COMENTARIS: Aquesta és una visió general de la implicació de l'escorça frontal en l'addicció. Aquesta part del cervell tracta del control executiu, la planificació i l'assoliment d'objectius, juntament amb el control dels impulsos.
Cereb. Cortex (2000) 10 (3): 318-325. doi: 10.1093/cercor/10.3.318
Nora D. Volkow1,3 i Joanna S. Fowler2
+ Afiliacions d’autor
1 Medicina i
2 Departaments de Química, Brookhaven National Laboratory, Upton, NY 11973 i
3Departament de Psiquiatria, SUNY-Stony Brook, Stony Brook, NY 11794, EUA
abstracte
Entendre els canvis en el cervell que es produeixen en la transició del comportament normal al comportament addictiu té importants implicacions en la salut pública. Aquí postulem que, mentre que els circuits de recompensa (nucli accumbens, amígdala), que han estat fonamentals en les teories de l'addicció a les drogues, poden ser crucials per iniciar l'autoadministració de drogues, l'estat addictiu també implica la interrupció dels circuits implicats amb conductes compulsives i amb empenta. Postulem que l'activació dopaminèrgica intermitent dels circuits de recompensa secundària a l'autoadministració de fàrmacs condueix a una disfunció de l'escorça orbitofrontal a través del circuit estriato-tàlamo-orbitofrontal. Això es recolza en estudis d'imatge que mostren que en els consumidors de drogues estudiats durant la retirada prolongada, l'escorça orbitofrontal és hipoactiva en proporció als nivells de receptors de dopamina D2 a l'estriat. En canvi, quan els consumidors de drogues es posen a prova poc després de l'últim consum de cocaïna o durant el desig induït per drogues, l'escorça orbitofrontal és hipermetabòlic en proporció a la intensitat del desig. Com que l'escorça orbitofrontal està implicada amb la pulsió i amb conductes repetitives compulsives, la seva activació anormal en el subjecte addicte podria explicar per què es produeix l'autoadministració compulsiva de drogues fins i tot amb tolerància als efectes plaents de les drogues i en presència de reaccions adverses. Aquest model implica que el plaer per se no és suficient per mantenir l'administració compulsiva de drogues en el subjecte drogodependent i que les drogues que podrien interferir en l'activació del circuit estriato-tàlamo-orbitofrontal podrien ser beneficioses en el tractament de la drogodependència.
La investigació sobre l'addicció a les drogues s'ha centrat en el mecanisme subjacent als efectes de reforç de les drogues d'abús. Aquesta investigació ha portat a la identificació de circuits neuronals i neurotransmissors implicats en el reforç de fàrmacs. De particular rellevància per al reforç de fàrmacs és el sistema de dopamina (DA). S'ha postulat que la capacitat de les drogues d'abús per augmentar la DA a les regions del cervell límbic (nucli accumbens, amígdala) és crucial per als seus efectes de reforç (Koob i Bloom, 1988; Pontieri et al., 1996). Tanmateix, el paper de la DA en l'addicció a les drogues és molt menys clar. Així mateix, si bé els efectes de reforç de les drogues d'abús poden explicar la conducta inicial de consum de drogues, el reforç per se és insuficient per explicar la ingesta compulsiva de drogues i la pèrdua de control en el subjecte addicte. De fet, l'autoadministració de fàrmacs es produeix fins i tot quan hi ha tolerància a les respostes plaents (Fischman et al., 1985) i de vegades fins i tot en presència d'efectes adversos dels fàrmacs (Koob i Bloom, 1988). S'ha postulat que l'addicció a les drogues és el resultat de canvis en el sistema DA i en els circuits de recompensa implicats en el reforç de drogues secundari a l'administració crònica de drogues (Dackis i Gold, 1985; EppingJordan et al., 1998). Tanmateix, també és possible que circuits cerebrals diferents dels que regulen les respostes plaents a les drogues d'abús estiguin implicats amb l'addicció a les drogues.
En analitzar quins circuits, que no siguin els implicats en els processos de recompensa, estan implicats amb l'addicció, és important adonar-se que els símptomes clau de l'addicció a les drogues en humans són la ingesta compulsiva de drogues i l'intens impuls per prendre la droga a costa d'altres comportaments. (Associació Americana de Psiquiatria, 1994). Per tant, postulem que els circuits implicats amb conductes impulsives i perseveratives estan implicats amb l'addicció a les drogues. Més específicament postulem que l'estimulació intermitent de DA secundària al consum crònic de drogues condueix a una interrupció de l'escorça orbitofrontal a través del circuit estriato-tàlamo-orbitofrontal, que és un circuit implicat en la regulació de la conducció (Stuss i Benson, 1986). La disfunció d'aquest circuit es tradueix en el comportament compulsiu dels subjectes addictes i la motivació exagerada per adquirir i administrar el fàrmac independentment de les seves conseqüències adverses. Aquesta hipòtesi es corrobora amb estudis d'imatge que mostren la interrupció de les regions del cervell estriatal, talàmica i orbitofrontal en consumidors de drogues (Volkow et al., 1996a). Aquesta revisió resumeix els estudis que es concentren principalment en l'escorça orbitofrontal i en estudis sobre l'addicció a la cocaïna i l'alcohol. Aquesta revisió també ofereix una breu descripció de l'anatomia, la funció i la patologia de l'escorça orbitofrontal que és rellevant per a l'addicció i proposa un nou model de drogodependència que invoca tant processos conscients (desitjos, pèrdua de control, preocupació per les drogues) com inconscients (condicionats). expectativa, compulsivitat, impulsivitat, obsessivitat) que resulten de la disfunció del circuit estriato-tàlamo-orbitofrontal.
Anatomia i funció de l'escorça orbitofrontal rellevants per a l'addicció
L'escorça orbitofrontal és una àrea que està connectada neuronatòmicament amb àrees cerebrals que se sap que estan implicades amb els efectes de reforç de les drogues d'abús. Més concretament, el nucli accumbens, que es considera l'objectiu dels efectes de reforç de les drogues d'abús (Koob i Bloom, 1988; Pontieri et al., 1996), es projecta a l'escorça orbitofrontal a través del nucli mediodorsal del tàlem ( Ray i Price, 1993). Al seu torn, l'escorça orbitofrontal proporciona projeccions denses al nucli accumbens (Haber et al., 1995). L'escorça orbitofrontal també rep projeccions directes de cèl·lules DA a l'àrea tegmental ventral (Oades i Halliday, 1987), que és el nucli DA associat amb efectes de reforç de fàrmacs (Koob i Bloom, 1988). A més, l'escorça orbitofrontal també rep projeccions directes i indirectes (a través del tàlem) d'altres regions del cervell límbic que se sap que estan implicades en el reforç de fàrmacs, com l'amígdala, el gir cingulat i l'hipocamp (Ray i Price, 1993; Carmichael et al., 1995). ). Això fa que l'escorça orbitofrontal no només sigui un objectiu directe per als efectes de les drogues d'abús, sinó també una regió que podria integrar informació de diverses àrees límbiques i, per les seves connexions recíproques, una regió que al seu torn també podria modular la resposta d'aquests límbics. regions cerebrals a l'administració de fàrmacs (Fig. 1).
Figura 1.
Diagrama neuroanatòmic de les connexions de l'escorça orbitofrontal que són rellevants per al reforç i l'addicció a les drogues. VTA = àrea tegmental ventral, NA = nucli accumbens, TH = tàlem, OFC = còrtex orbitofrontal.
Entre les diverses funcions de l'escorça orbitofrontal, el seu paper en els comportaments relacionats amb la recompensa és el més rellevant a l'hora d'analitzar la seva possible implicació en l'addicció a les drogues. Per començar, en animals de laboratori, la col·locació d'elèctrodes d'estimulació a l'escorça orbitofrontal indueix fàcilment l'autoestimulació (Phillips et al., 1979). Aquests efectes semblen estar modulats per DA, ja que estan bloquejats per l'administració d'antagonistes del receptor DA (Phillips et al., 1979). També és ben reconegut que l'escorça orbitofrontal, a més de processar informació sobre les propietats gratificants dels estímuls (Aou et al., 1983; Tremblay i Schulz, 1999), també està implicada en la modificació del comportament d'un animal quan les característiques de reforç d'aquests canvien els estímuls (Thorpe et al., 1983) i en les associacions entre estímuls i reforç de l'aprenentatge (Rolls, 1996; Schoenbaum et al., 1998). Tot i que aquestes funcions s'han caracteritzat per a reforçadors fisiològics com els aliments (Aou et al., 1983), és probable que tinguin un paper similar per als reforçadors farmacològics.
En animals de laboratori, el dany de l'escorça frontal orbital provoca un deteriorament de la reversió de les associacions estímul-reforç i condueix a la perseverança i la resistència a l'extinció de comportaments associats a la recompensa (Butter et al., 1963; Johnson, 1971). Això recorda el que passa amb els drogodependents que sovint afirmen que un cop comencen a prendre la droga no poden aturar-se encara que la droga ja no sigui agradable.
Una altra funció rellevant per a aquesta revisió és la implicació de l'escorça orbitofrontal en els estats motivacionals (Tucker et al., 1995). Com que es creu que els circuits estriato-corticals són importants en la inhibició de respostes comunes en contextos en què no són adequades (Marsden i Obeso, 1994), podria participar la disfunció del circuit estriato-tàlamo-orbitofrontal secundària al consum crònic de drogues. en la motivació inadequadament intensa per procurar i autoadministrar la droga en subjectes addictes.
Tanmateix, molt pocs estudis en animals han investigat directament el paper de l'escorça orbitofrontal en el reforç de fàrmacs. Aquest tema es tracta amb més detall en altres llocs (Porrino i Lyons, 2000). Aquí volem assenyalar que aquests estudis impliquen l'escorça orbitofrontal en les respostes condicionades que provoquen les drogues d'abús. Per exemple, les rates exposades a un entorn en què havien rebut anteriorment cocaïna van mostrar l'activació de l'escorça orbitofrontal però no del nucli accumbens (Brown et al., 1992). També les rates amb lesions de l'escorça frontal orbital no mostren preferència de llocs condicionats per la cocaïna (Isaac et al., 1989). De la mateixa manera, s'ha demostrat que les lesions del nucli mediodorsal talàmic (inclòs el nucli paraventricular) interrompen els comportaments reforçats condicionats (Mc Alona et al., 1993; Young i Deutch, 1998) i atenuen l'autoadministració de cocaïna (Weissenborn et al., 1998). ). Això és rellevant perquè les respostes condicionades induïdes per les drogues d'abús s'han implicat en el desig provocat en humans per l'exposició a estímuls associats amb l'administració de drogues (és a dir, estrès, diners, xeringues, carrer) (O'Brien et al., 1998). Aquesta resposta d'anhel, al seu torn, és un dels factors que contribueix a la recaiguda dels consumidors de drogues (McKay, 1999).
També volem assenyalar que en els ratolins eliminadors del transportador de DA, l'autoadministració de cocaïna provoca l'activació de l'escorça orbitofrontal (Rocha et al., 1998). Aquesta darrera troballa és particularment intrigant perquè en aquests animals l'autoadministració de fàrmacs no es va associar amb l'activació del nucli accumbens, que es reconeix com l'objectiu dels efectes de reforç de les drogues d'abús. Així, aquest estudi suggereix la importància de l'escorça orbitofrontal per mantenir l'autoadministració de fàrmacs en condicions en què el nucli accumbens no està necessàriament activat.
Encara que no es tracta d'estímuls relacionats amb drogues, els estudis d'imatge en subjectes humans també han corroborat la implicació de l'escorça orbitofrontal en comportaments reforçats i en respostes condicionades. Per exemple, s'ha informat de l'activació de l'escorça orbitofrontal en subjectes humans quan el rendiment en una tasca cognitiva s'associa amb una recompensa monetària, però no quan no ho és (Thut et al., 1997), i també quan s'espera un estímul condicionat (Hugdahl et al., 1995). al., XNUMX).
Patologia de l'escorça orbitofrontal en subjectes humans
En humans, s'ha informat de patologia a l'escorça orbitofrontal i l'estriat en pacients amb trastorns obsessius compulsius (Baxter et al., 1987; Modell et al., 1989; Insel, 1992), que comparteixen amb l'addicció la qualitat compulsiva del comportament. A més, en pacients amb síndrome de Tourette, es va trobar que les obsessions, les compulsions i la impulsivitat, totes elles conductes presents en l'addicció a les drogues, es van associar amb augments de l'activitat metabòlica a l'escorça orbitofrontal i l'estriat (Braun et al., 1995). També un informe recent d'un cas d'un pacient amb una lesió vascular de l'escorça orbitofrontal descriu una síndrome de préstec il·legal compulsiu de cotxes que va conduir a l'empresonament freqüent i que va ser descrit pel subjecte com a induint un alleujament plaent (Cohen et al., 1999).
També són d'interès per a aquesta revisió els informes que impliquen el tàlem amb comportaments compulsius. Cal destacar els estudis de casos clínics que descriuen l'autoestimulació compulsiva en pacients amb elèctrodes estimulants implantats al tàlem (Schmidt et al., 1981; Portenoy et al., 1986). L'autoestimulació compulsiva en aquests pacients es va descriure com una reminiscència de l'autoadministració compulsiva de drogues observada en subjectes addictes.
Estudis d'imatge en consumidors de substàncies
La majoria dels estudis d'imatge relacionats amb l'addicció han utilitzat la tomografia per emissió de positrons (PET) juntament amb 2deoxy-2-[18F]fluoro-d-glucosa, un anàleg de la glucosa, per mesurar el metabolisme regional de la glucosa cerebral. Com que el metabolisme de la glucosa cerebral serveix com a indicador de la funció cerebral, aquesta estratègia permet mapejar les regions cerebrals que canvien en funció de l'administració de fàrmacs o de la retirada de fàrmacs i permet identificar qualsevol correspondència entre els canvis en la funció cerebral regional i els símptomes en els consumidors de drogues. . Tanmateix, també s'han investigat diverses dianes moleculars implicades en la neurotransmissió de DA i la d'altres neurotransmissors, com ara receptors, transportadors i enzims. La dosi de radiació relativament baixa dels emissors de positrons ha permès mesurar més d'una diana molecular en un subjecte determinat.
Estudis d'imatge en l'addicció a la cocaïna
Activitat de l'escorça orbitofrontal durant la desintoxicació
S'han realitzat estudis que avaluen els canvis en diferents moments després de la desintoxicació en persones que abusen de cocaïna i subjectes alcohòlics. En el cas dels consumidors de cocaïna, aquests estudis han demostrat que durant l'abstinència precoç (dins d'una setmana de l'últim consum de cocaïna) el metabolisme a l'escorça orbitofrontal i l'estriat era significativament superior al dels controls (Volkow et al., 1). El metabolisme a l'escorça orbitofrontal es va correlacionar significativament amb la intensitat del desig; com més alt és el metabolisme, més intens és el desig.
En canvi, els abusadors de cocaïna estudiats durant l'abstinència prolongada van tenir reduccions significatives en diverses regions frontals, inclosa l'escorça orbitofrontal i el gir cingulat anterior, en comparació amb els controls que no abusen (Volkow et al., 1992). Aquestes disminucions van persistir fins i tot quan es van tornar a provar els subjectes 3-4 mesos després del període inicial de desintoxicació.
La dopamina i l'activitat de l'escorça orbitofrontal
Per provar si les interrupcions en l'activitat de l'escorça orbitofrontal i el gir cingulat anterior en els consumidors de cocaïna desintoxicats es van deure a canvis en l'activitat cerebral de DA, vam examinar la relació entre els canvis en els receptors DA D2 i els canvis en el metabolisme regional. En comparació amb els controls, els consumidors de cocaïna (dins d'un mes des de l'últim consum de cocaïna) van mostrar nivells de receptor DA D1 significativament més baixos a l'estriat i aquestes reduccions van persistir entre 2 i 3 mesos després de la desintoxicació. La disminució dels nivells del receptor estriatal D4 es va associar amb una disminució del metabolisme a l'escorça orbitofrontal i al gir cingulat anterior (Volkow et al., 2a). Els subjectes amb els nivells més baixos de receptors D1993 van mostrar els valors metabòlics més baixos en aquestes regions cerebrals (Fig. 2).
Figura 2.
Relació entre el metabolisme regional de la glucosa cerebral en el gir cingular (r = 0.64, df 24, P <0.0005) i l'escorça orbitofrontal (r = 0.71, df 24, P <0.0001) i la disponibilitat del receptor de dopamina D2 (índex de proporció) a l'estriat estriat abusadors de cocaïna.
L'associació del metabolisme a l'escorça orbitofrontal i el gir cingulat amb receptors estriatals DA D2 es va interpretar com un reflex d'una regulació indirecta per DA d'aquestes regions mitjançant projeccions estriato-tàlamo-corticals (Nauta, 1979; Heimer et al., 1985; Haber, 1986) o la regulació cortical dels receptors DA D2 estriatals mitjançant vies cortico-estriatals (Le Moal i Simon, 1991). El primer cas implicaria un defecte primari en les vies de DA, mentre que el segon implicaria un defecte primari a l'escorça orbitofrontal i al gir cingulat en els consumidors de cocaïna.
Com que les reduccions del metabolisme a l'escorça orbitofrontal i el gir cingulat en els consumidors de cocaïna estaven correlacionades amb els nivells del receptor D2, era interessant avaluar si l'augment de l'activitat DA sinàptica podria revertir aquests canvis metabòlics. Amb aquesta finalitat es va fer un estudi que va avaluar els efectes dels augments de DA (aconseguits per l'administració del fàrmac psicoestimulant metilfenidat) sobre el metabolisme regional de la glucosa cerebral en consumidors de cocaïna desintoxicats. El metilfenidat (MP) va augmentar el metabolisme a la circumvolució cingulada anterior, el tàlem dret i el cerebel. A més, en els consumidors de cocaïna en els quals la MP va induir nivells significatius de desig (però no en aquells en què no), la MP va augmentar el metabolisme a l'escorça orbitofrontal dreta i l'estriat dret (Fig. 3).
Figura 3.
Imatges metabòliques cerebrals regionals d'un abusador de cocaïna en el qual el metilfenidat va induir un desig intens i un en qui no. Observeu l'activació de l'escorça orbitofrontal dreta (R OFC) i del putamen dret (R PUT) en el subjecte que informa un desig intens.
L'augment de l'activitat metabòlica al gir cingulat després de l'administració de MP suggereix que el seu hipometabolisme en els consumidors de cocaïna reflecteix en part una disminució de l'activació de DA. En canvi, MP només va augmentar el metabolisme a l'escorça orbitofrontal en aquells subjectes en els quals va augmentar el desig. Això suggeriria que l'activitat hipometabòlica de l'escorça orbitofrontal en els consumidors de cocaïna desintoxicats probablement implicarà la interrupció d'altres neurotransmissors a part de DA (és a dir, glutamat, serotonina, GABA). Això també suggeriria que si bé la millora de DA pot ser necessària, no és suficient per si sola per activar l'escorça orbitofrontal.
Atès que l'escorça orbitofrontal està implicada amb la percepció de la rellevància dels estímuls de reforç, l'activació diferencial de l'escorça orbitofrontal en subjectes que van informar d'un desig intens podria reflectir la seva participació en funció dels efectes de reforç percebuts de la MP. Tanmateix, com que l'activació de l'escorça orbitofrontal també s'ha relacionat amb l'expectativa d'un estímul (Hugdahl et al., 1995), la seva activació en subjectes en els quals la MP induïa el desig podria reflectir l'expectativa en aquests subjectes de rebre una altra dosi de MP. A més, l'activació d'un circuit que indica una recompensa esperada es pot percebre conscientment com un anhel. Que la correlació amb el desig també es va observar a l'estriat reflecteix probablement les seves connexions neuroanatòmiques amb l'escorça orbitofrontal a través del circuit estriato-tàlamoorbitofrontal (Johnson et al., 1968).
L'activació de l'escorça orbitofrontal per MP, una droga farmacològicament similar a la cocaïna (Volkow et al., 1995), pot ser un dels mecanismes pels quals la cocaïna provoca l'anhel i la posterior administració compulsiva de drogues en el subjecte addicte.
L'escorça orbitofrontal i el desig de cocaïna
La hiperactivitat de l'escorça orbitofrontal sembla estar associada amb les autoinformes de desig de cocaïna. Això es va observar, tal com es descriu a les seccions anteriors, en els abusadors de cocaïna provats poc després de l'últim ús de cocaïna i quan l'administració de MP va provocar un augment de la intensitat del desig.
L'activació de l'escorça orbitofrontal també s'ha demostrat en estudis dissenyats per avaluar les regions cerebrals que es van activar durant l'exposició a estímuls dissenyats per provocar el desig de cocaïna. Per a un estudi, el desig de cocaïna va ser provocat per una entrevista temàtica de la cocaïna (preparació de cocaïna per a l'autoadministració). El metabolisme regional de la glucosa cerebral durant l'entrevista temàtica de la cocaïna es va comparar amb el durant una entrevista temàtica neutral (genograma familiar). L'entrevista temàtica de la cocaïna va augmentar significativament el metabolisme a l'escorça orbitofrontal i l'escorça insular esquerra en comparació amb l'entrevista de tema neutre (Wang et al., 1999). També es va informar d'un augment del metabolisme de l'escorça orbitofrontal a més de l'activació a l'amígdala, l'escorça prefrontal i el cerebel en un estudi que va utilitzar una cinta de vídeo d'escenes de cocaïna dissenyades per provocar el desig (Grant et al., 1996).
Tanmateix, un estudi que va mesurar els canvis en el flux sanguini cerebral (CBF) en resposta a una cinta de vídeo de cocaïna va informar de l'activació del gir cingulat i de l'amígdala, però no de l'escorça orbitofrontal durant el desig (Childress et al., 1999). El motiu d'aquest fracàs per detectar l'activació de l'escorça orbitofrontal no està clar.
Estimulació de la dopamina, el tàlem i el desig de cocaïna
Els canvis en la concentració de DA al cervell humà es poden provar amb PET mitjançant [11C]raclopride, un lligand la unió del qual al receptor DA D2 és sensible a la competència amb DA endògena (Ross i Jackson, 1989; Seeman et al., 1989; Dewey). et al., 1992). Això es fa mesurant els canvis en la unió de [11C]raclopride induïts per intervencions farmacològiques (és a dir, MP, amfetamina, cocaïna). Com que la unió de [11C]raclopride és altament reproduïble (Nordstrom et al., 1992; Volkow et al., 1993b), aquestes reduccions reflecteixen principalment els canvis en la DA sinàptica en resposta al fàrmac. Tingueu en compte que per al cas de MP, que augmenta DA bloquejant el transportador DA (Ferris et al., 1972), els canvis en DA són una funció no només dels nivells de bloqueig del transportador sinó també de la quantitat de DA que s'allibera. . Si s'indueixen nivells similars de bloqueig del transportador de DA en dos grups de subjectes, les diferències en la unió de [11C] racloprida es deuen principalment a diferències en l'alliberament de DA. Utilitzant aquesta estratègia s'ha demostrat que amb l'envelliment hi ha una disminució de l'alliberament de DA estriatal en subjectes humans sans (Volkow et al., 1994).
La comparació de les respostes a la MP entre els abusadors de cocaïna i els controls va revelar que els decrements induïts per MP en la unió de [11C] racloprida a l'estriat dels consumidors de cocaïna eren menys de la meitat de les observades als controls (Volkow et al., 1997a). En canvi, en els que abusen de cocaïna, però no en els controls, MP va disminuir significativament la unió de [11C] racloprida al tàlem (Fig. 4a). Les disminucions induïdes per MP en la unió de [11C] racloprida al tàlem, però no a l'estriat, es van associar amb augments induïts per MP en les autoinformes de desig (Fig. 4b). Això va ser intrigant, ja que la innervació DA del tàlem es limita principalment als nuclis mediodorsal i paraventricular, que són nuclis de relleu a l'escorça orbitofrontal i al gir cingulat, respectivament (Groenewegen, 1988), i ja que hi ha una unió significativa de cocaïna i MP al tàlem. (Wang et al., 1993; Madras i Kaufman, 1994). També va ser intrigant perquè els controls normals no mostraven cap resposta al tàlem, que si alguna cosa apuntaria a una via DA talàmica millorada anormalment en els subjectes addictes. Així, es podria especular que en el subjecte addicte l'activació anormal de la via talàmica DA (presumiblement nucli mediodorsal) podria ser un dels mecanismes que permeten l'activació de l'escorça orbitofrontal.
Figura 4.
(A) Efectes del metilfenidat (MP) sobre la unió de [11C] racloprida al tàlem (Bmax / Kd) en controls i en abusadors de cocaïna. (B) Relació entre els canvis induïts per MP en Bmax / Kd al tàlem i els canvis induïts per MP en els autoinformes d'anhels en els consumidors de cocaïna (r = 61, df, 19, P <0.005).
Resum d'estudis d'imatge en consumidors de cocaïna
Els estudis d'imatge han proporcionat evidències d'anomalies a l'estriat, el tàlem i l'escorça orbitofrontal en consumidors de cocaïna. A l'estriat, els consumidors de cocaïna mostren tant una disminució dels nivells de receptors DA D2 com un alliberament contundent de DA. Al tàlem, els consumidors de cocaïna mostren una millor resposta de la via talàmica DA. A l'escorça orbitofrontal, els consumidors de cocaïna mostren hiperactivitat poc després de l'últim ús de cocaïna i també durant el desig de drogues induït experimentalment i la hipoactivitat durant l'abstinència, que s'associa amb reduccions dels receptors DA D2 estriatals. Especulem que la reducció estriatal de l'alliberament de DA i dels receptors DA D2 provoca una disminució de l'activació dels circuits de recompensa que condueix a la hipoactivitat del gir cingulat i pot contribuir a la de l'escorça orbitofrontal.
Estudis d'Imatge en Alcoholisme
Activitat de l'escorça orbitofrontal durant la desintoxicació
S'han realitzat múltiples estudis per avaluar els canvis metabòlics en subjectes alcohòlics durant la desintoxicació. La majoria dels estudis han demostrat constantment una reducció del metabolisme frontal, inclòs el gir cingulat anterior i l'escorça orbitofrontal, en subjectes alcohòlics. Tot i que els estudis han demostrat una recuperació significativa de les mesures de referència del metabolisme amb la desintoxicació d'alcohol, en comparació amb els controls, els alcohòlics encara tenien un metabolisme significativament inferior a l'escorça orbitofrontal i al gir cingulat anterior (Volkow et al., 1997b). De la mateixa manera, els estudis realitzats amb tomografia computada d'emissió de fotó únic han mostrat disminucions significatives de CBF a l'escorça orbitofrontal en subjectes alcohòlics durant la desintoxicació (Catafau et al., 1999). El fet que els canvis de l'escorça orbitofrontal estiguessin presents 2-3 mesos després de la desintoxicació (Volkow et al., 1997b) indica que no són una funció de la retirada de l'alcohol sinó que representen canvis més duradors. A més, el fet que en rates la intoxicació repetida amb alcohol condueixi a una degeneració neuronal a l'escorça frontal orbital (Corso et al., 1998) planteja la possibilitat que l'hipometabolisme persistent a l'escorça orbitofrontal en els alcohòlics pugui reflectir els efectes neurotòxics de l'alcohol.
La dopamina i l'activitat de l'escorça orbitofrontal
També s'ha proposat que la interrupció de l'estriato-tàlamo-orbitofrontal participi en el desig i la pèrdua de control de l'alcoholisme (Modell et al., 1990). Si bé els estudis PET han documentat reduccions significatives dels receptors DA D2 en alcohòlics en comparació amb els controls (Volkow et al., 1996b), no s'ha fet cap estudi per determinar si hi ha una relació entre els decrements dels receptors D2 i els canvis en l'activitat metabòlica. a l'escorça orbitofrontal en subjectes alcohòlics.
Tot i que la DA és rellevant en els efectes de reforç de l'alcohol (El-Ghundi et al., 1998), els seus efectes en altres neurotransmissors (opiacis, NMDA, serotonina, GABA) també s'han implicat en els seus efectes de reforç i addictius (Lewis, 1996). ).
GABA i l'activitat de l'escorça orbitofrontal
L'efecte de l'alcohol sobre la neurotransmissió de GABA és d'interès particular perquè a les dosis abusades pels humans, l'alcohol facilita la neurotransmissió de GABA. També s'ha plantejat la hipòtesi que l'addicció a l'alcohol és el resultat de la disminució de la funció cerebral GABA (Coffman i Petty, 1985). Tanmateix, no està clar com els canvis en la funció cerebral de GABA podrien contribuir a comportaments addictius en subjectes alcohòlics. La PET s'ha utilitzat per estudiar el sistema GABA cerebral mesurant els canvis metabòlics cerebrals regionals induïts per un desafiament agut amb un fàrmac benzodiazepínic —ja que les benzodiazepines, com l'alcohol, també faciliten la neurotransmissió del GABA al cervell (Hunt, 1983)— i mesurant directament la concentració de receptors de benzodiazepines al cervell humà.
La resposta metabòlica cerebral regional al lorazepam en subjectes alcohòlics recentment desintoxicats s'ha comparat amb la dels controls sans. El lorazepà disminueix el metabolisme de la glucosa a tot el cervell en la mateixa mesura en subjectes normals i alcohòlics (Volkow et al., 1993c). Tanmateix, els subjectes alcohòlics van mostrar una resposta significativament menor que els controls en el tàlem, l'estriat i l'escorça orbitofrontal. Aquestes troballes es van interpretar com a reflex d'una disminució de la sensibilitat a la neurotransmissió inhibitòria en el circuit estriato-tàlamo-orbitofrontal en alcohòlics durant la desintoxicació precoç (2-4 setmanes després de l'últim consum d'alcohol). Un estudi posterior va avaluar fins a quin punt aquestes respostes contundents es van normalitzar amb una desintoxicació prolongada. Aquest estudi va demostrar que fins i tot després d'una desintoxicació prolongada (8-10 setmanes després de la desintoxicació) els alcohòlics tenien una resposta contundent a l'escorça orbitofrontal en comparació amb els controls (Volkow et al., 1997b). Això suggereix que la hiporesponsivitat de l'escorça orbitofrontal no és només una funció de l'abstinència d'alcohol, sinó que podria reflectir una disminució específica regional de la sensibilitat a la neurotransmissió inhibitòria en alcohòlics.
Un estudi que va mesurar els nivells de receptors de benzodiazepines al cervell dels abusadors d'alcohol desintoxicats (desintoxicació > 3 mesos) també proporciona una prova addicional de la implicació de GABA en els canvis funcionals duradors de l'escorça orbitofrontal dels alcohòlics. Aquest estudi va demostrar que els alcohòlics desintoxicats tenien reduccions significatives en els nivells de receptors de benzodiazepines a l'escorça orbitofrontal en comparació amb els controls (Lingford-Hughes et al., 123). Una reducció dels nivells de receptors de benzodiazepina a l'escorça orbitofrontal podria explicar les respostes metabòliques cerebrals regionals contundents a l'administració de lorazepam en aquesta regió cerebral en subjectes alcohòlics. Es podria postular que una conseqüència de la reducció de la sensibilitat a la neurotransmissió de GABA podria ser un defecte en la capacitat dels senyals inhibidors per acabar l'activació de l'escorça orbitofrontal en aquests subjectes.
La serotonina i l'activitat de l'escorça orbitofrontal
L'escorça orbitofrontal rep una innervació serotoninèrgica significativa (Dringenberg i Vanderwolf, 1997) i, per tant, les anomalies de la serotonina també podrien contribuir a la funció anormal d'aquesta regió cerebral. L'evidència que aquest pot ser el cas va ser proporcionada per un estudi que va mesurar els canvis en el metabolisme cerebral regional en resposta a la m-clorofenilpiperazina (mCPP), una droga mixta agonista/antagonista de la serotonina, en alcohòlics i controls. Aquest estudi va demostrar que l'activació induïda per mCPP al tàlem, l'escorça orbitofrontal, el caudat i el gir frontal mitjà es va reduir significativament en alcohòlics en comparació amb els controls (Hommer et al., 1997). Això es va interpretar com un reflex d'un circuit estriato-tàlamo-orbitofrontal hiporesponsiu en alcohòlics. La resposta anormal a la mCPP suggereix una implicació del sistema de la serotonina en les anomalies observades en aquest circuit en pacients alcohòlics. En suport d'això hi ha un estudi que mostra reduccions en els transportadors de serotonina, que serveixen com a marcadors per als terminals de serotonina, en el mesencèfal dels subjectes alcohòlics (Heinz et al., 1998). En aquest sentit, també és interessant assenyalar que els fàrmacs inhibidors de la recaptació de serotonina han demostrat ser efectius per reduir la ingesta d'alcohol en subjectes alcohòlics (Balldin et al., 1994).
Resum d'Estudis d'Imatge en Alcohòlics
Els estudis d'imatge han proporcionat evidències d'anomalies a l'estriat, el tàlem i l'escorça orbitofrontal en alcohòlics. A l'estriat, els alcohòlics del tàlem i de l'escorça orbitofrontal tenen una resposta metabòlica cerebral regional embotada a l'estimulació GABAèrgica o serotoninèrgica que suggereix una hiposensibilitat en aquest circuit. A més, els alcohòlics desintoxicats també van mostrar disminucions en el metabolisme, el flux i els receptors de benzodiazepines a l'escorça orbitofrontal. Per tant, és probable que aquestes anomalies reflecteixin en part canvis en l'activitat GABAèrgica i serotoninèrgica.
La drogodependència com a malaltia de la pulsió i del comportament compulsiu
Aquí postulem que l'exposició repetida a drogues d'abús altera la funció del circuit estriato-tàlamo-orbitofrontal. Com a conseqüència d'aquesta disfunció es produeix una resposta condicionada quan el subjecte addicte està exposat a la droga i/o estímuls relacionats amb la droga que activa aquest circuit i es tradueix en l'intens impuls per aconseguir la droga (conscientment percebuda com a desig) i l'autocompulsiu. administració del fàrmac (percebut conscientment com una pèrdua de control). Aquest model d'addicció postula que la percepció del plaer induïda per les drogues és especialment important per a l'etapa inicial de l'autoadministració de drogues, però que amb l'administració crònica el plaer per se no pot explicar la ingesta compulsiva de drogues. Més aviat, la disfunció del circuit estriatòtàlamo-orbitofrontal, que se sap que està implicat amb comportaments perseveratius, explica la ingesta compulsiva. Postulem que la resposta plaent és necessària per formar l'associació condicionada perquè el fàrmac provoqui una activació de l'escorça orbitofrontal en una exposició posterior. L'escorça orbitofrontal, un cop activada, provocarà el que conscientment es percep com un impuls intens per prendre la droga, fins i tot quan el subjecte pugui tenir senyals cognitius conflictius que li diguin que no ho faci. Un cop pren el fàrmac, l'activació de DA que es produeix durant la intoxicació manté l'activació del circuit estriato-tàlamo-orbitofrontal, que estableix un patró d'activació que es tradueix en la perseveració de la conducta (administració de fàrmacs) i que es percep conscientment com pèrdua de control.
Una analogia que pot ser útil per explicar la dissociació del plaer de la ingesta de drogues en el subjecte addicte podria ser la que es produeix durant la privació alimentària prolongada quan un subjecte menjarà qualsevol aliment independentment del seu gust, fins i tot quan sigui repulsiu. En aquestes circumstàncies, el desig de menjar no ve impulsat pel plaer del menjar sinó per l'intens impuls de la fam. Per tant, sembla que durant l'addicció l'administració crònica de drogues ha donat lloc a canvis cerebrals que es perceben com un estat d'urgència no diferent de l'observat en estats de privació severa d'aliments o aigua. Tanmateix, a diferència d'un estat d'urgència fisiològica pel qual l'execució de la conducta donarà lloc a la sacietat i la terminació de la conducta, en el cas del subjecte addicte la interrupció de l'escorça orbitofrontal juntament amb els augments de DA provocats per l'administració de el fàrmac estableix un patró de consum compulsiu de fàrmacs que no s'acaba amb la sacietat i/o els estímuls competitius.
Durant l'abstinència i sense estimulació amb fàrmacs, el circuit estriato-tàlamo-orbitofrontal esdevé hipofuncional, donant lloc a una disminució de l'impuls de comportaments motivats per objectius. El patró de trastorns de l'activitat en aquest circuit, hipoactiu quan no hi ha estímuls relacionats amb fàrmacs i/o drogues i hiperactiu durant la intoxicació, és similar al trastorn observat amb l'epilèpsia, que es caracteritza per un augment de l'activitat dels focus anormals durant la intoxicació. el període ictal i per la disminució de l'activitat durant l'estat interictal (Saha et al., 1994). Les anomalies de llarga durada a l'escorça orbitofrontal podrien fer predir que la reactivació de la ingesta compulsiva de drogues podria produir-se fins i tot després de períodes prolongats d'abstinència de drogues com a resultat de l'activació dels circuits de recompensa (nucli accumbens, amígdala) per exposició al fàrmac o a estímuls condicionats per fàrmacs. De fet, estudis en animals de laboratori han demostrat la reactivació de la ingesta compulsiva de fàrmacs després de la retirada prolongada del fàrmac després de la reexposició al fàrmac (Ahmed i Koob, 1998).
Una pregunta interessant que resulta d'aquest model és fins a quin punt les anomalies de l'escorça orbitofrontal són específiques de les interrupcions relacionades amb la ingesta de drogues o si donen lloc a altres comportaments compulsius. Tot i que no hi ha moltes dades sobre la prevalença d'altres comportaments compulsius en subjectes addictes, hi ha algunes evidències d'estudis que els abusadors de substàncies informen que tenen puntuacions més altes en les escales de personalitat compulsiva que els que no abusen de drogues (Yeager et al., 1992). A més, els estudis han demostrat que en el joc patològic, que és un altre trastorn del comportament compulsiu, hi ha una associació amb un alt consum d'alcohol i/o drogues (Ramirez et al., 1983).
Aquest model d'addicció té implicacions terapèutiques perquè implicaria que els fàrmacs que podrien disminuir el llindar de la seva activació o augmentar el llindar de la seva inhibició podrien ser terapèuticament beneficiosos. En aquest sentit, és interessant que el fàrmac anticonvulsivant gamma vinil GABA (GVG), que disminueix l'excitabilitat neuronal augmentant la concentració de GABA al cervell, s'ha demostrat que és eficaç per bloquejar l'autoadministració de fàrmacs i la preferència de lloc independentment de la droga d'abús provada. (Dewey et al., 1998, 1999). Tot i que s'ha postulat que la capacitat de GVG per bloquejar els augments de DA induïts per fàrmacs al nucli accumbens és responsable de la seva eficàcia en la inhibició de la preferència i l'autoadministració de llocs condicionats, aquí postulem que la capacitat de GVG per disminuir l'excitabilitat neuronal també pot estar implicada. mitjançant la seva interferència amb l'activació del circuit estriato-tàlamo-orbitofrontal. A més, com que el circuit estriato-tàlamo-orbitofrontal està regulat per múltiples neurotransmissors (Modell et al., 1990), els fàrmacs no dopaminèrgics que modulen aquesta via també podrien ser beneficiosos en el tractament de la drogodependència. En aquest sentit, és interessant assenyalar que els fàrmacs que augmenten la concentració de serotonina al cervell disminueixen l'autoadministració de cocaïna (Glowa et al., 1997), mentre que els procediments que disminueixen la serotonina augmenten els punts de ruptura per a l'administració de cocaïna (Loh i Roberts, 1990), un troballa que es va interpretar com la serotonina que interfereix amb l'impuls de l'autoadministració de fàrmacs.
Tot i que els estudis d'imatge semblen implicar el circuit estriato-talamoorbitofrontal en l'addicció a les drogues, també semblen estar implicades altres regions cerebrals, com el gir cingulat anterior, les estructures temporals medials (amígdala i hipocamp) i l'escorça insular. Tot i que els estudis d'imatge han identificat l'escorça orbitofrontal en addicció, calen més investigacions per identificar les àrees de l'escorça orbitofrontal i el tàlem implicats.
notes
Aquesta investigació va comptar amb el suport parcial del Departament d'Energia dels EUA (Oficina d'Investigació per a la Salut i el Medi Ambient) en virtut del contracte DE-ACO2-98CH10886, l'Institut d'Abús de Drogues sota la subvenció núm. DA 06891 i l'Institut d'Abús d'Alcohol i Alcoholisme sota la Beca núm. AA 09481.
Correspondència d'adreça a Nora D. Volkow, MD, Medical Department, Bldg 490, Upton, NY 11973, EUA. Correu electrònic: [protegit per correu electrònic].
referències
1. ↵
Ahmed SH, Koob GF (1998) Transició de la ingesta moderada a excessiva de drogues: canvi en el punt de consigna hedònic. Science 282:298–300.
Text complet abstracte / GRATUÏT
2. ↵
American Psychiatric Association (1994) Manual de diagnòstic i estadístic dels trastorns mentals. Washington, DC: Associació Americana de Psiquiatria.
3. ↵
Aou S, Oomura Y, Nishino H, Inokuchi A, Mizuno Y (1983) Influència de les catecolamines en l'activitat neuronal relacionada amb la recompensa a l'escorça orbitofrontal del mico. Brain Res 267:165–170.
CrossRefMedlineWeb of Science
4. ↵
Balldin J, Berggren U, Bokstrom K, Eriksson M, Gottfries CG, Karlsson I, Walinder J (1994) Assaig obert de sis mesos amb Zimelidine en pacients dependents de l'alcohol: reducció de dies de ingesta d'alcohol. Drug Alcohol Depend 35:245–248.
CrossRefMedlineWeb of Science
5. ↵
Baxter LR, Phelps ME, Mazziotta J (1987) Taxes metabòliques locals de la glucosa cerebral en el trastorn obsessiu compulsiu: una comparació amb les taxes de depressió unipolar i controls normals. Arch Gen Psychiat 44:211–218.
Text complet abstracte / GRATUÏT
6. ↵
Braun AR, Randolph C, Stoetter B, Mohr E, Cox C, Vladar K, Sexton R, Carson RE, Herscovitch P, Chase TN (1995) La neuroanatomia funcional de la síndrome de Tourette: un estudi FDG-PET. II: Relacions entre el metabolisme cerebral regional i les característiques conductuals i cognitives associades de la malaltia. Neuropsicofarmacologia 13:151–168.
CrossRefMedlineWeb of Science
7. ↵
Brown EE, Robertson GS, Fibiger HC (1992) Evidència d'activació neuronal condicional després de l'exposició a un entorn aparellat amb cocaïna: paper de les estructures límbiques del cervell anterior. Neurociència 12: 4112–4121.
abstracte
8. ↵
Butter CM, Mishkin M, Rosvold HE (1963) Condicionament i extinció d'una resposta recompensada amb aliments després d'ablacions selectives de l'escorça frontal en micos rhesus. Exp Neurol 7:65–67.
9. Carmichael ST, Price JL (1995) Connexions límbiques de l'escorça prefrontal orbital i medial en micos macacs. Comp Neurol 363:615–641.
CrossRefMedlineWeb of Science
10. ↵
Catafau AM, Etcheberrigaray A, Perez de los Cobos J, Estorch M, Guardia J, Flotats A, Berna L, Mari C, Casas M, Carrio I (1999) Regional cerebral blood flow changes in chronic alcoholic patients induced by naltrexone challenge during detoxification . J Nucl Med 40:19–24.
Text complet abstracte / GRATUÏT
11. ↵
Childress AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgerald J, Reivich M, O'Brien CP (1999) Activació límbica durant el desig de cocaïna induït per senyals. Am J Psychiat 156:11–18.
Text complet abstracte / GRATUÏT
12. ↵
Coffman, JA, Petty F (1985) Nivells de GABA en plasma en alcohòlics crònics. Am J Psychiat 142:1204–1205.
Text complet abstracte / GRATUÏT
13. ↵
Cohen L, Angladette L, Benoit N, Pierrot-Deseilligny C (1999) Un home que va prestar cotxes. Lancet 353:34.
CrossRefMedlineWeb of Science
14. ↵
Corso TD, Mostafa HM, Collins MA, Neafsey EJ (1998) Degeneració neuronal cerebral causada per intoxicació episòdica d'alcohol en rates: efectes de la nimodipina, 6,7-dinitro-quinoxalina-2,3-diona i MK-801. Alcohol Clin Exp Res 22:217–224.
CrossRefMedlineWeb of Science
15. ↵
Dackis CA, Gold MS (1985) Nous conceptes en l'addicció a la cocaïna: la hipòtesi de l'esgotament de la dopamina. Neurosci Biobehav Rev 9:469–477.
CrossRefMedlineWeb of Science
16. ↵
Dewey SL, Smith GW, Logan J, Brodie JD, Wei YD, Ferrieri RA, King P, MacGregor R, Martin PT, Wolf AP, Volkow ND, Fowler JS (1992) Inhibició GABAèrgica de l'alliberament endògen de dopamina mesurada in vivo amb 11C- tomografia per emissió de positrons i racloprida. J Neurosci 12:3773–3780.
abstracte
17. ↵
Dewey SL, Morgan AE, Ashby CR Jr, Horan B, Kushner SA, Logan J, Volkow ND, Fowler JS, Gardner EL, Brodie JD (1998) Una nova estratègia per al tractament de l'addicció a la cocaïna. Sinapsi 30:119–129.
CrossRefMedlineWeb of Science
18. ↵
Dewey SL, Brodie JD, Gerasimov M, Horan B, Gardner EL, Ashby CR Jr (1999) Una estratègia farmacològica per al tractament de l'addicció a la nicotina. Sinapsi 31:76–86.
CrossRefMedlineWeb of Science
19. ↵
Dringenberg HC, Vanderwolf CH (1997) Activació neocortical: modulació per múltiples vies que actuen sobre els sistemes colinèrgics i serotoninèrgics centrals. Exp Brain Res 116:160–174.
CrossRefMedlineWeb of Science
20. ↵
El-Ghundi M, George SR, Drago J, Fletcher PJ, Fan T, Nguyen T, Liu C, Sibley DR, Westphal H, O'Dowd BF (1998) La interrupció de l'expressió gènica del receptor D1 de la dopamina atenua el comportament de recerca d'alcohol. Eur J Pharmacol 353:149–158.
CrossRefMedlineWeb of Science
21. Epping-Jordan MP, Watkins SS, Koob GF, Markou A (1998) Disminucions espectaculars de la funció de recompensa cerebral durant la retirada de nicotina. Nature 393:76–79.
CrossRefMedline
22. ↵
Ferris R, Tang F, Maxwell R (1972) Una comparació de les capacitats dels isòmers d'amfetamina, desoxiperadrol i metilfenidat per inhibir la captació de catecolamines en rodanxes d'escorça cerebral de rata, preparacions sinaptosòmiques d'escorça cerebral de rata, hipotàlem i estriat i en nervis adrenèrgics. d'aorta de conill. J Pharmacol 14:47–59.
23. ↵
Fischman MW, Schuster CR, Javaid J, Hatano Y, Davis J (1985) Desenvolupament de tolerància aguda als efectes cardiovasculars i subjectius de la cocaïna. J Pharmacol Exp Ther 235:677–682.
Text complet abstracte / GRATUÏT
24. ↵
Glowa JR, Rice KC, Matecka D, Rothman RB (1997) La fentermina / fenfluramina disminueix l'autoadministració de cocaïna en micos rhesus. NeuroReport 8:1347–51.
MedlineWeb of Science
25. ↵
Grant S, London ED, Newlin DB, Villemagne VL, Liu X, Contoreggi C, Phillips RL, Kimes AS, Margolin A (1996) Activació dels circuits de memòria durant el desig de cocaïna provocat per senyal. Proc Natl Acad Sci USA 93:12040–12045.
Text complet abstracte / GRATUÏT
26. ↵
Groenewegen HJ (1988) Organització de les connexions aferents del nucli talàmic mediodorsal a la rata, relacionades amb la topografia mediodorsal-prefrontal. Neurociència 24:379–431.
CrossRefMedlineWeb of Science
27. Groenewegen HJ, Berendse HW, Wolters JG, Lohman AH (1990) La relació anatòmica de l'escorça prefrontal amb el sistema estriatopalidal, el tàlem i l'amígdala: evidència d'una organització paral·lela. Prog Brain Res 85:95–116.
Medline
28. ↵
Haber SN (1986) Neurotransmissors en els ganglis basals de primats humans i no humans. Hum Neurobiol 5:159–168.
MedlineWeb of Science
29. ↵
Haber SN, Kunishio K, Mizobuchi M, Lynd-Balta E (1995) El circuit prefrontal orbital i medial a través dels ganglis basals del primat. J Neurosci 15:4851–4867.
abstracte
30. ↵
Heimer L, Alheid GF, Zaborzky L (1985) Els ganglis basals. A: El sistema nerviós de la rata (Paxinos G, ed), pp 37–74. Sidney: Academic Press.
31. ↵
Heinz A, Ragan P, Jones DW, Hommer D, Williams W, Knable MB, Gorey JG, Doty L, Geyer C, Lee KS, Coppola R, Weinberger DR, Linnoila M (1998) Transportadors centrals de serotonina reduïts en l'alcoholisme. Am J Psychiat 155:1544–1549.
Text complet abstracte / GRATUÏT
32. ↵
Hommer D, Andreasen P, Rio D, Williams W, Ruttimann U, Momenan R, Zametkin A, Rawlings R, Linnoila M (1997). . J Neurosci 17:2796–2806.
Text complet abstracte / GRATUÏT
33. ↵
Hugdahl K, Berardi A, Thompson WL, Kosslyn SM, Macy R, Baker DP, Alpert NM, LeDoux JE (1995) Mecanismes cerebrals en el condicionament clàssic humà: un estudi de flux sanguini PET. NeuroReport 6:1723–1728.
MedlineWeb of Science
34. ↵
Hunt WA (1983) L'efecte de l'etanol sobre la transmissió GABAèrgica. Neurosci Biobehav Rev 7:87.
CrossRefMedlineWeb of Science
35. ↵
Insel TR (1992) Cap a una neuroanatomia del trastorn obsessiu-compulsiu. Arch Gen Psychiat 49:739–744.
Text complet abstracte / GRATUÏT
36. ↵
Isaac WL, Nonneman AJ, Neisewander J, Landers T, Bardo MT (1989) Les lesions de l'escorça prefrontal alteren de manera diferenciada la preferència de lloc condicionat reforçada amb cocaïna, però no l'aversió al gust condicionada. Behav Neurosci 103:345–355.
CrossRefMedlineWeb of Science
37. ↵
Johnson T, Rosvold HE, Mishkin M (1968) Projeccions des de sectors definits pel comportament de l'escorça prefrontal fins als ganglis basals, el septe i el diencèfal del mico. J Exp Neurol 21:20–34.
38. ↵
Johnson TN (1971) Projeccions topogràfiques al globus pàl·lid i la substància negra de lesions col·locades selectivament al nucli caudat precommissural i al putamen del mico. Exp Neurol 33:584–596.
CrossRefMedlineWeb of Science
39. ↵
Koob GF, Bloom FE (1988) Mecanismes cel·lulars i moleculars de la dependència de drogues. Science 242:715–723.
Text complet abstracte / GRATUÏT
40. ↵
Le Moal M, Simon H (1991) Xarxa dopaminèrgica mesocorticolímbica: notes funcionals i reguladores. Physiol Rev 71:155–234.
Text complet GRATIS
41. ↵
Lewis MJ (1996) Reforç de l'alcohol i terapèutica neurofarmacològica. Alcohol Alcohol Suppl 1:17–25.
Medline
42. ↵
Lingford-Hughes AR, Acton PD, Gacinovic S, Suckling J, Busatto GF, Boddington SJ, Bullmore E, Woodruff PW, Costa DC, Pilowsky LS, Ell PJ, Marshall EJ, Kerwin RW (1998) Nivells reduïts de receptor de GABAbenzodiazepina en alcohol dependència en absència d'atròfia de la substància grisa. Br J Psychiat 173:116–122.
Text complet abstracte / GRATUÏT
43. ↵
Loh EA, Roberts DC (1990) Els punts d'interrupció en un programa de proporció progressiva reforçat per l'augment de la cocaïna intravenosa després de l'esgotament de la serotonina del cervell anterior. Psychopharmacology (Berlín) 101:262–266.
CrossRefMedline
44. ↵
Madras BK, Kaufman MJ (1994) La cocaïna s'acumula a les regions riques en dopamina del cervell dels primats després de l'administració iv: comparació amb la distribució de mazindol. Sinapsi 18:261–275.
CrossRefMedlineWeb of Science
45. ↵
Marsden CD, Obeso JA (1994) Les funcions dels ganglis basals i la paradoxa de la cirurgia estereotàxica en la malaltia de Parkinson. Cervell 117: 877–897.
Text complet abstracte / GRATUÏT
46. Mc Alonan, GM, Robbins TW, Everitt BJ (1993) Efectes de les lesions pal·lidals ventrals i talàmiques dorsals medials sobre l'adquisició d'una preferència de lloc condicionat: evidència addicional de la implicació del sistema estriatopalidal ventral en processos relacionats amb la recompensa. Neurociència 52:605–620.
CrossRefMedlineWeb of Science
47. ↵
McKay JR (1999) Estudis de factors de recaiguda al consum d'alcohol, drogues i nicotina: una revisió crítica de les metodologies i els resultats. J Stud Alcohol 60:566–576.
MedlineWeb of Science
48. ↵
Modell JG, Mountz JM, Curtis G, Greden J (1989) Disfunció neurofisiològica en els circuits estriatals i talamocorticals dels ganglis basals/límbics com a mecanisme patogenètic del trastorn obsessiu compulsiu. J Neuropsiquiat 1:27–36.
49. ↵
Modell JG, Mountz J, Beresford TP (1990) Implicació dels ganglis basals/límbic estriatal i talamocortical en el desig i la pèrdua de control en l'alcoholisme. J Neuropsychiat 2:123–144.
50. Nauta WJH (1971) El problema del lòbul frontal: una reinterpretació. J Psychiat Res 8:167–189.
CrossRefMedlineWeb of Science
51. ↵
Nordstrom AL, Farde L, Pauli S, Litton JE, Halldin C (1992) Anàlisi PET de la unió central de [11C] raclopride en adults joves sans i pacients esquizofrènics, fiabilitat i efectes de l'edat. Hum Psychopharmacol 7:157–165.
CrossRefWeb of Science
52. ↵
Oades RD, Halliday GM (1987) Sistema tegmental ventral (A10): neurobiologia. 1. Anatomia i connectivitat. Brain Res 434:117–65.
Medline
53. ↵
O'Brien CP, Childress AR, Ehrman R, Robbins SJ (1998) Factors condicionants en l'abús de drogues: poden explicar la compulsió? Psicofarmacologia 12:15–22.
54. ↵
Pontieri FE, Tanda G, Orzi F, Di Chiara G (1996) Efectes de la nicotina sobre el nucli accumbens i semblança amb els de les drogues addictives. Nature 382:255–257.
CrossRefMedline
55. ↵
Porrino LJ, Lyons D (2000) Escorça prefrontal orbital i medial i abús de psicoestimulants: estudis en models animals. Cereb Cortex 10: 326–333.
Text complet abstracte / GRATUÏT
56. ↵
Portenoy RK, Jarden JO, Sidtis JJ, Lipton RB, Foley KM, Rottenberg DA (1986) Autoestimulació talàmica compulsiva: un cas amb correlacions metabòliques, electrofisiològiques i conductuals. Dolor 27:277–290.
CrossRefMedlineWeb of Science
57. ↵
Ramírez LF, McCormick RA, Russo AM, Taber JI (1983) Patrons d'abús de substàncies en jugadors patològics sotmesos a tractament. Comportament d'addicte 8:425–428.
CrossRefMedlineWeb of Science
58. ↵
Ray JP, Price JL (1993) L'organització de les projeccions des del nucli mediodorsal del tàlem fins a l'escorça prefrontal orbital i medial en micos macacs. Comp Neurol 337:1–31.
CrossRefMedlineWeb of Science
59. ↵
Rocha BA, Fumagalli F, Gainetdinov RR, Jones SR, Ator R, Giros B, Miller GW, Caron MG (1998) Autoadministració de cocaïna en ratolins eliminadors de dopamina. Nature Neurosci 1:132–137.
CrossRefMedlineWeb of Science
60. ↵
Rolls ET (1996) El còrtex orbitofrontal. Phil Trans R Soc Lond B Biol Sci 351:1433–1443.
MedlineWeb of Science
61. ↵
Ross SB, Jackson DM (1989) Propietats cinètiques de l'acumulació de racloprida 3H al ratolí in vivo. Naunyn Schmiederbergs Arch Pharmacol 340:6–12.
MedlineWeb of Science
62. ↵
Saha GB, MacIntyre WJ, Go RT (1994) Radiofàrmacs per a la imatge cerebral. Semin Nucl Med 24:324–349.
CrossRefMedlineWeb of Science
63. ↵
Schmidt B, Richter-Rau G, Thoden U (1981) Comportament semblant a l'addicció amb autoestimulació contínua del sistema mediotalàmic. Arch Psychiat Nervenkr 230:55–61.
CrossRefMedlineWeb of Science
64. ↵
Schoenbaum G, Chiba AA, Gallagher M (1998) L'escorça orbitofrontal i l'amígdala basolateral codifiquen els resultats esperats durant l'aprenentatge. Nature Neurosci 1:155–159.
CrossRefMedlineWeb of Science
65. ↵
Seeman P, Guan HC, Niznik HB (1989) La dopamina endògena redueix la densitat del receptor de dopamina D2 mesurada per la racloprida 3H: implicacions per a la tomografia per emissió de positrons del cervell humà. Sinapsi 3:96–97.
CrossRefMedlineWeb of Science
66. ↵
Stuss DT, Benson DF (1986) Els lòbuls frontals. Nova York: Raven Press.
67. ↵
Thorpe SJ, Rolls ET, Madison S (1983) L'escorça orbitofrontal: activitat neuronal en el mico que es comporta. Exp Brain Res 49:93–115.
MedlineWeb of Science
68. ↵
Thut G, Schultz W, Roelcke U, Nienhusmeier M, Missimer J, Maguire RP, Leenders KL (1997) Activació del cervell humà per recompensa monetària. NeuroReport 8:1225–1228.
MedlineWeb of Science
69. Tremblay L, Schultz W. (1999) Preferència de recompensa relativa a l'escorça orbitofrontal dels primats. Nature 398:704–708.
CrossRefMedline
70. ↵
Tucker DM, Luu P, Pribram KH (1995) Autoregulació social i emocional. Ann NY Acad Sci 769:213–239.
MedlineWeb of Science
71. ↵
Volkow ND, Fowler JS, Wolf AP, Hitzemann R, Dewey S, Bendriem B, Alpert R, Hoff A (1991) Canvis en el metabolisme de la glucosa cerebral en la dependència i la retirada de la cocaïna. Am J Psychiat 148:621–626.
Text complet abstracte / GRATUÏT
72. ↵
Volkow ND, Hitzemann R, Wang GJ, Fowler JS, Wolf AP, Dewey SL (1992) Canvis metabòlics cerebrals frontals a llarg termini en abusadors de cocaïna. Sinapsi 11:184–190.
CrossRefMedlineWeb of Science
73. ↵
Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer D, Dewey S, Wolf AP (1993a) La disminució de la disponibilitat del receptor de dopamina D2 s'associa amb un metabolisme frontal reduït en els abusadors de cocaïna. Sinapsi 14:169–177.
CrossRefMedlineWeb of Science
74. ↵
Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Dewey SL, Schlyer D, MacGregor R, Logan J, Alexoff D, Shea C, Hitzemann R, Angrist N, Wolf AP (1993b) Reproductibilitat de mesures repetides de la unió de raclopride 11C al cervell humà . J Nucl Med 34:609–613.
Text complet abstracte / GRATUÏT
75. ↵
Volkow ND, Wang GJ, Hitzemann R, Fowler JS, Wolf AP, Pappas N, Biegon A, Dewey SL (1993c) Disminució de la resposta cerebral a la neurotransmissió inhibitòria en alcohòlics. Am J Psychiat 150:417–422.
Text complet abstracte / GRATUÏT
76. ↵
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Schlyer D, Hitzemann R, Lieberman J, Angrist B, Pappas N, MacGregor R, Burr G, Cooper T, Wolf AP (1994) Imatge de la competència de dopamina endògena amb [11C] racloprida en el cervell humà. Sinapsi 16:255–262.
CrossRefMedlineWeb of Science
77. ↵
Volkow ND, Ding YS, Fowler JS, Wang GJ, Logan J, Gatley SJ, Dewey SL, Ashby C, Lieberman J, Hitzemann R, Wolf AP (1995) Is metilfenidat com la cocaïna? Estudis sobre la seva farmacocinètica i distribució al cervell humà. Arch Gen Psychiat 52:456–463.
Text complet abstracte / GRATUÏT
78. ↵
Volkow ND, Ding YS, Fowler JS, Wang GJ (1996a) Addicció a la cocaïna: hipòtesi derivada d'estudis d'imatge amb PET. J Addict Dis 15: 55–71.
MedlineWeb of Science
79. ↵
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Hitzemann RJ, Ding YS, Pappas NS, Shea C, Piscani K (1996b) Disminucions dels receptors de dopamina però no dels transportadors de dopamina en alcohòlics. Alcohol Clin Exp Res 20:1594–1598.
MedlineWeb of Science
80. ↵
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R, Chen AD, Pappas N (1997a) Disminució de la resposta dopaminèrgica estriatal en subjectes dependents de cocaïna desintoxicats. Nature 386:830–833.
CrossRefMedline
81. ↵
Volkow ND, Wang GJ, Overall JE, Hitzemann R, Fowler JS, Pappas N, Frecska E, Piscani K (1997b) Resposta metabòlica cerebral regional al lorazepam en alcohòlics durant la desintoxicació precoç i tardana de l'alcohol. Alcohol Clin Exp Res 21:1278–1284.
CrossRefMedlineWeb of Science
82. ↵
Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS, Wolf AP, MacGregor R, Shea CE, Shyler D, Hitzemann R (1993) Comparació de dos radiolligants PET per a la imatge dels receptors de dopamina extraestriatal al cervell humà. Sinapsi 15:246–249.
CrossRefMedlineWeb of Science
83. ↵
Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS, Cervany P, Hitzemann RJ, Pappas N, Wong CT, Felder C (1999) Activació metabòlica cerebral regional durant el desig provocada pel record d'experiències anteriors amb drogues. Life Sci 64: 775–784.
CrossRefMedlineWeb of Science
84. ↵
Weissenborn R, Whitelaw RB, Robbins TW, Everitt BJ (1998) Les lesions excitotòxiques del nucli talàmic mediodorsal atenuen l'autoadministració de cocaïna intravenosa. Psicofarmacologia (Berlín) 140: 225–232.
CrossRefMedline
85. ↵
Yeager RJ, DiGiuseppe R, Resweber PJ, Leaf R (1992) Comparació de milions de perfils de personalitat d'abusadors crònics de substàncies residencials i una població ambulatòria general. Psychol Rep 71:71–79.
CrossRefMedlineWeb of Science
86. ↵
Young CD, Deutch AY (1998) Els efectes de les lesions del nucli paraventricular talàmic sobre l'activitat locomotora i la sensibilització induïda per la cocaïna. Pharmacol Biochem Behav 60:753–758.
CrossRefMedlineWeb of Science
;
