Disfunció de l'escorça prefrontal en addicció: troballes de neuroimatge i implicacions clíniques (2011)

ESTUDI COMPLET

Rita Z. Goldstein1 & Nora D. Volkow

Nature Reviews Neuroscience 12, 652-669 (novembre 2011) | doi:10.1038/nrn3119

abstracte

Inicialment es va creure que la pèrdua de control sobre la ingesta de drogues que es produeix en l'addicció era el resultat de la interrupció dels circuits de recompensa subcorticals. Tanmateix, els estudis d'imatge en conductes addictives han identificat una implicació clau de l'escorça prefrontal (PFC) tant a través de la seva regulació de les regions de recompensa límbica com de la seva implicació en la funció executiva d'ordre superior (per exemple, l'autocontrol, l'atribució de saliència i la consciència). Aquesta revisió se centra en els estudis de neuroimatge funcional realitzats durant l'última dècada que han ampliat la nostra comprensió de la implicació del PFC en l'addicció a les drogues. La interrupció del PFC en l'addicció no només és la base de la presa compulsiva de drogues, sinó que també té en compte les conductes desfavorables que s'associen a l'addicció i l'erosió del lliure albir.

INTRODUCCIÓ

L'addicció a les drogues engloba un cicle recurrent d'intoxicació, afartament, abstinència i desig que provoca un consum excessiu de drogues malgrat les conseqüències adverses (Fig. 1). Les drogues que són abusades pels humans augmenten la dopamina en el circuit de recompensa i es creu que això és la base dels seus efectes gratificants. Per tant, la majoria d'estudis clínics en addicció s'han centrat en les àrees de dopamina del mesencefal (la zona tegmental ventral i la substància negra) i les estructures dels ganglis basals a les quals es projecten (l'estriat ventral, on es troba el nucli accumbens, i l'estriat dorsal). que se sap que estan implicats en la recompensa, el condicionament i la formació d'hàbits1, 2, 3. Tanmateix, estudis preclínics i clínics més recentment han posat de manifest i han començat a aclarir el paper de l'escorça prefrontal (PFC) en l'addicció4. S'atribueixen diversos processos al PFC que són fonamentals per a la funció neuropsicològica saludable, que inclouen l'emoció, la cognició i el comportament, i que ajuden a explicar per què la interrupció del PFC en l'addicció podria afectar negativament una àmplia gamma de comportaments (taula 1).

Figura 1 | Manifestacions conductuals de la síndrome iRISA de drogodependència.

Aquesta figura mostra els símptomes clínics bàsics de l'addicció a les drogues (intoxicació, afartament, abstinència i anhels) com a manifestacions conductuals de la síndrome d'inhibició de la resposta alterada i atribució de saliència (iRISA). L'autoadministració de fàrmacs pot provocar una intoxicació, depenent del fàrmac, la quantitat i la taxa d'ús i les variables individuals. Els episodis d'afartament es desenvolupen amb algunes drogues, com el crack, i el consum de drogues es torna compulsiu (es consumeix molta més droga i durant períodes més llargs del previst), cosa que indica un autocontrol reduït. Altres drogues (per exemple, la nicotina i l'heroïna) s'associen amb un consum de drogues més regulat. Després de la suspensió del consum excessiu o repetit de drogues, es desenvolupen símptomes d'abstinència, com ara falta de motivació, anedònia, emoció negativa i reactivitat a l'estrès millorada. El desig excessiu o el desig de drogues, o altres processos més automàtics, com ara el biaix d'atenció i les respostes condicionades, poden obrir el camí cap a un consum addicional de drogues fins i tot quan l'individu addicte intenta abstenir-se (vegeu la taula 1 per a les característiques clíniques de l'addicció en el context). d'iRISA i el paper del PFC en l'addicció). La figura es modifica, amb permís, de la Ref. 7 © (2002) Associació Americana de Psiquiatria.

Taula 1 | Processos associats a l'escorça prefrontal que es veuen alterats en l'addicció

Sobre la base de les troballes d'imatge i els estudis preclínics emergents5, 6, vam proposar fa 10 anys que la funció alterada del PFC conduïa a una síndrome d'inhibició de la resposta alterada i atribució de saliència (iRISA) en addicció (Fig. 1), una síndrome que és Es caracteritza per atribuir una importància excessiva a la droga i els senyals relacionats amb la droga, una disminució de la sensibilitat als reforçadors no farmacològics i una disminució de la capacitat d'inhibir comportaments desadaptatius o desavantatges7. Com a conseqüència d'aquests dèficits bàsics, la recerca i el consum de drogues esdevenen un principal impuls motivacional, que es produeix a costa d'altres activitats8 i que culmina amb conductes extremes per obtenir drogues9.

Aquí revisem els estudis d'imatge sobre el paper del PFC en l'addicció de l'última dècada, integrant-los al model iRISA amb l'objectiu d'obtenir una major comprensió de la disfunció del PFC en addicció. Concretament, aquesta és la primera avaluació sistemàtica del paper de diferents regions dins del PFC funcionalment heterogeni en els mecanismes neuropsicològics que presumptament subjauen al cicle recurrent de l'addicció. Revisem els estudis de tomografia per emissió de positrons (PET) i ressonància magnètica funcional (fMRI) centrats en les regions del PFC que han estat implicades en l'addicció. Aquests inclouen l'escorça orbitofrontal (OFC), l'escorça cingulada anterior (ACC) i l'escorça prefrontal dorsolateral (DLPFC) (vegeu la taula 1 per a les àrees de Brodmann; vegeu la informació complementària S1 (taula) per a les àrees de Brodmann que no es comenten al text principal). Considerem els resultats d'aquests estudis (Fig. 2) en el context del paper que juga el PFC en iRISA: en primer lloc, en la resposta als efectes directes del fàrmac i els senyals relacionats amb el fàrmac; segon, en la resposta a recompenses no relacionades amb les drogues, com ara diners; tercer, en la funció executiva d'ordre superior, inclòs el control inhibitori; i quart, en consciència de la malaltia. Presentem un model senzill que ajuda a guiar les nostres hipòtesis sobre el paper de les diferents subregions de PFC en l'endofenotip de l'addicció a les drogues (Fig. 3), tal com es descriu amb més detall a continuació. Per a estudis preclínics sobre el PFC en addicció o relats en profunditat sobre la funció executiva del PFC, remetem el lector a altres revisions10, 11.

Figura 2 | Estudis recents de neuroimatge sobre l'activitat de PFC en persones drogodependents.

Les àrees d'activació (mesurades mitjançant ressonància magnètica, tomografia per emissió de positrons (PET) o tomografia computada per emissió de positrons (SPECT)) (informació suplementària S1 (taula)) es representen a l'espai estereotàxic, que es mostren representades a les superfícies dorsal i ventral (a dalt). part) i les superfícies lateral i medial (part mitjana i part inferior, respectivament) del cervell humà. a | Canvis d'activitat relacionats amb les característiques neuropsicològiques de l'addicció. Les àrees de còrtex prefrontal (PFC) mostren diferències en l'activitat entre individus amb addicció i controls saludables durant les tasques que impliquen atenció i memòria de treball (mostrades en verd), presa de decisions (mostrades en blau clar), control inhibitori (mostrades en groc), emoció i motivació. (es mostra en vermell) i la reactivitat del senyal i l'administració de fàrmacs (es mostra en taronja). A més, en algunes àrees de PFC l'activitat es correlaciona amb el rendiment de les tasques o el consum de drogues (es mostra en blau fosc). b | Els canvis d'activitat relacionats amb les característiques clíniques de l'addicció, incloses la intoxicació i l'afartament (que es mostren en vermell; els fàrmacs es van utilitzar dins de les 48 hores posteriors a l'estudi), el desig (mostrat en rosa; els fàrmacs es van utilitzar 1-2 setmanes abans de l'estudi) i l'abstinència (mostrat). en violeta; els fàrmacs es van utilitzar més de 3 setmanes abans de l'estudi). També s'indiquen les àrees que van mostrar activació en estudis en què no s'ha especificat l'etapa de l'addicció o no s'ha pogut determinar (mostrades en marró). Aquests són els mateixos estudis que els representats a a. Els estudis es van incloure només si es van proporcionar les coordenades x, y i z i si aquestes coordenades estaven dins de la matèria grisa PFC; no es van incloure estudis en què les coordenades x, y i z no es podien localitzar o s'etiquetaven incorrectament. Totes les coordenades x, y i z es van convertir a l'espai Talairach (utilitzant GingerAle, una aplicació Java multiplataforma per a metaanàlisi) abans de traçar. Es va utilitzar la caixa d'eines d'anàlisi de la densitat del nucli multinivell213, 214 (vegeu el lloc web del programari CANLab de la Universitat de Colorado; vegeu també Informació suplementària S8 (figura)).

Figura 3 | Un model d'implicació de PFC en iRISA en addicció.

Un model de com les interaccions entre les subregions de l'escorça prefrontal (PFC) poden regular els canvis cognitius, emocionals i de comportament en l'addicció. El model mostra com els canvis en l'activitat de les subregions de PFC en individus addictes es relacionen amb els símptomes clínics bàsics de l'addicció: intoxicació i afartament, abstinència i anhels, en comparació amb l'activitat de PFC en individus o estats sans i no addictes. El model se centra especialment en el control inhibitori i la regulació de les emocions. Els ovals blaus representen subregions de PFC dorsals (incloent-hi la PFC dorsolateral (DLPFC), l'escorça cingulada anterior dorsal (dACC) i la circumvolució frontal inferior; vegeu la taula 1) que estan implicades en el control d'ordre superior (processos "freds"). Els ovals vermells representen subregions de PFC ventrals (l'escorça orbitofrontal medial (mOFC), la PFC ventromedial i l'ACC rostroventral) que estan implicades en processos més automàtics relacionats amb les emocions (processos "calents"). Les funcions neuropsicològiques relacionades amb les drogues (per exemple, la importància d'incentius, el desig de drogues, el biaix d'atenció i la recerca de drogues) que estan regulades per aquestes subregions estan representades per tons més foscos i les funcions no relacionades amb les drogues (per exemple, l'esforç sostingut) es representen per tons més clars. . a | En l'estat sa, predominen les funcions cognitives, les emocions i els comportaments no relacionats amb les drogues (mostrats pels grans ovals de color clar) i les respostes automàtiques (emocions i tendències d'acció que poden conduir a la presa de drogues) són suprimides per l'entrada del PFC dorsal ( mostrat per la fletxa gruixuda). Així, si una persona en estat de salut està exposada a drogues, s'impedeix o s'atura la conducta de consum excessiu o inadequat ('Stop!'). b | Durant el desig i l'abstinència, les funcions cognitives, les emocions i els comportaments relacionats amb les drogues comencen a eclipsar les funcions no relacionades amb les drogues, creant un conflicte pel que fa al consum de drogues ('Stop?'). La disminució de l'atenció i/o el valor s'assigna als estímuls no relacionats amb les drogues (mostrats per ovals més petits amb ombres clares), i aquesta reducció s'associa amb un autocontrol reduït i amb anedònia, reactivitat a l'estrès i ansietat. També hi ha un augment (mostrat pels ovals més grans d'ombra fosca) en la cognició esbiaixada per les drogues i el desig i el desig de drogues induïts per senyals. c | Durant la intoxicació i l'afartament, les funcions cognitives d'ordre superior no relacionades amb les drogues (mostrades pel petit oval blau clar) es suprimeixen per l'augment de l'entrada (mostrada per la fletxa gruixuda) de les regions que regulen les funcions "calentes" relacionades amb les drogues (grans oval vermell fosc). És a dir, hi ha una disminució de l'entrada de les àrees de control cognitiu d'ordre superior (mostrades per la fletxa puntejada) i les regions "calentes" arriben a dominar l'entrada cognitiva d'ordre superior. Així, l'atenció es redueix per centrar-se en els senyals relacionats amb les drogues per sobre de tots els altres reforçadors, augmenta la impulsivitat i es desencadenen emocions bàsiques, com ara la por, la ira o l'amor, segons el context i les predisposicions individuals. El resultat és que predominen les conductes automàtiques impulsades per estímuls, com ara el consum compulsiu de drogues, l'agressivitat i la promiscuïtat ('Go!').

En avaluar aquesta revisió, els lectors han d'acceptar una infinitat de resultats, que poden resultar bastant confusos, ja que no sempre es proporcionen conclusions definitives. Això és especialment cert per a la localització de funcions: per exemple, l'ACC dorsal i el DLPFC estan implicats en la resposta del desig o en el control del desig, o en tots dos? Determinar quina subregió PFC media quina funció pot ser molt difícil, presumiblement a causa de la flexibilitat neuroanatòmica i cognitiva d'aquestes funcions, és a dir, els participants poden utilitzar múltiples estratègies quan realitzen tasques neuropsicològiques i els sistemes prefrontals semblen tenir un nivell de flexibilitat funcional més gran que sistemes sensoriomotors més primaris. Una altra dècada d'investigació pot resultar inestimable per a la nostra comprensió del paper del PFC en l'addicció a les drogues. Integrant els resultats d'estudis preclínics de lesions i farmacològics, tenint en compte altres estructures corticals i subcorticals en addicció: el PFC està densament interconnectat amb altres regions del cervell (vegeu el quadre 1 per a una discussió dels primers estudis que examinen aquestes xarxes en el context de l'addicció) i utilitzant computacionals. La modelització pot ajudar encara més a atribuir funcions psicològiques probables a les regions PFC seleccionades i a millorar la nostra comprensió de la seva implicació en l'addicció a les drogues. La nostra revisió és un pas en aquesta direcció.

Caixa 1 | Canvis relacionats amb l'addicció en la connectivitat i l'estructura de PFC

L'escorça prefrontal (PFC) està densament interconnectada amb altres regions i xarxes cerebrals corticals i subcorticals, inclosa la "xarxa de mode predeterminat" (DMN) i les "xarxes d'atenció dorsal", que estan implicades en processos de control executiu com l'atenció i la inhibició.^{43, 155, 156}. Tot i que fa poc s'ha començat a explorar la qüestió de com aquestes xarxes, i altres regions cerebrals interconnectades, afecten l'addicció a les drogues, els estudis de connectivitat funcional en estat de repòs ja han demostrat ser prometedors per revelar patrons que prediuen la gravetat de la malaltia i els resultats del tractament. Per exemple, en els fumadors de cigarrets, la connectivitat de l'escorça cingulada anterior dorsal (dACC)-estriatal es correlaciona inversament amb la gravetat de l'addicció a la nicotina; L'ús d'un pegat de nicotina va millorar significativament la força de coherència de diverses vies de connectivitat ACC, incloses les de les estructures de la línia mitjana frontal¹⁵⁷. A més, en fumadors abstinents, la millora dels símptomes d'abstinència després de la teràpia de substitució de nicotina es va associar amb una correlació inversa augmentada entre la xarxa de control executiu i la DMN, amb connectivitat funcional alterada dins de la DMN i amb connectivitat funcional alterada entre la xarxa de control executiu i les regions. implicat en la recompensa¹⁵⁸. Estudis més recents sobre l'addicció a la nicotina van adaptar un enfocament important d'imatge múltiple en què s'explora la connectivitat pel que fa a la integritat de la matèria grisa i la reactivitat dels senyals.^{159, 160}.

La força de la connectivitat funcional específica de la xarxa també disminueix en altres addiccions. En individus addictes a la cocaïna, l'ACC rostroventral (part de la DMN) tenia una connectivitat més baixa amb el mesencefalo, on es troben les neurones de dopamina.¹⁶¹, i s'han informat resultats similars en altres estudis¹⁶². També s'han informat reduccions de la connectivitat funcional en l'addicció a l'heroïna¹⁶³, en els quals la connectivitat va ser modulada per indicis relacionats amb les drogues¹⁶⁴ i associat amb una durada més llarga del consum d'heroïna¹⁶⁵. Es necessiten més estudis per determinar si la connectivitat en estat de repòs prediu el rendiment de la tasca i com les drogues d'abús o els medicaments potencials canvien aquestes mesures, per exemple, l'administració de fàrmacs augmenta tant la connectivitat del cervell en repòs com les activacions induïdes per la tasca o podria augmentar el repòs o L'estat de referència s'associa amb activacions reduïdes per tasques? Aquestes preguntes són importants perquè les respostes ajudaran a determinar els punts finals clínics personalitzats; per exemple, la dosi de medicaments es podria reduir en funció de la connectivitat funcional de l'estat de repòs de referència d'un individu.

Els estudis d'imatge estructural han demostrat una reducció de la densitat o el gruix de la matèria grisa de PFC entre les poblacions d'addicció (fins a un 20% de pèrdua). Per exemple, s'han documentat disminucions de PFC de la matèria grisa, concretament en la PFC dorsolateral (DLPFC), en individus addictes a l'alcohol. Aquests decrements s'associen amb el consum d'alcohol durant tota la vida^{166, 167} i pitjor funció executiva¹⁶⁷, i persisteixen des de 6-9 mesos fins a 6 anys o més d'abstinència^{168, 169, 170}. Malgrat alguns resultats contradictoris¹⁷¹, la majoria dels estudis en individus que són addictes a la cocaïna^{172, 173, 174}, metanfetamina¹⁷⁵, heroïna¹⁷⁶ (fins i tot en teràpia de substitució de metadona^{177, 178}) i nicotina^{159, 160, 179, 180} informen de reduccions similars de la matèria grisa de PFC, que són més evidents al DLPFC, ACC i escorça orbitofrontal (OFC), que s'associen amb una durada més llarga o una major gravetat del consum de drogues. La persistència d'aquests canvis estructurals més enllà del final del consum de drogues i cap a l'abstinència a llarg termini suggereix una influència de factors premòrbids o estables que podrien predisposar els individus al consum de drogues i a l'addicció durant el desenvolupament.Caixa 3). No obstant això, aquestes anomalies estructurals no es veuen en adolescents consumidors d'alcohol¹⁸¹ o marihuana¹⁸², cosa que suggereix que aquests decrements de PFC també podrien ser una conseqüència de l'ús de drogues depenent de la dosi. Tant si predisposa a l'addicció com si és una conseqüència de l'addicció, aquest volum més baix de matèria grisa de PFC, especialment a l'OFC medial, s'associa amb una presa de decisions desfavorable.¹⁸³ que podria portar a les conseqüències catastròfiques en la vida de les persones addictes.

Efectes directes de l'exposició a fàrmacs

Aquí, revisem els estudis que van avaluar els efectes dels fàrmacs estimulants i no estimulants sobre l'activitat de PFC (informació suplementària S2 (taula)). El nostre model prediu millores de l'activitat induïdes per fàrmacs a les àrees de PFC que estan implicades en processos relacionats amb les drogues, incloses les respostes emocionals, els comportaments automàtics i la implicació executiva d'ordre superior (per exemple, OFC medial (mOFC) i PFC ventromedial en el desig, OFC en expectatives de drogues, ACC en el biaix d'atenció i DLPFC en la formació de memòries de treball relacionades amb les drogues). També prediu disminucions induïdes per drogues en l'activitat no relacionada amb les drogues en aquestes mateixes regions de PFC, sobretot durant el desig i l'afartament en persones drogodependents, que es discuteixen a continuació (Fig. 3). D'acord amb la predicció anterior, l'administració intravenosa de cocaïna a persones abstinents a la cocaïna durant la nit va augmentar els autoinformes d'alts i desitjos, i principalment va augmentar les respostes dependents del nivell d'oxigen en sang (BOLD) fMRI en diverses subregions de PFC12, 13. Curiosament, l'activitat en l'OFC lateral esquerre, l'escorça frontopolar i l'ACC es van modular per l'expectativa de fàrmacs (és a dir, l'activitat va ser més gran després del lliurament intravenós esperat versus inesperat de cocaïna), mentre que les regions subcorticals van respondre principalment als efectes farmacològics de la cocaïna (és a dir, no hi va haver modulació). per expectativa); la direcció específica de l'efecte difereix segons la regió d'interès (ROI)13. En un estudi PET de 18 fluorodioxiglucosa (PET FDG), l'administració del medicament estimulant metilfenidat (MPH) als consumidors actius de cocaïna va augmentar el metabolisme de la glucosa del cervell sencer14. Aquí, l'OFC lateral esquerre va mostrar un metabolisme més gran en resposta a un MPH inesperat del que s'esperava; el patró oposat al de l'efecte BOLD de l'estudi anterior13 possiblement reflecteix la diferent sensibilitat temporal de les modalitats d'imatge (vegeu més avall).

Els fàrmacs estimulants també augmenten l'activitat de PFC en animals de laboratori. Per exemple, el flux sanguini cerebral regional (rCBF) en micos rhesus ingènus amb drogues va augmentar en DLPFC després d'una administració no contingent i en ACC durant una simple autoadministració de cocaïna de taxa fixa15, 16. Un estudi PET FDG en el mateix model animal va demostrar que l'autoadministració de cocaïna va augmentar el metabolisme en OFC i ACC en major mesura quan l'accés a la cocaïna es va ampliar que quan l'accés era limitat17 (tingueu en compte que l'accés estès, però no limitat o curt, s'associa amb la transició d'una ingesta moderada a excessiva de drogues). , com passa en l'addicció18). De la mateixa manera, l'administració intracerebroventricular de cocaïna a rates va induir una gran resposta fMRI en regions cerebrals seleccionades, inclòs PFC19.

En conjunt, l'efecte principal de la cocaïna (i d'altres estimulants com MPH) sobre el PFC és augmentar l'activitat del PFC, tal com es mesura pel metabolisme de la glucosa, CBF o BOLD (tot i que en un estudi recent, la cocaïna va reduir el volum sanguini cerebral del PFC en micos macacs20). ). Com que la durada de l'accés al fàrmac i l'expectativa del fàrmac modulen l'activitat de PFC, els augments de l'activitat que es produeixen durant l'administració de fàrmacs poden ser indicatius de les adaptacions neuroplàstiques que es produeixen en la transició del primer ús o l'ús ocasional a l'ús habitual, de manera que les neuropsicològiques relacionades amb la droga processos, inclosa l'anticipació relacionada amb les drogues (i altres respostes condicionades), suprimeixen o eclipsen processos no relacionats amb les drogues, com ara l'anticipació o la motivació per perseguir objectius no relacionats amb les drogues (figura 3).

En els fumadors de cigarrets, el rCBF es va reduir a l'ACC dorsal esquerre (dACC) i això es va correlacionar amb una disminució del desig després de fumar el primer cigarret del dia21. Es van informar de correlacions similars entre rCBF a OFC i el desig després d'injeccions agudes d'heroïna en persones dependents de l'heroïna22. La disparitat entre els efectes de la cocaïna (i altres estimulants) i altres tipus de drogues sobre l'activitat del PFC pot reflectir diferències en els efectes farmacològics directes dels fàrmacs sobre el PFC i altres regions del cervell (cannabinoides, receptors opioides mu i nicotina, que són objectius). per a la marihuana, l'heroïna i la nicotina, respectivament, tenen una distribució cerebral regional diferent) o en dianes no SNC (la cocaïna i la metamfetamina tenen efectes simpatomimètics perifèrics diferents dels efectes perifèrics de la marihuana o l'alcohol), o poden reflectir la variabilitat metodològica. factors (per exemple, si els estudis van analitzar valors absoluts o relatius (o normalitzats))23. També pot estar relacionat amb els efectes del desig induïts per les drogues: amb drogues com la cocaïna, el desig en persones addictes augmenta de 10 a 15 minuts després de fumar, mentre que els estudis comentats anteriorment van reportar una disminució del desig immediatament després de l'administració de nicotina o heroïna. Vist d'aquesta manera, i d'acord amb el nostre model, els resultats col·lectius suggereixen que quan la ingesta de fàrmacs disminueix el desig, això s'associa amb una disminució de l'activitat PFC relacionada amb el fàrmac, i viceversa. Paral·lelament a aquestes disminucions relacionades amb els fàrmacs, esperem que l'activitat PFC no relacionada amb els fàrmacs augmenti, com és el cas (vegeu més avall).

Les disparitats entre els resultats d'aquesta secció i al llarg d'aquesta revisió també es podrien atribuir a diferències entre les diferents modalitats d'imatge, una qüestió que s'hauria de reconèixer al principi d'aquesta revisió. Per exemple, PET FDG mesura l'activitat metabòlica de la glucosa amb una mitjana de 30 minuts, mentre que fMRI BOLD i PET CBF reflecteixen canvis més ràpids en els patrons d'activació. Aquestes modalitats també difereixen en les seves mesures de referència: no és possible establir una línia de base absoluta amb BOLD fMRI, mentre que és possible amb PET i RM d'etiquetatge de spin arterial. Una altra diferència comuna entre els estudis és l'estat de referència d'un individu, per exemple, la durada de l'abstinència podria afectar les mesures de desig i abstinència.

Respostes a indicis relacionats amb les drogues

Al nucli de l'addicció a les drogues hi ha les respostes condicionades als estímuls associats a la droga que es desenvolupen en els usuaris habituals, com ara objectes que s'utilitzen per administrar les drogues, persones que adquireixen la droga o estats emocionals que en el passat es van alleujar o es van activar. per l'ús de la droga, que després impulsen el desig de consumir drogues i que contribueixen de manera important a la recaiguda. Els estudis d'imatge han avaluat aquestes respostes condicionades exposant persones addictes a senyals relacionades amb les drogues, per exemple, mostrant-los imatges relacionades amb les drogues. Aquí, primer revisem els estudis que van comparar la resposta de PFC a l'exposició al senyal en individus addictes i controls (informació suplementària S3 (taula)), i després discutim estudis que van explorar l'efecte de l'abstinència, l'expectativa i les intervencions cognitives sobre les respostes de PFC a les drogues. -indicis relacionats (Informació complementària S4 (taula)). Preveiem que en els individus addictes, les respostes de PFC a senyals relacionades amb les drogues imiten les respostes a la mateixa droga, a causa del condicionament, i que la intervenció provoca una reducció de les respostes condicionades a la droga en el PFC.

Efecte de l'exposició al senyal sobre l'activitat de PFC. Tot i que hi ha algunes excepcions24, 25, 26, els estudis de fMRI informen que, en comparació amb els controls, els individus addictes a les drogues mostren respostes BOLD millorades en PFC a senyals relacionats amb les drogues en relació amb els senyals de control (informació suplementària S3 (taula)). Aquests resultats es van informar en el DLPFC esquerre, el gir frontal medial esquerre i el gir subcal·losal dret (àrea de Brodmann 34) en joves fumadors de cigarrets27, i en DLPFC i ACC bilaterals en alcohòlics abstinents a curt termini28 i llarg termini29. Es van registrar augments similars en estudis (inclosos estudis PET FDG) de persones addictes a la cocaïna que miren vídeos relacionats amb la cocaïna30 i de fumadors intensos que miren vídeos relacionats amb cigarrets mentre manipulaven un cigarret31. Sovint, no hi ha diferències entre individus addictes i no addictes en les valoracions de valència o excitació, o fins i tot en les reaccions autònomes (per exemple, les respostes de conductància de la pell) a les indicacions relacionades amb les drogues29, cosa que suggereix que les mesures de neuroimatge són més sensibles en la detecció del grup. diferències en les respostes condicionades a les indicacions relacionades amb les drogues. És important destacar que les respostes de PFC induïdes per indicacions es van correlacionar amb el desig31 i la gravetat del consum de drogues27, i van predir tant el rendiment posterior en una tasca de reconeixement d'emocions32 com el consum de drogues 3 mesos després29, cosa que indica que aquestes mesures tenen rellevància clínica. Com que no es va provocar cap activació de PFC per senyals emmascarats relacionats amb les drogues33 (que van activar regions subcorticals34), aquests efectes només es poden induir quan es perceben conscientment senyals relacionats amb les drogues, però això s'ha d'estudiar més.

Una interessant línia d'estudis explora l'activació de PFC relacionada amb el senyal durant l'exposició aguda a fàrmacs farmacològics. En homes dependents de l'heroïna que rebien injeccions d'heroïna mentre veien vídeos relacionats amb drogues, CBF a OFC es va correlacionar amb la necessitat d'utilitzar la droga i CBF a DLPFC (àrea de Brodmann 9) es va correlacionar amb la felicitat22 (informació suplementària S2 (taula)). En aquest context, és interessant assenyalar que el simple gust de l'alcohol (en comparació amb el suc de litchi) pot augmentar l'activitat BOLD PFC en bevedors joves, i aquesta resposta es correlaciona amb el consum d'alcohol i el desig35 i possiblement està impulsada per la neurotransmissió de dopamina en el circuit de recompensa subcortical36. . Per contra, en els bevedors d'alcohol o fumadors de cigarrets no dependents, l'activitat OFC relacionada amb el senyal es va reduir per l'administració d'alcohol o nicotina, respectivament37. Aquesta troballa ressona amb la constatació que en subjectes no addictes, l'administració intravenosa de MPH va disminuir el metabolisme a les regions ventrals de PFC38 (quadre 2). Estudis futurs podrien comparar directament les respostes de PFC amb indicis relacionats amb les drogues en individus no dependents i dependents i, per tant, explorar més l'impacte de la intoxicació en les respostes de PFC relacionades amb els senyals. El modelatge de l'afartament en subjectes que consumeixen drogues seria informatiu per al disseny d'intervencions per reduir els comportaments compulsius induïts per senyals.

Caixa 2 | El paper de la dopamina i altres neurotransmissors

Els receptors de dopamina D2, que s'expressen més densament a les regions subcorticals com el mesencefà i l'estriat dorsal i ventral, també es distribueixen per l'escorça prefrontal (PFC). Una sèrie d'estudis de tomografia per emissió de positrons (PET) van informar d'una menor disponibilitat del receptor D2 de dopamina estriatal en individus addictes a la metamfetamina.¹⁸⁴, cocaïna³⁸ o alcohol¹⁸⁵, i en persones amb obesitat mòrbida¹⁸⁶, i aquestes reduccions es van associar amb una disminució de l'activitat metabòlica inicial a l'escorça orbitofrontal (OFC) i a l'escorça cingulada anterior (ACC). Això suggereix que la pèrdua de senyalització de dopamina a través dels receptors D2 pot ser la base d'alguns dels dèficits de la funció prefrontal que es veuen en l'addicció, una idea que es recolza en dades preliminars que mostren que la disponibilitat del receptor D2 de dopamina estriatal es va correlacionar amb la resposta medial de PFC als diners en cocaïna. - persones addictes¹⁸⁷. També es va informar d'una reducció de la disponibilitat del receptor D2 de la dopamina estriatal en homes fumadors intensos, tant després de fumar com de costum com després de 24 hores d'abstinència; en la condició saciada, la disponibilitat del receptor de dopamina D2 a l'ACC bilateral es va correlacionar negativament amb el desig de fumar (es van observar correlacions positives per a l'estriat i l'OFC)¹⁸⁸. També es va informar de l'esgotament de dopamina en el PFC dorsolateral (DLPFC) en joves crònics. ketamina usuaris i els nivells d'esgotament es van correlacionar amb un major consum setmanal de drogues¹⁸⁹. Altres estudis de PET van informar d'un alliberament de dopamina estriatal marcadament atenuat en resposta a l'administració intravenosa d'una droga estimulant (per exemple, metilfenidat) en consumidors de cocaïna i alcohòlics, amb una disminució paral·lela de les experiències autoinformades de sentir-se alt.^{38, 185}.

D'acord amb les dades d'estudis amb animals, aquests resultats en individus addictes apunten a una funció dopaminèrgica estriatal embotada, tant a la línia de base com en resposta a un repte directe, que s'associa amb un desig millorat i la gravetat de l'ús. Una resposta a la dopamina estriatal embotada és predictiva de l'elecció real de la cocaïna per sobre dels diners en individus abstinents addictes a la cocaïna, cosa que suggereix que pot predisposar els subjectes a la recaiguda.¹⁹⁰. Els resultats també suggereixen que, mitjançant la regulació de la magnitud de la dopamina augmenta l'estriat¹⁸⁵, l'OFC assumeix un paper crucial en la modulació del valor dels reforços; la interrupció d'aquesta regulació pot ser la base de l'augment del valor atribuït a una recompensa de drogues en subjectes addictes. D'acord amb aquest suggeriment, el metabolisme a l'OFC medial i l'ACC ventral en els consumidors de cocaïna va augmentar després de l'administració d'estimulants intravenosos, mentre que es va reduir en els controls; els augments metabòlics regionals dels abusadors es van associar amb el desig de drogues³⁸.

Els opioides endògens també medien les respostes gratificants de moltes drogues d'abús, especialment l'heroïna, l'alcohol i la nicotina. El consum repetit de drogues s'ha associat amb una disminució de l'alliberament d'opioides endògens, un efecte que pot contribuir als símptomes d'abstinència, inclosa la disfòria. Un estudi utilitzant [¹¹C]carfentanil va demostrar que els consumidors de cocaïna tenien un potencial d'unió al receptor d'opiacis mu PFC més alt (indicatiu de nivells d'opiacis endògens més baixos) que els controls sans addictes, i que això va persistir a l'escorça frontal anterior i l'ACC durant 12 setmanes d'abstinència.¹⁹¹. L'elevada unió del receptor d'opiacis mu en el DLPFC i l'ACC abans del tractament es va associar amb un major consum de cocaïna i una durada més curta de l'abstinència, i es va suggerir que era un millor predictor del resultat del tractament que el consum de drogues i alcohol inicial.¹⁹². Es van informar resultats similars en homes alcohòlics abstinents¹⁹³, mentre que el nivell d'unió al receptor d'opiacis mu (o kappa) es reverteix per metadona crònica en individus addictes a l'heroïna.¹⁹⁴.

S'ha informat d'una disminució del potencial d'unió de PFC per a un radiolligant transportador de serotonina en consumidors abstinents de metamfetamina.¹⁹⁵, joves usuaris d'MDMA recreatius¹⁹⁶ i en alcohòlics recuperats¹⁹⁷. La disponibilitat reduïda del transportador de serotonina pot reflectir neuroadaptacions a l'augment de la serotonina sinàptica, però també podria reflectir danys a les terminals nervioses serotoninèrgiques. Altres sistemes de neurotransmissors que regulen el PFC i estan implicats en les neuroadaptacions que es produeixen amb l'ús repetit de drogues en animals de laboratori inclouen el glutamat.¹⁹⁸ i el cannabinoide^{199, 200} sistemes. Tanmateix, fins ara no hi ha estudis publicats amb radiotraçadors per imaginar aquests sistemes en l'addicció humana.

veure Informació complementària S7 (taula) per obtenir una visió general dels estudis que comparen sistemes de neurotransmissors entre individus addictes i controls sans.

També s'ha informat de l'activació de PFC a indicis rellevants en addiccions conductuals. Per exemple, els homes joves que van jugar a jocs d'Internet durant més de 30 hores a la setmana van mostrar activacions BOLD a OFC, ACC, PFC medial i DLPFC quan veien imatges del joc, i aquestes activacions estaven correlacionades amb la necessitat de jugar39. De la mateixa manera, en comparació amb els subjectes control, els jugadors patològics que miren vídeos de jocs d'atzar van mostrar una activació augmentada en el DLPFC dret i el gir frontal inferior40, i aquesta activació es va correlacionar amb la necessitat de jugar41. Per contra, un altre estudi en jugadors patològics va mostrar respostes PFC BOLD ventromedial esquerra reduïdes a guanyar versus perdre en una tasca semblant al joc, i la mida de la reducció es va correlacionar amb la gravetat de l'addicció al joc, tal com es va avaluar amb un qüestionari de joc42. Les direccions oposades dels canvis d'activitat (hiperactivacions versus hipoactivacions en comparació amb els controls) poden ser impulsades pel ROI (per exemple, sovint es veuen desactivacions relacionades amb la tasca de PFC ventromedial i s'han atribuït al paper de la xarxa "cervell per defecte"43) , diferències en el desig (el desig es va informar a les Ref. 39, 40, 41 però no a la Ref. 42), diferències de tasques o factors metodològics, que es resumeixen al final d'aquesta secció.

Els trastorns que es caracteritzen per un control deteriorat del consum d'aliments també s'associen amb una reactivitat anormal de PFC als senyals. Això no és inesperat, atès que aquests trastorns i addicció impliquen compromisos similars en els circuits neuronals44, inclosa la disminució de la disponibilitat del receptor D2 de la dopamina estriatal45. Per exemple, les dones amb anorèxia o bulímia que veuen de manera passiva imatges d'aliments (en comparació amb imatges no relacionades amb els aliments) van mostrar un augment de les respostes fMRI BOLD en el PFC46 ventromedial esquerre. En comparació amb els pacients amb bulímia, els pacients amb anorèxia van mostrar una major activació correcta de l'OFC en resposta a les imatges dels aliments, possiblement implicant aquesta regió en un autocontrol massa restrictiu; per contra, l'activitat DLPFC deixada a aquestes imatges es va reduir en pacients amb bulímia en comparació amb controls sans, possiblement implicant aquesta regió en la pèrdua de control sobre la ingesta d'aliments46. En un altre estudi, dones joves amb trastorns alimentaris, però no subjectes control, van mostrar l'activació del PFC ventromedial esquerre durant la selecció de la paraula més negativa dels conjunts de paraules relacionades amb la imatge corporal negativa (en comparació amb durant la selecció de la paraula més neutral de conjunts de paraules neutres)47. Aquestes diferències no es van observar per a paraules generalment negatives, cosa que indica que l'activació d'aquesta regió va ser impulsada per paraules que estan més fortament relacionades amb les preocupacions reals d'aquest grup de pacients. Juntament amb els resultats dels jugadors patològics descrits anteriorment42, les respostes de PFC ventromedials poden fer un seguiment de la rellevància emocional de les indicacions de màxima preocupació per a la població de pacients en qüestió (és a dir, guanyar o evitar la pèrdua per a persones amb joc patològic, imatge corporal per a persones amb trastorns alimentaris i senyals relacionats amb les drogues per a persones drogodependents) i podria servir com a objectiu per fer un seguiment de les intervencions terapèutiques en addicció, com es va suggerir recentment48, 49.

Efecte de l'abstinència, expectativa i intervencions cognitives. Aquí, proposem que la intervenció cognitiva i l'abstinència a llarg termini atenuen les respostes induïdes per senyals en el PFC, i que l'expectativa relacionada amb les drogues i l'abstinència a curt termini tenen l'efecte contrari. L'impacte de l'abstinència a curt termini en l'activitat relacionada amb el PFC s'ha estudiat més àmpliament en l'addicció a la nicotina (informació suplementària S4 (taula)). En un estudi de ressonància magnètica d'etiquetatge de spin arterial, l'abstinència de 12 hores en fumadors va augmentar el desig, el CBF global i el CBF regional a l'OFC, i va disminuir el CBF al PFC dret, amb canvis en el CBF en tots els ROI correlacionats amb els símptomes d'ansietat i abstinència50. Aquesta reactivitat de senyal millorada també es va informar durant períodes més llargs d'abstinència (fins a 8 dies al DLPFC, ACC i gir frontal inferior en dones fumadores51) i també es va correlacionar positivament amb el desig52. Tanmateix, alguns estudis no informen cap efecte de l'abstinència sobre l'activitat de PFC induïda per indicacions53. Això podria atribuir-se a altres factors que aporten una variabilitat substancial als resultats, com ara l'expectativa de fumar al final de l'estudi54. De fet, com s'ha comentat anteriorment13, només l'expectativa pot imitar els efectes de la ingesta aguda de fàrmacs sobre l'activació de PFC en persones addictes. Els estudis en els quals s'explorin les tres variables (expectativa d'administració de fàrmacs, exposició a senyals relacionades amb fàrmacs i abstinència) per als efectes principals i els efectes d'interacció sobre l'activitat de PFC serien útils, especialment si inclouen mostres grans. La dinàmica temporal de la reactivitat de les indicacions de PFC també s'ha d'explorar en estudis longitudinals, fent un seguiment del mateix individu durant períodes d'abstinència a llarg termini.

Una línia d'investigació prometedora explora la modulació del comportament de la reactivitat dels senyals. Per exemple, els resultats d'un recent estudi de PET en consumidors de cocaïna van suggerir un paper del mOFC en la supressió del desig. El desig va augmentar després de veure un vídeo de senyals relacionats amb la cocaïna i els nivells de desig correlacionats amb el metabolisme de la glucosa al PFC55 medial. És important destacar que quan els participants van rebre instruccions, abans de veure el vídeo, per inhibir el desig, el metabolisme del mOFC dret va disminuir, i això es va associar amb l'activació del gir frontal inferior dret (àrea de Brodmann 44), que és una regió crucial en el control inhibitori. En els fumadors de cigarrets que buscaven tractament, la instrucció de resistir l'anhel mentre veien vídeos relacionats amb el tabaquisme es va associar amb l'activació de DLPFC i ACC, tot i que inesperadament, aquesta activació es va correlacionar positivament amb el desig56. Un estudi recent suggereix que la direcció del canvi en l'activitat i la correlació amb el desig pot ser modulada per l'estratègia de comportament que s'utilitza per suprimir el desig. En aquest elegant estudi, es va demanar als fumadors de cigarrets que consideressin les conseqüències immediates i a llarg termini del consum dels estímuls representats a les imatges (indicis relacionats amb la cigarreta versus els aliments)57. Tenint en compte les conseqüències a llarg termini, es va associar amb un augment de l'activitat a les regions PFC associades al control cognitiu (DLPFC i gir frontal inferior) i amb una disminució de l'activitat a les regions PFC associades al desig (mOFC i ACC). A més, el desig autoinformat va disminuir quan els subjectes van considerar les conseqüències a llarg termini i es va correlacionar negativament amb l'activitat en dACC i DLPFC. Una anàlisi de mediació va mostrar que l'associació entre l'augment de l'activitat en DLPFC i les disminucions relacionades amb la regulació del desig ja no era significativa després d'incloure una disminució de l'activitat de l'estriat ventral al model. No obstant això, els estudis preclínics que utilitzen eines d'ablació o optogenètica són necessaris per entendre millor la interacció del PFC i l'estriat ventral per suprimir les respostes del desig. En conjunt, els resultats dels estudis que utilitzen enfocaments conductuals per suprimir el desig donen suport al nostre model proposat (Fig. 3), que distingeix entre regions PFC que faciliten l'esforç cognitiu i el control inhibitori no relacionats amb les drogues (DLPFC, dACC i gir frontal inferior) i aquells que reflecteixen preocupació emocional, anhel i comportaments compulsius relacionats amb les drogues (mOFC i ACC ventral).

En resum, l'exposició a indicis relacionats amb les drogues imita els efectes de l'administració directa de drogues sobre l'activitat de PFC en persones drogodependents, tot i que l'impacte de la durada de l'abstinència i l'expectativa del consum de drogues (i processos relacionats com la formació de records relacionats amb les drogues) , i les seves contribucions úniques a la funció PFC, encara s'han d'avaluar en grans mides de mostra. Ampliant els estudis de reactivitat de les indicacions per incloure funcions neuropsicològiques addicionals i explorant la direcció de les correlacions entre l'activitat de PFC i els punts finals específics (per exemple, l'anhel), es farà més clara la importància funcional de les activacions de regions específiques de PFC en addicció. Una altra recomanació per a futurs estudis sobre la reactivitat dels senyals és realitzar comparacions directes entre sessions (per exemple, abstinència versus sacietat) i condicions de la tasca (per exemple, drogues versus pistes neutres) i realitzar correlacions de tot el cervell amb els canvis de comportament respectius. Estudis futurs també podrien comparar la durada i el patró d'activació de PFC després de l'exposició aguda a fàrmacs i després de l'exposició a senyals condicionats en els mateixos subjectes. Els estudis en individus no addictes es podrien utilitzar per avaluar l'impacte de la privació (per exemple, d'aliments) i les necessitats urgents (per exemple, la gana, el desig sexual i la motivació d'assoliment) en la reactivitat dels senyals de PFC. Per exemple, en controls saludables joves, l'anhel d'aliments imaginaris, induït per una dieta monòtona, es va associar amb l'activació en diverses regions límbiques i paralímbiques, inclosa l'ACC (àrea de Brodmann 24)58.

És important assenyalar que, com que no hem revisat la literatura estriatal ventral, i per tant no es poden fer comparacions directes entre la PFC i les respostes subcorticals a aquests estímuls, no podem inferir, per temptador que sigui, que l'activitat de la PFC en si mateixa pugui contribuir a la efectes gratificants de les drogues i senyals de drogues.

Respostes a recompenses no farmacèutiques

Proposem que en persones amb addicció a les drogues, l'activitat de PFC en resposta a recompenses no relacionades amb les drogues és oposada als canvis d'activitat de PFC que caracteritzen el processament relacionat amb les drogues (Fig. 3). Concretament, en individus addictes que es troben en un estat de desig, intoxicació, abstinència o abstinència precoç, la sensibilitat del PFC a les recompenses no relacionades amb les drogues s'atenuarà notablement en comparació amb la dels subjectes sans no addictes. De fet, la disminució de la sensibilitat a les recompenses no relacionades amb les drogues és un repte en la rehabilitació terapèutica de pacients amb trastorns per consum de substàncies. Per tant, és important estudiar com els individus drogodependents responen als reforçadors no relacionats amb les drogues.

Aquesta disminució de la sensibilitat a la recompensa no relacionada amb les drogues s'ha explicat com una adaptació alostàtica59. En aquesta interpretació, el consum de drogues freqüent i a dosis altes condueix a canvis cerebrals compensatoris que limiten els processos hedònics i motivacionals apetitius ('recompensa'), en lloc d'enfortir els sistemes aversius (oponents o 'anti-recompensa')60. Aquest procés és similar a la tolerància, en què la sensibilitat a la recompensa es redueix. També és captat per la hipòtesi oponent-procés exposada per Slomon i Corbit61, 62, que descriu la dinàmica temporal de les respostes emocionals oposades; aquí, el reforç negatiu (per exemple, l'abstinència) preval sobre el reforç positiu (per exemple, l'alt induït per drogues) en la transició del consum ocasional de drogues a l'addicció. Aquest procés és rellevant per a la reactivitat emocional i la regulació de les emocions, que, en la mesura que les emocions es defineixen com "estats provocats pels reforçadors"63, estan obligats a veure's deteriorades en l'addicció a les drogues, especialment durant el processament esbiaixat per les drogues, com ara el desig i l'afartament.

L'anedònia és una característica definitòria de la drogodependència64, i molts individus drogodependents (per exemple, el 50% dels addictes a la cocaïna65) compleixen els criteris per al trastorn depressiu major, que inclou l'anedònia com a símptoma bàsic. La forta associació entre els trastorns de l'estat d'ànim i el consum de substàncies no es limita a la depressió66; per exemple, el malestar emocional és un factor de risc de recaiguda de drogues67. No obstant això, la investigació sobre com està implicat el processament de les emocions alterades en els trastorns per l'ús de substàncies està en els seus inicis68, 69, tal com es comenta a continuació (Informació suplementària S5 (taula)).

Els diners són un eficaç reforç abstracte, secundari i generalitzable que adquireix el seu valor per la interacció social, i s'utilitza en l'aprenentatge emocional en l'experiència humana quotidiana; Per tant, el processament compromès d'aquesta recompensa pot apuntar a un mecanisme d'aprenentatge emocional socialment desavantatge en l'addicció. Aquest dèficit, encara més diferent tenint en compte el fort valor motivacional i d'excitació que normalment s'associa amb aquesta recompensa, corroboraria la idea que, en l'addicció, els circuits de recompensa cerebral són "segrestats" per les drogues, encara que la possibilitat d'un dèficit preexistent. en el processament de recompenses tampoc no es pot descartar.

Un estudi de fMRI va investigar com els individus i els controls addictes a la cocaïna van respondre a rebre una recompensa monetària per un rendiment correcte en una tasca d'atenció sostinguda i elecció forçada70. En els controls, la recompensa monetària sostinguda (guany que no variava dins dels blocs de tasques i que era totalment previsible) es va associar amb una tendència perquè l'OFC lateral esquerre respongués de manera gradual (l'activitat augmentava monòtonament amb la quantitat: guany alt > guany baix > cap guany), mentre que el DLPFC i l'ACC rostral van respondre igualment a qualsevol quantitat monetària (guany alt o baix > cap guany). Aquest patró és coherent amb el paper de l'OFC en el processament de la recompensa relativa, tal com es documenta en subjectes no humans71 i humans72, 73, 74, 75, 76, i amb el paper del DLPFC en l'atenció77. Els subjectes addictes a la cocaïna van mostrar senyals de fMRI reduïts a l'OFC esquerre per obtenir un gran guany en comparació amb els controls i eren menys sensibles a les diferències entre les recompenses monetàries a l'OFC esquerre i a la DLPFC. Sorprenentment, més de la meitat dels subjectes addictes a la cocaïna van valorar el valor de totes les quantitats monetàries per igual (és a dir, 10 dòlars EUA = 1000 dòlars EUA)78. El vuitanta-cinc per cent de la variació d'aquestes valoracions es podria atribuir a les respostes de l'OFC lateral i del gir frontal medial (i amígdala) a la recompensa monetària en els subjectes addictes. Tot i que aquestes troballes s'han de replicar en una mida de mostra més gran i amb tasques més sensibles, no obstant això, suggereixen que alguns individus addictes a la cocaïna poden tenir una sensibilitat reduïda a les diferències relatives en el valor de les recompenses. Aquest "aplanament" del gradient de reforç percebut pot ser la base de la sobrevaloració o el biaix cap a recompenses immediates (com un medicament disponible)79 i el descompte de recompenses més grans però retardades80, 81, reduint per tant l'impuls motivacional sostingut. Aquests resultats poden ser terapèuticament rellevants, ja que s'ha demostrat que el reforç monetari en entorns ben supervisats millora l'abstinència de fàrmacs82 i també pot ser rellevant per predir els resultats clínics. D'acord amb aquesta idea, en una població similar de subjectes, el grau d'hipoactivació dACC en una tasca en la qual el rendiment correcte es remunerava monetàriament es correlacionava amb la freqüència del consum de cocaïna, mentre que el grau d'hipoactivació de l'ACC rostroventral (que s'estén a mOFC) es correlacionava amb la tasca- supressió del desig induïda83. Hi va haver una associació inversa d'aquests ROI de PFC amb la reactivitat de les indicacions al cervell mitjà en subjectes addictes a la cocaïna, però no en subjectes control, la qual cosa implica aquestes subdivisions ACC en la regulació de les respostes automàtiques a les drogues84.

Cal tenir en compte que en els estudis descrits anteriorment, no se'ls va demanar als subjectes que escollissin entre recompenses monetàries. Preveiem que l'elecció seguirà de manera similar una funció lineal (elecció d'una recompensa més alta que una recompensa més baixa) en controls sans més que en individus addictes, que esperem que mostrin menys flexibilitat a l'hora d'elecció (triar medicaments per sobre d'altres reforçadors), especialment durant el desig i l'afartament. . Els estudis que permeten als subjectes triar entre reforçadors s'han realitzat majoritàriament en animals de laboratori. Aquests estudis han demostrat que, quan se'ls dóna l'opció, els animals prèviament exposats a drogues trien el fàrmac per sobre de la novetat85, un comportament matern adequat86 i fins i tot l'alimentació87, 88, 89, cosa que indica que l'exposició al fàrmac pot disminuir el valor percebut de les recompenses naturals, fins i tot aquelles que són necessàries per a la supervivència. En un estudi recent de neuroimatge humana en què els subjectes podien guanyar cigarrets o diners, els fumadors ocasionals estaven més motivats per obtenir diners que els cigarrets, mentre que els fumadors dependents van fer esforços similars per guanyar diners o cigarrets90. Es va observar un grup similar per interacció de recompensa a l'OFC dret, el DLPFC bilateral i l'ACC esquerre, de manera que en els fumadors ocasionals aquestes regions van mostrar una activitat més alta als estímuls que prediuen una recompensa monetària creixent que als estímuls que prediuen una recompensa de cigarrets, mentre que els fumadors dependents van mostrar no hi ha diferències significatives en aquesta activitat cerebral anticipada. Aquestes regions també van mostrar una activació més elevada als diners en ocasions que en els fumadors dependents90.

Aquests resultats, juntament amb els resultats de comportament en proves neuropsicològiques en individus addictes a la cocaïna91, 92 (vegeu també el quadre 2), contribueixen a la nostra comprensió de com les preferències relatives de recompensa poden canviar en l'addicció de manera que la preferència per la droga competeix amb (i de vegades supera) preferència per altres reforçadors, amb una disminució concomitant de la capacitat d'assignar valors relatius a recompenses no relacionades amb les drogues.

Reactivitat emocional.

Diversos estudis que s'han revisat anteriorment van comparar les respostes de PFC amb estímuls no específics de preocupació però que exciten emocionalment amb respostes a indicis relacionats amb la preocupació (per exemple, relacionats amb les drogues)25, 26, 28, 46, 47 (Informació suplementària S3 (taula)) . El PFC era hiperactiu en resposta a imatges de totes les categories emocionals en subjectes addictes a l'alcohol28, el PFC anterior era hipoactiu en resposta a imatges agradables en individus addictes a l'heroïna26, i en pacients amb trastorns alimentaris, les respostes de PFC a imatges aversives eren normals46, 47. Així, a diferència de les prediccions del nostre model (Fig. 3), no hi va haver diferències en la resposta de PFC entre els senyals relacionats amb les drogues i els afectius però no relacionats amb les drogues en cap d'aquests estudis. Aquest resultat, i la variabilitat en el patró de resultats, es podria atribuir, entre altres factors, al nombre reduït d'estudis, a les diferències entre estudis (com la mida de la mostra, la droga principal d'abús i la durada de l'abstinència) i la sensibilitat de la mesures utilitzades. Els estudis futurs es beneficiaran d'utilitzar enregistraments potencials relacionats amb esdeveniments o electroencefalografia, que tenen una resolució temporal molt més alta que la fMRI o la PET.

Una imatge més clara emergeix quan els estudis incorporen el processament emocional a les tasques cognitivoconductuals (informació suplementària S5 (taula)). Per exemple, quan es va requerir empatitzar amb un protagonista d'una sèrie de dibuixos animats, cadascun dels quals representava una història curta, els individus addictes a la metamfetamina van donar menys respostes correctes que els controls a la pregunta "què farà que el personatge principal se senti millor?"93. En comparació amb els subjectes control, els individus addictes també van mostrar hipoactivació en OFC (i hiperactivació en DLPFC) en respondre aquesta pregunta. Amb l'excepció d'un estudi en individus abstinents addictes a l'heroïna94, altres estudis similars també van reportar diferències entre els grups addictes i control en les respostes de PFC a tasques que requereixen processament d'estímuls emocionals com ara cares, paraules o escenes complexes. Per exemple, quan els homes amb addicció a l'alcohol van jutjar la intensitat de cinc expressions facials, les expressions negatives es van associar amb activacions més baixes a l'ACC esquerre, però activacions més altes en el DLPFC esquerre i el dACC dret en comparació amb els controls95. A més, en comparació amb els controls sans, els usuaris de cocaïna van mostrar hipoactivacions d'ACC i PFC dorsomedial mentre realitzaven una tasca de discriminació de lletres durant la presentació d'un conjunt d'imatges agradables (versus neutres) i hiperactivacions en el DLPFC bilateral durant la presentació de desagradables (versus agradables) imatges 96. De la mateixa manera, en comparació amb els controls sans, els fumadors de marihuana van mostrar hipoactivacions de l'ACC esquerre i hiperactivacions del DLPFC dret i del gir frontal inferior en resposta a la presentació de cares enfadats emmascarades (versus cares neutres); les respostes correctes de l'ACC es van correlacionar positivament amb la freqüència del consum de drogues i les respostes bilaterals de l'ACC es van correlacionar amb els nivells de cannabinoides urinaris i el consum d'alcohol97. Per contra, el dACC esquerre era hiperactiu en subjectes dependents de metamfetamina en comparació amb els controls quan es jutjava l'expressió emocional a les cares en una tasca de concordança d'afectes (en comparació amb jutjar la forma de figures abstractes) i això es va associar amb més hostilitat autoinformada i sensibilitat interpersonal en els subjectes addictes98.

En conjunt, aquests estudis indiquen que el DLPFC és majoritàriament hiperactiu durant el processament de les emocions en individus addictes en comparació amb els subjectes control, especialment per a les emocions negatives. L'ACC mostra resultats mixts, encara que amb més estudis que mostren hipoactivitat que hiperactivitat. És possible que la hiperactivitat de DLPFC pugui estar compensant la hipoactivitat de l'ACC, la qual cosa explicaria la manca de diferència en el rendiment de les tasques entre els consumidors de drogues i els controls saludables en la majoria d'aquests estudis. Es poden observar comportaments desavantatges i/o impulsius durant els reptes d'excitació emocional més grans com l'estrès, l'anhel o tasques més difícils. És evident que cal entendre millor els rols d'aquestes regions en relació amb el model proposat (Fig. 3). És possible que, en reclutar prematurament la funció executiva de PFC d'ordre superior (mediada pel DLPFC), l'excitació emocional negativa millori el risc de consum de drogues en persones addictes, especialment en situacions que posen una tensió addicional als recursos limitats de control cognitiu. Aquesta interpretació és coherent amb la competència entre els processos de drogues i no relacionats amb les drogues i entre els processos "fred" i "calent" del model (Fig. 3c).

Tot i que diversos dels estudis anteriors van utilitzar estímuls amb valència negativa, una pregunta persistent és si la sensibilitat alterada als reforçadors no farmacològics en persones addictes també s'aplica a reforçadors negatius, com ara la pèrdua de diners. Els estudis en animals mostren que els subjectes "addictes" manifesten una recerca persistent de drogues encara que la droga estigui associada a rebre una descàrrega elèctrica99. En humans, s'ha informat d'hipoactivació al PFC ventrolateral dret en fumadors durant la pèrdua monetària i en jugadors durant el guany monetari100 (Informació suplementària S5 (taula)). Tot i que clarament calen més estudis, la implicació de la reducció de la sensibilitat als reforçadors negatius en l'addicció té implicacions pràctiques, ja que, a més dels reforçadors positius (com ara vals i privilegis), s'utilitzen cada cop més reforçadors negatius (com l'empresonament) en la gestió de consumidors de drogues. Les intervencions es podrien optimitzar seleccionant el tipus i la dosi més efectius de reforç. Els estudis futurs també podrien ajudar a determinar si les persones addictes poden recórrer a prendre drogues perquè s'avorreixen, es frustren, s'enfaden o tenen por amb facilitat, potser com a resultat d'un funcionament alterat del PFC. El llindar baix per experimentar qualsevol d'aquestes emocions, o la incapacitat de mantenir un comportament dirigit a un objectiu (per exemple, completar una tasca avorrida) quan experimenta aquestes emocions, es pot associar amb un control inhibitori deteriorat (és a dir, una impulsivitat millorada), tal com es revisa a continuació. En els individus addictes a la cocaïna, l'activitat de PFC s'habitua prematurament a la presentació repetida d'una tasca d'atenció sostinguda d'incentiu101, que podria ser una mesura de la sostenibilitat compromesa de l'esforç i donar lloc a un compromís inadequat en les activitats de tractament.

Control inhibitori en addicció

L'addicció a les drogues està marcada per alteracions cognitives lleus, però generalitzades,102 que poden accelerar el seu curs, amenaçar l'abstinència sostinguda103 o augmentar el desgast del tractament104, 105. El PFC és essencial per a molts d'aquests processos cognitius, com ara l'atenció, la memòria de treball, la presa de decisions i el retard. descomptes (taula 1), tots ells compromesos en persones addictes, tal com s'ha revisat en altres llocs106. Una altra funció cognitiva important del PFC és l'autocontrol, i aquí ens centrem en el paper del PFC en aquest procés en l'addicció (Informació suplementària S6 (taula)). L'autocontrol es refereix, entre altres operacionalitzacions, a la capacitat d'una persona per guiar o aturar una conducta, especialment quan la conducta pot no ser òptima o avantatjosa, o es percep com la cosa incorrecta. Això és rellevant per a l'addicció ja que, malgrat una certa consciència de les conseqüències devastadores de les drogues (vegeu també la secció següent sobre la consciència de la malaltia en l'addicció), les persones que són addictes a les drogues mostren una capacitat deteriorada per inhibir el consum excessiu de drogues. El control inhibitori deteriorat, que és una operació clau en l'autocontrol, també és probable que contribueixi a la participació en activitats delictives per tal d'adquirir la droga i a la base de la regulació deteriorada de les emocions negatives, com s'ha suggerit anteriorment. Aquestes deficiències també podrien predisposar les persones a l'addicció. D'acord amb els informes anteriors107, l'autocontrol dels nens durant la seva primera dècada de vida prediu la dependència de substàncies en la seva tercera dècada de vida108.

Tasques de temps de reacció del senyal d'anar/no anar i aturar.

Les tasques que s'utilitzen sovint per mesurar el control inhibitori són la tasca d'anar/no anar i la tasca de temps de reacció del senyal d'aturada (SSRT). A la tasca d'anar/no anar, els individus addictes a la cocaïna van mostrar més errors d'omissió i comissió que els controls i això s'ha atribuït a la hipoactivació del dACC durant els assajos d'aturada109. En un altre estudi, aquest dèficit conductual inhibitori en consumidors de cocaïna es va veure agreujat per una major càrrega de memòria de treball; de nou, la hipoactivació dACC es va associar amb un rendiment deficient de la tasca110. De la mateixa manera, els homes addictes a l'heroïna van mostrar temps de reacció més lents a la tasca d'anar/no anar, juntament amb hipoactivació en ACC i PFC111 medial. Els resultats de l'SSRT són més difícils d'interpretar. Per exemple, l'ACC era hipoactiu durant les inhibicions de resposta reeixides en comparació amb les inhibicions de resposta fallides en homes addictes a la cocaïna, i el seu comportament conductual era similar al dels controls112. L'ACC també va ser hipoactiu tant durant l'ajust acurat de la conducta com durant l'assumpció de riscos en aquesta tasca en alcohòlics abstinents, especialment en subjectes amb una necessitat d'alcohol més alta en el moment de l'exploració de la fMRI113. Per contra, l'ACC era hiperactiu durant els errors d'inhibició113, possiblement perquè els alcohòlics abstinents van exercir una atenció més gran en el seguiment del senyal d'aturada que els controls, una funció associada a l'ACC. També es va informar d'un augment de l'activitat en altres regions del PFC en fumadors de cigarrets després d'una abstinència de 24 hores, però (a diferència de l'expectativa d'una activació regional augmentada) es va reduir la precisió114 (Informació suplementària S4 (taula)).

La gran variabilitat dels resultats d'aquests estudis és possiblement causada per diferències en les anàlisis, el tipus de comparació i per diferències de rendiment entre els grups, a més d'altres variables. No obstant això, sorgeix un patró en què el dACC és hipoactiu durant aquestes tasques de control inhibitori, i aquesta hipoactivitat s'associa principalment amb un rendiment deteriorat, especialment amb durades d'abstinència més curtes. Les intervencions cognitives-conductuals dirigides poden alleujar aquesta disfunció. Per exemple, les indicacions informatives (com ara proporcionar un avís d'un assaig imminent de no-go) van millorar el control inhibitori en una tasca de go/no-go, i això es va correlacionar amb una activació millorada de l'ACC en individus addictes a la metamfetamina115. Aquestes intervencions cognitivo-conductuals es podrien utilitzar com a exercicis de rehabilitació neuronal i combinar-se amb l'administració simultània de fàrmacs, tal com es discuteix a continuació.

Tasques de Stroop.

 El control inhibitori també es pot avaluar mitjançant la tasca Stroop116. Un rendiment més lent i més errors durant assajos incongruents en aquesta tasca són un segell distintiu de la disfunció de PFC. La investigació en neuroimatge ha demostrat que el dACC i el DLPFC estan implicats en aquesta tasca117, 118, 119, amb diferents funcions per a aquestes regions en la detecció i resolució de conflictes (dACC) (DLPFC)120.

Els estudis que utilitzen la tasca Stroop de paraula-color en persones addictes informen de resultats que fan ressò principalment dels que s'han informat anteriorment. Per exemple, els abusadors de cocaïna tenien un CBF més baix al dACC esquerre i al DLPFC dret durant assajos incongruents en comparació amb assaigs congruents, mentre que l'ACC dret va mostrar el patró contrari; a més, l'activació correcta de l'ACC es va correlacionar negativament amb el consum de cocaïna121 (Informació suplementària S6 (taula)). En els homes consumidors de marihuana, es va registrar un CBF més baix durant aquesta tasca a diverses regions de PFC, incloent-hi l'ACC perigenual, el PFC ventromedial i el DLPFC122. Els subjectes dependents de metamfetamina també van mostrar hipoactivacions a la xarxa de control inhibitori, incloent dACC i DLPFC mentre realitzaven aquesta tasca123. D'acord amb l'impacte de l'abstinència en la tasca d'anar/no anar informada anteriorment114, els fumadors de cigarrets que es van provar després d'una abstinència de 12 hores havien alentit els temps de reacció i van millorar el dACC i les respostes correctes de DLPFC als assajos incongruents de la paraula-color. Tasca Stroop124 (Informació complementària S4 (taula)). És important destacar que un estudi de fMRI va demostrar que l'activació del PFC ventromedial (àrees de Brodmann 10 i 32) durant una tasca de Stroop amb paraules de color realitzada 8 setmanes abans de l'inici del tractament va predir el resultat del tractament en persones addictes a la cocaïna125.

En la variant emocional d'aquesta tasca, les paraules de color es substitueixen per paraules o imatges emocionals relacionades amb l'àrea de preocupació d'un individu en particular, com ara paraules relacionades amb l'alcohol per a persones addictes a l'alcohol. Tot i que tant les proves clàssiques com les emocionals de Stroop impliquen la necessitat de suprimir les respostes a la informació d'estímul que distreu mentre es manté selectivament l'atenció en la propietat de l'estímul que es necessita per completar la tasca, només la tasca de Stroop emocional utilitza la rellevància emocional com a distractor. Aquests dissenys emocionals de Stroop poden delimitar encara més l'activitat alterada de PFC en addicció: és generalitzable a qualsevol tipus de conflicte o es produeix específicament durant els conflictes en un context relacionat amb les drogues?

Un estudi de fMRI en usuaris d'estimulants va mostrar un biaix d'atenció a les paraules relacionades amb les drogues: els individus addictes, però no els controls, van mostrar més biaix d'atenció a les paraules relacionades amb les drogues (mesurada com la latència de resposta mitjana dels colors correctament identificats de les paraules relacionades amb les drogues menys la mediana). latència de resposta dels colors correctament identificats de paraules neutres coincidents), que es va correlacionar amb respostes PFC ventrals esquerra millorades. Aquestes respostes no es van observar per a la tasca Stroop de paraules de color126. De la mateixa manera, les imatges relacionades amb les drogues van amplificar les respostes dACC a la informació rellevant per a la tasca en fumadors de cigarrets127. Aquestes troballes suggereixen que en l'addicció, es necessiten més recursos de dalt a baix per centrar-se en les tasques cognitives quan hi ha indicis relacionats amb les drogues com a distractors (per tant, esbiaixant l'atenció) durant la tasca. En conflicte amb aquests i altres resultats128 hi ha estudis en consumidors actuals de cocaïna, en què les paraules relacionades amb les drogues no estaven associades amb un rendiment més lent o més errors83, 129. Aquesta disparitat podria estar relacionada amb el disseny de les tasques o l'estat de recerca de tractament dels participants de l'estudi; predim que un conflicte millorat entre les paraules relacionades amb les drogues i les paraules neutres caracteritza aquells individus que intenten abstenir-se de les drogues. L'evidència d'aquest efecte en fumadors de cigarrets es va publicar recentment130.

Efectes de l'administració de fàrmacs durant les tasques de control inhibitori.

Els dèficits en la regulació de les emocions i el control inhibitori en individus addictes i la millora de l'activitat de PFC mitjançant l'administració directa de fàrmacs (vegeu més amunt i Informació suplementària S2 (taula)) junts podrien donar suport a la hipòtesi de l'automedicació131, 132. Segons aquesta hipòtesi, l'autoadministració de drogues - i els augments associats de l'activitat de PFC - milloren els dèficits emocionals i cognitius presents en les persones drogodependents. Aquest efecte d'automedicació ja ha estat reconegut anteriorment per la comunitat de tractament, com ho demostra l'ús de metadona (un opioide sintètic) com a teràpia de substitució d'agonistes estàndard per a la dependència de l'heroïna. En un estudi de fMRI, veure indicis relacionats amb l'heroïna es va associar amb menys desig durant una sessió posterior a la dosi que durant una sessió de metadona prèvia a la dosi en individus addictes a l'heroïna, amb disminucions concomitants de les respostes relacionades amb la senyal en l'OFC133 bilateral (informació suplementària S4 (taula)). El suport empíric comença a acumular-se per a un efecte similar en persones addictes a la cocaïna. Per exemple, la cocaïna intravenosa (que augmenta els nivells extracel·lulars de dopamina) en els usuaris de cocaïna va millorar el control inhibitori en una tasca de go/no-go, i això es va associar amb la normalització de l'activitat de l'ACC i la millora de l'activació correcta de DLPFC durant la tasca134. La MPH intravenosa (que també augmenta els nivells de dopamina extracel·lular) va millorar de manera similar el rendiment de la SSRT en els consumidors de cocaïna, i això es va correlacionar positivament amb l'activació relacionada amb la inhibició de l'escorça frontal mitjana esquerra i es va correlacionar negativament amb l'activitat del PFC ventromedial; després del MPH, l'activitat a ambdues regions va mostrar una tendència a la normalització135. Un estudi PET va demostrar que la MPH oral va atenuar el metabolisme reduït a les regions del cervell límbic, incloses les OFC laterals i el DLPFC, que van seguir l'exposició a senyals relacionades amb la cocaïna en individus addictes a la cocaïna136. També va disminuir els errors de comissió, una mesura habitual d'impulsivitat, durant una tasca de Stroop emocional rellevant per a les drogues, tant en individus addictes a la cocaïna com en controls, i en els individus addictes aquesta disminució es va associar amb la normalització de l'activació a l'ACC rostroventral (estendre al mOFC) i dACC; L'activació relacionada amb la tasca dACC abans de l'administració de MPH es va correlacionar amb el consum d'alcohol durant una vida més curta137 (Fig. 4). Encara que queda per estudiar si o com els efectes noradrenèrgics de la MPH contribueixen als seus efectes "normalitzadors" en els consumidors de cocaïna, en conjunt aquests resultats suggereixen que els efectes que milloren la dopamina de la MPH es podrien utilitzar per facilitar els canvis de comportament en persones addictes. per exemple, millorar l'autocontrol), especialment si el tractament amb MPH es combina amb intervencions cognitives específiques.

Figura 4 | L'efecte del metilfenidat oral sobre l'activitat i la funció de l'escorça cingulada anterior en l'addicció a la cocaïna.

El metilfenidat millora les respostes funcionals del cingulat de ressonància magnètica i redueix els errors de comissió en una tasca cognitiva destacada (reactivitat de senyal remunerada) en persones amb addicció a la cocaïna. a | Un mapa axial de les regions corticals que va mostrar respostes millorades al metilfenidat (MPH) en comparació amb un placebo en individus addictes a la cocaïna. Aquestes regions són l'escorça cingulada anterior dorsal (dACC; àrees de Brodmann 24 i 32) i l'ACC rostroventromedial (rvACC) que s'estén a l'escorça orbitofrontal medial (mOFC; àrees de Brodmann 10 i 32). Els nivells de significació (puntuació T) de les activacions estan codificats per colors (mostrats per l'escala de colors). b | Correlació entre el senyal BOLD (presentat com a % de canvi de senyal del placebo) en el rvACC que s'estén al mOFC (x = -9, y = 42, z = -6; àrees de Brodmann 10 i 32) durant el processament de paraules i precisió relacionades amb el fàrmac a la tasca fMRI (ambdues són puntuacions delta: MPH menys placebo). Els subjectes són 13 individus amb trastorns per consum de cocaïna i 14 controls sans. Es reprodueix la figura, amb permís, de la Ref. 215 © (2011) Macmillan Publishers Ltd. Tots els drets reservats.

Cal assenyalar que l'efecte dels agonistes de la dopamina en la normalització de les respostes del comportament cerebral als reptes de control emocional o cognitiu pot dependre dels patrons de consum compulsiu de drogues126 o d'altres diferències individuals, com ara l'autocontrol inicial i el consum de drogues durant tota la vida, però aquestes possibilitats. queden per estudiar en mostres més grans. A més, les sondes no dopaminèrgiques (per exemple, colinèrgics o agonistes del receptor AMPA) poden oferir objectius farmacològics addicionals per al tractament de l'addicció a la cocaïna138.

En resum, els resultats dels estudis sobre el control inhibitori de la drogodependència suggereixen que hi ha hipoactivitat dACC i un control inhibitori deficient en persones drogodependents. S'ha informat d'una activitat PFC millorada després d'una abstinència a curt termini, després de l'exposició a senyals relacionades amb el fàrmac i al fàrmac en si (o agents farmacològics similars). Tanmateix, tot i que l'exposició a drogues també s'associa amb un millor rendiment en aquestes tasques cognitives, l'abstinència a curt termini i l'exposició a senyals relacionades amb les drogues tenen el resultat contrari en el rendiment de la tasca. Vist en el context del model proposat (Fig. 3), tot i que les drogues d'abús ofereixen un alleujament temporal, l'automedicació crònica amb aquests fàrmacs té conseqüències a llarg termini —mecanismes de control inhibitori reduïts i alteracions emocionals associades— que potser no es poden alleujar amb abstinència a curt termini, i que són propensos a reavivar-se amb l'exposició a senyals relacionats amb les drogues. La normalització d'aquestes funcions, utilitzant intervencions farmacològiques i cognitives-conductuals basades empíricament i dirigides —en combinació amb els reforçadors pertinents— hauria de convertir-se en un objectiu en el tractament de l'addicció.

Conscienciació de la malaltia en l'addicció

La capacitat d'entendre el nostre món intern (que inclou la interocepció però s'estén a l'autoconsciència emocional, motivacional i cognitiva d'ordre superior) depèn en part del PFC. Tenint en compte les deficiències en la funció de PFC en persones amb addicció revisades anteriorment, és possible que una consciència restringida de l'abast del deteriorament del comportament o de la necessitat de tractament pugui estar a la base del que tradicionalment s'ha atribuït a la "negació" en l'addicció a les drogues, és a dir. , la suposició que el pacient addicte és capaç d'entendre completament els seus dèficits però opta per ignorar-los pot ser errònia. De fet, estudis recents han suggerit que les persones addictes no són plenament conscients de la gravetat de la seva malaltia (és a dir, la seva conducta de cerca i consum de drogues i les seves conseqüències) i això pot estar associat a dèficits en la xarxa de control139.

Diversos estudis han proporcionat proves d'una dissociació entre l'autopercepció i el comportament real en addicció. Per exemple, en els controls saludables, la velocitat i la precisió de les respostes per a una condició monetària elevada en comparació amb una indicació neutra en una tasca d'atenció sostinguda d'elecció forçada remunerada econòmicament es va correlacionar amb el compromís autoinformat en la tasca; en canvi, els informes dels subjectes de cocaïna sobre la participació en les tasques es van desconnectar del seu rendiment real de la tasca, cosa que indica una discordança entre la motivació autoinformada i el comportament orientat a objectius70. Utilitzant una tasca desenvolupada recentment en la qual els participants seleccionaven les seves imatges preferides a partir de quatre tipus d'imatges i després van informar del que creien que era el seu tipus d'imatge més seleccionat91, la discordància entre l'autoinforme i l'elecció real, que indica una visió deteriorada del propi comportament d'elecció, va ser més greu en els consumidors actuals de cocaïna, tot i que també es va detectar en els consumidors abstinents, en els quals es correlacionava amb la freqüència del consum recent de cocaïna92.

Un mecanisme subjacent d'aquesta dissociació pot ser un desacoblament de les respostes conductuals i autonòmiques durant l'aprenentatge invers, com s'ha demostrat que es produeix després de la lesió d'OFC en micos140. Hi ha algunes evidències de dissociacions neuronals-conductuals similars també en humans. En un estudi potencial relacionat amb esdeveniments que va utilitzar la tasca indicada anteriorment70, els subjectes de control van mostrar respostes electrocorticals alterades i temps de reacció en la condició de diners alts en comparació amb la condició de senyal neutre, i aquestes dues mesures d'atenció motivada estaven intercorrelacionades. Aquest patró no es va observar en el grup addicte a la cocaïna, en el qual la capacitat de respondre amb precisió als diners (és a dir, més flexibilitat conductual a aquest reforç), es correlacionava negativament amb la freqüència del consum recent de cocaïna141. Un altre estudi va demostrar que, en una tasca de joc, les eleccions dels subjectes de control estaven guiades per errors reals i ficticis, mentre que els fumadors de cigarrets només es guiaven pels errors reals que havien comès, tot i que els errors ficticis induïen respostes neuronals robustes142, de nou assenyalant. a les dissociacions neuro-conductuals en addicció. En el model proposat (Fig. 3), aquest mecanisme està representat per una disminució de l'entrada de les regions de control cognitiu d'ordre superior a les regions que s'associen amb el processament emocional i les respostes condicionades.

És important destacar que en humans aquesta dissociació neuronal-conductual es pot validar comparant els autoinformes dels pacients amb els dels informants137, com ara familiars o proveïdors de tractament, o amb mesures objectives del rendiment en proves neuropsicològiques143. És important recordar que les mesures d'autoinforme ofereixen una visió important d'aquestes dissociacions, però donades les limitacions dels autoinformes, el desenvolupament de mesures més objectives de coneixement i consciència és crucial tant per a la investigació com per a finalitats clíniques. Dues mesures prometedores són la consciència d'errors i la concordança d'afectes. Es va trobar que la consciència d'errors en una tasca d'anar/no anar es va reduir en els joves abusadors de marihuana i això es va associar amb reduccions de DLPFC bilateral i ACC dret, i amb un major consum de drogues actual144. En subjectes dependents de metamfetamina, el PFC ventrolateral bilateral era hipoactiu durant la concordança d'afectes i això es va associar amb més alexitímia autoinformada145. Com que una millor consciència de la gravetat del consum de drogues va predir l'abstinència real fins a 1 any després del tractament en alcohòlics146, aquesta línia d'investigació emergent podria millorar considerablement la nostra comprensió de la recaiguda en l'addicció a les drogues, millorant potencialment els enfocaments d'intervenció disponibles actualment, per exemple, orientant-nos. persones addictes que tenen una consciència reduïda per a intervencions personalitzades.

Estudi de limitacions i orientacions futures

La principal limitació d'aquesta revisió és el nostre enfocament selectiu en el PFC a costa d'excloure totes les altres regions cerebrals corticals i estructures subcorticals. L'arquitectura que suporta la funció executiva d'ordre superior i el control de dalt a baix és complexa i es creu que implica diverses xarxes funcionals que inclouen, a més del PFC, altres regions com l'escorça parietal superior, l'ínsula, el tàlem i el cerebel147. En conseqüència, i també tenint en compte les limitacions inherents dels estudis transversals de neuroimatge humana, s'ha d'evitar l'atribució de causalitat, és a dir, el PFC pot no impulsar directament els dèficits descrits en aquesta revisió. Les futures metaanàlisis en què s'explori la interrupció d'aquestes xarxes funcionals en addicció haurien d'estar impregnades de resultats d'estudis mecanicistes en animals de laboratori.

Un problema notable amb molts dels estudis revisats es refereix al seu ús d'anàlisis de ROI funcionals que de vegades no tenen les correccions estadístiques més estrictes de les anàlisis de tot el cervell. Per exemple, per superar problemes de baixa potència, els resultats reportats de vegades es restringeixen a anàlisis post-hoc en regions que van mostrar resultats significatius en tots els subjectes a totes les condicions de la tasca; Les anàlisis del cervell sencer dels principals (per exemple, el grup o el tipus d'estímul) o els efectes d'interacció, o de les correlacions amb el rendiment de la tasca o els punts finals clínics, no es realitzen de manera coherent. Per tant, aquests resultats de ROI podrien representar un error de tipus I, però també podrien perdre els substrats neuronals clau que estan implicats en el fenomen que s'està investigant, per exemple, el desig o el control del desig. Una manera d'evitar les limitacions de les anàlisis post-hoc és realitzar tant anàlisis de tot el cervell com utilitzar ROIs anatòmics definits a priori148, 149, que també podria ajudar a estandarditzar la nomenclatura dels ROI en els estudis. Altres problemes comuns es refereixen a la presentació incompleta de les dades reals (com ara no proporcionar tant la mitjana com la variància, o no proporcionar gràfics de dispersió quan s'informa de correlacions), que pot enfosquir la direcció d'un efecte (activació versus desactivació), cosa que pot augmentar la variabilitat en resultats publicats (per exemple, una hiperactivació podria referir-se a activacions més altes o desactivacions més baixes des de la línia de base). En resum, aquest camp es beneficiaria de l'estandardització —de procediments relacionats amb la imatge, les tasques, les anàlisis i la caracterització del subjecte— que facilitaria la interpretabilitat de les troballes. L'estandardització també és crucial per permetre la integració de conjunts de dades de diversos laboratoris; aquesta agrupació de dades serà especialment important per als estudis genètics que tenen com a objectiu entendre la interacció entre els gens, el desenvolupament cerebral, la funció cerebral i els efectes dels fàrmacs en aquests processos. Per exemple, la creació de grans conjunts de dades d'imatge serà important per entendre com els gens associats a la vulnerabilitat a l'addicció afecten el cervell humà tant després d'exposicions agudes com repetides a fàrmacs. A més, la capacitat d'integrar grans conjunts de dades d'imatge, com s'ha fet recentment per a imatges de ressonància magnètica de connectivitat funcional en repòs150, permetrà una millor comprensió de la neurobiologia de l'addicció que en el futur pot servir com a biomarcador per guiar el tractament.

Tot i que hi ha algunes excepcions (que impliquen el PFC correcte, especialment l'ACC i el DLPFC, en els processos inhibidors compensatoris), les dades revisades aquí no mostren cap patró clar que indiqui la lateralització dels canvis cerebrals en persones addictes. Tanmateix, la lateralització no va ser el focus d'investigació en cap dels estudis revisats. Tenint en compte que hi ha evidències de la lateralitat alterada durant el toc amb els dits en els abusadors de cocaïna151, es necessiten estudis que investiguin específicament la lateralització de PFC en iRISA en addicció. A més, hi ha clares diferències de gènere en les respostes a les drogues i en la transició a l'addicció, i els estudis d'imatge estan augmentant la nostra comprensió de les característiques sexualment dimòrfiques del cervell humà. Tanmateix, fins ara, pocs estudis ben controlats s'han centrat en les diferències de sexe en el paper del PFC en l'addicció; en canvi, molts estudis utilitzen subjectes femenins o masculins (majoritàriament homes). També calen estudis per explorar els efectes potencialment moduladors d'altres característiques individuals; d'especial interès són l'impacte dels trastorns comòrbids (per exemple, la depressió pot agreujar els dèficits en persones addictes152) i de la recent consum de drogues i la durada de l'abstinència (per exemple, la cocaïna pot reduir o emmascarar les deficiències cognitives153 o emocionals154 subjacents a la cocaïna). -persones addictes). Els estudis longitudinals permetrien examinar aquestes qüestions, que són d'especial importància per a aquells que s'abstinguin de drogues amb l'esperança que es recuperi el funcionament del PFC. A més, la comparació entre diferents tipus de substàncies abusades permetria diferenciar els factors específics de determinades drogues dels factors que podrien ser comuns entre les poblacions d'addicció. En lloc de tractar l'heterogeneïtat dels canvis neuronals i de comportament en l'addicció com a soroll, els estudis podrien explorar-la amb l'objectiu de respondre a preguntes clau: la disfunció de PFC a iRISA és més destacada en determinades persones addictes que en altres? L'automedicació impulsa la presa de drogues més en alguns individus que en altres? Com afecta el consum de drogues comòrbids, que és més la regla que l'excepció (per exemple, la majoria d'alcohòlics són addictes a la nicotina), a la neurobiologia de l'addicció? Quina és la implicació d'aquesta variabilitat en el resultat del tractament i la recuperació? El més important, com podem utilitzar aquests resultats de laboratori sobre el funcionament del PFC en addicció per informar el disseny d'intervencions de tractament efectives?

Resum i conclusions

En general, els estudis de neuroimatge han revelat un patró emergent de disfunció generalitzada de PFC en persones drogodependents que s'associa amb resultats més negatius: més consum de drogues, pitjor rendiment de tasques relacionades amb PFC i major probabilitat de recaiguda. En individus addictes a les drogues, l'activació generalitzada de PFC en prendre cocaïna o altres drogues i després de la presentació de senyals relacionades amb les drogues es substitueix per una hipoactivitat generalitzada de PFC durant l'exposició a desafiaments emocionals i cognitius d'ordre superior i/o durant la retirada prolongada quan no s'estimula. Els rols de PFC més rellevants per a l'addicció inclouen l'autocontrol (és a dir, la regulació de les emocions i el control inhibitori) per acabar amb les accions que no són avantatjoses per a l'individu, l'atribució de rellevància i el manteniment de l'excitació motivacional que és necessària per participar en un objectiu. conductes i autoconeixement. Tot i que l'activitat entre les regions PFC està molt integrada i flexible, de manera que qualsevol regió està implicada en múltiples funcions, el PFC dorsal (incloent-hi el dACC, DLPFC i el gir frontal inferior) s'ha implicat principalment en el control de dalt a baix i les funcions metacognitives. , el PFC ventromedial (incloent l'ACC subgenual i el mOFC) en la regulació de les emocions (incloent el condicionament i l'assignació d'incentius a les drogues i les indicacions relacionades amb les drogues), i el PFC ventrolateral i l'OFC lateral en tendències de resposta automàtica i impulsivitat (taula 1). La disfunció d'aquestes regions PFC pot contribuir al desenvolupament del desig, l'ús compulsiu i la "negació" de la malaltia i la necessitat de tractament, símptomes característics de l'addicció a les drogues. Aquesta disfunció del PFC pot, en alguns casos, preceder al consum de drogues i conferir vulnerabilitat per desenvolupar trastorns per consum de substàncies (quadre 3). Independentment de la direcció de la causalitat, els resultats dels estudis de neuroimatge que es revisen aquí suggereixen la possibilitat que biomarcadors específics es puguin orientar amb finalitats d'intervenció. Per exemple, potser aquestes anomalies de PFC es podrien utilitzar per identificar els nens i adolescents que es beneficiaran més dels esforços intensius de prevenció de l'abús de drogues, i potser els medicaments poden millorar aquests dèficits i ajudar les persones addictes a participar en un tractament de rehabilitació.

Caixa 3 | Vulnerabilitat i predisposició al consum de drogues

Els estudis sobre com les vulnerabilitats pre-mòrbidas, com ara l'exposició prenatal a fàrmacs, antecedents familiars o polimorfismes genètics seleccionats i les seves interaccions, afecten la funció de l'escorça prefrontal (PFC) són crucials per al disseny d'intervencions futures i possiblement esforços de prevenció; aquests estudis destaquen la importància d'orientar biomarcadors clars de vulnerabilitat al consum de drogues i a l'addicció. Per exemple, es va reportar una reducció del flux sanguini cerebral global absolut (-10%) i un CBF relatiu millorat a la PFC dorsolateral (DLPFC) (9%) i a l'escorça cingulada anterior (ACC) (12%) en adolescents amb exposició prenatal a la cocaïna²⁰¹. També es va informar d'un PFC hiperactiu en usuaris joves de MDMA²⁰², marihuana²⁰³ o alcohol²⁰⁴ durant la tasca d'anar/no anar, en la qual van actuar amb normalitat (Informació complementària S6 (taula)). De la mateixa manera, en comparació amb els nens control i els nens que tenien pares alcohòlics però que eren resilients, els nens que tenien pares alcohòlics i eren vulnerables al consum d'alcohol (classificats en funció del nivell de problema de consum al llarg de l'adolescència) tenien un PFC dorsomedial dret hiperactiu, mentre que l'escorça orbitofrontal bilateral (OFC) era hipoactiva, malgrat la manca de diferències de comportament en llegir paraules emocionals en silenci. A tota la mostra, aquesta hiperactivitat de PFC dorsomedial es va associar amb símptomes més externalitzants i amb agressió.²⁰⁵ (Informació complementària S5 (taula)). Així, aquests canvis en l'activitat de PFC poden ser compensatoris a curt termini (com ho demostra el rendiment de la tasca igual), però a llarg termini poden promoure l'abús de substàncies i l'addicció en aquests individus, tot i que això encara està per determinar.

El mecanisme que subjau a aquesta vulnerabilitat o que confereix protecció contra el desenvolupament de l'addicció pot implicar una neurotransmissió dopaminèrgica alterada. Per exemple, la disponibilitat del receptor D2 de la dopamina estriatal i el metabolisme regional de PFC eren més alts en membres joves i no afectats de famílies alcohòliques que en subjectes sense antecedents familiars, que és el contrari dels resultats que s'informaven habitualment en individus addictes.Caixa 2; veure Informació complementària S7 (taula))²⁰⁶. Les persones amb antecedents familiars d'abús d'alcohol van informar d'una emocionalitat positiva més baixa, i això es va associar tant amb una menor disponibilitat del receptor de dopamina D2 estriatal com amb un metabolisme OFC inferior. Per tant, és possible que la major disponibilitat del receptor de dopamina D2 i l'activitat metabòlica millorada en PFC en individus amb antecedents familiars d'abús d'alcohol augmentin el nivell d'emocionalitat positiva, tot i que això es va mantenir per sota del nivell dels controls sans, fins a nivells que poden tenir. va protegir aquests individus contra el desenvolupament d'addiccions. També és possible que es necessitin unes condicions òptimes per al manteniment d'aquesta protecció, i que condicions subòptimes (per exemple, l'estrès crònic) puguin exposar aquests mateixos individus a l'addicció més endavant a la vida, però això encara s'ha de determinar en estudis longitudinals. Altres mecanismes, com la dismorfologia cerebral²⁰⁷, també pot ser important per conferir vulnerabilitat a l'addicció.

Les contribucions genètiques a la vulnerabilitat a l'addicció també són importants. Per exemple, els usuaris habituals de marihuana amb al·lels de risc de gens que codifiquen el receptor cannabinoide 1 (CB1) o l'aminohidrolasa d'àcids grassos 1 (FAAH; l'enzim que metabolitza els cannabinoides endògens) tenien una major reactivitat relacionada amb els fàrmacs a les zones PFC límbiques.²⁰⁸. És important destacar que aquestes interaccions gen per entorn es poden utilitzar per predir un comportament desavantatge futur. Per exemple, els augments d'un any de la massa corporal de les adolescents sanes es podrien predir mitjançant l'activació de l'OFC lateral induïda per indicis relacionats amb els aliments, però només en els portadors dels al·lels de risc dopaminèrgic receptor de dopamina D1.DRD4) Al·lel de 7 repeticions o el DRD2 TaqIA A1 al·lel²⁰⁹. Estudis recents també suggereixen que les interaccions entre certs polimorfismes i l'exposició familiar, inclosa la prenatal, poden influir en el desenvolupament de l'OFC.^{210, 211}. Per exemple, un estudi recent va demostrar que el volum de matèria grisa medial d'OFC (mOFC) estava modulat pel genotip de la monoaminooxidasa A, de manera que la variant de baixa activitat d'aquest gen va provocar la disminució de la matèria grisa de mOFC en individus addictes a la cocaïna.²¹², i això es va correlacionar amb el consum de cocaïna durant una vida més llarga.

enllaços

MÉS INFORMACIÓ

• Pàgina d'inici de Rita Z. Goldstein

• La pàgina principal del Brookhaven National Laboratory Neuropsychoimaging Group

• Pàgina d'inici de l'Institut Nacional sobre Abús de Drogues

• Lloc web del programari CANLab de la Universitat de Colorado

Agraïments

Aquest estudi va comptar amb el suport de subvencions de l'Institut Nacional d'Abús de Drogues dels EUA (R01DA023579 a RZG), el programa Intramural NIAAA i el Departament d'Energia, Oficina d'Investigació Biològica i Ambiental (per al suport d'infraestructura). Estem agraïts per la contribució d'AB Konova al disseny de la figura 2. Estem en deute amb els nostres revisors els comentaris dels quals van ser molt apreciats i van guiar la nostra revisió del manuscrit original.

Declaració d’interessos en competència

Els autors no declaren interessos financers competidors.

Informació complementària

La informació complementària acompanya aquest document.

referències

1. Wise, RA Neurobiologia de l'addicció. Curr. Opina. Neurobiol.6, 243–251 (1996).

o Article

o PubMed

o ISI

o ChemPort

2. Everitt, BJ, Dickinson, A. i Robbins, TW La base neuropsicològica del comportament addictiu. Cervell Res. Cervell Res. Rev.36, 129–138 (2001).

o Article

o PubMed

o ChemPort

3. Di Chiara, G. & Imperato, A. Les drogues abusades pels humans augmenten preferentment les concentracions de dopamina sinàptica al sistema mesolímbic de rates que es mouen lliurement. Proc. Natl Acad. Ciència. EUA85, 5274–5278 (1988).

o Article

o PubMed

o ChemPort

4. Volkow, ND i Fowler, JS Addiction, una malaltia de la compulsió i la pulsió: afectació de l'escorça orbitofrontal. Cereb. Cortex10, 318–325 (2000).

o Article

o PubMed

o ISI

o ChemPort

5. Robinson, TE, Gorny, G., Mitton, E. i Kolb, B. L'autoadministració de cocaïna altera la morfologia de les dendrites i les espines dendrítiques al nucli accumbens i al neocòrtex. Synapse39, 257–266 (2001).

o Article

o PubMed

o ISI

o ChemPort

6. Robinson, TE i Kolb, B. Alteracions en la morfologia de les dendrites i les espines dendrítiques al nucli accumbens i a l'escorça prefrontal després d'un tractament repetit amb amfetamina o cocaïna. Eur. J. Neurosci.11, 1598–1604 (1999).

o Article

o PubMed

o ISI

o ChemPort

7. Goldstein, RZ i Volkow, ND Addicció a les drogues i la seva base neurobiològica subjacent: proves de neuroimatge per a la implicació de l'escorça frontal. Am. J. Psiquiatria159, 1642–1652 (2002).

o Article

o PubMed

o ISI

8. Volkow, ND, Fowler, JS i Wang, GJ El cervell humà addicte: coneixements d'estudis d'imatge. J. Clin. Invest.111, 1444–1451 (2003).

o Article

o PubMed

o ISI

o ChemPort

9. Volkow, ND i Li, TK Addicció a les drogues: la neurobiologia del comportament ha anat malament. Nature Rev. Neurosci.5, 963–970 (2004).

o Article

10. Schoenbaum, G., Roesch, MR, Stalnaker, TA i Takahashi, YK Una nova perspectiva sobre el paper de l'escorça orbitofrontal en el comportament adaptatiu. Nature Rev. Neurosci.10, 885–892 (2009).

o Article

11. Mansouri, FA, Tanaka, K. i Buckley, MJ Ajustament conductual induït pel conflicte: una pista per a les funcions executives de l'escorça prefrontal. Nature Rev. Neurosci.10, 141–152 (2009).

o Article

12. Kufahl, PR et al. Respostes neuronals a l'administració aguda de cocaïna al cervell humà detectades per fMRI. Neuroimage28, 904–914 (2005).

o Article

o PubMed

o ISI

13. Kufahl, P. et al. L'expectativa modula les respostes del cervell humà a la cocaïna aguda: un estudi d'imatge de ressonància magnètica funcional. Biol. Psiquiatria63, 222–230 (2008).

o Article

o PubMed

o ISI

14. Volkow, ND et al. L'expectació millora el metabolisme cerebral regional i els efectes de reforç dels estimulants en els consumidors de cocaïna. J. Neurosci.23, 11461–11468 (2003).

Aquest estudi mostra que l'activació cerebral regional induïda per la MPH intravenosa està influenciada per l'expectativa que tenen els subjectes quan es dóna la droga, cosa que indica que els efectes de la droga en un individu addicte no són només una funció de les característiques farmacològiques de la droga sinó del passat. experiències i les expectatives que aquestes generen.

o PubMed

o ISI

o ChemPort

15. Howell, LL, Votaw, JR, Goodman, MM i Lindsey, KP Activació cortical durant l'ús i extinció de cocaïna en micos rhesus. Psicofarmacologia208, 191–199 (2010).

16. Howell, LL et al. Activació cerebral induïda per cocaïna determinada per neuroimatge de tomografia per emissió de positrons en micos rhesus conscients. Psicofarmacologia159, 154–160 (2002).

o Article

o PubMed

17. Henry, PK, Murnane, KS, Votaw, JR i Howell, LL Efectes metabòlics cerebrals aguts de la cocaïna en micos rhesus amb antecedents de consum de cocaïna. Brain Imaging Behav.4, 212–219 (2010).

18. Ahmed, SH i Koob, GF Transició d'una ingesta moderada a excessiva de drogues: canvi en el punt de consigna hedònic. Science282, 298–300 (1998).

o Article

o PubMed

o ISI

o ChemPort

19. Febo, M. et al. Imatge dels canvis induïts per la cocaïna en el sistema dopaminèrgic mesocorticolímbic de rates conscients. J. Neurosci. Mètodes139, 167–176 (2004).

o Article

o PubMed

o ISI

o ChemPort

20. Mandeville, JB et al. La FMRI de l'autoadministració de cocaïna en macacs revela una inhibició funcional dels ganglis basals. Neuropsicofarmacologia36, 1187–1198 (2011).

o Article

21. Zubieta, JK et al. Respostes del flux sanguini cerebral regional al tabaquisme en fumadors de tabac després de l'abstinència durant la nit. Am. J. Psiquiatria162, 567–577 (2005).

o Article

o PubMed

o ISI

22. Sell, LA et al. Les respostes neuronals associades a la senyal evocaven estats emocionals i heroïna en addictes als opiacis. Drug Alcohol Depend.60, 207–216 (2000).

o Article

o PubMed

o ISI

o ChemPort

23. Domino, EF et al. Efectes de la nicotina sobre el metabolisme regional de la glucosa cerebral en fumadors de tabac desperts en repòs. Neurociència101, 277–282 (2000).

o Article

o PubMed

o ChemPort

24. Myrick, H. et al. Activitat cerebral diferencial en alcohòlics i bevedors socials amb senyals d'alcohol: relació amb el desig. Neuropsicofarmacologia29, 393–402 (2004).

o Article

o PubMed

o ISI

o ChemPort

25. de Greck, M. et al. Disminució de l'activitat neuronal en els circuits de recompensa durant la referència personal en alcohòlics abstinents: un estudi de fMRI. Brunzit. Brain Map.30, 1691–1704 (2009).

26. Zijlstra, F., Veltman, DJ, Booij, J., van den Brink, W. i Franken, IH Substrats neurobiològics de l'anhel i l'anedònia provocats per senyals en homes recentment abstinents que depenen d'opioides. Drug Alcohol Depend.99, 183–192 (2009).

27. Yalachkov, Y., Kaiser, J. i Naumer, MJ Les regions cerebrals relacionades amb l'ús d'eines i el coneixement de l'acció reflecteixen la dependència de la nicotina. J. Neurosci.29, 4922–4929 (2009).

28. Heinz, A. et al. L'activació cerebral provocada per estímuls afectivament positius s'associa amb un menor risc de recaiguda en subjectes alcohòlics desintoxicats. Alcohol. Clin. Exp. Res.31, 1138–1147 (2007).

29. Grusser, SM et al. L'activació induïda per indicacions de l'estriat i l'escorça prefrontal medial s'associa amb una recaiguda posterior en alcohòlics abstinents. Psicofarmacologia175, 296–302 (2004).

o Article

o PubMed

o ChemPort

30. Garavan, H. et al. Desig de cocaïna induït per senyals: especificitat neuroanatòmica per a consumidors de drogues i estímuls de drogues. Am. J. Psiquiatria157, 1789–1798 (2000).

En els consumidors de cocaïna, veure una pel·lícula relacionada amb la cocaïna va induir una major activació de l'ACC que veure una pel·lícula sexualment explícita. Aquest estudi suggereix que els senyals relacionats amb les drogues en individus drogodependents activen substrats neuroanatòmics similars com a estímuls naturalment evocadors en controls sans.

o Article

o PubMed

o ISI

o ChemPort

31. Brody, AL et al. Canvis metabòlics cerebrals durant el desig de cigarrets. Arc. Psiquiatria general59, 1162–1172 (2002).

o Article

o PubMed

o ISI

32. Artiges, E. et al. L'exposició a senyals de fumar durant una tasca de reconeixement d'emocions pot modular l'activació límbica d'IRMf en fumadors de cigarrets. Addict. Biol.14, 469–477 (2009).

33. Zhang, X. et al. Les imatges emmascarades relacionades amb el tabaquisme modulen l'activitat cerebral dels fumadors. Brunzit. Brain Map.30, 896–907 (2009).

34. Childress, AR et al. Preludi de la passió: activació límbica per drogues "no vistes" i senyals sexuals. PLoS ONE3, e1506 (2008).

o Article

o PubMed

o ChemPort

35. Filbey, FM et al. L'exposició al gust de l'alcohol provoca l'activació del neurocircuit mesocorticolímbic. Neuropsicofarmacologia33, 1391–1401 (2008).

o Article

o PubMed

o ISI

o ChemPort

36. Urban, NB et al. Diferències de sexe en l'alliberament de dopamina estriatal en adults joves després del repte oral amb alcohol: un estudi d'imatge per tomografia d'emissió de positrons amb [11C] racloprida. Biol. Psiquiatria68, 689–696 (2010).

37. King, A., McNamara, P., Angstadt, M. & Phan, KL Substrats neuronals de la necessitat de fumar induïda per l'alcohol en fumadors no diaris que consumeixen alcohol. Neuropsicofarmacologia35, 692–701 (2010).

o Article

38. Volkow, ND et al. Activació de l'escorça prefrontal orbital i medial per metilfenidat en subjectes addictes a la cocaïna però no en controls: rellevància per a l'addicció. J. Neurosci.25, 3932–3939 (2005).

o Article

o PubMed

o ISI

o ChemPort

39. Ko, CH et al. Activitats cerebrals associades a la necessitat de joc de l'addicció als jocs en línia. J. Psiquiatr. Res.43, 739–747 (2009).

40. Crockford, DN, Goodyear, B., Edwards, J., Quickfall, J. i el-Guebaly, N. Activitat cerebral induïda per Cue en jugadors patològics. Biol. Psiquiatria58, 787–795 (2005).

o Article

o PubMed

41. Goudriaan, AE, De Ruiter, MB, Van Den Brink, W., Oosterlaan, J. i Veltman, DJ Patrons d'activació del cervell associats a la reactivitat i el desig de senyals en jugadors amb problemes abstinents, fumadors intensos i controls saludables: un estudi fMRI. Addict. Biol.15, 491–503 (2010).

42. Reuter, J. et al. El joc patològic està relacionat amb una activació reduïda del sistema de recompensa mesolímbic. Nature Neurosci.8, 147–148 (2005).

o Article

43. Raichle, ME et al. Un mode predeterminat de funció cerebral. Proc. Natl Acad. Ciència. EUA98, 676–682 (2001).

o Article

o PubMed

o ChemPort

44. Volkow, ND, Wang, GJ, Fowler, JS i Telang, F. Circuits neuronals superposats en addicció i obesitat: evidència de patologia dels sistemes. Phil. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci.363, 3191–3200 (2008).

45. Wang, GJ et al. Dopamina cerebral i obesitat. Lancet.357, 354–357 (2001).

o Article

o PubMed

o ISI

o ChemPort

46. ​​Uher, R. et al. Activitat de l'escorça prefrontal medial associada a la provocació de símptomes en els trastorns alimentaris. Am. J. Psiquiatria161, 1238–1246 (2004).

o Article

o PubMed

47. Miyake, Y. et al. Processament neuronal d'estímuls de paraules negatius relacionats amb la imatge corporal en pacients amb trastorns alimentaris: un estudi de fMRI. Neuroimage50, 1333–1339 (2010).

48. Culbertson, CS et al. Efecte del tractament amb bupropió sobre l'activació cerebral induïda per indicis relacionats amb els cigarrets en fumadors. Arc. Psiquiatria general68, 505–515.

49. Franklin, T. et al. Efectes de la vareniclina sobre les respostes neuronals i de desitjos provocades pel tabaquisme. Arc. Psiquiatria general68, 516–526.

50. Wang, Z. et al. Substrats neuronals dels desitjos de cigarrets induïts per l'abstinència en fumadors crònics. J. Neurosci.27, 14035–14040 (2007).

o Article

o PubMed

o ChemPort

51. Janes, AC et al. Reactivitat cerebral fMRI a imatges relacionades amb el tabaquisme abans i durant l'abstinència prolongada de fumar. Exp. Clin. Psychopharmacol.17, 365–373 (2009).

o Article

o PubMed

52. McClernon, FJ, Kozink, RV, Lutz, AM i Rose, JE L'abstinència de tabaquisme les 24 hores potencia l'activació de fMRI-BOLD a les indicacions de fumar a l'escorça cerebral i l'estriat dorsal. Psicofarmacologia204, 25–35 (2009).

o Article

o PubMed

53. McBride, D., Barrett, SP, Kelly, JT, Aw, A. i Dagher, A. Efectes de l'expectativa i l'abstinència sobre la resposta neuronal a les indicacions de fumar en fumadors de cigarrets: un estudi de fMRI. Neuropsicofarmacologia31, 2728–2738 (2006).

o Article

o PubMed

o ISI

o ChemPort

54. Wilson, SJ, Sayette, MA, Delgado, MR i Fiez, JA L'esperança de fumar instruïda modula l'activitat neuronal provocada per senyals: un estudi preliminar. Nicotina Tob. Res.7, 637–645 (2005).

o Article

o PubMed

o ISI

55. Volkow, ND et al. El control cognitiu del desig de drogues inhibeix les regions de recompensa del cervell en els consumidors de cocaïna. Neuroimage49, 2536–2543 (2010).

Aquest estudi mostra que quan els abusadors de cocaïna intenten suprimir el desig, això resulta en una inhibició de les regions del cervell límbic que s'associa inversament amb l'activació de l'escorça frontal inferior dreta (àrea de Brodmann 44), que és una regió clau per al control inhibitori.

o Article

o PubMed

o ISI

56. Brody, AL et al. Substrats neuronals per resistir l'anhel durant l'exposició a la cigarreta. Biol. Psiquiatria62, 642–651 (2007).

o Article

o PubMed

o ChemPort

57. Kober, H. et al. La via prefrontal-estriatal subjau a la regulació cognitiva del desig. Proc. Natl Acad. Ciència. EUA107, 14811–14816 (2010).

Tenint en compte les conseqüències a llarg termini del consum de cigarrets, es va associar amb una disminució del desig i una disminució de l'activitat a les regions PFC associades al desig, i amb un augment de l'activitat a les regions PFC associades al control cognitiu. Aquest estudi ofereix una intervenció cognitiva-conductual específica per reduir el desig induït per senyals.

o Article

o PubMed

58. Pelchat, ML, Johnson, A., Chan, R., Valdez, J. i Ragland, JD Imatges del desig: activació del desig de menjar durant la ressonància magnètica. Neuroimage23, 1486–1493 (2004).

o Article

o PubMed

o ISI

59. Volkow, ND, Fowler, JS, Wang, GJ i Swanson, JM Dopamina en l'abús i l'addicció a les drogues: resultats d'estudis d'imatge i implicacions del tractament. Mol. Psiquiatria9, 557–569 (2004).

o Article

o PubMed

o ISI

o ChemPort

60. Koob, GF i Le Moal, M. Addicció a les drogues, desregulació de la recompensa i al·lostasi. Neuropsicofarmacologia24, 97–129 (2001).

o Article

o PubMed

o ISI

o ChemPort

61. Solomon, RL i Corbit, JD Una teoria de la motivació del procés oponent. I. Dinàmica temporal de l'afecte. Psic. Rev.81, 119–145 (1974).

o Article

o PubMed

o ISI

o ChemPort

62. Solomon, RL i Corbit, JD Una teoria de la motivació del procés oponent. II. Addicció a la cigarreta. J. Abnorm. Psychol.81, 158–171 (1973).

63. Rolls, ET Precis de El cervell i l'emoció. Comportament. Brain Sci.23, 177–191; discussió 192–233 (2000).

o Article

o PubMed

o ISI

o ChemPort

64. Russell, M. a Drugs and Drug Dependence (ed. Edwards, G.) 182–187 (Lexington Books, 1976).

65. Gold, MS in Substance Abuse: A Comprehensive Textbook (eds Lowinson, JH, Ruiz, P., Millman, RB i Langrod, JG) 181–199 (Williams i Wilkins, 1997).

66. Cheetham, A., Allen, NB, Yucel, M. & Lubman, DI El paper de la desregulació afectiva en la drogodependència. Clin. Psic. Rev.30, 621–634 (2010).

67. Sinha, R. El paper de l'estrès en la recaiguda de l'addicció. Curr. Psiquiatria Rep.9, 388–395 (2007).

o Article

o PubMed

68. Aguilar de Arcos, F., Verdejo-Garcia, A., Peralta-Ramirez, MI, Sanchez-Barrera, M. & Perez-Garcia, M. Experience of emotions in drug abuseers exposed to images containing neutral, positive, and estímuls afectius negatius. Drug Alcohol Depend.78, 159–167 (2005).

69. Verdejo-Garcia, A., Bechara, A., Recknor, EC i Pérez-Garcia, M. Disfunció executiva en individus dependents de substàncies durant el consum de drogues i l'abstinència: un examen dels correlats conductuals, cognitius i emocionals de l'addicció. J. Int. Neuropsic. Soc.12, 405–415 (2006).

o Article

o PubMed

o ISI

70. Goldstein, RZ et al. La disminució de la sensibilitat cortical prefrontal a la recompensa monetària s'associa amb la motivació deteriorada i l'autocontrol en l'addicció a la cocaïna? J. Psiquiatria164, 43–51 (2007).

La recompensa monetària sostinguda es va associar amb un patró d'activació neuronal robust en subjectes de control sans, però no en subjectes addictes a la cocaïna. A més, aquest estudi va informar resultats que són coherents amb l'autoconeixement deteriorat en l'addicció a la cocaïna.

o Article

o PubMed

o ISI

71. Tremblay, L. & Schultz, W. Preferència de recompensa relativa a l'escorça orbitofrontal dels primats. Nature398, 704–708 (1999).

o Article

o PubMed

o ISI

o ChemPort

72. Elliott, R., Newman, JL, Longe, OA i Deakin, JF Patrons de resposta diferencial a l'estriat i l'escorça orbitofrontal a la recompensa financera en humans: un estudi d'imatge de ressonància magnètica funcional paramètrica. J. Neurosci.23, 303–307 (2003).

o PubMed

o ISI

o ChemPort

73. Breiter, HC, Aharon, I., Kahneman, D., Dale, A. & Shizgal, P. Imatge funcional de les respostes neuronals a l'expectativa i l'experiència de guanys i pèrdues monetàries. Neuron30, 619–639 (2001).

o Article

o PubMed

o ISI

o ChemPort

74. Kringelbach, ML, O'Doherty, J., Rolls, ET i Andrews, C. L'activació de l'escorça orbitofrontal humana a un estímul d'aliment líquid es correlaciona amb el seu plaer subjectiu. Cereb. Cortex13, 1064–1071 (2003).

o Article

o PubMed

o ISI

o ChemPort

75. Knutson, B., Westdorp, A., Kaiser, E. i Hommer, D. Visualització FMRI de l'activitat cerebral durant una tasca de retard d'incentius monetaris. Neuroimage12, 20–27 (2000).

o Article

o PubMed

o ISI

o ChemPort

76. O'Doherty, J., Kringelbach, ML, Rolls, ET, Hornak, J. i Andrews, C. Representacions abstractes de recompensa i càstig a l'escorça orbitofrontal humana. Nature Neurosci.4, 95–102 (2001).

77. Hornak, J. et al. Aprenentatge de reversió relacionat amb la recompensa després d'excisions quirúrgiques a l'escorça prefrontal orbito-frontal o dorsolateral en humans. J. Cogn. Neurosci.16, 463–478 (2004).

o Article

o PubMed

o ISI

o ChemPort

78. Goldstein, RZ et al. La sensibilitat subjectiva als gradients monetaris s'associa amb l'activació frontolímbica per recompensar els consumidors de cocaïna. Drug Alcohol Depend.87, 233–240 (2007).

o Article

o PubMed

o ISI

79. Roesch, MR, Taylor, AR i Schoenbaum, G. La codificació de les recompenses amb descompte de temps a l'escorça orbitofrontal és independent de la representació de valors. Neuron51, 509–520 (2006).

o Article

o PubMed

o ISI

o ChemPort

80. Kirby, KN i Petry, NM Els consumidors d'heroïna i cocaïna tenen taxes de descompte més altes per a les recompenses endarrerides que els alcohòlics o els controls que no consumeixen drogues. Addiction99, 461–471 (2004).

o Article

o PubMed

81. Monterosso, JR et al. Activitat cortical frontoparietal de subjectes dependents de metamfetamina i de comparació que realitzen una tasca de descompte de retard. Brunzit. Brain Map.28, 383–393 (2007).

o Article

o PubMed

o ISI

82. Kampman, KM Què hi ha de nou en el tractament de l'addicció a la cocaïna?Curr. Psiquiatria Rep.12, 441–447 (2010).

83. Goldstein, RZ et al. Hipoactivacions de l'escorça cingulada anterior a una tasca emocionalment destacada en l'addicció a la cocaïna. Proc. Natl Acad. Ciència. EUA106, 9453–9458 (2009).

o Article

o PubMed

84. Goldstein, RZ et al. Resposta dopaminèrgica a paraules de drogues en l'addicció a la cocaïna. J. Neurosci.29, 6001–6006 (2009).

o Article

o PubMed

o ChemPort

85. Reichel, CM & Bevins, RA Competició entre els efectes gratificants condicionats de la cocaïna i la novetat. Comportament. Neurosci.122, 140–150 (2008).

o Article

o PubMed

86. Mattson, BJ, Williams, S., Rosenblatt, JS i Morrell, JI Comparació de dos estímuls de reforç positius: cadells i cocaïna durant el postpart. Comportament. Neurosci.115, 683–694 (2001).

87. Zombeck, JA et al. Especificitat neuroanatòmica de les respostes condicionades a la cocaïna versus els aliments en ratolins. Physiol. Behav.93, 637–650 (2008).

o PubMed

o ISI

88. Aigner, TG i Balster, RL Comportament d'elecció en micos rhesus: cocaïna versus menjar. Science201, 534–535 (1978).

o Article

o PubMed

o ChemPort

89. Woolverton, WL i Anderson, KG Efectes del retard del reforç en l'elecció entre cocaïna i menjar en micos rhesus. Psychopharmacologist.186, 99–106 (2006).

90. Buhler, M. et al. La dependència a la nicotina es caracteritza per un processament desordenat de la recompensa en una xarxa que impulsa la motivació. Biol. Psiquiatria67, 745–752 (2010).

Els fumadors ocasionals van mostrar respostes conductuals més grans i reactivitat mesocorticolímbica als estímuls que prediuen recompenses monetàries versus cigarrets, mentre que en els fumadors dependents aquestes respostes eren iguals per als dos tipus de recompensa. Això suggereix un desequilibri en la rellevància dels incentius atribuït a la predicció de recompenses de drogues versus indicis de predicció de recompenses no drogues en l'addicció a les drogues.

91. Moeller, SJ et al. Opció millorada per veure imatges de cocaïna en addicció a la cocaïna. Biol. Psiquiatria66, 169–176 (2009).

92. Moeller, SJ et al. Percepció deteriorada de l'addicció a la cocaïna: evidència de laboratori i efectes sobre el comportament de recerca de cocaïna. Cervell.133, 1484–1493 (2010).

93. Kim, YT et al. Alteracions en l'activitat cortical dels homes que abusen de metamfetamina que realitzen una tasca d'empatia: estudi fMRI. Brunzit. Psychopharmacol.25, 63–70 (2010).

94. Wang, ZX et al. Alteracions en el processament d'estímuls afectius no relacionats amb les drogues en heroïnomanes abstinents. Neuroimage49, 971–976 (2010).

95. Salloum, JB et al. Resposta cingulada anterior rostral embotada durant una tasca de descodificació simplificada d'expressions facials emocionals negatives en pacients alcohòlics. Alcohol. Clin. Exp. Res.31, 1490–1504 (2007).

96. Asensio, S. et al. Resposta neuronal alterada del sistema emocional apetitiu en l'addicció a la cocaïna: un estudi fMRI. Addict. Biol.15, 504–516 (2010).

97. Gruber, SA, Rogowska, J. i Yurgelun-Todd, DA Resposta afectiva alterada en fumadors de marihuana: un estudi FMRI. Drug Alcohol Depend.105, 139–153 (2009).

98. Payer, DE et al. Les diferències en l'activitat cortical entre individus dependents de metamfetamina i sans que realitzen una tasca facial afecten la tasca de concordança. Drug Alcohol Depend.93, 93–102 (2008).

o Article

o PubMed

o ISI

99. Deroche-Gamonet, V., Belin, D. i Piazza, PV Evidència d'un comportament semblant a l'addicció a la rata. Science305, 1014–1017 (2004).

o Article

o PubMed

o ISI

o ChemPort

100. de Ruiter, MB et al. Perseverança de resposta i sensibilitat prefrontal ventral a la recompensa i el càstig en jugadors i fumadors amb problemes masculins. Neuropsicofarmacologia34, 1027–1038 (2009).

o Article

101. Goldstein, RZ et al. L'efecte de la pràctica en una tasca d'atenció sostinguda en consumidors de cocaïna. Neuroimage35, 194–206 (2007).

o Article

o PubMed

o ISI

102. Goldstein, RZ et al. Severitat del deteriorament neuropsicològic en l'addicció a la cocaïna i l'alcohol: associació amb el metabolisme a l'escorça prefrontal. Neuropsicologia42, 1447–1458 (2004).

o Article

o PubMed

103. Garavan, H. i Hester, R. El paper del control cognitiu en la dependència de la cocaïna. Neuropsic. Rev.17, 337–345 (2007).

104. Aharonovich, E., Nunes, E. i Hasin, D. Deteriorament cognitiu, retenció i abstinència entre els consumidors de cocaïna en el tractament cognitiu-conductual. Drug Alcohol Depend.71, 207–211 (2003).

o Article

o PubMed

105. Aharonovich, E. et al. Els dèficits cognitius prediuen una baixa retenció del tractament en pacients dependents de cocaïna. Drug Alcohol Depend.81, 313–322 (2006).

o Article

o PubMed

106. Goldstein, RZ, Moeller, SJ i Volkow, ND. a Neuroimaging in the Addictions (eds Adinoff, B. i Stein, EA) (Weily, 2011).

107. Tarter, RE et al. La desinhibició neuroconductual a la infància prediu l'edat primerenca a l'inici del trastorn per consum de substàncies. Am. J. Psiquiatria160, 1078–1085 (2003).

o Article

o PubMed

108. Moffitt, TE et al. Un gradient d'autocontrol infantil prediu salut, riquesa i seguretat pública. Proc. Natl Acad. Ciència. EUA108, 2693–2698 (2011).

109. Kaufman, JN, Ross, TJ, Stein, EA i Garavan, H. Cingular la hipoactivitat en els usuaris de cocaïna durant una tasca GO-NOGO tal com es va revelar per la imatge de ressonància magnètica funcional relacionada amb l'esdeveniment. J. Neurosci.23, 7839–7843 (2003).

o PubMed

o ISI

o ChemPort

110. Hester, R. i Garavan, H. Disfunció executiva en l'addicció a la cocaïna: evidència d'activitat frontal, cingulada i cerebel·losa discordant. J. Neurosci.24, 11017–11022 (2004).

o Article

o PubMed

o ISI

o ChemPort

111. Fu, LP et al. Funció d'inhibició de la resposta deteriorada en dependents d'heroïna abstinents: un estudi de fMRI. Neurosci. Lett.438, 322–326 (2008).

112. Li, CS et al. Correlacions neuronals del control dels impulsos durant la inhibició del senyal d'aturada en homes dependents de la cocaïna. Neuropsicofarmacologia33, 1798–1806 (2008).

o Article

o PubMed

113. Li, CS, Luo, X., Yan, P., Bergquist, K. i Sinha, R. Control d'impulsos alterats en la dependència de l'alcohol: mesures neuronals del rendiment del senyal d'aturada. Alcohol. Clin. Exp. Res.33, 740–750 (2009).

o Article

o PubMed

114. Kozink, RV, Kollins, SH i McClernon, FJ L'abstinència del tabaquisme modula l'escorça frontal inferior dreta però no l'activació de l'àrea motora presuplementària durant el control inhibitori. Neuropsicofarmacologia35, 2600–2606 (2010).

o Article

115. Leland, DS, Arce, E., Miller, DA i Paulus, MP Escorça cingulada anterior i benefici de la indicació predictiva sobre la inhibició de la resposta en individus dependents d'estimulants. Biol. Psiquiatria63, 184–190 (2008).

La indicació informativa va millorar el control inhibitori en una tasca d'anar/no anar, i això es va correlacionar amb l'activació millorada de l'ACC en individus addictes a la metamfetamina. Aquest estudi ofereix una intervenció cognitiva-conductual específica que es podria utilitzar per millorar el control inhibitori de l'addicció.

116. Stroop, JR Estudis d'interferència en reaccions verbals en sèrie. J. Exp. Psychol.18, 643–662 (1935).

o Article

o ISI

117. Leung, HC, Skudlarski, P., Gatenby, JC, Peterson, BS i Gore, JC Un estudi de ressonància magnètica funcional relacionada amb l'esdeveniment de la tasca d'interferència de paraules de color stroop. Cereb. Cortex.10, 552–560 (2000).

o Article

o PubMed

o ISI

o ChemPort

118. Pardo, JV, Pardo, PJ, Janer, KW i Raichle, ME L'escorça cingulada anterior media la selecció de processament en el paradigma del conflicte atencional de Stroop. Proc. Natl Acad. Ciència. EUA87, 256–259 (1990).

o Article

o PubMed

o ChemPort

119. Bench, CJ et al. Investigacions de l'anatomia funcional de l'atenció mitjançant el test de Stroop. Neuropsicologia31, 907–922 (1993).

o Article

o PubMed

o ISI

o ChemPort

120. Carter, CS i van Veen, V. Córtex cingulat anterior i detecció de conflictes: una actualització de la teoria i les dades. Cogn. Afectar. Comportament. Neurosci.7, 367–379 (2007).

o Article

o PubMed

o ISI

121. Bolla, K. et al. Disfunció cortical prefrontal en consumidors abstinents de cocaïna. J. Neuropsiquiatria Clin. Neurosci.16, 456–464 (2004).

o PubMed

o ISI

122. Eldreth, DA, Matochik, JA, Cadet, JL i Bolla, KI Activitat cerebral anormal a les regions cerebrals prefrontals en usuaris abstinents de marihuana. Neuroimage23, 914–920 (2004).

o Article

o PubMed

123. Salo, R., Ursu, S., Buonocore, MH, Leamon, MH i Carter, C. Funció cortical prefrontal deteriorada i control cognitiu adaptatiu alterat en abusadors de metamfetamina: un estudi d'imatge de ressonància magnètica funcional. Biol. Psiquiatria65, 706–709 (2009).

o Article

o PubMed

o ISI

124. Azizian, A. et al. Fumar redueix l'activitat cingulada anterior relacionada amb el conflicte en fumadors de cigarrets abstinents que realitzen una tasca de stroop. Neuropsicofarmacologia35, 775–782 (2010).

o Article

o PubMed

o ISI

125. Brewer, JA, Worhunsky, PD, Carroll, KM, Rounsaville, BJ i Potenza, MN L'activació cerebral prèvia al tractament durant la tasca de stroop s'associa amb els resultats en pacients dependents de la cocaïna. Biol. Psiquiatria64, 998–1004 (2008).

o Article

o PubMed

o ChemPort

126. Ersche, KD et al. Influència de la compulsivitat de l'abús de drogues en la modulació dopaminèrgica del biaix atencional en la dependència d'estimulants. Arc. Psiquiatria general67, 632–644 (2010).

Els individus dependents d'estimulants van demostrar un biaix d'atenció per a les paraules relacionades amb les drogues, que es va correlacionar amb una major activació relacionada amb el senyal de l'escorça prefrontal esquerra; el biaix atencional va ser més gran en persones amb patrons altament compulsius d'abús d'estimulants. Aquest estudi també suggereix que els efectes dels desafiaments dopaminèrgics sobre la interferència atencional i l'activació cerebral relacionada depenen del nivell de compulsivitat inicial d'un individu.

127. Luijten, M. et al. Substrat neurobiològic del biaix atencional relacionat amb el tabaquisme. Neuroimage54, 2374–2381 (2010).

128. Janes, AC et al. Substrats neuronals del biaix d'atenció per a senyals relacionats amb el tabaquisme: un estudi de fMRI. Neuropsicofarmacologia35, 2339–2345 (2010).

o Article

129. Goldstein, RZ et al. Paper del còrtex orbitofrontal cingulat anterior i medial en el processament de senyals de drogues en l'addicció a la cocaïna. Neurociència144, 1153–1159 (2007).

o Article

o PubMed

o ISI

o ChemPort

130. Nestor, L., McCabe, E., Jones, J., Clancy, L. i Garavan, H. Diferències en l'activitat neuronal "de baix a dalt" i "de dalt a baix" en fumadors de cigarrets actuals i antics: evidència de substrats neuronals que poden promoure l'abstinència de nicotina mitjançant un major control cognitiu. Neuroimatge56, 2258–2275.

131. Khantzian, EJ La hipòtesi de l'automedicació dels trastorns addictius: enfocament en la dependència de l'heroïna i la cocaïna. Am. J. Psiquiatria142, 1259–1264 (1985).

o PubMed

o ISI

o ChemPort

132. Khantzian, EJ La hipòtesi d'automedicació dels trastorns per consum de substàncies: una reconsideració i aplicacions recents. Harv. Rev. Psiquiatria4, 231–244 (1997).

o Article

o PubMed

o ChemPort

133. Langleben, DD et al. Efecte agut de la dosi de manteniment de metadona sobre la resposta de la FMRI cerebral a les indicacions relacionades amb l'heroïna. Am. J. Psiquiatria.165, 390–394 (2008).

o Article

o PubMed

134. Garavan, H., Kaufman, JN i Hester, R. Efectes aguts de la cocaïna sobre la neurobiologia del control cognitiu. Phil. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci.363, 3267–3276 (2008).

135. Li, CS et al. Marcadors biològics dels efectes del metilfenidat intravenós en la millora del control inhibitori en pacients dependents de la cocaïna. Proc. Natl Acad. Ciència. EUA107, 14455–14459 (2010).

136. Volkow, ND et al. El metilfenidat atenua la inhibició del cervell límbic després de l'exposició a la cocaïna en els consumidors de cocaïna. PLoS ONE5, e11509 (2010).

137. Goldstein, RZ et al. El metilfenidat oral normalitza l'activitat cingulada en l'addicció a la cocaïna durant una tasca cognitiva destacada. Proc. Natl Acad. Ciència. EUA107, 16667–16672 (2010).

La MPH oral va disminuir la impulsivitat en una tasca de Stroop emocional rellevant per a les drogues, i aquesta disminució es va associar amb la normalització de l'activació a l'ACC rostroventral (que s'estén al mOFC) i el dACC en individus addictes a la cocaïna. Aquests resultats suggereixen que la MPH oral pot tenir beneficis terapèutics en la millora de les funcions cognitives-conductuals en individus addictes a la cocaïna.

o Article

o PubMed

138. Adinoff, B. et al. Sistemes de receptors colinèrgics neuronals alterats en subjectes addictes a la cocaïna. Neuropsicofarmacologia35, 1485–1499 (2010).

o Article

139. Goldstein, RZ et al. El neurocircuit de la visió deteriorada de l'addicció a les drogues. Tendències Cogn. Sci.13, 372–380 (2009).

o Article

o PubMed

o ISI

140. Reekie, YL, Braesicke, K., Man, MS i Roberts, AC Desacoblament de respostes conductuals i autonòmiques després de lesions de l'escorça orbitofrontal dels primats. Proc. Natl Acad. Ciència. EUA105, 9787–9792 (2008).

o Article

o PubMed

141. Goldstein, RZ et al. Sensibilitat compromesa a la recompensa monetària en els usuaris actuals de cocaïna: un estudi ERP. Psicofisiologia45, 705–713 (2008).

142. Chiu, PH, Lohrenz, TM i Montague, PR Els cervells dels fumadors calculen, però ignoren, un senyal d'error fictici en una tasca d'inversió seqüencial. Nature Neurosci.11, 514–520 (2008).

o Article

143. Rinn, W., Desai, N., Rosenblatt, H. i Gastfriend, DR Negació de l'addicció i disfunció cognitiva: una investigació preliminar. J. Neuropsiquiatria Clin. Neurosci.14, 52–57 (2002).

144. Hester, R., Nestor, L. i Garavan, H. Consciència d'error deteriorada i hipoactivitat de l'escorça cingulada anterior en consumidors crònics de cànnabis. Neuropsicofarmacologia34, 2450–2458 (2009).

Els usuaris de cànnabis van mostrar un dèficit de consciència dels errors de comissió, i això es va associar amb hipoactivitat a l'ACC i l'ínsula dreta en la tasca d'anar/no anar. Aquest estudi assenyala dèficits en el paper de l'ACC i l'insula en el seguiment de la consciència interoceptiva en la drogodependència.

o Article

o PubMed

145. Payer, DE, Lieberman, MD i London, ED Correlats neuronals del processament d'afectes i l'agressió en la dependència de la metamfetamina. Arc. Psiquiatria general.68, 271–282 (2010).

El PFC ventrolateral va ser hipoactiu durant la concordança d'afectes en subjectes dependents de metamfetamina, i això es va associar amb més alexitímia autoinformada, apuntant a un mecanisme que limita la visió emocional i possiblement contribueix a augmentar l'agressió en l'addicció.

146. Kim, JS et al. El paper de la visió dels alcohòlics en l'abstinència d'alcohol en homes dependents de l'alcohol coreans. J. Korean Med. Sci.22, 132–137 (2007).

147. Dosenbach, NU, Fair, DA, Cohen, AL, Schlaggar, BL i Petersen, SE Una arquitectura de doble xarxa de control de dalt a baix. Tendències Cogn. Sci.12, 99–105 (2008).

o Article

148. Kriegeskorte, N., Simmons, WK, Bellgowan, PS i Baker, CI Anàlisi circular en neurociència de sistemes: els perills de la doble immersió. Nature Neurosci.12, 535–540 (2009).

o Article

149. Poldrack, RA i Mumford, JA Independència en l'anàlisi del ROI: on és el vudú?Soc. Cogn. Afectar. Neurosci.4, 208–213 (2009).

o Article

150. Biswal, BB et al. Cap al descobriment de la ciència de la funció del cervell humà. Proc. Natl Acad. Ciència. EUA.107, 4734–4739 (2010).

o Article

o PubMed

151. Hanlon, CA, Wesley, MJ, Roth, AJ, Miller, MD i Porrino, LJ Pèrdua de lateralitat en usuaris crònics de cocaïna: una investigació de fMRI del control sensoriomotor. Psiquiatria Res.181, 15–23 (2009).

152. Kushnir, V. et al. Millora de la importància del tabaquisme associada a la gravetat de la depressió en persones dependents de la nicotina: un estudi preliminar de fMRI. Int. J. Neuropsychopharmacol.7 de juliol de 2010 (doi: 10.1017/51461145710000696).

o Article

153. Woicik, PA et al. La neuropsicologia de l'addicció a la cocaïna: l'ús recent de la cocaïna oculta el deteriorament. Neuropsicofarmacologia34, 1112–1122 (2009).

o Article

154. Dunning, JP et al. Atenció motivada a la cocaïna i indicis emocionals en usuaris abstinents i actuals de cocaïna: un estudi ERP. Eur. J. Neurosci.33, 1716–1723 (2011).

155. Raichle, ME i Snyder, AZ Un mode predeterminat de funció cerebral: una breu història d'una idea en evolució. Neuroimatge37, 1083–1090; discussió 1097–1089 (2007).

o Article

o PubMed

156. Greicius, MD, Krasnow, B., Reiss, AL i Menon, V. Connectivitat funcional al cervell en repòs: una anàlisi de xarxa de la hipòtesi del mode predeterminat. Proc. Natl Acad. Ciència. USA100, 253–258 (2003).

o Article

o PubMed

o ChemPort

157. Hong, LE et al. Associació d'addicció a la nicotina i accions de la nicotina amb circuits funcionals separats de l'escorça cingulada. Arc. Psiquiatria general66, 431–441 (2009).

o Article

o PubMed

158. Cole, DM et al. La substitució de la nicotina en fumadors abstinents millora els símptomes d'abstinència cognitiva amb la modulació de la dinàmica de la xarxa cerebral en repòs. Neuroimage52, 590–599 (2010).

159. Zhang, X. et al. Diferències anatòmiques i característiques de xarxa subjacents a la reactivitat dels senyals de fumar. Neuroimage54, 131–141 (2011).

160. Zhang, X. et al. Factors subjacents a les alteracions estructurals prefrontals i insulars en fumadors. Neuroimage54, 42–48 (2011).

161. Tomasi, D. et al. Interrupció de la connectivitat funcional amb el mesencefalo dopaminèrgic en consumidors de cocaïna. PLoS ONE5, e10815 (2010).

o Article

o PubMed

162. Gu, H. et al. Els circuits mesocorticolímbics es veuen deteriorats en els consumidors crònics de cocaïna, com ho demostra la connectivitat funcional en estat de repòs. Neuroimage53, 593–601 (2010).

o Article

o PubMed

o ISI

163. Wang, W. et al. Canvis en la connectivitat funcional de l'escorça cingulada anterior ventral en consumidors d'heroïna. Barbeta. Med. J.123, 1582–1588 (2010).

164. Daglish, MR et al. Anàlisi de connectivitat funcional dels circuits neuronals del desig d'opiacis: "més" en lloc de "diferent"? Neuroimage20, 1964–1970 (2003).

165. Yuan, K. et al. Combinació d'informació espacial i temporal per explorar els canvis de les xarxes d'estat de repòs en individus abstinents dependents de l'heroïna. Neurosci. Lett.475, 20–24 (2010).

166. Fein, G. et al. Pèrdua de substància grisa cortical en persones dependents de l'alcohol sense tractament. Alcohol. Clin. Exp. Res.26, 558–564 (2002).

o Article

o PubMed

o ISI

o ChemPort

167. Chanraud, S. et al. Morfometria cerebral i rendiment cognitiu en dependents de l'alcohol desintoxicats amb funcionament psicosocial preservat. Neuropsicofarmacologia32, 429–438 (2007).

o Article

o PubMed

o ISI

168. Chanraud, S., Pitel, AL, Rohlfing, T., Pfefferbaum, A. & Sullivan, EV Tasca doble i memòria de treball en l'alcoholisme: relació amb els circuits frontocerebel·lars. Neuropsicofarmacologia35, 1868–1878 (2010).

o Article

169. Makris, N. et al. Disminució del volum del sistema de recompensa cerebral en l'alcoholisme. Biol. Psiquiatria.64, 192–202 (2008).

170. Wobrock, T. et al. Efectes de l'abstinència sobre la morfologia del cervell en l'alcoholisme: un estudi de ressonància magnètica. Eur. Arc. Psiquiatria Clin. Neurosci.259, 143–150 (2009).

171. Narayana, PA, Datta, S., Tao, G., Steinberg, JL i Moeller, FG Efecte de la cocaïna sobre els canvis estructurals del cervell: volumometria de ressonància magnètica mitjançant morfometria basada en tensors. Drug Alcohol Depend.111, 191–199 (2010).

172. Franklin, TR et al. Disminució de la concentració de substància grisa a les escorces insular, orbitofrontal, cingulada i temporal dels pacients amb cocaïna. Biol. Psiquiatria51, 134–142 (2002).

o Article

o PubMed

o ISI

o ChemPort

173. Matochik, JA, Londres, ED, Eldreth, DA, Cadet, JL i Bolla, KI Composició del teixit cortical frontal en consumidors abstinents de cocaïna: un estudi d'imatge de ressonància magnètica. Neuroimage19, 1095–1102 (2003).

o Article

o PubMed

o ISI

174. Sim, ME et al. El volum de la matèria grisa cerebel·losa es correlaciona amb la durada del consum de cocaïna en subjectes dependents de la cocaïna. Neuropsicofarmacologia32, 2229–2237 (2007).

o Article

175. Schwartz, DL et al. Diferències morfomètriques globals i locals en individus recentment abstinents dependents de metamfetamina. Neuroimage50, 1392–1401 (2010).

176. Yuan, Y. et al. La densitat de la matèria grisa es correlaciona negativament amb la durada del consum d'heroïna en individus joves dependents de l'heroïna durant tota la vida. Brain Cogn.71, 223–228 (2009).

177. Lyoo, IK et al. La densitat de substància grisa prefrontal i temporal disminueix en la dependència dels opiacis. Psicofarmacologia184, 139–144 (2006).

178. Liu, H. et al. Reducció del volum de substància grisa frontal i cingulada en la dependència de l'heroïna: morfometria optimitzada basada en voxels. Psiquiatria Clin. Neurosci.63, 563–568 (2009).

179. Brody, AL et al. Diferències entre fumadors i no fumadors en volums i densitats regionals de matèria grisa. Biol. Psiquiatria55, 77–84 (2004).

o Article

o PubMed

o ISI

180. Kuhn, S., Schubert, F. i Gallinat, J. Reducció del gruix de l'escorça orbitofrontal medial en fumadors. Biol. Psiquiatria68, 1061–1065 (2010).

181. Medina, KL et al. Volums de l'escorça prefrontal en adolescents amb trastorns per consum d'alcohol: efectes de gènere únics. Alcohol. Clin. Exp. Res.32, 386–394 (2008).

o Article

o PubMed

o ISI

182. Medina, KL et al. Morfometria de l'escorça prefrontal en adolescents consumidors de marihuana abstinents: efectes subtils de gènere. Addict. Biol.14, 457–468 (2009).

183. Tanabe, J. et al. La matèria grisa de l'escorça orbitofrontal medial es redueix en individus abstinents dependents de substàncies. Biol. Psiquiatria65, 160–164 (2009).

184. Volkow, ND et al. Baix nivell de receptors cerebrals de dopamina D2 en consumidors de metamfetamina: associació amb el metabolisme a l'escorça orbitofrontal. Am. J. Psiquiatria158, 2015–2021 (2001).

o Article

o PubMed

o ISI

o ChemPort

185. Volkow, ND et al. Disminucions profundes de l'alliberament de dopamina a l'estriat en alcohòlics desintoxicats: possible afectació orbitofrontal. J. Neurosci.27, 12700–12706 (2007).

o Article

o PubMed

o ISI

186. Volkow, ND et al. Els receptors D2 estriatals baixos de dopamina estan associats amb el metabolisme prefrontal en subjectes obesos: possibles factors contribuents. Neuroimage42, 1537–1543 (2008).

o Article

o PubMed

o ISI

187. Asensio, S. et al. La disponibilitat del receptor de dopamina D2 estriatal prediu les respostes prefrontals talàmiques i medials per recompensar els consumidors de cocaïna tres anys després. Synapse64, 397–402 (2009).

188. Fehr, C. et al. Associació de baixa disponibilitat del receptor d2 de dopamina estriatal amb dependència de la nicotina similar a la observada amb altres drogues d'abús. Am. J. Psiquiatria165, 507–514 (2008).

o Article

o PubMed

189. Narendran, R. et al. Funció dopaminèrgica prefrontal alterada en usuaris crònics de ketamina recreatius. Am. J. Psiquiatria162, 2352–2359 (2005).

o Article

o PubMed

o ISI

190. Martínez, D. et al. Alliberament de dopamina induït per amfetamines: marcadament disminuït en la dependència de la cocaïna i predictiu de l'elecció d'autoadministrar cocaïna. Am. J. Psiquiatria164, 622–629 (2007).

o Article

o PubMed

o ISI

191. Gorelick, DA et al. Imatge dels receptors mu-opioides cerebrals en consumidors de cocaïna abstinents: curs temporal i relació amb el desig de cocaïna. Biol. Psiquiatria57, 1573–1582 (2005).

o Article

o PubMed

o ISI

o ChemPort

192. Ghitza, UE et al. La unió del receptor mu-opioide cerebral prediu el resultat del tractament en pacients ambulatoris que abusen de cocaïna. Biol. Psiquiatria68, 697–703 (2010).

193. Williams, TM et al. Unió del receptor d'opioides cerebrals en l'abstinència primerenca de la dependència de l'alcohol i la relació amb el desig: un estudi PET de [11C] diprenorfina. Eur. Neuropsicofarmacol.19, 740–748 (2009).

o Article

o PubMed

o ChemPort

194. Kling, MA et al. Imatge del receptor d'opioides amb tomografia d'emissió de positrons i [18F] ciclofoxi en antics addictes a l'heroïna tractats amb metadona a llarg termini. J. Pharmacol. Exp. Ther.295, 1070–1076 (2000).

o PubMed

o ISI

o ChemPort

195. Sekine, Y. et al. Densitat de transportadors de serotonina cerebral i agressivitat en consumidors abstinents de metamfetamina. Arc. Psiquiatria general63, 90–100 (2006).

o Article

o PubMed

o ISI

o ChemPort

196. McCann, UD et al. Estudis tomogràfics d'emissió de positrons de transportadors de dopamina i serotonina cerebrals en usuaris abstinents de (±) 3,4-metilendioximetanfetamina ("èxtasi"): relació amb el rendiment cognitiu. Psicofarmacologia200, 439–450 (2008).

197. Szabo, Z. et al. Imatge de tomografia per emissió de positrons del transportador de serotonina en subjectes amb antecedents d'alcoholisme. Biol. Psiquiatria55, 766–771 (2004).

o Article

o PubMed

o ChemPort

198. Kalivas, PW La hipòtesi de l'homeòstasi del glutamat de l'addicció. Nature Rev. Neurosci.10, 561–572 (2009).

o Article

199. Laviolette, SR i Grace, AA Els papers dels sistemes de receptors de cannabinoides i dopamina en circuits d'aprenentatge emocional neuronal: implicacions per a l'esquizofrènia i l'addicció. Cèl·lula. Mol. Life Sci.63, 1597–1613 (2006).

o Article

o PubMed

o ISI

o ChemPort

200. López-Moreno, JA, González-Cuevas, G., Moreno, G. & Navarro, M. La farmacologia del sistema endocannabinoide: interaccions funcionals i estructurals amb altres sistemes de neurotransmissors i les seves repercussions en l'addicció conductual. Addict. Biol.13, 160–187 (2008).

201. Rao, H. et al. Alteració del flux sanguini cerebral en repòs en adolescents amb exposició a cocaïna in utero revelada per ressonància magnètica funcional de perfusió. Pediatria120, e1245–e1254 (2007).

202. Roberts, GM i Garavan, H. Evidència d'una major activació subjacent al control cognitiu en consumidors d'èxtasi i cànnabis. Neuroimage52, 429–435 (2010).

o Article

o PubMed

203. Tapert, SF et al. Ressonància magnètica funcional del processament inhibitori en adolescents consumidors de marihuana abstinents. Psicofarmacologia194, 173–183 (2007).

o Article

o PubMed

o ISI

204. Heitzeg, MM, Nigg, JT, Yau, WY, Zucker, RA i Zubieta, JK La disfunció estriatal marca un risc preexistent i la disfunció prefrontal medial està relacionada amb problemes de consum d'alcohol en nens d'alcohòlics. Biol. Psiquiatria68, 287–295 (2010).

205. Heitzeg, MM, Nigg, JT, Yau, WY, Zubieta, JK i Zucker, RA Circuits afectius i risc d'alcoholisme al final de l'adolescència: diferències en les respostes frontoestriatals entre nens vulnerables i resilients de pares alcohòlics. Alcohol. Clin. Exp. Res.32, 414–426 (2008).

206. Volkow, ND et al. Nivells elevats de receptors de dopamina D2 en membres no afectats de famílies alcohòliques: possibles factors protectors. Arc. Psiquiatria general63, 999–1008 (2006).

o Article

o PubMed

o ISI

207. Sowell, ER et al. Gruix cortical anormal i patrons de correlació del comportament cerebral en individus amb una gran exposició prenatal a l'alcohol. Cereb. Cortex18, 136–144 (2008).

208. Filbey, FM, Schacht, JP, Myers, EUA, Chavez, RS i Hutchison, KE Efectes individuals i additius dels gens CNR1 i FAAH sobre la resposta cerebral a les indicacions de la marihuana. Neuropsicofarmacologia35, 967–975 (2010).

o Article

209. Stice, E., Yokum, S., Bohon, C., Marti, N. i Smolen, A. La resposta dels circuits de recompensa als aliments prediu futurs augments de la massa corporal: efectes moderadors de DRD2 i DRD4. Neuroimage50, 1618–1625 (2010).

o Article

o PubMed

o ISI

210. Lotfipour, S. et al. Escorça orbitofrontal i consum de drogues durant l'adolescència: paper de l'exposició prenatal al tabaquisme matern i al genotip BDNF. Arc. Psiquiatria general66, 1244–1252 (2009).

211. Hill, SY et al. Alteració de la lateralitat de l'escorça orbitofrontal en descendència de famílies múltiples dependents de l'alcohol. Biol. Psiquiatria65, 129–136 (2009).

o Article

o PubMed

o ISI

212. Alia-Klein, N. et al. Interacció gen x malaltia sobre la matèria grisa orbitofrontal en l'addicció a la cocaïna. Arc. Psiquiatria general68, 283–294 (2011).

213. Wager, TD, Lindquist, M. i Kaplan, L. Metaanàlisi de dades de neuroimatge funcional: direccions actuals i futures. Soc. Cogn. Afectar. Neurosci.2, 150–158 (2007).

o Article

o PubMed

o ISI

214. Wager, TD, Lindquist, MA, Nichols, TE, Kober, H. & Van Snellenberg, JX Avaluació de la consistència i especificitat de les dades de neuroimatge mitjançant metaanàlisi. Neuroimage45, S210–S221 (2009).

215. Goldstein, RZ i Volkow, ND El metilfenidat oral normalitza l'activitat cingulada i disminueix la impulsivitat en l'addicció a la cocaïna durant una tasca cognitiva emocionalment destacada. Neuropsicofarmacologia36, 366–367 (2011).

o Article

216. Kringelbach, ML i Rolls, ET La neuroanatomia funcional de l'escorça orbitofrontal humana: evidència de neuroimatge i neuropsicologia. Prog. Neurobiol.72, 341–372 (2004).

o Article

o PubMed

o ISI

217. Blair, RJ L'amígdala i l'escorça prefrontal ventromedial: contribucions funcionals i disfunció en la psicopatia. Phil. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci.363, 2557–2565 (2008).

o Article

o ChemPort

218. Ridderinkhof, KR et al. El consum d'alcohol perjudica la detecció d'errors de rendiment a l'escorça mediofrontal. Science298, 2209–2211 (2002).

o Article

o PubMed

o ISI

o ChemPort

219. Rajkowska, G. & Goldman-Rakic, PS Definició citoarquitectònica de les àrees prefrontals a l'escorça humana normal: II. Variabilitat en les ubicacions de les àrees 9 i 46 i relació amb el sistema de coordenades de Talairach. Cereb. Cortex5, 323–337 (1995).

o Article

o PubMed

o ISI

o ChemPort

220. Petrides, M. Escorça prefrontal lateral: organització arquitectònica i funcional. Phil. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci.360, 781–795 (2005).