp CA1 de l'hipocamp era l'altra àrea cerebral rica en fibres oxitocinèrgiques i receptors identificats pels estudis anteriors en què la injecció d’oxitocina va provocar l’erecció del penis (vegeu Bujis, 1978; Sofroniew, 1983). No obstant això, en desacord amb el nucli paraventricular, aquí es va trobar l'oxitocina capaç d'induir l'erecció del penis només quan s'injecta bilateralment i en dosis més altes que les que es troben actives al nucli paraventricular (Melis et al., 1986; Chen et al., 1992). Les injeccions d’oxitocina al subescúter s’han trobat inactives en aquests estudis anteriors. No obstant això, els estudis de microinjecció recents i més acurats condueixen a la identificació d’un regió del subvici ventral en què la injecció d'oxitocina era capaç d'induir l'erecció del penis de manera dependent de la dosi (Melis et al., 2009b). L'efecte pro-erèctil de l'oxitocina injectada en aquesta àrea cerebral es va observar a dosis similars a les que es van trobar actives a l'àrea tegmental ventral després d'injecció unilateral (Melis et al., 2007), tal com es troba al nucli paraventricular. Pel que sembla, l'oxitocina injectada en el subíndex ventral indueix l'erecció del penis mitjançant l'activació de receptors oxitocinèrgics en neurones que contenen òxid nítric-sintasa, causant un augment de la producció d'òxid nítric. L’òxid nítric, al seu torn, actuant com missatger intercel·lular activa la neurotransmissió d’àcid glutàmic, que condueix a l’erecció del penis possiblement a través de projeccions eferentes neuronals (glutamatergiques) del subvici ventral a àrees cerebrals extrahipocampals que modulen l'activitat de les neurones dopaminèrgiques mesolímbiques (per exemple, l'àrea tegmental ventral, l'escorça prefrontal, el nucli paraventricular) (vegeu a continuació i Melis, 2007, 2009b; Succu et al., 2008).

Aquest mecanisme d’acció es recolza en experiments de microdiàlisi intra-cerebral, que mostren que l’oxitocina injectada al subviu ventral a dosis que provoquen l’erecció del penis, augmenta la producció d’òxid nítric i la concentració d’àcid glutàmic extracel·lular en el dialisi del subvici ventral (Melis et al. , 2010) i de la dopamina extracel·lular al nucli accumbens (Melis et al., 2007). Aquestes respostes van ser antagonitzades no només per l’antagonista del receptor d’oxitocina d (CH2) 5Tyr (Em) 2-Orn8-vasotocina, sinó també per l’inhibidor neuronal de l’òxid nítric-sintasa S-metil-tio-litritrulina i per l’hemoglobina donada per l’òxid nítric donada al subvici ventral uns minuts abans de l’oxitocina (Melis et al., 2010).

A més, en línia amb aquest mecanisme d’acció, l’activació de la neurotransmissió glutamatèrgica per NMDA injectada al subíndex ventral indueix l’erecció del penis (Melis et al., 2010). El fenotip de projeccions eferentes del subviu ventral, que provoca l’activació de neurones dopaminèrgiques mesolímbiques i l’augment de la dopamina extracel·lular al nucli accumbens, no es coneix actualment. No obstant això, com que l'erecció del penis induïda per l'oxitocina injectada al subvici ventral ocorre simultàniament amb un augment d'àcid glutàmic extracel·lular al dialitzat de la zona tegmental ventral, però no del nucli accumbens i és antagonitzat per (+) MK-801, un potent antagonista no competitiu dels receptors aminoàcids excitators del subtipus NMDA (Woodruff et al., 1987), injectats a l'àrea tegmental ventral, però no al nucli accumbens (vegeu la figura 2 i Melis et al., 2009b) , és probable que aquestes projeccions condueixin a l’activació de la neurotransmissió glutamatérgica a l’àrea ventral de tegment, que al seu torn activa les neurones dopaminèrgiques mesolímbiques que projecten al nucli accumbens. Si actualment es desconeix si l'augment de la concentració d'àcid glutàmic que es troba a la zona ventral del tegment després de la injecció d'oxitocina al subviu ventral es desconeix a partir de neurones originàries del subiculo o d'altres àrees cerebrals (per exemple, l'escorça prefrontal). No obstant això, això provoca l’activació de neurones dopaminèrgiques mesolímbiques i l’augment de l’alliberament de dopamina al nucli accumbens. Aquí l'activació dels receptors de dopamina condueix a l'activació de neurones dopaminèrgiques incerto-hipotalàmiques, alliberant la dopamina al nucli paraventricular, activant així les neurones oxitocinèrgiques que projecten cap a la medul·la espinal i mediaren l'erecció del penis. (vegeu més amunt i Melis et al., 2007, 2009a; Succu et al., 2008).

2.4. L'amígdala

L’amígdala és una altra àrea cerebral rica en fibres i receptors d’oxitocina (vegeu Freund-Mercier et al., 1987; Vaccari et al., 1998; Uhl-Bronner et al., 2005). Es creu que l’oxitocina està involucrada en diferents funcions, des de l’anxiòlisi, la memòria social i la cognició, l’aprenentatge reforçat socialment, l’empatia emocional, el processament de la cara emocional i la por als humans fins a la funció erèctil i el comportament sexual (vegeu Kondo et al., 1998; Dominguez et al., 2001; Ebner et al., 2005; Huber et al., 2005; Domes et al., 2007; Petrovic et al., 2008; Lee et al., 2009; Donaldson i Young, 2009; Hurlemann et al. , 2010). No obstant això, recentment es va descobrir la capacitat de l'oxitocina per induir l'erecció del penis en les rates masculines quan es va induir al nucli cortical posteromedial de l'amígdala (Melis et al., 2009b). Aquesta resposta es va produir de forma concomitant amb un augment de la concentració de dopamina extracel·lular en el dialitzat obtingut de la closca del nucli accumbens, tal com es va trobar després de la injecció d'oxitocina al subviu ventral (Melis et al., 2009b). El mecanisme pel qual l'oxitocina injectada al nucli cortical posteromedial de l’amígdala indueix l’erecció del penis actualment es desconeix. Les dades disponibles mostren que l’erecció del penis i l’augment de la concentració de dopamina extracel·lular en el dialitzat obtingut del nucli accumbens són mediades per l’activació dels receptors oxitocinèrgics, ja que ambdues respostes van ser abolides per l’antagonista del receptor d’oxitocina d (CH2) 5Tyr ( Jo) 2-Orn8-vasotocina injectada al nucli de l’amígdala pocs minuts abans de l’oxitocina (Melis et al., 2009b).

Qualsevol que sigui el mecanisme que l'oxitocina s'activa en el nucli cortical posteromedial de l'amígdala, la resposta sexual induïda pel pèptid és abolida pel bloqueig de tots els receptors dopaminèrgics amb cis-flupentixol injectat a la closca del nucli accumbens i amb el bloqueig dels receptors NMDA +) MK-801 injectat a l'àrea tegmental ventral, però no al nucli accumbens, com es troba per a l'erecció del penis induïda per l'oxitocina injectada al subviu ventral (Melis et al., 2009b). Això suggereix que l'oxitocina injectada al nucli posteromedial de l’amígdala activa la neurotransmissió d’àcid glutàmic a la zona tegmental ventral. Això provoca, al seu torn, l’activació de neurones dopaminèrgiques mesolímbiques, que condueixen a l’erecció del penis. A la vista d’estudis que mostren vies neuronals que interconnecten aquest nucli de l’amígdala amb el subvici ventral (Canteras et al., 1995; francès i Totterdell, 2003), aquestes troballes possibiliten que pugui existir una interacció entre aquestes dues àrees del cervell, encara que sigui directa. s'han descrit vies des de l’amígdala fins al nucli accumbens o fins a l’àrea tegmental ventral (Kelley i Domesick, 1982; Witter, 2006).

2.5. La medul·la espinal

La medul·la espinal és una altra àrea del sistema nerviós central que conté fibres i receptors oxitocinèrgics (Freund-Mercier et al., 1987; Uhl-Bronner et al., 2005), en què l'oxitocina indueix l'erecció del penis (Tang et al., 1998 ; Veronneau-Longueville et al., 1999; Giuliano i Rampin, 2000; Giuliano et al., 2001). Com es va recordar anteriorment, aquestes fibres oxitocinèrgiques s'originen en el nucli paraventricular de l’hipotàlem i contribueixen a les vies descendents que controlen les neurones autònomes de la medul·la que medien l’erecció del penis. De fet, aquestes fibres fan contactes sinàptics a les trompes cel·lulars simpàtiques i parasimpàtiques preganglionares de la tromba dorsal en el tracte toraco-lumbar i lumbo-sacral amb neurones espinals que inerven els corpus cavernosos del penis (Marson i McKenna, 1996; Giuliano i Rampin, 2000; Giuliano et al. , 2001). Aquests contactes sinàptics es van demostrar mitjançant l’etiquetatge de les neurones espinals originades al penis i arribant a la medul·la espinal amb traçadors retrògrats específics injectats en corpus cavernós, combinats amb estudis de microscopi làser de doble immuno-fluorescència i confocal (Tang et al., 1998; Veronneau-Longueville et al., 1999). En línia amb aquests estudis, en rates anestèsiques, la injecció intratecal de dosis acumulatives d'oxitocina en el nivell lumbo-sacre, però no al toraco-lumbar, va provocar una pressió intracavernosa que augmenta de manera dependent de la dosi. Aquests efectes van ser abolits pel bloqueig del receptor oxitocinèrgic amb d (CH2) 5Tyr (Jo) 2-Orn8-vasotocina i per secció dels nervis pèlvics (Giuliano i Rampin, 2000; Giuliano et al., 2001). Aquests resultats demostren que l'oxitocina, que actua a la medul·la espinal lumbo-sacra, augmenta la pressió intracavernosa i suggereix que l'oxitocina, alliberada durant l'activació fisiològica del nucli paraventricular, és un potent activador de neurones pro-erectiles espinals que projecten cap als cadàvers cavernosos. Curiosament, aquestes neurones espinals pro-erèctils sobre les quals l’oxitocina actua per exercir el seu efecte pro-erèctil, també reben contactes sinàptics de neurones serotoninèrgiques procedents del nucli paragigantocellular de la formació reticular de la medul·la oblonga (Marson i McKenna, 1992; Tang et al ., 1998). La destrucció d'aquestes neurones serotoninèrgiques facilita la ejaculació i els reflexos del penis en rates mascles (Marson i McKenna, 1992; Yells et al., 1992). Atès que els fàrmacs que estimulen els receptors 5HT2C faciliten l’erecció del penis quan s’administren intracerebroventricularment, però no al nucli paraventricular, i els fàrmacs que bloquegen els receptors 5HT2C també redueixen l’erecció del penis agonista i oxitocina, mentre que els antagonistes de dopamina no redueixen l’erecció del penis induïda per agonistes de 5HT2C. vegeu Stancampiano et al., 1994 i les seves referències), també s'ha suggerit que l'oxitocina facilita l'acció dels receptors pro-erèctils 5HT2C a nivell de la medul·la espinal lumbo-sacra (Stancampiano et al., 1994). Alternativament, l’oxitocina pot influir en l’activitat de les neurones serotoninèrgiques descendents de la columna, actuant directament al nucli paragigantocellular, on s’originen aquestes neurones (vegeu Stancampiano et al., 1994).

3. Interaccions entre oxitocina, dopamina i àcid glutàmic al sistema nerviós central i erecció del penis

Com es va recordar a la secció 1, totes les neurones oxitocinèrgiques presents al sistema nerviós central s'originen en el nucli paraventricular i les estructures circumdants. L'activitat d'aquestes neurones està sota el control de diferents neurotransmissors i / o neuropèptids. Entre els més estudiats a nivell paraventricular es troben la dopamina, l'àcid glutàmic, l'àcid gamma-aminobutíric (GABA), l’òxid nítric, els endocannabinoides, els pèptids opiáceos, els pèptids que alliberen hormona del creixement, els pèptids relacionats amb la VGF i la pròpia oxitocina. Els estimuladors de la dopamina, l'àcid glutàmic, l’hormona de creixement, els pèptids derivats de la VGF i l’oxitocina són, per exemple, els seus agonistes que faciliten l’erecció del penis quan s’injecta al nucli paraventricular, mentre que els GABA, els pèptids opioides i els endocannabinoides són inhibidors, per exemple, aquests compostos o els seus agonistes inhibeixen l'erecció del penis (vegeu Meisel i Sachs, 1994; Witt i Insel, 1994; Argiolas i Melis, 1995, 2004, 2005; Giuliano i Rampin, 2000, 2004; McKenna, 2000; Andersson, 2001; Hull et al., 2002).

Diverses línies d’evidència experimental suggereixen que aquestes neurones oxitocinèrgiques i els neurotransmissors i neuropèptids esmentats anteriorment estan implicats en el control de la funció erèctil i del comportament sexual en diferents contextos fisiològics. A més, l'oxitocina alliberada en àrees cerebrals extra-hipotalàmiques, com ara l'àrea tegmental ventral, l'hipocamp i les seves regions, l'amígdala i la medul·la espinal poden influir en l'activitat d'aquestes neurones on afecten les sinapsis oxitocinèrgiques. De moment, les úniques neurones importants per a l'erecció del penis on afecten les sinapsis oxitocinèrgiques, identificades amb certesa, són els cossos cel·lulars de les neurones dopaminèrgiques mesolímbiques de la zona tegmental ventral caudal que projecta cap a la closca del nucli accumbens (Melis et al., 2007 ; Succu et al., 2008), i les neurones espinals pro-erectiles que projecten des del tracte lumbo-sacral fins als cossos cavernosos (vegeu Giuliano i Rampin, 2000; Giuliano et al., 2001) (vegeu també Seccions 2.2 i 2.5) . De fet, encara que també s'han identificat sinapsis i receptors oxitocinèrgics al subvici ventral, l’amígdala i la medul·la espinal, àrees que són importants per a l’erecció del penis (vegeu més amunt), en aquestes zones el tipus de neurotransmissor / s present a les neurones. quines terminacions nervioses oxitocinèrgiques afecten, encara són desconegudes.

Aquesta secció de la ressenya resumeix breument la literatura recent sobre els mecanismes subjacents a l’efecte pro-erèctil de l’oxitocina injectada a la zona tegmental ventral caudal, al subiculo ventral de l’hipocamp i a la medul·la espinal. Es presta especial atenció a la interacció del pèptid amb la dopamina i l'àcid glutàmic en aquestes àrees i sobre el paper que pot tenir aquesta interacció en el control central de la funció erèctil. En primer lloc es proporciona un breu resum dels efectes de la dopamina i l’àcid glutàmic sobre les neurones oxitocinèrgiques del nucli paraventricular, que també juguen un paper clau en la funció erèctil, perquè el lector siga conscient de l’estat primerenc d’investigació en aquest camp. aquests estudis ja s'han revisat àmpliament (vegeu Argiolas i Melis, 1995, 2004, 2005; Melis i Argiolas, 2003). També en aquest cas, es presta especial atenció als resultats més recents, que suggereixen un paper important tant per a un vincle de dopamina-oxitocina com per un enllaç glutàmic-àcid-oxitocina, no només en el rendiment sexual (erecció del penis i copulació), sinó també en relació sexual excitació i motivació sexual.

3.1. Interacció dopamina-oxitocina al nucli paraventricular

El capacitat dels agonistes de la dopamina per induir l’erecció del penis mitjançant l’activació de les neurones oxitocinèrgiques centrals es va suggerir immediatament després del descobriment que l’apomorfina indueix l’erecció del penis quan s’injecta al nucli paraventricular (Melis et al., 1987) quan s’ha trobat l’antagonista del receptor d’oxitocina d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vasotocina injectada intracerebroventricular (icv). capaç de reduir l'erecció del penis gairebé completament induïda no només per l'oxitocina que es va donar amb la ICV, sinó també per l'apomorfina, administrada per via subcutània (Argiolas et al., 1987b). Aquests resultats van ser seguits per altres estudis que van mostrar resultats similars quan es va administrar d (CH2) 5Tyr (Jo) 2-Orn8-vasotocina amb icv i es va administrar apomorfina directament al nucli paraventricular (Melis et al., 1989b), lsuggerint que els agonistes de dopamina indueixen l’erecció del penis mitjançant l’activació de les neurones oxitocinèrgiques paraventriculars que projecten cap a àrees del cervell extra-hipotalàmiques i en particular a la medul·la espinal (vegeu Argiolas i Melis, 1995, 2004, 2005). En línia amb aquesta hipòtesi, en rates anestesiades, recentment s'ha trobat el bloqueig dels receptors oxitocinèrgics lumbo-sacres per un antagonista del receptor de l'oxitocina no pèptic capaç d'abolir els augments induïts per l'apomorfina agonistes de dopamina per l'apomorfina. via oxitocinèrgica paraventriculo-espinal implicada en l'erecció del penis (Baskerville et al., 2009).

Estudis dirigits al La identificació del receptor de dopamina responsable de l’inducció de l’erecció del penis, va revelar que també en el nucli paraventricular els agonistes dels receptors de dopamina indueixen l’erecció del penis mitjançant l’acció sobre els receptors de dopamina de la família D2, com es troba amb agonistes dels receptors de dopamina donats de manera sistèmica (vegeu Melis et al., 1987; Eaton et al., 1991; Melis i Argiolas, 1995a). En conseqüència, l'apomorfina, un potent agonista mixt del receptor D1 / D2, i el quinpirole, un potent agonista selectiu del receptor D2, però no SKF 38393, un agonista selectiu del receptor D1 injectat en aquest nucli hipotàlamic, va ser capaç d'induir l'erecció del penis de manera dependent de la dosi , i la resposta sexual induïda per aquests agonistes del receptor D2 va ser abolida pels antagonistes dels receptors D2, com el haloperidol i la l-sulpirida, però no per SCH 23390, un antagonista selectiu del receptor D1 (Melis et al., 1987). La capacitat de l’apomorfina per induir l’erecció del penis quan s’injecta al nucli paraventricular també s’ha confirmat mitjançant estudis de telemetría que mostren que l’agonista de la dopamina donat al nucli paraventricular és capaç d’incrementar la pressió intracavernosa en rates masculines despert sense modificar la pressió arterial sistèmica (Chen et al. , 1999; Giuliano i Allard, 2001), com es troba després d’injecció sistèmica (Bernabè et al., 1999). Aquests estudis també va confirmar el paper principal dels receptors D2, ja que els agonistes del receptor D1 solien trobar-se incapaços d'augmentar la pressió intracavernosa quan s'injectava al nucli paraventricular (Chen et al., 1999).

Hi havia diverses línies d’evidències experimentals que suggerien que els receptors D2 paraventricular, la estimulació de la qual provoca l’erecció del penis, es troben en els cossos cel·lulars de les neurones oxitocinèrgiques. En primer lloc, el nucli paraventricular conté terminals nervioses dopaminèrgiques que pertanyen a les anomenades neurones dopaminèrgiques incertohipotalàmiques. Els cossos cel·lulars d’aquestes neurones estan situats al grup A13 i A14 de Dahlstrom i Fuxe (1964), arboritzen àmpliament i inerven diverses estructures hipotalàmiques, incloent les neurones oxitocinèrgiques paraventriculars que projecten a la neurohipòfisi i / o a les àrees del cervell extra-hipotalàmiques (Buijs et al., 1984; Lindvall et al., 1984).

La implicació d’aquestes neurones dopaminèrgiques a nivell paraventricular en el control de l’erecció i la copulació del penis està recolzada en estudis de microdiàlisi que mostren que les concentracions de dopamina extracel·lular i d’acid 3,4-dihidroxifenilacètic (DOPAC), el seu principal metabolit, s’incrementen en el dialisi obtingut de el nucli paraventricular de rates mascles sexualment potents que mostren ereccions no relacionades quan es posa en presència d'una femella receptora inactivada d'estrògens ovarisectomitzats + progesterona (Melis et al., 2003).

L’augment de les concentracions de dopamina i DOPAC va ser encara més gran quan es va permetre la copulació amb la femella receptiva (Melis et al., 2003), tal com es va trobar a la zona preòptica medial (Hull et al., 1995) i al nucli accumbens (Pfaus). i Everitt, 1995). En segon lloc, diversos estudis mostren que l'erecció del penis induïda per l'estimulació dels receptors D2 paraventricular és mediada per l'oxitocina alliberada en aquestes àrees. En conseqüència, es va trobar apomorfina donada a dosis que indueixen l'erecció del penis, que va augmentar la concentració d'oxitocina, no només en el plasma de rates i micos (Melis et al., 1989a; Cameron et al., 1992), però també en cervell extra-hipotalàmic àrees com l’hipocamp (Melis et al., 1990). En línia amb aquests resultats, recentment es va demostrar que l’apomorfina injectada al nucli paraventricular a una dosi que indueix l’erecció del penis pot augmentar la concentració de dopamina extracel·lular al nucli accumbens, un efecte reduït per l’antagonista del receptor d’oxitocina d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vasotocina injectada a l'àrea tegmental ventral (Succu et al., 2007; Melis et al., 2009a) (vegeu també la secció 4). En tercer lloc, les lesions electrolítiques bilaterals del nucli paraventricular, que eliminen gairebé completament l'oxitocina de les àrees cerebrals extra-hipotalàmiques (Hawthorn et al., 1985), aboleixen l'erecció del penis induïda per apomorfina (Argiolas et al., 1987a) i els antagonistes selectius dels receptors de l'oxitocina administrats als ventricles laterals, però no al nucli paraventricular, redueixen l'erecció del penis de l'apomorfina induïda de forma dosi amb una potència paral·lela a la d'aquests compostos en el bloqueig dels receptors de l'oxitocina (Melis et al., 1989b). Els antagonistes dels receptors d’oxitocina també són extremadament potents per reduir la facilitat de comportament sexual masculí induït no només per l’oxitocina, sinó també per l’apomorfina (Argiolas et al., 1988, 1989).

Pel que fa al mecanisme pel qual els receptors D2 activats per dopamina o per agonistes dels receptors de la dopamina, augmenten l’activitat de les neurones oxitocinèrgiques, alliberant així l’oxitocina en àrees cerebrals extrahipàltiques i en la medul la espinal, nombroses dades experimentalssuposa la hipòtesi que l'estimulació dels receptors D2 augmenta la concentració de ions Ca2 + intracel·lulars dins dels cossos de les neurones oxitocinèrgiques, que condueixen a l'activació de l'òxid nítric-sintasa, un enzim dependent de Ca2 + -calmodulina, present en aquests cossos cel·lulars (Vincent i Kimura, 1992; Torres et al., 1993; Sanchez et al., 1994; Sato-Suzuki et al., 1998). L’augment de la producció d’òxid nítric provoca al seu torn l’activació de les neurones oxitocinèrgiques. En conseqüència, (1) l'erecció del penis amb inducció apomorfina es va impedir mitjançant bloquejadors de canals de calci orgànics i per G-conotoxina, un potent i selectiu bloquejador de canals Ca2 + dependents de la tensió del tipus N (McCleskey et al., 1987), donats a la paraventricular nucli (vegeu Argiolas et al., 1990, i referències allà); L’erecció del penis induïda per l’apomorfina (2) va ser impedida per inhibidors d’òxid nítric-sintasa donats al nucli paraventricular (Melis et al., 1994c); i (3) apomorfina i altres agonistes del receptor D2 administrats a dosis que indueixen l'erecció del penis augmenten la producció d'òxid nítric en el dialitzat paraventricular obtingut per microdiàlisi intra-cerebral, un augment reduït pels inhibidors de l'òxid nítric paraventricular donat a dosis que redueixen Erecció del penis del receptor D2 agonist induït (Melis et al., 1996). El mecanisme mitjançant el qual l'òxid nítric activa les neurones oxitocinèrgiques paraventriculars, encara és desconegut, encara que les dades disponibles suggereixen que l'òxid nítric actua com a missatger intracel·lular i que la guanilat ciclasa no participa. De fet, l’analògic fosfodiesteroestresant més actiu del GMP cíclic, GMP 8-bromo-cíclic es va trobar incapaç d’induir l’erecció del penis quan es dóna al nucli paraventricular (fig. 2) (vegeu Melis i Argiolas, 1995b i les referències allí).

La interpretació anterior s’ha considerat sovint no convincent, principalment perquè l’estimulació dels receptors D2 de la dopamina sol ser acoblada a la inhibició en lloc de l’excitació dels cossos cel·lulars de les neurones que contenen aquests receptors a través de diferents mecanismes acoblats a la proteïna G. (vegeu Sokoloff i Schwartz, 1995). No obstant això, un descobriment d’una alternativa a aquesta discrepància, en línia amb l’estimulació directa de les neurones oxitocinèrgiques paraventriculars per dopamina, ha estat suggerit recentment Dopamina D4 acoblada amb proteïnes G receptor, membre de la família de receptors D2 (D2, D3 i D4), l'estimulació de la qual augmenta l'afluència de Ca2 + en preparats cel·lulars que contenen una versió clonada d'aquest subtipus de receptor (Moreland et al., 2004). Més important encara, es va trobar que un agonista selectiu del receptor D4 (per exemple, ABT 724) (N-metil-4- (2-cianofenil) piperazynil-3metilbenzamida maleate) va ser capaç d'induir l'erecció del penis en rates masculines quan es va administrar de manera sistèmica (Brioni et al., 2004). Aquest efecte no es va trobar amb l’agonista selectiu del subtipus del receptor D2 PNU-95666E (R-5,6-dihidro-N, N-dimetil-4Himidazo [4,5,1-i] quinolin-5-amina) (Hsieh et al., 2004), que També va ser incapaç d’augmentar l’afluència de Ca2 + a les preparacions cel·lulars que contenen la versió clonada del subtipus de receptor D4 (Brioni et al., 2004; Moreland et al., 2004). En línia amb les hipòtesis i els resultats obtinguts, PD 168,077 (maleat de N-metil-4- (2-cianofenil) piperazynil-3metilbenzamida), PIP-3EA (2- [4- (2-metoxifenil) piperazin-1-ilmetil] imidazo [1,2-a] piridina) i altres agonistes selectius del receptor D4 (Heier et al., 1997; Melis et al., 2006b; Löber et al., 2009), van ser capaços d'induir l'erecció del penis quan s'injecta de manera sistèmica, icv i el nucli paraventricular, encara que menys eficaç que l’apomorfina. L-4 (745,870- (3- [clorofenil] piperazin-4-il) -metil-1H-pirrolo [1-B] piridina trihidrocloruro), un efecte d’erecció eréctil d’aquests agonistes del receptor D2,3, va ser impedit per un receptor D4 selectiu. antagonista (Patel et al., 1997; Melis et al., 2005, 2006b; Löber et al., 2009).

Finalment, l’efecte pro-erèctil dels anteriors agonistes del receptor D4 també va ser reduït per inhibidors d’òxid nítric-sintasa, donats al nucli paraventricular, i per d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vasotocina, un antagonista selectiu del receptor de l’oxitocina donat icv però no al nucli paraventricular. Aquests resultats estan en línia amb la hipòtesi que els agonistes del receptor D4 també estimulen les neurones oxitocinèrgiques activant l'òxid nítric-sintasa i alliberant l'oxitocina en àrees cerebrals extrahipàltiques, que al seu torn faciliten l'erecció del penis, com es mostra per apomorfina i agonistes clàssics de D2 (Melis et al ., 2005, 2006b; Löber et al., 2009).

Les troballes anteriors també donen suport a la hipòtesi que la dopamina indueix l’erecció del penis actuant sobre receptors D4 situats en els cossos cel·lulars de les neurones oxitocinèrgiques paraventriculars i que provoquen un augment de l’afluència de Ca2 + als cossos de les neurones oxitocinèrgiques, cosa que comporta un augment de la producció d’òxid nítric. L’òxid nítric activa, al seu torn, les neurones oxitocinèrgiques per alliberar l’oxitocina a les àrees cerebrals extra-hipotalàmiques i en la medul·la espinal, com ja s’ha comentat. Referent a això, cal esmentar que s'han identificat receptors de dopamina als cossos cel·lulars de les neurones oxitocinèrgiques del nucli paraventricular només recentment, mitjançant estudis de doble immuno-fluorescència amb anticossos selectius D2, D3 i D4, i amb anticossos d'oxitocina. Aquests estudis han mostrat l’expressió de tots els tres subtipus del receptor D2 (D2, D3 i D4), que es localitzen separadament en els cossos cel·lulars de les neurones oxitocinèrgiques del nucli paraventricular (i també al nucli supraàctic i a la zona prètica medial) (Baskerville) i Douglas, 2008; Baskerville et al., 2009).

Això proporciona un fort suport neuroanatòmic a la possibilitat que els agonistes dels receptors de dopamina i dopamina del tipus D2 indueixin l'erecció del penis activant directament les neurones oxitocinèrgiques que projecten a les àrees cerebrals extrahipàltiques recordades anteriorment, per exemple, la medul·la espinal, l'àrea tegmental ventral, l’hipocamp i l’amígdala. No obstant això, aquestes troballes no proporcionen cap ajuda per a la identificació dels subtipus / s del receptor D2, l'estimulació de la qual provoca la resposta erèctil. Malauradament, no es pot obtenir cap ajuda fins i tot a partir d’estudis destinats a identificar les neurones oxitocinèrgiques activades per agonistes dels receptors de dopamina al nucli paraventricular. De fet, malgrat la diferent activitat en els diferents subtipus de receptors de dopamina, ja siguin agonistes de receptors de dopamina mixtes (per exemple, apomorfina) o agonistes selectius del receptor D2 (per exemple, quinpirole, que actua sobre tots els subtipus de receptors de D2) o agonistes de receptors D4 selectius l'activació de les neurones oxitocinèrgiques, mesurada per l'augment de la proteïna FOS a les neurones oxitocinèrgiques parvocel·lulars del nucli paraventricular (Bitner et al., 2006). No obstant això, aquest descobriment ha estat recentment qüestionat, ja que l’augment de la proteïna FOS de les neurones oxitocinèrgiques paraventricular s’ha trobat només quan l’inducció del penis va ser induïda per quinerolane, que actua principalment en subtipus de receptors D2 i D3, però no per PD 168077, un agonista del receptor D4, malgrat la capacitat dels dos compostos per induir la resposta sexual (Baskerville et al., 2009).

Més experiments amb agonistes selectius dels altres subtipus de receptors de D2 (principalment D2 i D3) són necessaris per identificar el paper exacte de cada subtipus de receptors de dopamina en el control de la funció erèctil al nivell paraventricular. En aquest sentit, com ja s'ha recordat anteriorment, l'apomorfina, que actua amb força sobre tots els subtipus de receptors de dopamina (vegeu Brioni et al., 2004 i les referències en ella), és molt més eficaç que els receptors D4 agonistes en la inducció de l'erecció del penis quan s'injecta a la paraventricular nucli. Això es podria explicar per una major afinitat de l’apomorfina en els receptors D4 en comparació amb la dels agonistes del receptor D4 provat, o bé, els agonistes del receptor D4 poden actuar com a agonistes parcials del receptor D4 o l’activació concomitant de diferents subtipus receptors de dopamina per apomorfina. produeixen una major activació de les neurones oxitocinèrgiques que medien l’erecció del penis, que l’activació dels agonistes del receptor D2 només del subtipus del receptor D4.

Les interaccions entre els receptors D1 de dopamina i els receptors D2 ja s'han descrit en el control del comportament sexual a nivell de l'àrea preoptica medial (vegeu Hull et al., 1989). En el cas que es confirmi la incapacitat dels agonistes del receptor D2 selectiu per induir l'erecció del penis (Hsieh et al., 2004) (però vegeu Depoortère et al., 2009), per exemple fins i tot després de la injecció d'aquests compostos al nucli paraventricular Cal analitzar detalladament un paper important per als receptors D3 sols o juntament amb els dels receptors D4 en l’activació de neurones oxitocinèrgiques que medien l’erecció del penis (vegeu Baskerville et al., 2009). Malauradament, els agonistes selectius dels receptors D2 i D3 (per exemple, que es diferencien per la seva afinitat per aquests dos subtipus receptors durant almenys quatre / cinc ordres de magnitud in vitro) no estan disponibles en aquest moment. Per aquest motiu, el recent suggeriment que els receptors D3 intervenen en l'erecció del penis induïda per agonistes clàssics del receptor D2, que es basa principalment en la capacitat dels suposats antagonistes del receptor D3 caracteritzats en experiments in vitro, per reduir l'erecció del penis induïda per agonistes clàssics de D2, com L'apomorfina, el quinpirol i el pramipexol, que activen amb força tots els subtipus de receptors de dopamina D2 (Collins et al., 2009), sens dubte s'han de validar amb altres experiments. Aquesta validació és necessària també perquè no s’ha trobat cap efecte dels agonistes del receptor D4 en l’erecció del penis en aquest estudi, en contrast amb els resultats dels estudis esmentats anteriorment, que demostren un efecte pro-erèctil dels agonistes del receptor D4. De fet, fins i tot la capacitat de l’apomorfina d’induir l’erecció del penis (i badallar) a ratolins knockout del receptor D4 amb una potència idèntica a la observada en ratolins knockout de receptors D4 de tipus salvatge i la capacitat dels antagonistes del receptor D3 per abolir la resposta d’apomorfina en aquests animals ( Collins et al., 2009) no es pot considerar com una evidència definitiva d'una funció selectiva del subtipus de receptor D3 en l'erecció del penis induïda pels agonistes del receptor D2. Les diferències entre espècies, estudis amb neurotransmissor / neuropèptid i / o neurotransmissor / ablació del gen dels receptors neuropèptids (neurotransmissors / neuropèptids i / o neurotransmissors / receptors neuropèptids) han afegit més confusió i complicacions en la confirmació del putatiu paper sexual dels neurotransmissors i / o neuropèptids i els seus receptors. És a dir, l'ablació del gen de l'oxitocina produeix ratolins que eliminen l'oxitocina que es relacionen i copulen normalment, com si l'oxitocina fos innecessària per aparèixer i copular-se. També els ratolins homocigotats femella eliminatòria d’oxitocina mostren aparellament i parturició normals, encara que amb un deteriorament marcat de la defecació de la llet (Nishimori et al., 1996; Young et al., 1996). L'ablació del gen que codifica l'òxid nítric neuronal sintasa, també produeix ratolins que eliminen l'òxid nítric i que copulen normalment (Huang et al., 1993). No obstant això, aquestes troballes probablement indiquen una característica important de la fisiologia reproductiva, és a dir, la redundància dels sistemes que intervenen en el seu control a nivell central i perifèric.

Aquesta redundància té, sens dubte, un origen evolutiu, ja que garanteix el pas dels gens a la generació següent per a la supervivència de les espècies. Per tant, el fet que l’ablació del gen del receptor D4 no alteri l’efecte pro-erèctil de l’apomorfina, suggereix que els receptors D4, com l’oxitocina i l’òxid nítric, són només alguns dels mediadors que treballen en els sistemes que controlen la funció erèctil. suggerint que aquests receptors no tenen cap paper en el control de l’erecció del penis i del comportament sexual. Un altre estudi ha denunciat recentment que el fet que els agonistes D4 no indueixin l'erecció del penis quan es van administrar de manera sistèmica a rates masculines de diferents so (Depoortère et al., 2009). No obstant això, a diferència del treball de Collins et al. (2009), i per fer la imatge del paper dels diferents subtipus de receptors D2 en el control de l'erecció del penis encara més desconcertant, aquest estudi també mostra que els antagonistes receptors selectius de D3 suposats no van poder reduir l'erecció del penis induïda per l'apomorfina a rates masculines de la soca més sensibles a l’efecte pro-erèctil de l’apomorfina, mentre que la resposta sexual (i el badallament) va ser antagonitzada per l’antagonista selectiu D2 L-741,626 (3 - [[4- (4-clorofenil) -4-hidroxipiperidina -1-il] metil-1H-indol), que fa pensar que els receptors D2, més que els receptors D3 i D4, són els que juguen un paper important en l'erecció del penis induïda per agonista de D2 (Depoortère et al., 2009). Finalment, la possibilitat que l’efecte excitator dels agonistes dels receptors de la dopamina en les neurones oxitocinèrgiques que medien l’erecció del penis, almenys en part, sigui indirecte més que directe, per exemple, mediat o influït per canvis en l’activitat d'altres neurotransmissors de neuropèptids capaços de modular l’activitat de Les neurones oxitocinèrgiques del nucli paraventricular no es poden descartar completament.

3.2. Interacció glutàmica entre àcid i oxitocina al nucli paraventricular

El nucli paraventricular de l’hipotàlem és molt ric en sinapsis que conté un aminoàcid excitatori com a neurotransmissor (per exemple, àcid glutàmic i àcid aspàrtic)) (Van Den Pol, 1991). Els aminoàcids excitatius d'aquest nucli estan implicats en nombroses funcions, incloent l'erecció del penis i el comportament sexual (Roeling et al., 1991; Melis et al., 1994b, 2000, 2004b). En conseqüència, l'àcid N-metil-d-aspàrtic (NMDA), un agonista selectiu del subtipus del receptor NMDA, però no (±) -_- amino-3-hidroxi-5-metil-isoxazol-4-àcid propiònic (AMPA) , un agonista selectiu del subtipus del receptor AMPA o (±) -trans (1) -amino-1,3-acid ciclopentano dicarboxílic (ACPD), un agonista selectiu del subtipus de receptor metabotròpic, es va trobar capaç d'induir l'erecció del penis quan s'injecta en nucli paraventricular de rates que es mouen lliurement (Melis et al., 1994b). L’efecte pro-erèctil de 948 MR Melis, A. Argiolas / Neurociències i ressenyes bio-comportamentals 35 (2011) 939-955 NMDA va ser impedit per (+) MK-801, un antagonista del receptor NMDA no competitiu (Woodruff et al., 1987 ), injectat al nucli paraventricular (Melis et al., 1994b). En línia amb aquests resultats, en estudis de telemetría dirigits a controlar la pressió intracavernosa, es va trobar NMDA molt més actiu que els agonistes dels altres subtipus receptors d’aminoàcids excitators quan s’injectava al nucli paraventricular en augmentar la pressió intracavernosal en rates mascle despert o anestèsia (Zahran et al., 2000; Chen i Chang, 2003).

Com s’ha suggerit anteriorment per a l’oxitocina i la dopamina, és probable que els receptors NMDA que medien l’erecció del penis es trobin en els cossos cel·lulars de les neurones oxitocinèrgiques, ja que les terminacions nervioses dels aminoàcids excitators afecten els cossos de les cèl·lules oxitocinèrgiques al nucli paraventricular (Van Den Pol, 1991). De forma semblant a allò que es va trobar amb els agonistes dels receptors de dopamina, l’efecte pro-erèctil de la NMDA és aparentment mediada per l’activació de la neurotransmissió oxitocinèrgica, sent abolida per l’antagonista d’oxitocina d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vasotocina donada icv, però no al nucli paraventricular (vegeu Argiolas i Melis, 1995, 2004, 2005 i les seves referències). De la mateixa manera, l’activació induïda per NMDA de la neurotransmissió oxitocinèrgica també és secundària a l’activació de l’òxid nítric-sintasa, ja que l’erecció del penis induïda per NMDA és impedida per inhibidors d’òxid nítric-sintasa (N-Nitro-N-metil-arginina metil-éster i N- metil-tio-l-citrulina) donat al nucli paraventricular i NMDA injectat al nucli paraventricular a dosis que indueixen l'erecció del penis, augmenta la producció d'òxid nítric al nucli hipotalàmic (vegeu Argiolas i Melis, 1995, 2004 i 2005 ). Pel que fa als agonistes dels receptors de dopamina, l’activació induïda per NMDA de l’oxidesíntesi nítrica també pot ser secundària a un augment de l’afluència de Ca2 + en cossos cel·lulars oxitocinèrgics a través dels receptors NMDA acoblats al canal de Ca2 +, com es mostra en diversos preparats neuronals (per a una revisió vegeu Snyder, 1992; Southam i Garthwaite, 1993; Schuman i Madison, 1994 i referències allà). L’òxid nítric activa al seu torn la neurotransmissió oxitocinèrgica (vegeu més amunt). Es desconeix l'origen de les projeccions glutamaterègiques que activen les neurones oxitocinèrgiques paraventriculars que medien l'erecció del penis, encara que algunes proves neuroanatòmiques i electrofisiològiques suggereixen que poden originar, almenys en part, a l'hipocamp (Saphier i Feldman, 1987; Chen et al., 1992) . Tot i que cal treballar encara més per caracteritzar millor l’origen de les projeccions glutamatergiques al nucli paraventricular, la participació de l’acid glutàmic en el nucli paraventricular en el control de l’erecció del penis i el comportament sexual es recolza clarament en estudis de microdiàlisi. En conseqüència, les concentracions extracel·lulars d’àcid glutàmic i àcid aspàrtic s’han incrementat en el dialitzat obtingut del nucli paraventricular de rates mascles que mostren ereccions no relacionades quan es posaven en presència de rates receptores receptores inactivades d’estrogen + progesterona (Melis et al., 2004b), ereccions del penis que també estan mediades per l’activació de la transmissió oxitocinèrgica central (Melis et al., 1999a, b). Aquests augments es van trobar encara més alts quan es permetia la copulació amb la femella receptiva (Melis et al., 2004a). En línia amb la hipòtesi que una major activitat d’aminoàcids excitadors es produeix al nucli paraventricular durant l’erecció i la copulació del penis, tant les ereccions no relacionades com el comportament copulatori (durant les quals es produeixen les ereccions de la còpula del penis) es redueixen pel bloqueig dels receptors NMDA al nucli paraventricular , i aquesta reducció segueix una disminució de l’augment de la producció d’òxid nítric que es produeix en aquest nucli hipotalàmic en aquests contextos fisiològics (Melis et al., 2000). Un augment de la concentració d’àcid glutàmic extracel·lular secundari a una disminució de l’alliberament de GABA de les terminacions nervioses GABAèrgiques que afecten les sinapses aminoacidergiques excitadores juxtaposades a cossos cel·lulars oxitocinèrgics, també es va trobar al nucli paraventricular després del bloqueig dels receptors cannabinoides CB1 per l’antagonista CB1 SR 141761A, donat als ventricles laterals o directament al nucli paraventricular en dosis que provoquen erecció del penis (vegeu Succu et al., 2006; Castelli et al., 2007). Aquest increment va provocar l’activació de l’òxid nítric-sintasa en els cossos cel·lulars de les neurones oxitocinèrgiques, augmentant la producció d’òxid nítric. L’òxid nítric activa al seu torn les neurones oxitocinèrgiques que medien l’erecció del penis, tal com s’ha descrit anteriorment. En línia amb aquest mecanisme, l'erecció del penis induïda per SR 141761A es va reduir pel bloqueig dels receptors NMDA i pels inhibidors de l'òxid nítric-sintasa, però no pel bloqueig dels receptors de dopamina o oxitocina al nucli paraventricular, mentre es va impedir pel bloqueig de receptors centrals d’oxitocina per antagonistes dels receptors de l’oxitocina que s’ofereixen

3.3. Interacció oxitocina-dopamina a la zona tegmental ventral

L’oxitocina indueix l’erecció del penis quan s’injecta a la part caudal de l’àrea tegmental ventral de manera dependent de la dosi (Melis et al., 2007). La dosi activa més baixa injectada unilateralment va ser 20 ng, mentre que la dosi més alta provada va ser 100 ng. L’efecte de l’oxitocina està mediat per l’activació dels receptors oxitocinèrgics, ja que la resposta sexual s’abola amb la prèvia injecció de l’antagonista d’oxitocina d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vasotocina a la zona tegmental ventral caudal. Aquests receptors es localitzen en els cossos cel·lulars de les neurones dopaminèrgiques, que es projecten principalment a la closca del nucli accumbens. En conseqüència, els estudis de doble immuno-fluorescència (1) mostren que a l'àrea tegmental ventral caudal les fibres oxitocinèrgiques estan en contacte estret amb els cossos cel·lulars de les neurones dopaminèrgiques, la majoria de les quals es van etiquetar positivament per a la tirosina-hidroxilasa i contenint anteriorment el traçador retrògrad Fluorogold Injectada a la closca del nucli accumbens (Melis et al., 2007), i (2) àrea ventral tegmental, l'erecció del penis induïda per oxitocina es produeix de forma concomitant amb un augment de la concentració de dopamina extracel·lular en el dialisi obtingut de la closca de el nucli accumbens (Melis et al., 2007). L'erecció del penis induïda per oxitocina també es produeix de manera concomitant amb un augment de la producció d'òxid nítric a l'àrea tegmental ventral, sent les respostes antagonitzades no només per d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vasotocina i per l'inhibidor S- òxid nítric S- metil-tio-l-citrulina, però també per _-conotoxina, un bloquejador de canals Ca2 + dependent de voltatge i per ODQ (1H- [1,2,4] oxadiazol [4,3-a] quinoxalin-1-one), un potent inhibidor del guanlat ciclasa, totes donades a la zona tegmental ventral caudal abans de l'oxitocina (Succu et al., 2008). Com molts dels cossos dopaminèrgics marcats amb Fluorogold etiquetats contactats per fibres oxitocinèrgiques, que es van trobar positius per a la tirosina hidroxilasa a la zona tegmental ventral caudal, també es van etiquetar positivament per a òxid nítric-sintasa i guanilat ciclasa (Succu et al., 2008), oxitocina -L'erecció del penis induïda pot estar mediada pel mecanisme següent. L’activació dels receptors oxitocinèrgics en els cossos cel·lulars dopaminèrgics del pèptid augmenta l’afluència de Ca2 + dins dels cossos cel·lulars de les neurones dopaminèrgiques. Això activa l'òxid nítric-sintasa, un enzim dependent de Ca2 + -calmodulina, augmentant així la producció d'òxid nítric. L’òxid nítric activa al seu torn la guanilat ciclasa, que condueix a una major concentració de GMP cíclica. El GMP cíclic activa les neurones dopaminèrgiques que projecten al nucli accumbens. El paper del GMP cíclic en l'erecció del penis induït per l'oxitocina injectada a la zona tegmental ventral caudal també està recolzat per la capacitat de 8-bromo-cíclic GMP, un analògic actiu resistent a la fosfodiesterasa del GMP cíclic, per induir l'erecció del penis quan s'injecta en el àrea tegmental ventral caudal, i per augmentar la dopamina extracel·lular al dialitzat del nucli accumbens (Succu et al., 2008; Melis et al., 2009a). Això és contrari al mecanisme pel qual l'òxid nítric activa les neurones oxitocinèrgiques al nucli paraventricular, sent el GMP 8-bromo-cíclic incapaç d'induir l'erecció del penis quan s'injecta en aquest nucli (Melis i Argiolas, 1995b) (fig. 2). Pel que fa a les vies neuronals activades per la dopamina al nucli accumbens que condueixen a l'erecció del penis, encara es desconeixen. No obstant això, les dades disponibles suggereixen que aquestes vies activen la neurotransmissió de dopamina al nucli paraventricular de l’hipotàlem. En conseqüència, l’erecció del penis induïda per l’oxitocina s’aconsegueix simultàniament a un augment de la dopamina extracel·lular no només al el nucli accumbens, però també al nucli paraventricular, i és antagonitzat per l'haloperidol, antagonista dels receptors de dopamina injectats al nucli paraventricular (Melis et al., 2007). Ajunts, aquests resultats donen suport a la idea que les neurones oxitocinèrgiques originades al nucli paraventricular i que projecten cap a la zona tegmental ventral caudal, quan s'activen alliberen oxitocina en aquesta zona, activant així un sistema de senyalització GMP NO-cíclic., que al seu torn activa les neurones dopaminèrgiques mesolímbiques (Melis et al., 2007, 2009a; Succu et al., 2008). La dopamina alliberada al nucli accumbens activa, al seu torn, vies neuronals que condueixen a l’activació de neurones dopaminèrgiques incerto-hipotalàmiques, que estimulen les neurones oxitocinèrgiques paraventriculars que projecten cap a l'erecció del penis mediatora. Al mateix temps, la dopamina alliberada al nucli paraventricular també podria activar les neurones oxitocinèrgiques projectades a àrees del cervell extrahipotal·làmiques, com ara l'àrea tegmental ventral, l'hipocamp, l'amígdala i potser altres àrees cerebrals.

Com es va recordar anteriorment, en línia amb aquesta hipòtesi, l’apomorfina injectada al nucli paraventricular a una dosi que indueix l’erecció del penis també augmenta la concentració extra-cel·lular de dopamina al nucli accumbens, un efecte reduït per l’antagonista del receptor d’oxitocina d (CH2) 5Tyr (jo). ) 2-Orn8-vasotocina injectada a l'àrea tegmental ventral (Succu et al., 2007; Melis et al., 2009a). Junts, les vies neuronals esmentades anteriorment poden constituir un hipotètic circuit neuronal que impliqui dopamina, oxitocina i altres neurotransmissors (per exemple, àcid glutàmic) que influeixen no només en el rendiment sexual, sinó també en la motivació sexual i en la recompensa sexual. (vegeu la secció 4).

3.4. Interacció entre l’àcid oxitocin-glutàmic al subvici ventral de l’hipocamp

L’oxitocina indueix l’erecció del penis quan s’injecta en el ventral, però no al sub·lúcul dorsal, de manera dependent de la dosi (Melis et al., 2009b). La resposta sexual està mediada per l'estimulació dels receptors de l'oxitocina, sent abolida per la injecció prèvia de d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vasotocina donada al mateix lloc d'oxitocina, com es troba en altres àrees cerebrals (vegeu més amunt) . Pel que fa a la localització d'aquests receptors, les dades disponibles suggereixen que estan localitzats en els cossos cel·lulars de neurones riques en òxid nítric-sintasa.

En conseqüència, els estudis de microdiàlisi demostren que l'erecció del penis induïda per l'oxitocina es produeix de manera concomitant amb un augment de la producció d'òxid nítric al subviu ventral, i aquest augment no només es suprimeix per la injecció prèvia del inhibidor de l'oxidesíntesi nítrica S-metil-tio-l-citrulina. i per l'hemoglobina del detector d'òxid nítric, però també per la d (CH2) 5Tyr (Me) 2-Orn8-vasotocina, totes donades al mateix lloc d'oxitocina en dosis que antagonitzen l'erecció del penis (Melis et al., 2010). Més important, l’erecció del penis induïda per l’oxitocina també es produeix de manera concomitant amb un augment de la concentració d’àcid glutàmic extracel·lular en el subiculo ventral, que només està parcialment antagonitzat per l’antagonista del receptor NMDA no competitiu (+) MK-801 donat al subviu ventral (Melis et al., 2010). Junts, aquests resultats suggereixen que l’òxid nítric recent format, actuant com un missatger intercel·lular, activa la neurotransmissió d’àcid glutàmic que condueix a l’erecció del penis, possiblement a través de projeccions eferentes neurals del ventral. subiculum a les àrees cerebrals extrahipocampals. En línia amb aquesta hipòtesi, La NMDA injectada al subíndex ventral indueix l'erecció del penis de manera dependent de la dosi, i aquest efecte és completament antagonitzat per la injecció prèvia al mateix lloc de (+) MK-801, però no per S-metil-tio-l-citrulina. , hemoglobina o d (CH2) 5Tyr (jo) 2-Orn8-vasotocina (Melis et al., 2010). Pel que fa a les vies eferentes neurals que projecten àrees cerebrals extracampellines activades per aminoàcids excitadors (és a dir, àcid glutàmic) al subiculo ventral, és probable que siguin glutamatèrgics, igual que la majoria de les projeccions eferentes de l'hipocamp. De moment, només es podria suggerir que aquestes projeccions modifiquessin l’activitat de les neurones dopaminèrgiques mesolímbiques, que a la vegada modulen l’activitat de les neurones dopaminèrgiques incerto-hipotalàmiques al nucli paraventricular, que condueixen a l’activació de neurones oxitocinèrgiques mediació de l’erecció del penis, com ja s’ha comentat (Vegeu més amunt).

En conseqüència, l’erecció del penis induïda per l’oxitocina del subiculum ventral es produeix de manera concomitant amb un augment de la concentració de dopamina extracel·lular a la closca del nucli accumbens, i aquest augment, com l’erecció del penis, s’abla per d (CH2) 5Tyr (Me) 2- Orn8-vasotocina donada al subvici ventral abans de l'oxitocina (Melis et al., 2009b). D'altra banda, atès que l'erecció del penis induïda pel subiculum de subiculum també es redueix amb (+) MK-801 injectat a l'àrea tegmental ventral, però no en el nucli accumbens (Melis et al., 2009b) i ocorre simultàniament amb un augment extra-cel·lular àcid glutàmic en l'àrea tegmental ventral, però no al nucli accumbens, sent les dues respostes abolides per d (CH2) 5Tyr (Me) -Orn8-vasotocina, injectada al subiculo ventral abans de l'oxitocina (vegeu la figura 3), és probable que l’activació de les neurones dopaminèrgiques mesolímbiques sigui secundària a un augment de la neurotransmissió glutamatèrgica a la zona tegmental ventral. Això suggereix que hi ha una interacció glutàmica entre àcid i dopamina que controla l’erecció del penis a la zona tegmental ventral. Es necessiten estudis addicionals per determinar si les vies glutametèrgiques eferentes pro erèctils des del subíndex a la zona tegmental ventral són directes o indirectes, és a dir, a través de l'escorça prefrontal o d'altres àrees cerebrals (vegeu Melis et al., 2009b i referències allà). Atès que el nucli paraventricular també rep projeccions glutamatergiques de l’hipocamp (vegeu més amunt i Saphier i Feldman, 1987), i l'àcid glutàmic activa les neurones oxitocinèrgiques paraventriculars, incloent-hi les que es projecten a l'àrea tegmental ventral (vegeu Argiolas i Melis, 2005 i les seves referències), i l'oxitocina a l'àrea tegmental ventral indueix l'erecció del penis i augmenta l'activitat de la neurona dopaminèrgica mesolímbicas (vegeu més amunt), és temptador especular que pLes neurones oxitocinèrgiques araventricular també poden estar implicades, almenys en part, en l’activació de neurones dopaminèrgiques mesolímbiques mitjançant l’oxitocina injectada en el subculte ventral (vegeu la secció 4).

4. Observacions finals

Els estudis revisats anteriorment confirmen i estenen els primers resultats que mostren que en les rates masculines l'oxitocina té un paper clau en el control central de l'erecció del penis al nivell del nucli paraventricular de l'hipotàlem i de la medul la espinal. En particular, el més recent estudis mostren que l'oxitocina influeix en l'erecció del penis també actuant en altres àrees del cervell, és a dir, l'àrea tegmental ventral, el subiculo ventral i el nucli cortical posteromedial de l'amígdala.

Al nivell paraventricular, el descobriment més important és potser el descobriment de l'expressió de tots els receptors de dopamina de la família D2 (D2, D3 i D4) als cossos de neurones oxitocinèrgiques del nucli paraventricular (i al nucli supraòptic i la zona prètica medial) (Baskerville i Douglas, 2008; Baskerville et al., 2009). Això proporciona forts neuroanatòmics donen suport a la hipòtesi que els agonistes dels receptors de dopamina i dopamina poden activar neurones oxitocinèrgiques directament implicades en la funció erèctil i projectar-se no només a la medul·la espinal, sinó també a àrees del cervell extrahipotàlmiques. En aquest sentit, també és important descobrir que l’augment de la pressió intracaverna induïda pels agonistes dels receptors de la dopamina es redueix pel bloqueig dels receptors oxitocinèrgics a la medul·la espinal lumbo-sacra (Baskerville et al., 2009). De fet, tot i que s'han obtingut proves d'aquest tipus de rates masculines anestesiades, el descobriment confirma l’activació d’una via descendent oxitocinèrgica paraventriculoespinal implicada en l’erecció del penis induïda pels agonistes dels receptors de la dopamina. Hno obstant, encara no s’ha de determinar si l’erecció del penis induïda per l’estimulació dels receptors de dopamina presents en els cossos cel·lulars oxitocinèrgics és secundària a l’activació d’un subtipus receptor específic de dopamina de la família D2 (D2, D3 o D4) o si aquests subtipus de receptors cooperen en la modulació de la resposta erèctil, possiblement de maneres diferents depenent del context en què es produeixi l'erecció del penis (vegeu Moreland et al., 2004; Enguehard-Gueiffier et al., 2006; Melis et al., 2006a, b; Löber et al., 2009; Collins et al., 2009; Depoortère et al., 2009; Baskerville et al., 2009).

Una altra novetat important és que l'oxitocina indueix l'erecció del penis quan s'injecta no només al nucli paraventricular o al camp CA1 de l'hipocamp, sinó també a l'àrea tegmental ventral, al subiculo ventral i al nucli cortical posteromedial de l'amígdala. Aquestes àrees cerebrals no es van provar en els estudis anteriors que demostren que l'oxitocina va augmentar els episodis d'erecció del penis espontània en rates mascles, tot i que reben com les projeccions oxtocinèrgiques de la medul la espinal lumbo-sacra del nucli paraventricular. L’oxitocina s’ha trobat efectivament capaç d’incrementar els episodis espontanis d’erecció del penis, que es produeixen en rates mascles adultes en absència de qualsevol estímul sexual, com les que provenen de la presència d’una rata femenina ovariectomitzada accessible o inaccessible (receptora d’estrogen-progesterona). manipulació dels genitals quan s'injecta al nucli paraventricular i al camp CA1 de l'hipocamp, però no al subiculo dorsal, al septum lateral, al nucli caudat, a la zona prètica medial, al nucli ventromedial i al nucli supraòptic (Melis et al. , 1986). En tots aquests estudis, l’erecció del penis s’anomenava generalment quan el penis va sorgir de la funda del penis per un observador que no coneixia els tractaments donats directament durant l’experiment o després observant l’experiment registrat en una cinta de vídeo amb un aparell de càmera de vídeo. Cada episodi d’erecció del penis té una durada mínima de 0.5-1 i s’acompanya generalment d’un refredament del penis i / o de flexions del maluc. Normalment, no es fa cap experiment en aquestes rates per determinar l’efecte de l’experiència sexual, l’edat o si es poden dividir aquestes rates en respostes baixes o altes a l’efecte pro-erèctil de la oxitocina injectada a les diferents àrees cerebrals. Això també s'aplica a la majoria dels estudis sobre l’efecte pro-erèctil d'altres neuropèptids i fàrmacs que augmenten els episodis espontanis d’erecció del penis, incloent agonistes de dopamina, aminoàcids excitadors, peptides ACTH-MSH, hexarel·la i VGF. No obstant això, l’efecte pro-erèctil d’aquests compostos ha estat confirmat repetidament per mètodes de telemetria, que determinen l’aparició de l’erecció del penis per l’augment de la pressió intracavernosa que es produeix de manera espontània o després d’administrar aquests compostos per diferents vies, és a dir, de manera sistémica, intracerebroventricular o directament en nuclis cerebrals específics, després de la implantació d'un microtransductor de pressió directament en els corpus cavernosos (vegeu Bernabè et al., 1999). A la zona tegmental ventral, el subvici ventral i el nucli posteromedial de l’amígdala també l’oxitocina indueix l’erecció del penis mitjançant l’actuació sobre receptors oxitocinèrgics. Això condueix a l’activació de neurones dopaminèrgiques mesolímbiques originàries de l’àrea tegmental ventral i projectades a la closca del nucli accumbens, mesurat per l’augment de la concentració de dopamina extracel·lular en el dialitzat obtingut de la closca del nucli accumbens i per la reducció de la resposta erèctil induïda pel pèptid injectat en aquestes àrees extra-hipotalàmiques, trobat després del bloqueig dels receptors dopaminèrgics al nucli accumbens (vegeu més endavant). Pel que fa als mecanismes activats per l’estimulació dels receptors oxitocinèrgics en aquestes àrees cerebrals, que condueixen a l’activació de les neurones dopaminèrgiques mesolímbiques i a l’erecció del penis, els més clarificats són els que es produeixen a la zona tegmental ventral caudal. De fet, aquí els resultats farmacològics i immuno-fluorescents mostren que les terminacions nervioses de l'oxitocina incideixen en els cossos cel·lulars de les neurones dopaminèrgiques que projecten cap a la closca del nucli accumbens (Melis et al., 2007, 2009a; Succu et al., 2008). Moltes d'aquestes neurones són riqueses en òxid nítric sintasa i en guanilat ciclasa. L'estimulació dels receptors oxitocinèrgics en els cossos cel·lulars d'aquestes neurones dopaminèrgiques provoca l'activació de l'òxid nítric sintasa que condueix a un increment de la producció d'òxid nítric. L’òxid nítric activa al seu torn la guanilat ciclasa, augmentant així la concentració de GMP cíclic, que condueix a l'activació de neurones dopaminèrgiques mesolímbiques i a l'alliberament de dopamina al nucli accumbens, mesurat per l'augment de la dopamina extracel·lular al dialitzat dels nuclis accumbens obtinguts per microdiàlisi intra-cerebral (Succu et al., 2008 ). La dopamina alliberada al nucli accumbens activa al seu torn vies neuronals que condueixen a l'erecció del penis. Això es basa en la capacitat dels antagonistes dels receptors de dopamina haloperidol i / o cis-flupentixol injectats al nucli accumbens per reduir l'erecció del penis induïda per l'àrea tegmental ventral (Succu et al., 2008). Una de les vies pro-erèctils sembla activar les neurones dopaminèrgiques incerto-hipotalàmiques, en particular les que es projecten als cossos cel·lulars de les neurones oxitocinèrgiques paraventriculars. De fet, l'oxitocina injectada a la zona tegmental ventral caudal augmenta la dopamina extracel·lular no només al nucli accumbens, sinó també al nucli paraventricular, i el bloqueig dels receptors de dopamina al nucli paraventricular redueix significativament l'erecció del penis induïda per la zona tegmental de forma ventral (Succu et al. , 2007, 2008; Melis et al., 2007, 2009a). L’existència d’aquests nuclis accumbens l’enllaç de dopamina-paraventricular amb dopamina-paraventricular de l’oxtocina-ventral de la zona oxigenada-dopamina També és suggerit per la capacitat d’una dosi pro-erèctil d’apomorfina i de l’agonista del receptor D4 PD 168077 injectat al nucli paraventricular per augmentar la dopamina extracel·lular a la closca del nucli accumbens (Succu et al., 2007), resposta que és abolida per d (CH2) 5Tyr (Me) -OrN8-vasotocina donada a l'àrea tegmental ventral (Melis et al., 2009a, vegeu també a continuació). No obstant això, cal treballar més per identificar les vies neuronals que connecten el nucli accumbens amb el sistema dopaminèrgic incerto-hipotalàmic.

El mecanisme pel qual l’oxitocina indueix l’erecció del penis i activa les neurones dopaminèrgiques mesolímbiques quan s’injecta al subvici ventral o al nucli posteromedial de l’amígdala només s’entén parcialment en aquest moment. En aquestes àrees també, l'oxitocina activa els seus propis receptors que condueixen a l'activació de l'òxid nítric-sintasa, augmentant així la producció d'òxid nítric. L’òxid nítric activa al seu torn projeccions eferentes desconegudes, que aparentment augmenten la neurotransmissió glutamatèrgica a la zona tegmental ventral. L’àcid glutàmic estimula les neurones dopaminèrgiques mesolímbiques i provoca l’erecció del penis. Aquesta hipòtesi està recolzada principalment per la capacitat de l'oxitocina injectada al subviu ventral per augmentar l'àcid glutàmic extracel·lular a la zona tegmental ventral (fig. 3), i de l'antagonista del receptor NMDA no competitiu (+) MK-801 injectat a la zona tegmental ventral, però no al nucli accumbens, per reduir l'erecció del penis induïda per l'oxitocina injectada en el subvici ventral o en el nucli posteromedial. de l’amígdala (Melis et al., 2009b). En aquest moment, hi ha més detalls disponibles per a l'erecció del penis induïda pel subiculum de l'oxitocina. Aquí l’erecció del penis induïda per l’oxitocina sembla secundària a l’activació dels receptors oxitocinèrgics situats als cossos de les neurones que contenen òxid nítric-sintasa. Això provoca un augment de la producció d’òxid nítric, que activa la neurotransmissió glutamatèrgica actuant com un missatger intercel·lular amb un mecanisme similar al descrit per a la potenciació a llarg termini (vegeu Snyder, 1992; Southam i Garthwaite, 1993; Schuman i Madison, 2004) . D'acord amb aquesta hipòtesi, l'erecció del penis induïda per l'oxitocina es produeix de forma concomitant amb un augment de l'àcid glutàmic extracel·lular al dialisi a partir del subvici ventral i l'estimulació dels receptors aminoàcids excitadors del subviu ventral per NMDA indueix l'erecció del penis. L’àcid glutàmic al seu torn activa les projeccions eferentes neurals, que condueixen a l’activació de les neurones dopaminèrgiques mesolímbiques a la zona tegmental ventral, com es va informar anteriorment. Si aquests mecanismes són operatius també en el nucli posteromedial de l’amígdala actualment es desconeix. A més, es necessiten estudis addicionals per demostrar que (1) les terminacions i receptors oxitocinèrgics del nervi ventricular i del nucli postermedial de l’amígdala es localitzen en cossos cel·lulars de neurones que contenen òxid nítric-sintasa (2) si aquestes neurones són eventualment sota el control de sinapsis excitadores d'aminoàcids (glutamatergiques) i (3) per identificar el sistema de senyalització activat per l'òxid nítric. En aquest sentit, cal destacar que la capacitat de l'oxitocina d'augmentar l'activitat de l'òxid nitric-sintasa en els cossos cel·lulars de les neurones dopaminèrgiques de la zona tegmental ventral caudal i de les neurones encara desconegudes del subvici ventral i del nucli posteromedial de l'amígdala, recorda la capacitat de l'oxitocina per activar l'òxid nítric-sintasa en els cossos cel·lulars de les neurones oxitocinèrgiques del nucli paraventricular (Melis et al., 1997). No obstant això, mentre que a la zona tegmental ventral l'augment de la producció d'òxid nítric en els cossos de les neurones dopaminèrgiques condueix a l'activació d'aquestes neurones activant la guanilat ciclasa i augmentant la GMP cíclica, això no ocorre al nucli paraventricular. En conseqüència, la GMP de 8-bromo-cíclica injectada al nucli paraventricular no indueix l'erecció del penis, mentre ho fa quan s'injecta a l'àrea tegmental ventral. Una altra via de senyalització diferent del sistema GMP oxidicílic nítric és llavors involucrada a nivell paraventricular en l’activació de neurones oxitocinèrgiques que mediaren l’erecció del penis per l’òxid nítric endogen i / o exògena (Melis i Argiolas, 1995b; Melis et al., 1997) (fig. . 1). D’altra banda, les GMP cícliques de l’àrea tegmental ventral semblen tenir un paper clau en l’activació de les neurones dopaminèrgiques mesolímbiques i en l’augment de la dopamina extracel·lular en el dialitzat obtingut de la closca del nucli accumbens de les rates masculines. seleccionat per mostrar o no mostrar ereccions del penis no relacionades quan es posa en presència d'una rata femenina recepta ovaciectomitzada i inaccessible (estrògens + progesterona). En aquestes condicions experimentals, en rates masculines que mostren ereccions del penis no relacionades, es troba com s'esperava un augment de la concentració de dopamina extracel·lular, i aquest augment és encara més gran, tot i que modestament, pels inhibidors de la fosfodiesterasa que es donen a la zona tegmental ventral caudal (Sanna et al., 2009).

La capacitat d’oxitocina injectada a l’àrea tegmental ventral, al subvici ventral i al nucli cortical posteromedial de l’amígdala, juntament amb la dels agonistes de dopamina injectats al nucli paraventricular, per induir l’erecció del penis i activar les neurones dopaminèrgiques mesolímbiques mereix un comentari . En primer lloc, els mecanismes similars als que es recorden anteriorment poden ser operatius quan l’erecció del penis es produeix en contextos fisiològics, com durant la copulació (quan es produeixen ereccions de còpula del penis) o durant ereccions del penis no relacionades. Aquestes ereccions són ereccions del penis mediades per feromones indistinguibles de les induïdes per fàrmacs o oxitocina, que es produeixen quan les rates sexuals potents sexualment es posen en presència d’una rata inaccessible recepta (estrògens ovariectomitzats + progesterona) i que es consideren un índex de sexe excitació (Sachs, 1997, 2007). De fet, encara que aquests resultats no demostren que l'oxitocina en aquestes àrees juga un paper en l'erecció del penis que es produeix en contextos fisiològics o després de l'administració del fàrmac, afegeixen encara més força als primers descobriments que suggereixen que aquestes àrees cerebrals pertanyen a aquells en què l'oxitocina donada centralment augmenta no només els episodis d'erecció del penis espontània vistos després de les drogues pro-erèctils, sinó també per millorar el comportament sexual masculí (i femení) (vegeu Argiolas i Melis, 2004 i les seves referències). En conseqüència, la concentració d’oxitocina augmenta en l’hipocamp de rates mascles tractades amb una dosi pro-erèctil d’apomorfina, un agonista clàssic de la dopamina (Melis et al., 1990) i d (CH2) 5Tyr (Me) -Orn8-vasotocina, que bloqueja l’oxitocina. els receptors, és extremadament eficaç no només en la reducció del comportament copulatori (Argiolas et al., 1987a), sinó també l’efecte facilitador de l’apomorfina sobre el comportament copulatori masculí (Argiolas et al., 1987b) en rates mascles sexualment potents, durant les quals l’erecció de la còpula peniana es produeixen. d (CH2) 5Tyr (Me) -Orn8-vasotocina també és molt potent per reduir les ereccions no relacionades amb rates sexualment potents quan són administrades en nanogrames als ventricles laterals, però no al PVN (Melis et al., 1999a).

En segon lloc, les neurones dopaminèrgiques mesolímbiques tenen un paper clau en les propietats motivadores i gratificants dels estímuls naturals de reforç, com ara l'alimentació, l'aigua i l'activitat sexual (Fibiger i Phillips, 1988; Wise i Rompre, 1989; Everitt, 1990). En particular, es creu que la dopamina alliberada d'aquestes neurones media la transposició dels aspectes motivacionals dels estímuls naturals en comportaments dirigits a objectius, per exemple, en el cas de l’activitat sexual, la recerca d’una parella sexual i de la relació sexual per aconseguir recompensa i satisfacció. (Goto i Grace, 2005). En conseqüència, la concentració de la dopamina extracel·lular augmenta en el dialitzat del nucli masculí de rates sexualment potents durant l’exposició a una rata recepta femella receptora d’estrògens + progesterona inaccessible, i aquest augment va ser fins i tot superior quan se li va permetre que la rata masculina copulés amb la femella receptiva (Pfaus i Everitt, 1995).

En tercer lloc, els resultats actuals donen suport a la hipòtesi que un circuit neuronal connecta el nucli paraventricular amb l'àrea tegmental ventral directa o indirectament (a través del subvici ventral i / o del nucli cortical posteromedial de l’amígdala) i el nucli accumbens, i des d’aquí per desconegut vies de tornada cap al nucli paraventricular per controlar l'activitat de les neurones oxitocinèrgiques que projecten cap a l'erecció del penis mediadora de la medul·la espinal i de les neurones oxitocinèrgiques que projecten cap a l'àrea tegmental ventral, el subvici ventral i el nucli cortical posteromedial de l'amígdala, modulant d'aquesta manera la activitat de les neurones dopaminèrgiques mesolímbiques (fig. 4). Aquest complex circuit neuronal pot tenir un paper en la integració de les activitats neuronals implicades en el control dels aspectes consumatoris (ejaculadors-ejaculatoris) i anticipatoris (motivacionals i gratificants) del comportament sexual masculí en contextos fisiològics. De fet, la dopamina extracel·lular augmenta al nucli accumbens (Pfaus i Everitt, 1995) i al nucli paraventricular de rates mascles sexualment potents durant l’exposició a una rata recepta femenina inaccessible, quan es produeixen ereccions no relacionades i encara més quan es permet la copulació. per exemple, quan es produeixen ereccions a la còpula del penis (Melis et al., 2003). Per tant, encara que es necessiten estudis addicionals per aclarir el paper de l'oxitocina endògena a la zona tegmental ventral, el subvici ventral i l'amígdala durant les ereccions no relacionades i el comportament sexual, pot ser raonable suposar que aquest hipotètic circuit neuronal, alhora que contribueix al aspectes consumatoris del comportament sexual, alhora que també poden activar el sistema dopaminèrgic mesolímbic proporcionant un substrat neuronal per explicar les propietats gratificants de l'activitat sexual (Everitt, 1990; Pfaus i Everitt, 1995). En aquest sentit, cal destacar que el sistema dopaminèrgic mesolímbic activat per l'oxitocina injectada a la zona tegmental ventral és el mateix activat per fàrmacs d'abús, com ara els opiacis, els cannabinoides, l'anfetamina, la cocaïna i l'alcohol (Tanda et al., 1997) i que es va trobar que l'oxitocina era capaç de reduir la tolerància i la dependència de la cocaïna, la morfina, l'alcohol i els cannabinoides (Kovacs et al., 1998; Cui et al., 2001). En conclusió, sembla que l’oxitocina alliberada no només a l’àmbit ventral del tegmental, sinó també al subvici ventral i al nucli cortical posteromedial de l’amígdala, pot activar les neurones dopaminèrgiques mesolímbiques, que poden estar implicades en els efectes apetitivos i gratificants de l’activitat sexual . L'activació de les neurones dopaminèrgiques mesolímbiques pot ser directa, a través de receptors oxitocinèrgics en els cossos cel·lulars de neurones dopaminèrgiques mesolímbiques, o indirectes mitjançant l'activació de la neurotransmissió de l'àcid glutàmic a la zona tegmental ventral.

La dopamina alliberada al nucli accumbens shell modula, al seu torn, l'activitat de les neurones dopaminèrgiques incerto-hipotalàmiques del nucli paraventricular, que provoquen l'erecció del penis (mitjançant l'activació de neurones oxitocinèrgiques que projecten a la medul·la espinal) o la motivació i la recompensa sexuals (mitjançant l'activació d'oxitocinèrgic neurones que projecten cap a l'àrea tegmental ventral, el subvici ventral o el nucli cortical posteromedial de l’amígdala). Atès que la dopamina també s'allibera al nucli accumbens del nucli i al nucli paraventricular, quan l'erecció del penis es produeix en contextos fisiològics (per exemple, ereccions sense contacte i copulació) (Succu et al., 2007; Melis et al., 2003, 2007), és és probable que les neurones oxitocinèrgiques centrals participin en circuits neuronals que medien la interacció entre el sistema dopaminèrgic mesolímbic i el sistema dopaminèrgic incerto-hipotalàmic. Aquests circuits neuronals poden tenir un paper no només en la fase de consumació del comportament sexual (per exemple, l'erecció del penis i la copulació), sinó també en la motivació sexual, l'excitació sexual i la recompensa sexual.

. Figura 4.

Representació esquemàtica d’un hipotètic circuit neuronal que involucra a l’oxitocina que influeix en la motivació sexual, el rendiment sexual i el rendiment sexual, tal com suggereixen els resultats d’aquest capítol i dels informes anteriors. Les neurones oxitocinèrgiques originades al nucli paraventricular i que es projecten a la medul·la espinal quan s'activen per exemple amb dopamina i àcid glutàmic (però també amb altres neurotransmissors i / o neuropèptids), faciliten l'erecció del penis i el rendiment sexual activant les neurones oxitocinèrgiques que projecten a la medul·la espinal. La dopamina i l'àcid glutàmic (però també els neurotransmissors i els neuropèptids) del nucli paraventricular també activen les neurones oxitocinèrgiques que es projecten a l'àrea tegmental ventral, activant així les neurones dopaminèrgiques mesolímbiques que projecten al nucli accumbens, modulant la motivació i la recompensa sexual. La dopamina alliberada al nucli accumbens (NAs) activa, al seu torn, encara rutes neuronals desconegudes, que augmenten l'activitat de neurones dopaminèrgiques incerto-hipotalàmiques (originades en els grups A13-A14 de Dahlstrom i Fuxe) que afecten altres neurones oxitocinèrgiques, incloses aquelles que projecten la medul·la espinal, que condueix a l’erecció del penis. Aquest circuit es pot activar també per oxitocina injectada no només a la zona tegmental ventral caudal, sinó també al subvici ventral i a l’amígdala, que també reben una inervació oxitocinèrgica del nucli paraventricular, possiblement a través d’un eutfer glutamatergic directe o indirecte al ventral d’àrea tegmental, que condueix a la modulació tant de la motivació sexual com de l’erecció del penis. Finalment, els circuits esmentats anteriorment també es poden activar mitjançant estímuls sexuals i feromones, ja que augmenten la dopamina i l’àcid glutàmic extra-cel·lular al nucli paraventricular (i en l’àrea preoptica medial) durant les ereccions i la copulació no relacionades amb feromones. Llista de referències).

Agraïments Aquest treball va ser parcialment recolzat per una subvenció del Ministeri d’Estudis italià i d’Investigació a AA i MRM

referències

Andersson, KE, 2001. Farmacologia de l'erecció del penis. Pharmacol. Reverend 53, 417-450. Argiolas, A., 1994. L’òxid nítric és un mediador central de l’erecció del penis. Neurofarmacologia 33, 1339-1344. Argiolas, A., 1999. Neuropèptids i comportament sexual. Neurosci. Biobehav. Reverend 23, 1127-1142. Argiolas, A., Gessa, GL, 1991. Funcions centrals de l'oxitocina. Neurosci. Biobehav. Reverend 15, 217-231. Argiolas, A., Melis, MR, 1995. Neuromodulació de l'erecció del penis: una visió general del paper dels neurotransmissors i dels neuropèptids. Prog. Neurobiol. 47, 235-255. Argiolas, A., Melis, MR, 2004. El paper de l'oxitocina i del nucli paraventricular en el comportament sexual dels mamífers masculins. Physiol. Behav. 83, 309-317. Argiolas, A., Melis, MR, 2005. Control central de l'erecció del penis: paper del nucli paraventricular de l'hipotàlem. Prog. Neurobiol. 76, 1-21. Argiolas, A., Collu, M., Gessa, GL, Melis, MR, Serra, G., 1988. L’antagonista d’oxitocina d (CH2) 5Tyr (Me) -OrN8-vasotocina antagonitza el comportament copulatori masculí a les rates. Eur. J. Pharmacol. 149, 389-392. Argiolas, A., Collu, M., D'Aquila, P., Gessa, GL, Melis, MR, Serra, G., 1989. L’estimulació d’apomorfina del comportament copulatori masculí s’evita mitjançant l’antagonista d’oxitocina d (CH2) 5Tyr (Jo) -Orn8-vasotocina en rates. Pharmacol. Biochem. Behav. 33, 81-83. Argiolas, A., Melis, MR, Gessa, GL, 1985. L’oxitocina intraventricular indueix badajos i l’erecció del penis en rates. Eur. J. Pharmacol. 117, 395-396. Argiolas, A., Melis, MR, Gessa, GL, 1986. Oxitocina: inductor extremadament potent de l'erecció del penis i badalls en rates mascles. Eur. J. Pharmacol. 130, 265-272. Argiolas, A., Melis, MR, Mauri, A., Gessa, GL, 1987a. La lesió del nucli paraventricular prevé el badall i l'erecció del penis induïda per apomorfina i oxitocina, però no per ACTH a les rates. Cervell Res. 421, 349-352. Argiolas, A., Melis, MR, Vargiu, L., Mauri, A., Gessa, GL, 1987b. d (CH2) 5Tyr (Me) -Orn8-vasotocina, un potent antagonista de l'oxitocina, antagonitza l'erecció del penis i el badall induïda per l'oxitocina i l'apomorfina, però no per ACTH 1-24. Eur. J. Pharmacol. 134, 221-224. Argiolas, A., Melis, MR, Stancampiano, R., Gessa, GL, 1990. _-La conotoxina prevé l'erecció del penis induïda per l'apomorfina i l'oxitocina i fa badalls en rates mascles. Pharmacol. Biochem. Behav. 37, 253-257. Arletti, R., Bertolini, A., 1985. L'oxitocina estimula el comportament de la lordosi en rates dones Neuropèptids 6, 247-255. Arletti, R., Bazzani, C., Castelli, M., Bertolini, A., 1985. L'oxitocina millora el rendiment copulatori dels mascles a les rates. Horm. Behav. 19, 14-20. Arletti, R., Benelli, A., Bertolini, A., 1990. La conducta sexual de les rates masculines envelleix és estimulada per l'oxitocina. Eur. J. Pharmacol. 179, 377-382. Arletti, R., Calzà, L., Giardino, L., Benelli, A., Cavazzutti, E., Bertolini, A., 1997. La impotència sexual s'associa amb una producció reduïda d’oxitocina i una major producció de pèptids opiacis al nucli paraventricular de l’hipotàlem. Neurosci. Lett. 233, 65-68. Bancila, M., Giuliano, F., Rampin, O., Mailly, P., Brisorgueil, MJ, Clas, A., Verge, D., 2002. Evidència d'una projecció directa des del nucli paraventricular de l’hipotàlem fins a les neurones serotoninèrgiques putatives del nucli paragigantocellular implicades en el control de l’erecció en rates. Eur. J. Neurosci. 16, 1240-1249. Burnett, AL, Lowenstein, CJ, Bredt, DS, Chang, TSK, Snyder, SH, 1992. Xid nítric: un mediador fisiològic de l'erecció del penis. Ciència 257, 401-403. Baskerville, TA, Douglas, AJ, 2008. Interacció entre dopamina i oxitocina en el control del comportament sexual. Prog. Cervell Res. 170, 277-289. Baskerville, TA, Allard, J., Wayman, C., Douglas, AJ, 2009. Interacció dopamina-oxitocina en l'erecció del penis. Eur. J. Neurosci. 30, 2151-2164. Benelli, A., Bertolini, A., Poggioli, R., Cavazzutti, E., Calzà, L., Giardino, L., Arletti, R., 1995. L’òxid nítric està implicat en el comportament sexual masculí de les rates. Eur. J. Pharmacol. 294, 505-510. Bernabè, J., Rampin, O., Sachs, BD, Giuliano, F., 1999. Pressió intracavernosa durant l’erecció en rates: enfocament integrador basat en l’enregistrament telemètric. Am. J. Physiol. 276, R441-R449. Bitner, RS, Nikkel, AL, Otte, S., Martino, B., Barlow, EH, Bhatia, P., Stewart, AO, Brioni, JD, Decker, MW, Moreland, RB, 2006. Senyalització del receptor D4 de dopamina al nucli hipotàlamic paraventricular de la rata: evidència d'un acoblament natural que implica la inducció immediata immediata de gens i la fosforilació de la proteïna quinasa activada per mitogen. Neurofarmacologia 50, 521-531. Brioni, JD, Moreland, RB, Cowart, M., Hsieh, GC, Stewart, AO, Hedlund, P., Donnelly-Roberts, DL, Nakane, M., Lynch 3rd., J., Kolasa, T., Polakowski , JS, Osinski, MA, Marsh, K., Andersson, KE, Sullivan, JP, 2004. L'activació dels receptors de dopamina D4 per ABT-724 indueix l'erecció del penis en rates. Proc. Natl. Acad. Sci. EUA 101, 6758-6763. Buijs, RM, 1978. Vies de vasopressina i oxitocina intra i extra-hipotalàmica a la rata. Teixit Cel·lular Res. 192, 423-435. Buijs, RM, Geffard, M., Pool, CW, Hoorneman, EMD, 1984. La inervació dopaminèrgica del nucli supraàctic i paraventricular. Un estudi microscòpic de llum i electrònica. Cervell Res. 323, 65-72. Caldwell, JD, Prange, AJ, Pedersen, CA, 1986. L'oxitocina facilita la receptivitat sexual de les rates femenines tractades amb estrògens. Neuropèptids 7, 175-189. Cameron, JL, Pomerantz, SM, Layden, LM, Amico, JA, 1992. Estimulació dopaminèrgica de les concentracions d’oxitocina al plasma de micos masculins i femenins per apomorfina i un agonista del receptor D2. J. Clin. Endocrinol. Metab. 75, 855-860. Canteras, NS, Simerly, RB, Swanson, LW, 1995. Organització de projeccions des del nucli medial de l’amígdala: un estudi de PHAL a la rata. J. Comp. Neurol. 360, 213-245. Carmichael, MS, Humbert, R., Dixen, J., Palmisano, G., Greeleaf, W., Davidson, JM, 1987. La oxitocina plasmàtica augmenta en la resposta sexual humana. J. Clin. Endocrinol. Metab. 64, 27-31. Carter, CS, 1992. Oxitocina i comportament sexual. Neurosci. Biobehav. Reverend 16, 131-144. Carter, CS, Lederhendler, II, Kirkpatrick, B., 1997. The Neurobiology of Affiliation, Anals de l'Acadèmia de Ciències de Nova York, vol. 807. L'Acadèmia de Ciències de Nova York, Nova York. Castelli, MP, Piras, AP, Melis, T., Succu, S., Sanna, F., Melis, MR, Collu, S., Ennas, MG, Díaz, G., Mackie, K., Argiolas, A. , 2007. Receptors de cannabinoides CB1 al nucli paraventricular i control central de l'erecció del penis: immunocitoquímica, autoradiografia i estudis de comportament. Neurociència 147, 197-206. Chen, KK, Chang, LS, 2003. Efecte dels agonistes del receptor d’aminoàcids excitators en l’erecció del penis després de l’administració al nucli paraventricular de l’hipotàlem en rates. J. Urol. 62, 575-580. Chen, KK, Chan, JYH, Chang, LS, Chen, MT, Chang, SHH, 1992. Provocació de l'erecció del penis després de l'activació de la formació de l'hipocamp en la rata. Neurosci. Lett. 141, 218-222. Chen, KK, Chan, JYH, Chang, LS, 1999. Neurotransmissió dopaminèrgica al nucli paraventricular de l’hipotàlem en la regulació central de l’erecció del penis a la rata. J. Urol. 162, 237-242. Collins, GT, Truccone, A., Haji-Abdi, F., Newman, AH, Grundt, P., Rice, KC, Marits, SM, Greedy, BM, Enguehard-Gueiffer, C., Gueiffer, A., Chen , J., Wang, S., Katz, JL, Grandy, DK, Sunahara, RK, Woods, JH, 2009. Els efectes pro-erèctils dels agonistes similars a dopaminaD2 són mediats pel receptor D3 en rates i ratolins. J. Pharmacol. Exp. Hola. 329, 210-217. Coolen, LM, Allard, J., Truitt, WA, McKenna, KE, 2004. Regulació central de l'ejaculació. Physiol. Behav. 83, 203-215. Cui, SS, Bowen, RC, Gu, GB, Hannesson, BK, Yu, PH, Zhang, X., 2001. Prevenció de la síndrome d'abstinència cannabinoide per liti: implicació de l'activació neuronal oxitocinèrgica. J. Neurosci. 21, 9867-9876. Dahlstrom, A., Fuxe, K., 1964. Evidències de l'existència de neurones que contenen monoamina al sistema nerviós central. I. Demostració de monoaminas als cossos cel·lulars de les neurones del tronc cerebral. Acta Physiol. Scand. 62 (Suppl. 232), 1-54. Depoortère, R., Bardin, L., Rodrigues, M., Abrial, E., Aliaga, M., Newman-Tancredi, A., 2009. Erecció del penis i badall induïda per agonistes del receptor D2 de dopamina en rates: influència de la soca i la contribució de la dopamina D2, però no els receptors D3 i D4. Behav. Pharmacol. 20, 303-311. Cúpules, G., Heinrichs, M., Buchel, C., Braus, DF, Herpertz, SC, 2007. L'oxitocina atenua les respostes de l'amígdala a les cares emocionals, independentment de la valència. Biol. Psiquiatria 62, 11871190. Domínguez, J., Riolo, JV, Xu, Z., Hull, ME, 2001. Regulació per l'amígdala medial de copulació i alliberament de la dopamina preàptica medial. J. Neurosci. 21, 349-355. Donaldson, ZR, Young, LJ, 2009. Oxitocina, vasopresina i la neurogenètica de la socialitat. Ciència 322, 900-904. Eaton, RG, Markowski, VF, Lumley, LA, Thompson, JT, Moses, J., Hull, EM, 1991. Els receptors D2 al nucli paraventricular regulen les respostes genitals i la copulació de les rates mascles. Pharmacol. Biochem. Behav. 39, 177-181. Ebner, K., Bosch, OJ, Krömer, SA, Singewald, N., Neumann, ID, 2005. L'alliberament d'oxitocina a l'amígdala central de la rata modula el comportament de la tensió i l'alliberament d'aminoàcids excitadors. Neuropsicofarmacologia 30, 223-230. Enguehard-Gueiffier, C., Hübner, H., El Hakmaoui, A., Allouchi, H., Gmeiner, P., Argiolas, A., Melis, MR, Gueiffier, A., 2006. 2 - [(4-Fenilpiperazin-1-il) metil] imidazo (di) azines com a lligands D4 selectius. Inducció de l'erecció del penis mitjançant 2- [4- (2-metoxifenil) piperazin-1-ilmetil] imidazo [1,2-a] piridina (PIP3EA), un potent i selectiu agonista D4. J. Med. Chem. 49, 3938-3947. Everitt, BJ, 1990. Motivació sexual: anàlisi neural i conductual dels mecanismes subjacents a les respostes copuladores i apetibles de les rates masculines. Neurosci. Biobehav. Reverend 14, 217-232. Fibiger, HC, Phillips, AG, 1988. Sistema de dopamina mesocorticolímbic i recompensa. Ann. N. Y. Acad. Sci. 5, 206-215. Francès, SJ, Totterdell, S., 2003. Les neurones de projecció de nuclis individuals dels nuclis individuals reben amígdala basolateral i ventre subicular tant a les rates. Neurociència 119, 19-31. 954 MR Melis, A. Argiolas / Neurociències i ressenyes bio-comportamentals 35 (2011) 939-955 Freund-Mercier, MJ, Richard, P., 1981. Efectes excitatius de les injeccions intraventriculars d'oxitocina sobre el reflex de l'expulsió de la llet de la rata Neurosci. Lett. 23, 193-198. Freund-Mercier, MJ, Richard, P., 1984. Evidències electrofisiològiques per al control facilitador de les neurones oxitocina per oxitocina durant la lactància a la rata. J. Physiol. (Lond.) 352, 447-466. Freund-Mercier, MJ, Stoeckel, ME, 1995. Autoreceptors somatodendrítics sobre neurones d'oxitocina. A: Ivell, R., Russel, JA (Eds.), Oxitocina, enfocaments cel·lulars i moleculars en medicina i investigació. Adv. Exp. Med. Biol., 365. Plenum Press, Nova York i Londres, pàg. 185-194. Freund-Mercier, MJ, Stoeckel, ME, Palacios, JM, Pazos, JM, Richard, PH, Porte, A., 1987. Característiques farmacològiques i distribució anatòmica de llocs d’acoblament d’oxitocina de 3H al cervell de la rata Wistar, estudiat per autoradiografia. Neurociència 20, 599-614. Giuliano, F., Rampin, O., 2000. Control central de l'erecció del penis. Neurosci. Biobehav. Reverend 24, 517-533. Giuliano, F., Allard, J., 2001. Funció dopamina i sexual. Int. J. Impotència Res. 13 (Suppl. 3), 18-28. Giuliano, F., Rampin, O., 2004. Control neuronal de l'erecció. Physiol. Behav. 83, 189-201. Giuliano, F., Bernabè, J., McKenna, KE, Longueville, F., Rampin, O., 2001. Efecte proerectil espinal de l'oxitocina en rates anestesiades. Am J. Physiol. Regul. Integ. Comp. Physiol. 280, R1870-R1877. Goto, Y., Grace, AA, 2005. La modulació dopaminèrgica de la unitat líquica i cortical del nucli accumbens en un comportament dirigit per objectius. Nat. Neurosci. 8, 805-812. Hawthorn, J., Ang, VT, Jenkins, JS, 1985. Efectes de les lesions en els nuclis parasitmàtics, supraòptics i supraclasmàtics de la vasopresina i de l'oxitocina en el cervell de la rata i la medul·la espinal. Cervell Res. 346, 51-57. Heier, RF, Dolak, LA, Duncan, JN, Hyslop, DK, Lipton, MF, Martin, LJ, Mauragis, MA, Piercey, MF, Nichols, NF, Schreur, PJ, Smith, MW, Moon, MW, 1997. Síntesi i activitats biològiques de (R) -5,6-dihidro-N, N-dimetil-4H-imidazo [4,5,1-ij] quinolin-5-amina) i els seus metabòlits. J. Med. Chem. 40, 639-646. Hsieh, GC, Hollingsworth, PR, Martino, B., Chang, R., Terranova, MA, O'Neill, AB, Lynch, JJ, Moreland, RB, Donnelly-Roberts, DL, Kolasa, T., Mikusa, JP , McVey, JM, Marsh, KC, Sullivan, JP, Brioni, JD, 2004. Mecanismes centrals que regulen l'erecció del penis en rates conscients: els sistemes dopaminèrgics relacionats amb l'efecte proerectil de l'apomorfina. J. Pharmacol. Exp. Hola. 308, 330-338. Huang, PL, Dawson, TM, Bredt, DS, Snyder, SH, Fishman, MC, 1993. Interrupció dirigida del gen neuronal de sintasa de l'òxid nítric. Cel·la 75, 1273-1286. Huber, D., Veinante, P., Stoop, R., 2005. La vasopressina i l'oxitocina exciten diferents poblacions neuronals a l'amígdala central. Ciència 308, 245-248. Hull, EM, Warner, RK, Bazzett, TJ, Eaton, RC, Thompson, JT, 1989. La relació D2 / D1 a la zona preoptica medial afecta la copulació de les rates mascles. J. Pharmacol. Exp. Hola. 251, 422-427. Hull, EM, Du, J., Lorrain, DS, Matuszewich, L., 1995. Dopamina extra-cel·lular a la zona preoptica medial: implicacions per a la motivació sexual i el control hormonal de la copulació. J. Neurosci. 15, 7465-7471. Hull, EM, Meisel, RL, Sachs, BD, 2002. Comportament sexual masculí. A: Pfaff, DW, Arnold, AP, Etgen, AM, Fahrbach, SE, Rubin, RT (Eds.), Hormones, cervell i comportament. Academic Press, Nova York, pàg. 3-137. Hurlemann, R., Patin, A., Onur, OA, Cohen, MX, Baumgartner, T., Metzler, S., Dziobek, I., Gallinat, J., Wagner, M., Maier, W., Kendrick, KM, 2010. L'oxitocina millora l'aprenentatge dependent de l'amígdala, reforçada socialment i l'empatia emocional en humans. J. Neurosci. 30, 4999-5007. Ivell, R., Russel, JA, 1995. Oxitocina: Enfocaments cel·lulars i moleculars en medicina i investigació. Avanços en medicina experimental i biologia, vol. 395. Plenum Press, Nova York. Kelley, AE, Domesick, VB, 1982. La distribució de la projecció des de la formació de l'hipocamp fins al nucli accumbens de la rata: un estudi de peroxidasa anterograda i retrògrada-per rave picant. Neurociència 7, 2321-2335. Kimura, Y., Naitou, Y., Wanibuchi, F., Yamaguchi, T., 2008. L'activació del receptor 5-HT (2C) és un mecanisme comú en efectes proerectils de l'apomorfina, l'oxitocina i el melanotan-II en rates. Eur. J. Pharmacol. 589, 157-162. Kondo, Y., Sachs, BD, Sakuma, Y., 1998. Importància de l’amígdala medial en l’erecció del penis de rata evocada per estímuls remots de femelles estres. Behav. Cervell Res. 91, 215-222. Kovacs, GL, Sarnyai, Z., Szabo, G., 1998. Oxitocina i addicció: una revisió. Psicouroendocrinologia 23, 945-962. Lee, HJ, Macbeth, AH, Pagani, JH, Scott Young 3rd, W., 2009. Oxitocina: el gran facilitador de la vida. Prog. Neurobiol. 88, 127-151. Lindvall, O., Bjorklund, A., Skagerberg, G., 1984. Demostració istoquímica selectiva de sistemes terminals de dopamina en di- i rat i telencefal: noves evidències de la inervació dopaminèrgica dels nuclis neurosecretors hipotalàmics. Cervell Res. 306, 19-30. Liu, YC, Salamone, JD, Sachs, BD, 1997. Insuficiència de la resposta sexual després de lesions del nucli paraventricular de l’hipotàlem en rates mascles. Behav. Neurosci. 111, 1361-1367. Löber, S., Tschammer, N., Hübner, H., Melis, MR, Argiolas, A., Gmeiner, P., 2009. El marc de blau com a bioisostere nou: disseny de potents lligands del receptor D4 de dopamina que indueixen l'erecció del penis. Chem. Med. Chem. 4, 325-328. McCleskey, EW, Fox, AP, Feldman, DH, Cruz, LiveJournal, Olivera, BM, Tsien, RW, Yoshikami, D., 1987. _-Conotoxina: bloqueig directe i persistent de tipus específics de canals de calci en neurones però no músculs. Prot. Nat. Acad. Sci. EUA 84, 4327-4331. McKenna, KE, 2000. Algunes propostes sobre l’organització del control del sistema nerviós central de l’erecció del penis. Neurosci. Biobehav. Reverend 24, 535-540. Marson, L., McKenna, KE, 1992. Un paper de 5-hidroxitriptamina en la inhibició descendent dels reflexos sexuals de la columna vertebral. Exp. Cervell Res. 88, 313-318. Marson, L., McKenna, KE, 1996. Grups de cèl·lules del SNC implicats en el control dels ischiocavernosus i els bulbospongiosus: un estudi de traça transneuronal que utilitza el virus de la seudorabia. J. Comp. Neurol. 374, 161-179. Meisel, RL, Sachs, BD, 1994. La fisiologia del comportament sexual masculí. A: Knobil, E., Neil, J. (Ed.), La fisiologia de la reproducció, vol. 2, segona edició. Raven Press, Nova York, pàg. 3-96. Melin, P., Kihlstrom, JE, 1963. Influència de l'oxitocina en el comportament sexual en conills masculins. Endocrinologia 73, 433-435. Melis, MR, Argiolas, A., 1995a. Dopamina i comportament sexual. Neurosci. Biobehav. Reverend 19, 19-38. Melis, MR, Argiolas, A., 1995b. Els donants d’òxid nítric indueixen l’erecció del penis i badallen quan s’injecta al sistema nerviós central de les rates mascles. Eur. J. Pharmacol. 294, 1-9. Melis, MR, Argiolas, A., 2003. Neurotransmissió oxitocinèrgica central: un objectiu farmacèutic per a la teràpia de la disfunció eréctil psicogènica. Curr. Objectius de drogues 4, 55-66. Melis, MR, Argiolas, A., Gessa, GL, 1986. Bosadell induït per oxitocina i erecció del penis: lloc d’acció al cervell. Cervell Res. 398, 259-265. Melis, MR, Argiolas, A., Gessa, GL, 1987. Bosadell induït per apomorfina i erecció del penis: lloc d’acció al cervell. Cervell Res. 415, 98-104. Melis, MR, Argiolas, A., Gessa, GL, 1989a. L’apomorfina augmenta els nivells d’oxitocina del plasma en rates. Neurosci. Lett. 98, 351-355. Melis, MR, Argiolas, A., Gessa, GL, 1989b. L’evidència que l’apomorfina indueix l’erecció del penis i el badall mitjançant l’alliberament d’oxitocina al sistema nerviós central. Eur. J. Phamacol. 164, 565-570. Melis, MR, Argiolas, A., Stancampiano, R., Gessa, GL, 1990. Efecte de l’apomorfina en concentracions d’oxitocina en diferents àrees cerebrals i plasma de rates mascles. Eur. J. Pharmacol. 182, 101-107. Melis, MR, Mauri, A., Argiolas, A., 1994a. Erecció del penis induïda per l'apomorfina i l'oxitocina i badalls en rates mascles intactes i castrades: efecte dels esteroides sexuals. Neuroendocrinologia 59, 349-354. Melis, MR, Stancampiano, R., Argiolas, A., 1994b. L'erecció del penis i el badall induïda per les injeccions de NMDA paraventricular són mediades per l'oxitocina. Pharmacol. Biochem. Behav. 48, 203-207. Melis, MR, Stancampiano, R., Argiolas, A., 1994c. Prevenció per l'ester metílic NG-nitro-l-arginina de l'erecció del penis induïda per apomorfina i oxitocina: lloc d'acció al cervell. Pharmacol. Biochem. Behav. 48, 799-804. Melis, MR, Succu, S., Argiolas, A., 1996. Els agonistes de dopamina augmenten la producció d’òxid nítric al nucli paraventricular de l’hipotàlem: correlació amb l’erecció del penis i badalls. Eur. J. Neurosci. 8, 2056-2063. Melis, MR, Succu, S., Iannucci, U., Argiolas, A., 1997. L'oxitocina augmenta la producció d'òxid nítric al nucli paraventricular de l'hipotàlem: correlació amb l'erecció del penis i badalls. Reg. Pèptids 69, 105-112. Melis, MR, Succu, S., Mauri, A., Argiolas, A., 1998. La producció d’òxid nítric s’incrementa al nucli paraventricular de l’hipotàlem de les rates mascles durant les ereccions del penis sense contacte i la copulació. Eur. J. Neurosci. 10, 1968-1974. Melis, MR, Spano, MS, Succu, S., Argiolas, A., 1999a. L’antagonista d’oxitocina d (CH2) 5Tyr (Jo) 2-Orn8-vasotocina redueix les ereccions del penis sense contacte en rates mascles. Neurosci. Lett. 265, 171-174. Melis, MR, Succu, S., Spano, MS, Argiolas, A., 1999b. La morfina injectada al nucli paraventricular de l’hipotàlem impedeix les ereccions sense contacte i perjudica la copulació: la participació de l’òxid nítric. Eur. J. Neurosci. 11, 1857-1864. Melis, MR, Spano, MS, Succu, S., Argiolas, A., 2000. Efecte dels antagonistes dels receptors aminoacídics excitators, dopamina i oxitocina en ereccions del penis no relacionades i en la producció d'òxid nítric paraventricular en rates mascles. Behav. Neurosci. 114, 849-857. Melis, MR, Succu, S., Mascia, MS, Cortis, L., Argiolas, A., 2003. La dopamina extra-cel·lular augmenta al nucli paraventricular de les rates mascles durant l'activitat sexual. Eur. J. Neurosci. 17, 1266-1272. Melis, MR, Succu, S., Mascia, MS, Argiolas, A., 2004a. L’antagonisme dels receptors cannabinoides CB1 al nucli paraventricular de les rates masculines indueix l’erecció del penis. Neurosci. Lett. 359, 17-20. Melis, MR, Succu, S., Mascia, MS, Cortis, L., Argiolas, A., 2004b. Els aminoàcids excitators extracel·lulars augmenten en el nucli paraventricular de les rates mascles durant l'activitat sexual: el paper principal dels receptors de la RMN en la funció erèctil. Eur. J. Neurosci. 19, 2569-2575. Melis, MR, Succu, S., Mascia, MS, Argiolas, A., 2005. PD-168,077, un agonista selectiu del receptor D4 de la dopamina, indueix l'erecció del penis quan s'injecta al nucli paraventricular de les rates mascles. Neurosci. Lett. 379, 59-62. Melis, MR, Succu, S., Mascia, MS, Sanna, F., Melis, T., Succu, S., Castelli, MP, Argiolas, A., 2006a. Erecció del penis induïda per SR 141716A en rates masculines: implicació de l'àcid glutàmic paraventricular i de l'òxid nítric. Neurofarmacologia 50, 219-228. Melis, MR, Succu, S., Sanna, F., Mascia, MS, Melis, T., Enguehard-Gueiffier, C., Hubner, H., Gmenier, P., Gueiffier, A., Argiolas, A. 2006b. PIP3EA i PD168077, dos agonistes selectius del receptor D4, indueixen l'erecció del penis en rates masculines: lloc i mecanisme d'acció al cervell. Eur. J. Neurosci. 24, 2021-2030. Melis, MR, Melis, T., Cocco, C., Succu, S., Sanna, F., Pillolla, G., Boi, A., Ferri, GL, Argiolas, A., 2007. L'oxitocina injectada a la zona tegmental ventral indueix l'erecció del penis i augmenta la dopamina extracel·lular al nucli accumbens MR Melis, A. Argiolas / Neurociències i ressenyes bio-conductuals 35 (2011) 939-955 955 i nucli paraventricular de l'hipotàlem de rates mascles. Eur. J. Neurosci. 26, 1026-1035. Melis, MR, Sanna, F., Succu, S., Zarone, P., Boi, A., Argiolas, A., 2009a. El paper de l'oxitocina en les fases anticipatòries i consumatòries del comportament sexual de la rata masculina. A: Jastrow, H., Feuerbach, D. (Ed.), Manual de recerca sobre oxitocina: síntesi, emmagatzematge i alliberament, accions i formes farmacèutiques. Nova Publishers Inc, Nova York, EUA, pàgines 109-125. Melis, MR, Succu, S., Sanna, F., Boi, A., Argiolas, A., 2009b. L'oxitocina injectada al subvici ventral o el nucli cortical posteromedial de l'amígdala indueix l'erecció del penis i augmenta la dopamina extracel·lular al nucli accumbens de les rates masculines. Eur. J. Neurosci. 30, 1349-1357. Melis, MR, Succu, S., Cocco, C., Caboni, E., Sanna, F., Boi, A., Ferri, GL, Argiolas, A., 2010. L’oxitocina indueix l’erecció del penis quan s’injecta en el subiculo ventral: el paper de l’òxid nítric i l’àcid glutàmic. Neurofarmacologia 58, 1153-1160. Moreland, RB, Nakane, M., Donnelly-Roberts, DL, Miller, LN, Chang, R., Uchic, ME, Terranova, MA, Gubbins, EJ, Helfrich, RJ, Namovic, MT, El-Kouhen, OF, Màsters, JN, Brioni, JD, 2004. Farmacologia comparativa de línies cel·lulars estables de receptors de dopamina D (2) similars a l'home i el flux de calci mitjançant Galpha (qo5) Biochem. Pharmacol. 68, 761-772. Moos, F., Freund-Mercier, MJ, Guerne, Y., Guerne, JM, Stoeckel, ME, Richard, P., 1984. Alliberament d'oxitocina i vasopresina per nuclis magnocel·lulars in vitro: efecte facilitador específic de l'oxitocina en el seu propi alliberament. J. Endocrinol. 102, 63-72. Murphy, MR, Seckl, JR, Burton, S., Checkley, SA, Lightman, SL, 1987. Canvis en la secreció d’oxitocina i vasopresina durant l’activitat sexual en homes. J. Clin. Endocrinol. Metab. 65, 738-741. Nishimori, K., Young, LJ, Guo, Q., Wang, Z., Insel, TR, Matzuk, MM, 1996. La oxitocina és necessària per a la lactància mèdica, però no és essencial per al parturició o el comportament reproductiu. Proc. Natl. Acad. Sci. EUA 93, 11699-11704. Patel, S., Freedman, S., Chapman, KL, Emms, F., Fletcher, AE, Knowles, M., Marwood, R., Mccallister, G., Myers, J., Curtis, J., Kulagowski, JJ, Leeson, PD, Ridgill, M., Graham, M., Matheson, S., Rathbone, D., Watt, AP, Bristow, LJ, Rupniak, NM, Baskin, E., Lynch, JJ, Ragan, CI , 1997. Perfil biològic de L 745,870, un antagonista selectiu amb gran afinitat pel receptor de dopamina D4. J. Pharmacol. Exp. Hola. 283, 636-647. Pedersen, CA, Caldwell, JD, Jirikowski, GF, Insel, TR, 1992. Oxitocina en comportaments materns, sexuals i socials, Anals de l'Acadèmia de Ciències de Nova York, vol. 652. L'Acadèmia de Ciències de Nova York, Nova York. Petrovic, P., Kalisch, R., Cantant, T., Dolan, RJ, 2008. L’oxitocina atenua les avaluacions afectives de les cares condicionades i l’activitat de l’amígdala. J. Neurosci. 28, 6607-6615. Pfaus, JG, Everitt, BJ, 1995. La psicofarmacologia de la conducta sexual. A: Knobil, FE, Kupfer, DJ (Ed.), Psicofarmacologia: la quarta generació del progrés. Raven Press, Nova York, pàg. 742-758. Rajfer, J., Aronson, WJ, Bush, PA, Dorey, FJ, Ignarro, LJ, 1992. Asxid nítric com a mediador de la relaxació del cos cavernós en resposta a la neurotransmissió no adrenèrgica no colinèrgica. N. Engl. J. Med. 326, 90-94. Roeling, TAP, Van Erp, AMM, Meelis, W., Kruk, MR, Veening, JG, 1991. Efectes del comportament de NMDA injectats al nucli paraventricular hipotàlamic de la rata. Cervell Res. 550, 220-224. Sachs, BD, 1997. Erecció evocada en rates mascles per aromes en l'aire de femelles estres. Physiol. Behav. 62, 921-924. Sachs, BD, 2000. Aproximacions contextuals a la fisiologia i classificació de la funció erèctil, disfunció erèctil i excitació sexual. Neurosci. Biobehav. Reverend 24, 541-560. Sachs, BD, 2007. Una definició contextual de l'excitació sexual masculina. Horm. Behav. 51, 569-578. Sánchez, F., Alonso, JR, Arévalo, R., Blanco, E., Aijon, J., Vázquez, R., 1994. Coexistència de NADPH-diaforasa amb vasopresina i oxitocina en els nuclis neurosecretors magnètics de la rata hipotàlamos. Teixit Cel·lular Res. 276, 31-34. Sanna, F., Succu, S., Boi, A., Melis, MR, Argiolas, A., 2009. Els inhibidors de la fosfodiesterasa tipus 5 faciliten les ereccions sense contacte en rates mascles: lloc d’acció al cervell i mecanisme d’acció. J. Sexe. Med. 6, 2680-2689. Saphier, D., Feldman, S., 1987. Efectes dels estímuls septals i hipocampals a les neurones del nucli paraventricular. Neurociència 20, 749-755. Sato-Suzuki, I., Kita, I., Oguri, M., Arita, H., 1998. Respostes de bojos estereotipades induïdes per l'estimulació elèctrica i química del nucli paraventricular de la rata. J. Neurophysiol. 80, 2765-2775. Schuman, EM, Madison, DV, 1994. Andxid nítric i funció sinàptica. Ann. Reverend Neurosci. 17, 153-183. Snyder, SH, 1992. :Xid nítric: primer en una nova classe de neurotransmissors? Ciència 254, 494-496. Sofroniew, MV, 1983. Vasopresina i oxitocina en el cervell i la medul·la espinal de mamífers. Tendències Neurosci. 6, 467-472. Sokoloff, P., Schwartz, JC, 1995. Receptors de dopamina nous mitja dècada després. Tendències Pharmacol. Sci. 16, 270-275. Southam, E., Garthwaite, J., 1993. La via de senyalització de l'òxid nítric-GMP en el cervell de les rata. Neurofarmacologia 32, 1267-1277. Stancampiano, R., Melis, MR, Argiolas, A., 1994. Erecció del penis i badall induïda per agonistes de 5-HT1c en rates mascles: relació amb la transmissió dopaminèrgica i oxitocinèrgica. Eur. J. Pharmacol. 261, 149-155. Succu, S., Mascia, MS, Sanna, F., Melis, T., Argiolas, A., Melis, MR, 2006. L'antagonista del receptor cannabinoide CB1, SR 141716A, provoca l'erecció del penis mitjançant l'augment de l'àcid glutàmic extracel·lular al nucli paraventricular de rates mascles. Behav. Cervell Res. 169, 274-281. Succu, S., Sanna, F., Melis, T., Boi, A., Argiolas, A., Melis, MR, 2007. L'estimulació dels receptors de dopamina al nucli paraventricular de l'hipotàlem de les rates masculines indueix l'erecció del penis i augmenta la dopamina extracel·lular al nucli accumbens: implicació de l'oxitocina central. Neurofarmacologia 52, 1034-1043. Succu, S., Sanna, F., Cocco, C., Melis, T., Boi, A., Ferri, GL, Argiolas, A., Melis, MR, 2008. L’oxitocina indueix l’erecció del penis quan s’injecta a l’àmbit ventral de ratolins masculins: paper de l’òxid nítric i del GMP cíclic. Eur. J. Neurosci. 28, 813-821. Tanda, G., Pontieri, FE, Di Chiara, G., 1997. Cannabinoides i activació d’heroïna de la transmissió de dopamina mesolímbica per un mecanisme de receptor opioide mu1 comú. Ciència 276, 2048-2050. Tang, Y., Rampin, O., Calas, A., Facchinetti, P., Giuliano, F., 1998. Inervació oxitocinèrgica i serotoninèrgica dels nuclis lumbosacris identificats que controlen l'erecció del penis en la rata masculina. Neurociència 82, 241-254. Teodosi, DT, 1985. Terminals d’oxitocina-immunoreactivos sinapsis sobre neurones d’oxitocina en els nuclis supraòptics. Nature (Londres) 313, 682-684. Tindall, JS, 1974. Estímuls que provoquen l'alliberament d'oxitocina. A: Geiger, SR, Knobil, E., Sawyer, WH, Greef, R., Astwood, EB (Ed.), Manual de fisiologia. Secció. 7, Endocrinologia, vol. IV. American Physiology Society, Washington DC, pàg. 257-267. Torres, G., Lee, S., Rivier, C., 1993. Ontogenia de la rata hipotàlemica de l'òxid nítric sintasa i colocalització amb neuropèptids. Mol. Cèl·lula. Neurosci. 4, 155-163. Uhl-Bronner, S., Waltisperger, E., Martínez-Lorenzana, G., Condes, LM, Freund-Mercier, MJ, 2005. Expressió sexual dimòrfica de llocs d’unió d’oxitocina en el cervell anterior i la medul·la espinal de la rata. Neurociència 135, 147-154. Vaccari, C., Lolait, SJ, Ostrowski, NL, 1998. Distribució comparativa dels àcids ribonucleics missatgers del receptor de vasopresina V1b i oxitocina. Endocrinologia 139, 5015-5033. Van Den Pol, A., 1991. Immunoreactivitat del glutamat i de l'aspartat en els axons presinàptics hipotalàmics. J. Neurosci. 11, 2087-2101. Veronneau-Longueville, F., Rampin, O., Freund-Mercier, MJ, Tang, Y., Cales, A., Marson, L., McKenna, KE, Stoeckel, ME, Benoit, G., Giuliano, F. , 1999. Inervació oxitocinèrgica de nuclis autònoms que controlen l'erecció del penis a la rata. Neurociència 93, 1437-1447. Vincent, SR, Kimura, H., 1992. Cartografia histoquímica de la sintasa d'òxid nítric al cervell de les rata. Neurociència 46, 755-784. Wagner, CK, Clemens, LG, 1993. Via que conté neurophysin des del nucli paraventricular de l’hipotàlem fins a un nucli motor dimorfic sexual en la medul·la espinal lumbar. J. Comp. Neurol. 336, 106-116. Winslow, JT, Insel, TR, 1991. L'estatus social en parells de micos d'esquirol masculins determina la resposta conductual a l'administració central d'oxitocina. J. Neurosci. 11, 2032-2038. Wise, RA, Rompre, P.-P., 1989. Dopamina i recompensa cerebral. Ann. Reverend Psicòloga. 40, 191-225. Witt, DM, Insel, TR, 1994. El comportament sexual masculí activa la proteïna similar a c-fos a les neurones de l'oxitocina al nucli paraventricular de l'hipotàlem. J. Neuroendocrinol. 6, 13-18. Witter, MP, 2006. Connexions del subclúsic de la rata: topografia en relació amb l'organització columnar i laminar. Behav Brain Res. 174, 251-264. Woodruff, GN, Foster, AC, Gill, R., Kemp, JA, Wong, EH, Iversen, LL, 1987. La interacció entre MK-801 i receptors per al N-metil-d-aspartat: conseqüències funcionals. Neurofarmacologia 26, 903-909. Yamashita, H., Shigeru, O., Inenaga, K., Kasai, M., Uesugi, S., Kannan, H., Kaneko, T., 1987. L'oxitocina excita predominantment les neurones putitives de l'oxitocina del nucli supraàctic de la rata in vitro. Cervell Res. 416, 364-368. Yells, DP, Hendricks, SE, Prendergast, MA, 1992. Lesions del nucli paragigantocellularis: efectes sobre el comportament de l'aparellament en rates mascles. Cervell Res. 596, 73-79. Young, WS, Shepard, E., Amico, J., Hennighausen, L., LaMarca, ME, McKinney, C., Ginns, EI, 1996. La deficiència en oxitocina del ratolí impedeix l'expulsió de la llet, però no la fertilitat ni el parturtion. J. Neuroendocrinol. 8, 847-854. Zahran, AR, Vachon, P., Courtois, F., Carrier, S., 2000. Augmenta en la pressió del penis intracavernosa després d'injeccions d’agonistes receptors d’aminoàcids excitadors al nucli paraventricular hipotalàmic de rates anestesiadas. J. Urol.