Circuits d’extinció per sobreposició de la por i l’addicció a l’escorça prefrontal (2009)

Aprendre mem. 2009 20 abril;16(5):279-88. doi: 10.1101/lm.1041309.

Peters J1, Kalivas PW, Quirk GJ.

abstracte

L’extinció és una forma d’aprenentatge inhibidor que suprimeix una resposta prèviament condicionada. Tant la por com la recerca de drogues són respostes condicionades que poden conduir a un comportament inadaptat quan s’expressen de manera inapropiada, manifestant-se respectivament com a trastorns d’ansietat i addicció. Les proves recents indiquen que l’escorça prefrontal medial (mPFC) és fonamental per a l’extinció de comportaments que busquen la por i la recerca de drogues. A més, es pot observar una distinció dorsal-ventral dins del mPFC, de manera que el còrtex prelimbic (PL-mPFC) impulsa l’expressió de la por i la recerca de fàrmacs, mentre que l’escorta infralímbica (IL-mPFC) suprimeix aquests comportaments després de l’extinció. Per a la por condicionada, la dicotomia dorsal-ventral es realitza mitjançant projeccions divergents a diferents subregions de l’amígdala, mentre que per a la recerca de fàrmacs es realitza mitjançant projeccions divergents a les subregions del nucli accumbens. Atès que el mPFC representa un node comú en el circuit d’extinció d’aquests comportaments, els tractaments que apunten a aquesta regió poden ajudar a alleujar els símptomes d’ansietat i de trastorns addictius augmentant la memòria d’extinció.

Els records emocionals, tant en els àmbits aversiu i apetitiu, són importants per guiar el comportament. La regulació de l’expressió d’aquests records és fonamental per a la salut mental. L’extinció del condicionament clàssic és una forma de regulació de l’emoció que es pot modelar fàcilment en els animals. En el domini aversiu, un estímul condicionat (CS) normalment es combina amb un xoc, mentre que en el domini apetitós, un CS s’ajusta a la disponibilitat d’aliments o recompensa de medicaments. La presentació repetida de la CS en absència del reforçador condueix a l'extinció de la por condicionada o dels comportaments de recerca de drogues. En els darrers anys, hi ha hagut grans avenços en la comprensió dels circuits neuronals responsables d’aquesta forma d’aprenentatge inhibidor (per a ressenyes, vegeu Cammarota et al. 2005; Maren 2005; Myers i Davis 2007; Quirk i Mueller 2008). L’escorça prefrontal ha estat fortament implicada en l’expressió de la por.Powell et al. 2001; Vidal-Gonzalez et al. 2006; Corcoran i Quirk 2007) i extinció de la por (Herry i Garcia 2002; Milad i Quirk 2002; González-Lima i Bruchey 2004; Hugues et al. 2004; Burgos-Robles et al. 2007; Hikind i Maroun 2008; Lin et al. 2008; Mueller et al. 2008; Sotres-Bayon et al. 2008), i més recentment, en l’expressió de la recerca de drogues després d’extinció (Peters et al. 2008a,b). Aquests resultats són consistents amb un paper ben documentat de l’escorça prefrontal en la funció executiva i la regulació emocional (Miller 2000; Fuster 2002; Quirk and Beer 2006; Sotres-Bayon et al. 2006).

En aquesta revisió, proposem que l’escorça prefrontal medial (mPFC) reguli l’expressió tant de la por com de les memòries després de l’extinció, a través de projeccions divergents a l’amígdala i al nucli accumbens, respectivament. La fallada de l'extinció en el domini aversiu pot provocar trastorns d'ansietat.Delgado et al. 2006; Milad et al. 2006), mentre que la fallada d’extinció en el domini aperitiu pot conduir a una recaiguda en subjectes addictes (Kalivas et al. 2005; Garavan i Hester 2007). Un circuit neuronal comú per a l’extinció de la por i els records de drogues suggeriria mecanismes compartits i estratègies de tractament en tots dos dominis.

Control previ de l’extinció de la por condicionada

La primera evidència que l’escorta prefrontal podria ser un lloc crític per a l’extinció de la por condicionada va ser l’observació que les lesions prefrontals van provocar un dèficit selectiu en l’extinció (Morgan et al. 1993; Sotres-Bayon et al. 2006). Específicament, la subdivisió ventral de l'escorça prefrontal medial de rosegadors, anomenada escorça infralímbica (IL-mPFC), va ser responsable d’aquest efecte (Morgan i LeDoux 1995; . Figura 1). Des de llavors, l'acumulació de proves ha suggerit que la plasticitat en IL-mPFC és important per a la memòria d'extinció. Inhibidors de síntesi de proteïnes (Santini et al. 2004), Inhibidors de MAPK (Hugues et al. 2004), Bloquejadors de receptors NMDA (Burgos-Robles et al. 2007; Sotres-Bayon et al. 2008) o inactivadors farmacològics (Sierra-Mercado et al. 2006) injectats localment a IL-mPFC pertorben la capacitat de recuperar posteriorment l’extinció. Aquestes dades donen suport a la idea de llarg termini que l’aprenentatge d’extinció crea una traça de memòria inhibidora diferent de la creada pel condicionament (Konorski 1967; Rescorla 2004).

Figura 1. 

Les regions dorsals versus ventrals de l’escorça prefrontal medial dels rosegadors controlen diferencialment la recerca de la por i les drogues. Les quatre grans subdivisions de l’escorça prefrontal medial dels rosegadors es representen al llarg dels límits anatòmics de Paxinos i Watson (3.0 mm anterior al bregma) (Paxinos i Watson 2005). L'activitat en la regió prelímbica (PL) promou l'expressió de la por condicionada i el comportament que busca la cocaïna. Dorsal a PL és l'escorça cingulada anterior dorsal (ACd), que també pot promoure la recerca de la por i les drogues. El còrtex infralímbic (IL), que es troba ventral a PL, promou l’extinció de la por condicionada i el comportament que busca la cocaïna. L'escorça dorsopeduncular (DP) més ventral pot semblar-se a la IL en la capacitat d'inhibir la por i la recerca de drogues. Per tant, les regions dorsals de l'escorça prefrontal medial augmenten la por i la recerca de drogues (fletxes) up), mentre que les regions ventrals exerceixen l’efecte contrari sobre el comportament, disminuint la por i la recerca de drogues (fletxes) baix).

L'activitat en IL-mPFC és un mediador clau de la memòria inhibidora de l'extinció subjacent. Els enregistraments d'una sola unitat revelen que la capacitat de resposta de les CS a les neurones IL-mPFC es desenvolupa només després que l’aprenentatge de l’extinció s’hagi produït i es correlacioni amb el grau de retirada de l’extinció (Milad i Quirk 2002). També s'ha demostrat que la plasticitat de la IL-mPFC promou el manteniment de la memòria d'extinció, cosa que provoca la supressió de la por condicionada (Herry i Garcia 2002). Finalment, els agents que milloren l’activitat metabòlica a IL-mPFC (González-Lima i Bruchey 2004) i estimulació elèctrica directa de IL-mPFC (Milad et al. 2004; Vidal-Gonzalez et al. 2006; Fig. 2B), tots dos promouen l’expressió de l’extinció. En conjunt, aquestes dades suggereixen que la IL-mPFC media la inhibició de la por.

Figura 2. 

L'augment de l'activitat en l'escorça prelimbic augmenta la por i la recerca de drogues, mentre que augmentar l'activitat a l'escorça infralímbica té efectes oposats. (A) La microestimulació elèctrica (stim) de l'escorça prelímpica (PL) millora la por condicionada en relació amb els controls no estimulats (cont.). Valors a la y-isis representen el percentatge de congelació al to associat al xoc CS. La microestimulació es va realitzar durant la primera sessió d’extinció (Vidal-Gonzalez et al. 2006). Per a la recerca de drogues, PL es va activar per infusió local de dopamina (30 nmol / side) abans d'una sessió d'extinció, després d'una extensa formació d'extinció. L’extinció de referència corresponent a la sessió anterior a la prova de PL es mostra com a control (cont). Valors a la y-axis representen pressions sobre la palanca prèviament emparellada per cocaïna (McFarland i Kalivas 2001). (B) La microestimulació elèctrica (stim) de l'escorça infralímbica (IL) redueix la por condicionada en relació amb els controls no estimulats (cont.). Dades recollides del mateix estudi (Vidal-Gonzalez et al. 2006) sobre l’estimulació PL mostrada a A. Per a la recerca de drogues, la IL va ser activada per infusió local d’AMPA (0.1 nmol / side) abans d’una prova de reintegració preparada per cocaïna (10 mg / kg, ip), després d’una extensa formació d’extinció. La restitució de la pressió sobre la palanca amb parella prèvia de cocaïna s'utilitza com a mesura de la recerca de cocaïna (y-axis). Els valors de restabliment dels animals microinfusats amb vehicle abans del test de recaiguda es mostren com a controls (cont)Peters et al. 2008a). Col·locacions representatives de l'electrode de microestimulació o de puntes d'infusió a PL (A) i IL (B) es mostren tant per a experiències de recerca de por com de drogues dret de cada gràfic. (*) P <0.05 en comparació amb les condicions de control respectives.

Les evidències recents indiquen que l’escorça prefrontal prelímbica (PL-mPFC) més localitzada a dors augmenta l’expressió de la por.. Figura 1). Mentre que les neurones IL-mPFC augmenten l’activitat a la CS quan la por és baixa, les neurones PL-mPFC augmenten el foc durant l’extinció primerenca, quan la por és alta (Baeg et al. 2001; Gilmartin i McEchron 2005; Laviolette et al. 2005; Burgos-Robles et al. 2009). A més, el transcurs temporal de les respostes condicionades evocades per CS a les neurones PL-mPFC està altament correlacionat amb el curs del temps de congelació condicionada (Burgos-Robles et al. 2009). La microestimulació de PL-mPFC augmenta la por condicionada (Vidal-Gonzalez et al. 2006; Fig. 2A), i la inactivació farmacològica de PL-mPFC redueix la por condicionada (Blum et al. 2006; Corcoran i Quirk 2007). L’estimulació de regions més dorsals, com l’escorça cingulada anterior dorsal (ACd-mPFC), no va produir efectes perceptibles sobre la por (Vidal-Gonzalez et al. 2006); no obstant això, un estudi recent va trobar que la inactivació ACd-mPFC era capaç de reduir l’expressió de la por i les neurones ACd-mPFC s’activen mitjançant estímuls de la por.Bissiere et al. 2008). Això suggereix que ACd-mPFC pot semblar-se a PL-mPFC com a lloc que activa la por. Per tant, hi ha una divisió dorsal-ventral funcional dins del mPFC que es pot conceptualitzar com un interruptor "on-off" que regula l’expressió de la por.. Figura 1).

Sortides frontals que modulen l'expressió de la por

Les subdivisions diferents de mPFC podrien regular de forma diferent l’expressió de la por a través d’objectius divergents dins de l’amígdala. Les projeccions de mPFC a l’amígdala són projeccions excitatòries glutamatergiques (Brinley-Reed et al. 1995). La regió PL-mPFC es desenvolupa principalment a l’amígdala basal (BA) (Vertes 2004; Gabbott et al. 2005), que és fonamental per a l’expressió de la por condicionada (Anglada-Figueroa i Quirk 2005; Herry et al. 2008). Els principals llocs d’emmagatzematge de memòria de por a l’amígdala són l’amígdala lateral (LA) (Quirk et al. 1995; Repa et al. 2001), així com el nucli central (CE) de l’amígdala (CE)Wilensky et al. 2006; Zimmerman et al. 2007). Com que no hi ha cap projecció directa de LA a neurones de sortida CE, es creu que LA provoca la por per una projecció local intermèdia a la BA, que al seu torn excita la CE (Blair et al. 2001). PL-mPFC excita així el CE, de la mateixa manera que el LA, per una sinapse de relé a la BA (Likhtik et al. 2005). Així, el resultat net de l'augment de l'activitat en PL-mPFC és un augment de la producció de CE (. Figura 3), que genera por a través de projeccions a l’hipotàlem i al tronc cerebral (Hopkins i Holstege 1978; LeDoux et al. 1988).

Figura 3. 

Esquema del circuit que representa la regulació prefrontal de la por condicionada i els comportaments que busquen la cocaïna. Les subdivisions dorsal i ventral de l’escorça prefrontal mediana (PFC) es mostren a la Centrar, amb les seves respectives sortides al control de la por d’amígdala mostrat a dret, i aquells al nucli accumbens que controlen la cerca de cocaïna mostrat a a l'esquerra. La corticel (PL) prelímbic es projecta cap al nucli basal (BA) de l'amígdala, que excita el nucli central (CE) de l'amígdala, promovent així l'expressió de la por condicionada. La BA també rep aportació excitatòria de l'amígdala lateral (LA), que també condueix l'expressió de la por condicionada. Per contra, l’escorça infralímbica (IL) excita una classe de neurones inhibidores de GABAergic conegudes com a masses cel·lulars intercalades (ITC). Aquestes neurones inhibeixen la CE, inhibint així la por i condicionant l'extinció. En comparació, PL i IL controlen la cerca de cocaïna a través de les seves projeccions diferencials al nucli i les subdivisions de la closca del nucli accumbens. Els PL es projecten al nucli principal, que promou l’expressió de comportaments que busquen la cocaïna. Per a la recerca de cocaïna induïda, això pot suposar una projecció intermèdia a través de la BA per accedir al nucli (línia verda fina). Les IL projecten a la closca, que promou l'expressió de l'extinció. Queda per determinar com la sortida d’aquestes dues divisions dels accumbens afecta de manera diferent el comportament que busca la cocaïna (vegeu el text per a més detalls). Green mostra camins que activen la por i la recerca de cocaïna. Red descriu vies que inhibeixen la por i la recerca de cocaïna.

L’IL-mPFC també envia una projecció excitatòria a l’amígdala, però es dirigeix ​​preferentment a àrees que contenen neurones GABAèrgiques en la subdivisió lateral del nucli central i en les masses cel·lulars intercalades (ITCs), que es col loquen entre el complex basal de l’amígdala (BLA) i el CE (McDonald et al. 1996; Berretta et al. 2005; . Figura 3). Aquestes ITCs poden ser un lloc de plasticitat per a la memòria d’extinció, ja que mostren plasticitat dependent del receptor NMDA (Royer i Pare 2002). L’activitat en IL-mPFC pot llavors promoure l’extinció mitjançant la participació de la inhibició del CE cap avançada pel ITC.

De manera coherent amb aquest model de control de l’expressió de la por de l’amígdala, les proves recents indiquen que l’extinció pot implicar una combinació d’un impuls excitator millorat per a les TIC i la disminució de la producció excitatòria de LA. Concretament, Jüngling et al. (2008) es van trobar evidències que donaven suport a una millora presinàptica de la transmissió glutamatèrgica a les TIC durant l’extinció de la por condicionada. La participació de les TIC en l'expressió de la memòria d'extinció va ser provada directament per Pare i els seus companys de feina, que van demostrar que les lesions selectives de les TIC van provocar la tornada de la por extingida.Likhtik et al. 2008). A més de la potenciació de la inhibició, les proves recents suggereixen que l’extinció implica la depotenciació de les vies excitatives.Kim et al. 2007). Aquests autors van trobar que l’extinció va revertir els increments induïts pel condicionament de l’expressió superficial dels receptors AMPA a Los Angeles i el bloqueig de l’endocitosi dels receptors AMPA a l’extinció de LA. Col·lectivament, aquestes dades suggereixen que l’extinció s’aconsegueix d’una combinació d’unes unitats millorades a regions d’amígdala que inhibeixen l’expressió de la por (ITCs) i la producció disminuïda de regions que expressen la por (LA), una idea recolzada pel modelatge computacional recent (Li et al. 2009).

Control previ de l'extinció de la recerca de medicaments condicionats

Per al comportament de recerca de drogues, ens centrem en un model d’administració pròpia de cocaïna de recaigudes. En aquest model, les rates aprenen a pressionar una palanca per al lliurament de cocaïna intravenosa en un context específic de cocaïna durant diversos dies fins que la resposta és estable. Quan la cocaïna se substitueix per una solució salina, l’extinció de la resposta a la palanca en parella de cocaïna es produeix durant un període de setmana 1 – 2. Després de l’extinció, es pot restablir la cerca de cocaïna presentant un senyal discret que s’ha emparellat amb el lliurament de cocaïna, baixes dosis de cocaïna en si o estrès (De Wit i Stewart 1981; Shaham et al. 2003; Epstein et al. 2006). Es creu que aquest reintegrament de la recerca de drogues després de l’extinció modelarà la recaiguda clínica. Els estímuls induïts per la recaiguda poden activar la cerca de cocaïna mitjançant mecanismes dopaminèrgics dins del PL-mPFC (Ciccocioppo et al. 2001; McFarland i Kalivas 2001; McFarland et al. 2004; Fig. 2A). Tant els receptors de dopamina D1 com D2 s'han implicat en la capacitat de la dopamina prefrontal de provocar una recaiguda, tot i que les proves són una mica més fortes per als receptors D1 (Ciccocioppo et al. 2001; Capriles et al. 2003; Sanchez et al. 2003; Sun i Rebec 2005). De fet, l'administració de cocaïna directament al PL-mPFC provoca una recaiguda de la cocaïna (Park et al. 2002), presumiblement per inhibició local del transportador de dopamina (Komiskey et al. 1977).

Els circuits neuronals que mediaven la recaiguda a la recerca de cocaïna s'han recopilat recentment inactivant farmacològicament les regions del cervell discretes abans de la prova de restabliment (McFarland i Kalivas 2001; McFarland et al. 2004; Vegeu 2005). Es va trobar que el PL-mPFC era crític per a la recaiguda de la cocaïna, provocada per múltiples formes d'estímuls induïts per les recaigudes, incloent indicis emparellats per la cocaïna, la pròpia cocaïna i l'estrès (McFarland i Kalivas 2001; Capriles et al. 2003; McLaughlin i vegeu 2003; McFarland et al. 2004; Di Pietro et al. 2006; però veieu Di Ciano et al. 2007). Per tant, la infusió d’inactivadors farmacològics o antagonistes de la dopamina en PL-mPFC provoca una disminució de la pressió de la cocaïna durant les proves de recaiguda. Més recentment, també es va trobar que la inactivació de PL-mPFC reduïa la recaiguda de l'heroïna induïda pels senyals emparejades amb heroïna i per la pròpia heroïna (LaLumiere i Kalivas 2008; Rogers et al. 2008; però veieu Schmidt et al. 2005). La majoria d'aquests estudis suggereixen que el PL-mPFC representa un node comú final en el circuit de recaiguda tant de cocaïna com d'heroïna. Per tant, de manera similar al paper del PL-mPFC en l’expressió de la por, el PL-mPFC també dóna suport a l’expressió d’un comportament condicionat a la cerca de drogues (. Figura 1).

Atesa la seva funció inhibidora proposada, la inactivació d’IL-mPFC hauria de provocar un augment de la pressió per a la cocaïna després de l’extinció. Això, però, no s’ha observat en estudis anteriors (McFarland i Kalivas 2001; Capriles et al. 2003; Fuchs et al. 2005; McLaughlin i Floresco 2007; Koya et al. 2008). Es poden tenir en compte dos factors. La primera és que la IL-mPFC típicament estava inactivada abans d'administrar algun estímul induidor de recaigudes, la qual cosa resulta en nivells elevats de cerca de cocaïna, contra els quals seria difícil detectar un augment en la recerca de cocaïna (és a dir, un efecte de sostre). El segon és que mai es van extingir els senyals discrets emparellats amb el lliurament de cocaïna abans de fer la prova de IL-mPFC; així, l’extinció pavloviana era incompleta (Capriles et al. 2003; Koya et al. 2008). Si IL-mPFC està inactivat després de l'extinció de la recerca de cocaïna o heroïna, hi ha un fort retorn de la recerca de drogues, consistent amb un paper inhibidor d'aquesta estructura (Ovari i Leri 2008; Peters et al. 2008a,b). A més, la IL-mPFC farmacològicament estimulant abans d'un test de recaiguda redueix el grau de recaiguda observada (Peters et al. 2008a; Fig. 2B), implicant encara més la IL-mPFC en la supressió de la recerca de drogues. Col·lectivament, l’evidència disponible suggereix que el PL-IL subministra un interruptor per a l’expressió d’un comportament de cerca de drogues condicionat, com ho fan per a l’expressió de la por condicionada, especialment després de l’extinció (Figues. 1, 2).

Sortides prefrontals que modulen la recerca de drogues

De la mateixa manera que les diferents connexions prefrontals – amígdala donen suport a un interruptor de connexió per a la por condicionada, l’anatomia de les connexions prefrontals – accumbens suporta un interruptor on / off per a la recerca de cocaïna. El nucli del nucli accumbens (nucli) rep aportacions principalment del PL-mPFC, mentre que el nucli accumbens shell (shell) rep entrada principalment de la IL-mPFC (Sesack et al. 1989; Brog et al. 1993; Voorn et al. 2004). El glutamat alliberat del PL-mPFC dins del nucli provoca una recaiguda tant per a la cocaïna com per a l'heroïna (McFarland et al. 2003, 2004; LaLumiere i Kalivas 2008; . Figura 3) mitjançant transmissió mediada per AMPA (Cornish i Kalivas 2000; Park et al. 2002; LaLumiere i Kalivas 2008). La projecció de IL-mPFC a la closca, per contra, promou l'extinció de la recerca de cocaïna, ja que la desconnexió d'aquesta via després de l'extinció provoca un retorn de la recerca de cocaïna condicionada que recorda a la que es va veure amb la inactivació de IL-mPFC (Peters et al. 2008a). A més, a mesura que es produeix l’extinció, l’expressió de la closca de la subunitat GluR1 del receptor AMPA augmenta, però l’expressió central no ho fa (Sutton et al. 2003). L’expressió de closca de GluR1 es correlaciona positivament amb el grau d’extinció del comportament i negativament amb la recaiguda induïda per l’indicadorSutton et al. 2003). Així, la IL-mPFC és una entrada candidata glutamatérgica a la closca que pot ser responsable de la senyalització de l’extinció (. Figura 3).

Tant el nucli com la closca envien projeccions GABAergic al pallidum ventral, que controla la producció motora necessària per a la recerca de drogues (Walaas i Fonnum 1979; Zahm i Heimer 1990; Heimer et al. 1991; Kalivas et al. 1999). Els agonistes de GABA injectats al pallidum ventral redueixen la recerca de cocaïna (McFarland i Kalivas 2001), i en alguns casos locomoció (Mogenson i Nielsen 1983; Ganxos i Kalivas 1995). Per tant, es preveu que la projecció GABAergic dels accumbens al pallidum suprimeixi la recerca de medicaments. Això és coherent amb la inhibició mediada per IL-mPFC de la recerca de fàrmacs després de l'extinció, però no és coherent amb l'activació mediada per PL-mPFC de la recerca de fàrmacs. L'activació de la recerca de fàrmacs a través del nucli pot implicar la neopèptida encefalina. Neurones espinoses mitjanes que es projecten des del nucli fins a la encefalina expressa de pallidum (Zahm et al. 1985), que, quan s’ha alliberat durant l’activació d’alta freqüència, podria estimular els receptors opioides de pal·lia (Waldhoer et al. 2004) causant una reducció dels nivells locals de GABA i una inhibició reduïda dins del pallidum (Kalivas et al. 2001; Schroeder i Schneider 2002). De fet, és necessària una disminució dependent de l’objectiu de la GABA pallida per a la recaiguda de la cocaïna (Tang et al. 2005), un efecte probablement mediat per la co-alliberament de la encefalina en el nucli accumbens –el camí pallidal (Torregrossa et al. 2008). Així, les projeccions de PL-mPFC a través del nucli al pallidum podrien activar la recerca de fàrmacs.

Advertències al model

Tot i que el nostre model proposa una superposició en els circuits d’extinció per la por i l’addicció a l’escorça prefrontal i una divergència en els consegüents efectors posteriors responsables de l’expressió de cadascun d’aquests comportaments, pot ser que aquesta divergència no sigui tan diferent com proposem. A més de l'expressió de la por condicionada, l'amígdala també pot tenir un paper en l'expressió de la recerca de drogues condicionada. L'activitat en la BA és un component necessari de la circuiteria que subjau a la recerca de drogues induïda per l’indicadorKantak et al. 2002; McLaughlin i vegeu 2003). Es presumeix que està mediada en part per connexions recíproques entre el PL-mPFC i el BA, així com les projeccions de la BA directament al nucli (Di Ciano i Everitt 2004; Fuchs et al. 2007). Així, almenys per a la recerca de fàrmacs induïda per la indicació, sembla que hi ha una coincidència en el paper de la projecció de PL-mPFC a BA en iniciar tant la recerca de por com de drogues (. Figura 3). És important destacar que la CE de l’amígdala també és capaç d’iniciar la recerca de drogues, especialment per a la recuperació d’estrès (Erb et al. 2001; Leri et al. 2002; McFarland et al. 2004). Per tant, la producció de CE millorada pot ser un mecanisme comú subjacent a la iniciació tant de la por com del comportament que busca la droga.

A més del seu paper en l'expressió del comportament de recerca de drogues, el nucli accumbens també pot estar implicat en l'expressió de la por. Per exemple, la inactivació farmacològica de la closca és suficient per provocar evitacions de llocs, així com per a comportaments defensius de la por en les rates (Reynolds i Berridge 2001, 2002). Tot i que això suggereix que l’activitat a la closca pot inhibir tònicament l’expressió de la por, també hi ha algunes evidències en sentit contrari, on les lesions de closca redueixen l’expressió de la por.Jongen-Relo et al. 2003). Tanmateix, la literatura és mixta, potser parcialment per la falta de consideració general de les distincions entre core i shell (Haralambous i Westbrook 1999; Schwienbacher et al. 2004; per a revisió, vegeu Levita et al. 2002). Els estudis futurs són necessaris per determinar fins a quin punt l’amígdala i els accumbens es dediquen exclusivament a l’expressió de la por i la recerca de drogues, respectivament.

Una patologia prefrontal comuna per al TEPT i l’addicció?

Hi ha més evidències que recolzen la idea que el trastorn d’estrès postraumàtic (TEPT) s’associa amb un fracàs d’extinció. En els estudis d'imatge humana, tant el gruixMilad et al. 2005) i activitat (Phelps et al. 2004; Kalisch et al. 2006; Milad et al. 2007b) de mPFC ventral (vmPFC) es correlacionen positivament amb el record de l’extinció. Els pacients amb TEPT presenten una disminució de l’activitat en vmPFC quan s’exposen a recordatoris traumàtics (Bremner et al. 1999; Shin et al. 2004; Phan et al. 2006), suggerint que el vmPFC en humans és anàleg a IL-mPFC al rosegador. De fet, recentment s'ha demostrat que els pacients amb TEPT són deficients en la memòria d'extinció.Milad et al. 2008). Si no activeu aquestes regions, s’aconsegueix la hipòtesi que el PTSD es deu a l’error d’extinció a causa de la impossibilitat d’activar el commutador vmPFC-off per por (. Figura 4). També és possible que el TEPT tingui lloc des d’un commutador hiperactiu, ja que el gruix i l’activitat de l’escorça cingulada anterior dorsal (dACC), un homòleg funcional del PL-mPFC de la rata, es correlaciona amb l’expressió de la por.Milad et al. 2007a; . Figura 4).

Figura 4. 

Homologues humanes d'àrees prefrontals de rosegadors que modifiquen la por i l'addicció. Els punts verds representen regions del dACC humà correlacionades amb l’expressió de la por, tal com s’ha avaluat per fMRI (Phelps et al. 2004; Milad et al. 2007a). Els punts blaus representen regions en els addictes humans relacionats amb el desig de cocaïna després de l'exposició a senyals relacionades amb la cocaïna, tal com es va avaluar per fMRI (Garavan et al. 2000) o la cartografia de PET del flux sanguini cerebral utilitzant 15Aigua amb etiqueta O (Childress et al. 1999). Els punts vermells representen les regions aproximades de vmPFC que es correlacionen amb el record de l'extinció de la por, tal com es valora per fMRI (Phelps et al. 2004; Kalisch et al. 2006; Milad et al. 2007b). El punt groc representa l’equivalent de vmPFC en subjectes addictes. Aquesta regió s’ha desactivat, tal com s’ha avaluat mitjançant el mapatge metabòlic de PET amb 2-desoxiglucosa, durant els estats de desitjos de cocaïna, el que suggereix un fracàs a l’extinció (Bonson et al. 2002). Col·lectivament, aquests estudis suggereixen que aquest vmPFC és homòlogic de la IL de rosegadors, mentre que les regions dorsals del dACC són homòlogues amb els rosegadors PL. (Imatge cerebral de ressonància magnètica repetida amb permís del programari BrainVoyager Brain Tutor, per Brain Innovation BV, Maastricht, Països Baixos)

De manera anàloga, els addictes a les drogues semblen patir una hiperactivitat en la recerca de drogues. Els senyals relacionats amb la cocaïna activen el dACC en addictes (Grant et al. 1996; Childress et al. 1999; Garavan et al. 2000), i aquesta activació es correlaciona positivament amb valoracions subjectives de l’anhel de cocaïna (Childress et al. 1999; . Figura 4). Per tant, aquestes regions "farmacèutiques" poden ser anàlogues a les PL-mPFC en estudis de rosegadors de recaiguda de cocaïna. De fet, aquestes regions són anatomicamente homòleges amb el rosegador PL-mPFC (Ongür i Price 2000; Stefanacci i Amaral 2002). La possibilitat que aquestes regions de "drogues" es superposin amb regions de "por a" és suggerida per l’observació que l’exposició a senyals relacionades amb un traumatisme en pacients amb estrès post-comorbid amb dependència de substàncies comòrbites provoca el desig de cocaïnaCoffey et al. 2002).

A més d’aquesta activació dACC induïda per la cocaïna, els addictes mostren disminució generalitzada del metabolisme prefrontal durant els estats de repòs (Goldstein i Volkow 2002). Els estudis en micos indiquen que les regions més ventrals de l’escorça prefrontal són les primeres que mostren dèficits del metabolisme després de l’exposició crònica a cocaïna (Porrino i Lyons 2000; Porrino et al. 2007). Per tant, l’ús de cocaïna pot comprometre l’interruptor de prefrontal per a la recerca de cocaïna. Els estudis futurs són necessaris, però, per determinar si els addictes humans presenten un metabolisme prefrontal deficient fins i tot abans de l’ús de cocaïna, la qual cosa els pot fer vulnerables a l’abús de drogues.

Els addictes humans s'assemblen a pacients amb lesions vmPFC a certes mesures de control cognitiu inhibitori (Bechara 2005). Els dos grups es caracteritzen per un tipus d’impulsivitat conductual que resulta d’una incapacitat per experimentar estats d’excitació negativa normalment associats a la presa de decisions de risc (Bechara et al. 1996; Bechara i Damasio 2002). Curiosament, s'ha observat la desactivació de vmPFC en addictes exposats a senyals relacionats amb la cocaïna mitjançant la tomografia per emissió de positrons (PET) per al metabolisme de la glucosa (Bonson et al. 2002). Aquestes dades suggereixen que els addictes pateixen un canvi deficient en vmPFC, fent-los més susceptibles a la recaiguda en presència de senyals relacionades amb la cocaïna. Per tant, suggerim que l’addicció, com els trastorns d’ansietat, pot resultar, en part, en l’extinció.

Comorbilitat d’ansietat i addicció

Una interacció entre circuits per por i addicció és coherent amb les conclusions del comportament. L’ús de cocaïna a tota la vida s’ha associat amb un augment dels sentiments d’ansietat, un augment de tres a quatre vegades en l’aparició d’atacs de pànic i comorbiditat amb TEPT (Cox et al. 1990; Wasserman et al. 1997; O'Brien et al. 2005). Si primer es cerquen els subjectes per a la presència d’un trastorn d’ansietat, la incidència d’ús de cocaïna augmenta, fins i tot després d’adaptar-se a trets sociodemogràfics i altres trastorns psicòtics (Goodwin et al. 2002; Sareen et al. 2006).

Una patologia fonamental en l'escorça prefrontal podria predisposar a un individu tant als trastorns d'ansietat com a l'addicció. Atès que les lesions vmPFC resulten en una impulsivitat conductual tant en humans com en rosegadors (Bechara et al. 1994; Davidson et al. 2000; Best et al. 2002; Chudasama et al. 2003), la disminució de la funció vmPFC pot donar lloc a un fenotip de risc elevat. Per donar suport a això, s'ha demostrat que els pacients amb TEPT (Chemtob et al. 1994; Aidman i Kollaras-Mitsinikos 2006; Dileo et al. 2008) i addictes a les drogues (Bechara i Vander 2005; Verdejo-Garcia et al. 2007) es caracteritzen per un fenotip impulsiu. No obstant això, són necessaris estudis longitudinals amb cribratge de comportament abans de l'exposició als traumes per determinar si aquest fenotip impulsiu és evident abans del desenvolupament del TEPT.

Les anomalies en la funció prefrontal poden sorgir a partir d'experiències de vida estressants, incloent traumatismes, predisposant així els individus a desenvolupar un TEPT i una addicció (Anderson et al. 2000; Weber i Reynolds 2004; Hyman et al. 2007). Hi ha evidències epidemiològiques que suggereixen una major incidència de traumatismes de la primera infància en pacients amb TEPT (Caffo i Belaise 2003). En els rosegadors, tant l’estrès precoç de la vida com l’estat adulta poden provocar dèficits en l’extinció de la por.Garcia et al. 2008; Matsumoto et al. 2008), possiblement a causa de la retracció dendrítica a IL-mPFC (Izquierdo et al. 2006). De manera similar, l’estrès precipita la recaiguda en models animals d’abús de drogues i en humans (Shaham et al. 2000; Sinha et al. 2006).

Els efectes de l’exposició a l’estrès sobre la funció prefrontal podrien interactuar amb factors genètics per produir un fenotip susceptible. Per exemple, la presència de l’al·lel A2 del receptor D1 de la dopamina s'ha associat amb un augment de la susceptibilitat al TEPT (Comings et al. 1996), així com l’abús de cocaïna (Noble et al. 1993; Comings et al. 1994). La presència d’aquest al·lel redueix els nivells cerebrals dels receptors D2 (Noble 2000), que és una reminiscència de les deficiències en la connexió de receptors D2 de la dopamina estriada observada en addictes humans (Volkow et al. 2002). A més, s'han reduït majors reduccions en els receptors estriatals D2, que han estat correlacionats amb majors dèficits en el metabolisme prefrontal descansant en els addictes (Volkow et al. 1993). Tot i que cal determinar si aquests dèficits D2 són la causa o el resultat de l’addicció, les conclusions són consistents amb un possible determinant genètic per al desenvolupament de l’addicció (Noble et al. 1997).

Tractar als addictes com a víctimes de traumes

Els agents que milloren la senyalització de l’extinció a vmPFC poden ser tractaments eficaços per a trastorns que sorgeixen de l’extinció. Fins ara, s'ha aconseguit el major èxit clínic amb la d-cicloserina (DCS), un agonista parcial del receptor NMDA, administrat juntament amb la teràpia d'exposició per al tractament de trastorns d'ansietat. S'ha demostrat que el DCS facilita l’extinció de l’acrofobia (Ressler et al. 2004; Davis et al. 2006), trastorn d’ansietat social (Hofmann et al. 2006), i trastorn obsessiu compulsiu (Kushner et al. 2007; Wilhelm et al. 2008). Només recentment s’està investigant el DCS com a possible tractament de l’addicció (Brady et al. 2008), però els estudis en rosegadors donen suport a la seva capacitat per facilitar l’extinció de la recerca de cocaïna en un model de preferència de medicaments per a llocs condicionats (Botreau et al. 2006; Paolone et al. 2008). Tot i que es pensa que DCS actua en l’amígdala (Ledgerwood et al. 2003), també pot actuar en el vmPFC, on es produeix la consolidació de l’extinció dependent de NMDA (Burgos-Robles et al. 2007; Sotres-Bayon et al. 2008).

De la mateixa manera, es podria considerar el tractament de víctimes de traumes com a addictes a les drogues. Les dades recents suggereixen això N-Acetylcysteine, un profármaco de cisteïna de venda lliure, pot ser eficaç en el tractament de la dependència de la cocaïna (LaRowe et al. 2007). Es creu que aquest fàrmac actua mitjançant la restauració dels nivells de glutamat en els consumidors d’addictes basats en dades d’estudis de rosegadors (Baker et al. 2003). L'autoadministració de la cocaïna redueix el glutamat extracel·lular a accumbens produint una reducció duradora de l'intercanvi de cistina-glutamat i N-acetilcisteïna recupera l’activitat de l’intercanviadorBaker et al. 2003; Madayag et al. 2007). La restauració del glutamat extracel·lular per N-acetilcisteïna inhibeix la recaiguda en models animals estimulant els receptors metabotròpics de glutamat del grup II que regulen l'alliberament (mGluR2 / 3) (Moran et al. 2005). És important destacar que els agonistes mGluR2 / 3 redueixen tant l’ansietat com el restabliment de la recerca de drogues en rosegadors (Schoepp et al. 2003; Baptista et al. 2004; Peters i Kalivas 2006), donant suport a un vincle glutamatèrgic entre la por i els circuits de recaiguda. A més, N-acetilcisteïna és capaç de reduir els desitjos provocats per senyals relacionades amb la cocaïna en humansLaRowe et al. 2007), així com l’activitat induïda per la cua a l’escorça cingulada (LaRowe et al. 2005). Aquest enfocament de "restauració del glutamat" podria millorar la pèrdua de glutamat resultant d’una IL-mPFC no activa, actuant per suprimir tant l’ansietat com la recerca de drogues.

Provar el model

L’addicció ha estat reconeguda com un desordre de l’aprenentatge i la memòria (Kelley 2004; Hyman 2005). No obstant això, pocs estudis han comparat directament els circuits neuronals que controlen una memòria aversiva adaptativa, com la adquirida a través del condicionament de la por de Pavlovià, amb una memòria apetitiva inadaptada, com la adquirida en models d’administració pròpia de l’abús de drogues. Els estudis futurs haurien de ser dissenyats per provar la validesa del model de circuit que hem proposat (. Figura 3) així com per determinar components addicionals del circuit, siguin els punts de convergència o divergència per por i addicció.

Un enfocament que seria útil és provar tant la por condicionada com els comportaments condicionats per a la recerca de drogues en la mateixa rata. Burke et al. (2006) s’utilitzava un enfocament similar per avaluar els efectes de l’exposició crònica a la posterior extinció de la por condicionada i va trobar que les rates exposades a la cocaïna s’extingien més lentament que els controls salins. Els investigadors van concloure que les neuroadaptacions induïdes per la cocaïna en l'escorça prefrontal o les seves dents eferentes alteraven la inhibició prefrontal del comportament. Aquesta és una hipòtesi interessant que cal seguir investigant. Per exemple, la cocaïna augmenta l’expressió de l’activador de la proteïna G que fa la senyalització de la proteïna 3 (AGS3) en l’escorça prefrontal i la inversió d'aquesta neuroadaptació induïda per la cocaïna redueix la cerca de cocaïna en proves de recaiguda posteriors (Bowers et al. 2004). Seria interessant que invertir aquest augment induït de la cocaïna de l’expressió prefrontal AGS3 fos suficient per millorar els dèficits en la por de l’extinció observada Burke et al. (2006) estudiar. Aquestes proves dins de l’assumpte tant de la recerca de la por com de les drogues haurien d’acoblar-se a tècniques de lesió, estudis d’expressió c-fos i enregistraments d’una unitat per avaluar encara més la superposició dels circuits d’extinció.

Recentment, el sistema de cannabinoides ha rebut l’atenció pel seu paper en l’extinció de la por.Marsicano et al. 2002; Lin et al. 2008). Els agonistes del receptor cannabinoide CB1, quan es microinfusen en l'escorça prefrontal, faciliten l'extinció de la por, mentre que els antagonistes de CB1 aplicats localment a l'escorça prefrontal deterioren l'extinció de la por.Lin et al. 2008). Aquests efectes paral·lels a l’administració sistèmica d’agents CB1 per l’extinció de la por (Marsicano et al. 2002; Chhatwal et al. 2005; Pamplona et al. 2006). Tot i que els efectes dels agents de CB1 en l’extinció de la recerca de drogues no s’han estudiat explícitament, els seus efectes sobre la reincorporació de la recerca de drogues contradiuen les conclusions esmentades sobre l’extinció de la por. És a dir, els agonistes de CB1 administrats indueixen sistemàticament la recuperació de la recerca de cocaïna i heroïna, mentre que els antagonistes de CB1 bloquegen la reincorporació a la recerca de drogues (De Vries et al. 2001, 2003). Per a la cerca d’heroïna, aquests efectes s’han localitzat al nucli i al IL-mPFC (Alvarez-Jaimes et al. 2008). Per tant, aquests efectes dels agents de CB1 en la recerca de drogues estan en oposició aparent als seus efectes sobre l’extinció de la por. Els estudis futurs són necessaris per determinar el mecanisme subjacent d’aquesta discrepància en el model.

Tot i que hem proposat que l’extinció resulti, almenys en part, de l’augment de l’activitat dins del circuit inhibidor, l’extinció també pot produir-se mitjançant una activitat disminuïda dins del circuit excitatori. Hi ha evidència que els circuits inhibidors de GABAergic dins del PL-mPFC són actius en la primera sessió d’extinció de cocaïna (Miller i Marshall 2004). Aquesta desactivació en PL-mPFC pot ser necessària per permetre l’activació en IL-mPFC per facilitar l’aprenentatge d’extinció. Les PL-mPFC i IL-mPFC de rosegadors, i els homologues corresponents a micos i humans, són regions interconnectades anatòmicament (Ongür i Price 2000; Chiba et al. 2001; Jones et al. 2005). Els estudis futurs són necessaris per determinar si la inhibició recíproca es produeix entre les estacions de sortida excitadores i inhibidores de mPFC, o si la PL-mPFC i IL-mPFC competeixen per controlar el comportament. Els farmacoteràpics que canvien el balanç d’activitat cap a l’activació del vmPFC combinat amb la desactivació del dACC serien candidats ideals per al tractament tant de l’ansietat com de l’addicció. Potser els dos ocells d’ansietat i addicció poden ser assassinats amb una pedra prefrontal.

Agraïments

La investigació descrita en aquesta revisió va ser recolzada per NIH concedeix MH05383 a JP, DA012513 i DA005369 a PWK, i MH058883 i MH081975 a GJQ

Notes al peu

referències

  1. ↵
    1. Aidman, EV,
    2. Kollaras-Mitsinikos, L.

    (2006) Disposicions de la personalitat en la predicció de reaccions post-traumàtiques d'estrès. Psicòloga. Rep 99: 569-580.

  2. ↵
    1. Alvarez-Jaimes, L.,
    2. Polis, I.,
    3. Parsons, LH

    (2008) Atenuació del comportament de cerca d’heroïna induïda per la cua per infusions antagonistes de cannabinoides CB1 al nucli accumbens del còrtex central i prefrontal, però no de l’amígdala basolateral. Neuropsicofarmacologia 33: 2483-2493.

  3. ↵
    1. Anderson, SW,
    2. Damasio, H.,
    3. Tranel, D.,
    4. Damasio, AR

    (2000) Seqüeles a llarg termini del dany a la cort prefrontal adquirida en la primera infància. Dev. Neuropsychol. 18: 281-296.

  4. ↵
    1. Anglada-Figueroa, D.,
    2. Quirk, GJ

    (2005) Lesions de l’amígdala basal bloquegen l’expressió de la por condicionada, però no l’extinció. J. Neurosci. 25: 9680-9685.

  5. ↵
    1. Baeg, EH,
    2. Kim, YB,
    3. Jang, J.,
    4. Kim, HT,
    5. Mook-Jung, I.,
    6. Jung, MW

    (2001) Correlacions neuronals regulars i espinades ràpides de condicionament de la por a l'escorça prefrontal medial de la rata. Cereb. Còrtex 11: 441-451.

  6. ↵
    1. Baker, DA,
    2. McFarland, K.,
    3. Lake, RW,
    4. Shen, H.,
    5. Tang, XC,
    6. Toda, S.,
    7. Kalivas, PW

    (2003) Les neuroadaptacions en el canvi de cistina-glutamat són la base de la recaiguda de la cocaïna. Nat. Neurosci. 6: 743-749.

  7. ↵
    1. Baptista, MA,
    2. Martin-Fardon, R.,
    3. Weiss, F.

    (2004) Efectes preferencials del glutamat metabotròpic 2 / 3 agonista del receptor LY379268 sobre la recuperació condicionada versus el reforç primari: comparació entre cocaïna i un potent reforç convencional. J. Neurosci. 24: 4723-4727.

  8. ↵
    1. Bechara, A.

    (2005) Presa de decisions, control d’impuls i pèrdua de força de voluntat per resistir les drogues: una perspectiva neurocognitiva. Nat. Neurosci. 8: 1458-1463.

  9. ↵
    1. Bechara, A.
    2. Damasio, H.

    (2002) Presa de decisions i addicció (part I): Disminució de l’activació d’estats somàtics en individus que depenen de la substància quan reflexionen sobre les decisions amb conseqüències futures negatives. Neuropsychologia 40: 1675-1689.

  10. ↵
    1. Bechara, A.
    2. Vander, LM

    (2005) Presa de decisions i control d’impuls després de les lesions frontals del lòbul. Curr. Opinió. Neurol. 18: 734-739.

  11. ↵
    1. Bechara, A.
    2. Damasio, AR,
    3. Damasio, H.,
    4. Anderson, SW

    (1994) Insensibilitat a conseqüències futures després de danys a l'escorça prefrontal humana. Cognició 50: 7-15.

  12. ↵
    1. Bechara, A.
    2. Tranel, D.,
    3. Damasio, H.,
    4. Damasio, AR

    (1996) No respondre de forma autònoma a resultats futurs previstos després de danyar l'escorça prefrontal. Cereb. Còrtex 6: 215-225.

  13. ↵
    1. Berretta, S.,
    2. Pantazopoulos, H.,
    3. Caldera, M.,
    4. Pantazopoulos, P.,
    5. Pare, D.

    (2005) L'activació del còrtex infralímbic augmenta l'expressió de c-fos en neurones intercalades de l'amígdala. Neurociència 132: 943-953.

  14. ↵
    1. Millor, M.,
    2. Williams, JM,
    3. Coccaro, EF

    (2002) Evidència d'un circuit prefrontal disfuncional en pacients amb trastorn agressiu impulsiu. Proc. Natl. Acad. Sci. 99: 8448-8453.

  15. ↵
    1. Bissiere, S.,
    2. Plachta, N.,
    3. Hoyer, D.,
    4. McAllister, KH,
    5. Olpe, HR,
    6. Grace, AA,
    7. Cryan, JF

    (2008) L'escorça cingulada anterior rostral modula l'eficiència de l'aprenentatge de la por que depèn de l'amígdala. Biol. Psiquiatria 63: 821-831.

  16. ↵
    1. Blair, HT,
    2. Schafe, GE,
    3. Bauer, EP,
    4. Rodrigues, SM,
    5. LeDoux, JE

    (2001) Plasticitat sinàptica a l'amígdala lateral: hipòtesi cel·lular de condicionament de la por. Aprendre. Mem. 8: 229-242.

  17. ↵
    1. Blum, S.,
    2. Hebert, AE,
    3. Dash, PK

    (2006) Un paper per a l'escorça prefrontal en recordar memòries recents i remotes. Neuroreport 17: 341-344.

  18. ↵
    1. Bonson, KR,
    2. Grant, SJ,
    3. Contoreggi, CS,
    4. Enllaços, JM,
    5. Metcalfe, J.,
    6. Weyl, HL,
    7. Kurian, V.,
    8. Ernst, M.,
    9. Londres, ED

    (2002) Sistemes neuronals i anhel de cocaïna. Neuropsicofarmacologia 26: 376-386.

  19. ↵
    1. Botreau, F.,
    2. Paolone, G.
    3. Stewart, J.

    (2006) d-Cycloserine facilita l'extinció d'una preferència de lloc condicionada per la cocaïna. Behav. Cervell Res. 172: 173-178.

  20. ↵
    1. Bowers, MS,
    2. McFarland, K.,
    3. Lake, RW,
    4. Peterson, YK,
    5. Lapish, CC,
    6. Gregory, ML,
    7. Lanier, SM,
    8. Kalivas, PW

    (2004) Activador de la senyalització de la proteïna G 3: un guardià de la sensibilització per la cocaïna i la recerca de drogues. Neurona 42: 269-281.

  21. ↵
    1. Brady, KT,
    2. McRae, AL,
    3. Saladin, ME,
    4. Moran, MM,
    5. Preu, KL

    (2008) (San Juan, Puerto Rico), el 70th reunió anual del col·legi sobre problemes de dependència de drogodependències, extinció d-Cycloserine i cocaïna.

  22. ↵
    1. Bremner, JD,
    2. Staib, LH,
    3. Kaloupek, D.,
    4. Southwick, SM,
    5. Soufer, R.,
    6. Charney, DS

    (1999) Correlats neuronals d’exposició a imatges traumàtiques i de so als veterans de combat de Vietnam amb o sense trastorn d’estrès posttraumàtic: estudi de tomografia d’emissió de positrons. Biol. Psiquiatria 45: 806-816.

  23. ↵
    1. Brinley-Reed, M.,
    2. Mascagni, F.,
    3. McDonald, AJ

    (1995) Synaptology de les projeccions corticals prefrontals a l'amígdala basolateral: estudi microscòpic electrònic a la rata. Neurosci. Lett. 202: 45-48.

  24. ↵
    1. Brog, JS,
    2. Salyapongse, A.
    3. Deutch, AY,
    4. Zahm, DS

    (1993) Els patrons de la inervació aferent del nucli i la closca en la part "accumbens" de l'estria ventral de la rata: Detecció immunohistoquímica de fluoro-or transportat retrògrad. J. Comp. Neurol. 338: 255-278.

  25. ↵
    1. Burgos-Robles, A.
    2. Vidal-Gonzalez, I.,
    3. Santini, E.,
    4. Quirk, GJ

    (2007) La consolidació de l'extinció de la por requereix una explosió dependent del receptor NMDA a l'escorça prefrontal ventromedial. Neurona 53: 871-880.

  26. ↵
    1. Burgos-Robles, A.
    2. Vidal-Gonzalez, I.,
    3. Quirk, GJ

    (2009) Les respostes condicionades sostenibles en les neurones prefrontals prelimbiques es correlacionen amb l'expressió de la por i el fracàs de l'extinció. J. Neurosci. (a la premsa)..

  27. ↵
    1. Burke, KA,
    2. Franz, TM,
    3. Gugsa, N.
    4. Schoenbaum, G.

    (2006) L'exposició prèvia de cocaïna pertorba l'extinció del condicionament de la por. Aprendre. Mem. 13: 416-421.

  28. ↵
    1. Caffo, E.
    2. Belaise, C.

    (2003) Aspectes psicològics de lesions traumàtiques en nens i adolescents. Nen adolescent. Psiquiatria. Clin. N. Am. 12: 493-535.

  29. ↵
    1. Cammarota, M.,
    2. Bevilaqua, LR,
    3. Barros, DM,
    4. Vianna, MR,
    5. Izquierdo, LA,
    6. Medina, JH,
    7. Izquierdo, I.

    (2005) Recuperació i extinció de la memòria. Cèl·lula. Mol. Neurobiol. 25: 465-474.

  30. ↵
    1. Capriles, N.,
    2. Rodaros, D.,
    3. Sorge, RE,
    4. Stewart, J.

    (2003) Un paper per a l'escorça prefrontal en el restabliment de la cocaïna a l'estrès i a la cocaïna a les rates. Psicofarmacologia 168: 66-74.

  31. ↵
    1. Chemtob, CM,
    2. Hamada, RS,
    3. Roitblat, HL,
    4. Muraoka, la meva

    (1994) Còlera, impulsivitat i control de la ràbia en un trastorn d'estrès postraumàtic relacionat amb el combat. J. Consult. Clin. Psicòloga. 62: 827-832.

  32. ↵
    1. Chhatwal, JP,
    2. Davis, M.,
    3. Maguschak, KA,
    4. Ressler, KJ

    (2005) L'augment de la neurotransmissió de cannabinoides augmenta l'extinció de la por condicionada. Neuropsicofarmacologia 30: 516-524.

  33. ↵
    1. Chiba, T.,
    2. Kayahara, T.,
    3. Nakano, K.

    (2001) Projeccions eferents d’àrees infralímbiques i prelímiques de l’escorça prefrontal medial al mico japonès, Macaca fuscata. Cervell Res. 888: 83-101.

  34. ↵
    1. Childress, AR,
    2. Mozley, PD,
    3. McElgin, W.,
    4. Fitzgerald, J.,
    5. Reivich, M.,
    6. O'Brien, CP

    (1999) Activació límbica durant el desig de cocaïna induït. Estic J. Psiquiatria 156: 11-18.

  35. ↵
    1. Chudasama, Y.,
    2. Passetti, F.,
    3. Rodes, SE,
    4. Lopian, D.,
    5. Desai, A.
    6. Robbins, TW

    (2003) Aspectes dissociables del rendiment en la tasca de temps de reacció en sèrie de l'elecció 5 després de lesions de la cingulada anterior dorsal, de l'escorça infralímbica i orbitofrontal a la rata: efectes diferencials sobre la selectivitat, la impulsivitat i la compulsivitat. Behav. Cervell Res. 146: 105-119.

  36. ↵
    1. Ciccocioppo, R.,
    2. Sanna, PP,
    3. Weiss, F.

    (2001) L'estímul predictiu de la cocaïna indueix el comportament de la recerca de drogues i l'activació neuronal a les regions del cervell límbic després de diversos mesos d'abstinència: reversió per D1 antagonistes. Proc. Natl. Acad. Sci. 98: 1976-1981.

  37. ↵
    1. Coffey, SF,
    2. Saladin, ME,
    3. Drobes, DJ,
    4. Brady, KT,
    5. Dansky, BS,
    6. Kilpatrick, DG

    (2002) Traumatisme i substància indiquen la reactivitat en individus amb trastorns d’estrès postcompressur i dependència de la cocaïna o alcohol. Alcohol de drogues depèn. 65: 115-127.

  38. ↵
    1. Comings, DE,
    2. Muhleman, D.,
    3. Ahn, C.,
    4. Gysin, R.,
    5. Flanagan, SD

    (1994) El gen del receptor D2 de dopamina: un factor de risc genètic en l'abús de substàncies. Alcohol de drogues depèn. 34: 175-180.

  39. ↵
    1. Comings, DE,
    2. Muhleman, D.,
    3. Gysin, R.

    (1996) Dopamina D2 receptor del gen (DRD2) i susceptibilitat al trastorn d’estrès posttraumàtic: estudi i replicació. Biol. Psiquiatria 40: 368-372.

  40. ↵
    1. Corcoran, KA,
    2. Quirk, GJ

    (2007) L'activitat en l'escorça preliminar és necessària per a l'expressió de les pors, encara que no innates, apreses. J. Neurosci. 27: 840-844.

  41. ↵
    1. Cornish, JL,
    2. Kalivas, PW

    (2000) La transmissió de glutamat al nucli accumbens media la recaiguda en l'addicció a la cocaïna. J. Neurosci. 20: RC89.

  42. ↵
    1. Cox, BJ,
    2. Norton, GR,
    3. Swinson, RP,
    4. Endler, NS

    (1990) Abús de substàncies i ansietat relacionada amb el pànic: una revisió crítica. Behav. Res. Hola. 28: 385-393.

  43. ↵
    1. Davidson, RJ,
    2. Putnam, KM,
    3. Larson, CL

    (2000) Disfunció en els circuits neuronals de la regulació emocional: un possible preludi de la violència. ciència 289: 591-594.

  44. ↵
    1. Davis, M.,
    2. Ressler, K.,
    3. Rothbaum, BO,
    4. Richardson, R.

    (2006) Efectes de la d-cicloserina en l'extinció: traducció del treball preclínic al treball clínic. Biol. Psiquiatria 60: 369-375.

  45. ↵
    1. Delgado, MR,
    2. Olsson, A.
    3. Phelps, EA

    (2006) Estenent els models animals de condicionament de la por als humans. Biol. Psychol. 73: 39-48.

  46. ↵
    1. De Wit, H.,
    2. Stewart, J.

    (1981) Reposició de la cocaïna reforçada a la rata. Psicofarmacologia 75: 134-143.

  47. ↵
    1. De Vries, TJ,
    2. Shaham, Y.,
    3. Homberg, JR,
    4. Crombag, H.,
    5. Schuurman, K.,
    6. Dieben, J.,
    7. Vanderschuren, LJ,
    8. Schoffelmeer, AN

    (2001) Un mecanisme de cannabinoide en recaiguda a la recerca de cocaïna. Nat. Med. 7: 1151-1154.

  48. ↵
    1. De Vries, TJ,
    2. Homberg, JR,
    3. Binnekade, R.,
    4. Raasø, H.,
    5. Schoffelmeer, AN

    (2003) Modulació cannabinoide de les propietats de reforç i motivació dels senyals associades a heroïna i heroïna a les rates. Psicofarmacologia 168: 164-169.

  49. ↵
    1. Di Ciano, P.,
    2. Everitt, BJ

    (2004) Les interaccions directes entre l’amígdala basolateral i el nucli accumbens són la base del comportament de cerca de cocaïna per part de les rates. J. Neurosci. 24: 7167-7173.

  50. ↵
    1. Di Ciano, P.,
    2. Benham-Hermetz, J.,
    3. Fogg, AP,
    4. Osborne, GE

    (2007) Paper de l'escorça prelímbica en l'adquisició, la re-adquisició o la persistència de la resposta per a un reforçat condicionat per parells de drogues. Neurociència 150: 291-298.

  51. ↵
    1. Dileo, JF,
    2. Brewer, WJ,
    3. Hopwood, M.,
    4. Anderson, V.,
    5. Creamer, M.

    (2008) Disfunció d'identificació olfactiva, agressivitat i impulsivitat en veterans de guerra amb trastorn postestraumàtic. Psicòloga. Med. 38: 523-531.

  52. ↵
    1. Di Pietro, NC,
    2. Negre, YD,
    3. Kantak, KM

    (2006) Regulació del còrtex prefrontal dependent del context de les conductes d’administració pròpia i de cocaïna a les rates. Eur. J. Neurosci. 24: 3285-3298.

  53. ↵
    1. Epstein, DH,
    2. Preston, KL,
    3. Stewart, J.,
    4. Shaham, Y.

    (2006) Cap a un model de recaiguda farmacèutica: avaluació de la validesa del procediment de restabliment. Psicofarmacologia 189: 1-16.

  54. ↵
    1. Erb, S.,
    2. Salmaso, N.,
    3. Rodaros, D.,
    4. Stewart, J.

    (2001) Un paper per a la via que conté CRF des del nucli central de l'amígdala fins al nucli del llit de l'estria terminal en la recuperació induïda per l'estrès de la recerca de cocaïna a rates. Psicofarmacologia 158: 360-365.

  55. ↵
    1. Fuchs, RA,
    2. Evans, KA,
    3. Ledford, CC,
    4. Parker, MP,
    5. Cas, JM,
    6. Mehta, RH,
    7. Vegeu, RE

    (2005) El paper de l'escorça prefrontal dorsomedial, l'amígdala basolateral i l'hipocamp dorsal en la reintegració contextual de la recerca de cocaïna a rates. Neuropsicofarmacologia 30: 296-309.

  56. ↵
    1. Fuchs, RA,
    2. Eaddy, JL,
    3. Su, ZI,
    4. Bell, GH

    (2007) Les interaccions de l'amígdala basolateral amb l'hipocamp dorsal i l'escorça prefrontal dorsomedial regulen la restitució induïda pel context de la droga de la recerca de cocaïna en rates. Eur. J. Neurosci. 26: 487-498.

  57. ↵
    1. Fuster, JM

    (2002) Lòbul frontal i desenvolupament cognitiu. J. Neurocytol. 31: 373-385.

  58. ↵
    1. Gabbott, PL,
    2. Warner, TA,
    3. Jays, PR,
    4. Salway, P.,
    5. Busby, SJ

    (2005) Còrtex prefrontal a la rata: projeccions a centres autonòmics subcorticals, motors i límbics. J. Comp. Neurol. 492: 145-177.

  59. ↵
    1. Garavan, H.,
    2. Hester, R.

    (2007) El paper del control cognitiu en la dependència de la cocaïna. Neuropsychol. Rev. 17: 337-345.

  60. ↵
    1. Garavan, H.,
    2. Pankiewicz, J.,
    3. Bloom, A.
    4. Cho, JK,
    5. Sperry, L.,
    6. Ross, TJ,
    7. Salmeron, BJ,
    8. Risinger, R.,
    9. Kelley, D.,
    10. Stein, EA

    (2000) Anhel de cocaïna induït per cue: especificitat neuroanatòmica per als consumidors de drogues i estímuls de drogues. Estic J. Psiquiatria 157: 1789-1798.

  61. ↵
    1. Garcia, R.,
    2. Spennato, G.
    3. Nilsson-Todd, L.,
    4. Moreau, JL,
    5. Deschaux, O.

    (2008) L'estimulació hipocampal de baixa freqüència i l'estrès moderat crònic interrompen de manera similar la memòria d'extinció a les rates. Neurobiol. Aprendre. Mem. 89: 560-566.

  62. ↵
    1. Gilmartin, MR,
    2. McEchron, MD

    (2005) Les neurones individuals de l'escorça prefrontal medial de la rata presenten codificació tònica i fásica durant el condicionament de la por de la traça. Behav. Neurosci. 119: 1496-1510.

  63. ↵
    1. Goldstein, RZ,
    2. Volkow, ND

    (2002) Drogodependència i la seva base neurobiològica subjacent: evidència de neuroimatge per a la implicació de l'escorça frontal. Estic J. Psiquiatria 159: 1642-1652.

  64. ↵
    1. González-Lima, F.,
    2. Bruchey, AK

    (2004) Millora de la memòria d’extinció pel reductor metabòlic blau de metilè. Aprendre. Mem. 11: 633-640.

  65. ↵
    1. Goodwin, RD,
    2. Stayner, DA,
    3. Chinman, MJ,
    4. Wu, P.,
    5. Tebes, JK,
    6. Davidson, L.

    (2002) La relació entre trastorns d'ansietat i d'ús de substàncies en persones amb trastorns afectius greus. Compr. Psiquiatria 43: 245-252.

  66. ↵
    1. Grant, S.,
    2. Londres, ED,
    3. Newlin, DB,
    4. Villemagne, VL,
    5. Liu, X.,
    6. Contoreggi, C.,
    7. Phillips, RL,
    8. Kimes, AS,
    9. Margolin, A.

    (1996) Activació de circuits de memòria durant l'anhel de cocaïna. Proc. Natl. Acad. Sci. 93: 12040-12045.

  67. ↵
    1. Haralambous, T.,
    2. Westbrook, RF

    (1999) Una infusió de bupivacaïna al nucli accumbens trenca l'adquisició, però no l'expressió del condicionament contextual de la por. Behav. Neurosci. 113: 925-940.

  68. ↵
    1. Heimer, L.,
    2. Zahm, DS,
    3. Churchill, L.,
    4. Kalivas, PW,
    5. Wohltmann, C.

    (1991) Especificitat en els patrons de projecció del nucli accumbal i de la closca de la rata. Neurociència 41: 89-125.

  69. ↵
    1. Herry, C.,
    2. Garcia, R.

    (2002) La potenciació a llarg termini de l'escorça frontal, però no la depressió a llarg termini, s'associa amb el manteniment de l'extinció de la por experimentada en ratolins. J. Neurosci. 22: 577-583.

  70. ↵
    1. Herry, C.,
    2. Ciocchi, S.,
    3. Senn, V.,
    4. Demmou, L.,
    5. Muller, C.,
    6. Luthi, A.

    (2008) Encendre i desactivar la por per diferents circuits neuronals. Nature 454: 600-606.

  71. ↵
    1. Hikind, N.,
    2. Maroun, M.

    (2008) La microinfusió de l’antagonista del receptor D1, SCH23390 a la IL, però no la BLA, perjudica la consolidació de l’extinció del condicionament auditiu de la por. Neurobiol. Aprendre. Mem. 90: 217-222.

  72. ↵
    1. Hofmann, SG,
    2. Meuret, AE,
    3. Smits, JA,
    4. Simon, NM,
    5. Pollack, MH,
    6. Eisenmenger, K.,
    7. Shiekh, M.,
    8. Otto, MW

    (2006) Augment de la teràpia d'exposició amb D-cicloserina per al trastorn d'ansietat social. Arc. Gen. Psiquiatria 63: 298-304.

  73. ↵
    1. Ganxos, MS,
    2. Kalivas, PW

    (1995) El paper dels circuits mesoaccumbens-pal·lids en l'activació conductual induïda per la novetat. Neurociència 64: 587-597.

  74. ↵
    1. Hopkins, DA,
    2. Holstege, G.

    (1978) Projeccions d’amygdaloid al mesencefalo, pons i medulla oblongata al gat. Exp. Brain Res. 32: 529-547.

  75. ↵
    1. Hugues, S.,
    2. Deschaux, O.,
    3. Garcia, R.

    (2004) La infusió de la postextincció d’un inhibidor de la proteïna quinasa activada per mitogen a l’escorça prefrontal medial perjudica la memòria de l’extinció de la por condicionada. Aprendre. Mem. 11: 540-543.

  76. ↵
    1. Hyman, SE

    (2005) Addicció: Una malaltia d'aprenentatge i memòria. Estic J. Psiquiatria 162: 1414-1422.

  77. ↵
    1. Hyman, SM,
    2. Paliwal, P.,
    3. Sinha, R.

    (2007) Maltractament infantil, estrès percebut i afrontament relacionat amb l'estrès en adults amb dependència recent de la cocaïna. Psychol. Addicte. Behav. 21: 233-238.

  78. ↵
    1. Izquierdo, A.
    2. Wellman, CL,
    3. Holmes, A.

    (2006) Breu estrès incontrolable provoca la retracció dendrítica en l'escorça infralímbica i la resistència a la por a l'extinció de ratolins. J. Neurosci. 26: 5733-5738.

  79. ↵
    1. Jones, BF,
    2. Groenewegen, HJ,
    3. Witter, MP

    (2005) Les connexions intrínseques de l'escorça cingulada a la rata suggereixen l'existència de múltiples xarxes segregades funcionalment. Neurociència 133: 193-207.

  80. ↵
    1. Jongen-Relo, AL,
    2. Kaufmann, S.,
    3. Feldon, J.

    (2003) Una implicació diferencial de les subterritories de la closca i del nucli del nucli accumbens de les rates en processos de memòria. Behav. Neurosci. 117: 150-168.

  81. ↵
    1. Jüngling, K.,
    2. Seidenbecher, T.,
    3. Sosulina, L.,
    4. Lesting, J.,
    5. Sangha, S.,
    6. Clark, SD,
    7. Okamura, N.,
    8. Duangdao, DM,
    9. Xu, YL,
    10. Reinscheid, RK,
    11. et al.

    (2008) Control mediatitzat de l’expressió de la por i l’extinció del neuropèptid S: paper de les neurones GABAergicas intercalades a l’amígdala. Neurona 59: 298-310.

  82. ↵
    1. Kalisch, R.,
    2. Korenfeld, E.
    3. Stephan, KE,
    4. Weiskopf, N.,
    5. Seymour, B.,
    6. Dolan, RJ

    (2006) La memòria d'extinció humana dependent del context està mediada per una xarxa prefrontal i hipocampal ventromedial. J. Neurosci. 26: 9503-9511.

  83. ↵
    1. Kalivas, PW,
    2. Churchill, L.,
    3. Romanides, A.

    (1999) Implicació del circuit pal·lo-talamocortical en un comportament adaptatiu. Ann. NY Acad. Sci. 877: 64-70.

  84. ↵
    1. Kalivas, PW,
    2. Jackson, D.,
    3. Romanídies, A.,
    4. Wyndham, L.,
    5. Duffy, P.

    (2001) Implicació dels circuits palidotàliques en la memòria de treball. Neurociència 104: 129-136.

  85. ↵
    1. Kalivas, PW,
    2. Volkow, N.,
    3. Seamans, J.

    (2005) Motivació incontrolable en addicció: una patologia en la transmissió prefrontal-accumbens de glutamat. Neurona 45: 647-650.

  86. ↵
    1. Kantak, KM,
    2. Negre, Y.,
    3. València, E.,
    4. Green-Jordan, K.,
    5. Eichenbaum, HB

    (2002) Efectes dissociables de la desactivació de lidocaïna de l’amígdala basolateral rostral i caudal en el manteniment i reintegració del comportament que busquen la cocaïna a les rates. J. Neurosci. 22: 1126-1136.

  87. ↵
    1. Kelley, AE

    (2004) Memòria i addicció: circuits neuronals compartits i mecanismes moleculars. Neurona 44: 161-179.

  88. ↵
    1. Kim, J.,
    2. Lee, S.,
    3. Park, K.,
    4. Hong, I.,
    5. Song, B.,
    6. Son, G.,
    7. Park, H.,
    8. Kim, WR,
    9. Park, E.
    10. Choe, HK,
    11. et al.

    (2007) Depotenciació de l’amígdala i extinció de la por. Proc. Natl. Acad. Sci. 104: 20955-20960.

  89. ↵
    1. Komiskey, HL,
    2. Miller, DD,
    3. LaPidus, JB,
    4. Patil, PN

    (1977) Els isòmers de cocaïna i tropacocaina: efecte sobre la captació de 3H-catecolamina per sinaptosomes de cervell de rata. Ciència de la vida. 21: 1117-1122.

  90. ↵
    1. Konorski, J.

    (1967) Activitat integradora del cervell (University of Chicago Press, Chicago, IL).

  91. ↵
    1. Koya, E.,
    2. Uejima, JL,
    3. Wihbey, KA,
    4. Bossert, JM,
    5. Hope, BT,
    6. Shaham, Y.

    (2008) Paper de l'escorça prefrontal medial ventral en incubació de la cocaïna. Neurofarmacologia 56: 177-185.

  92. ↵
    1. Kushner, MG,
    2. Kim, SW,
    3. Donahue, C.,
    4. Thuras, P.,
    5. Adson, D.,
    6. Kotlyar, M.,
    7. McCabe, J.,
    8. Peterson, J.,
    9. Foa, EB

    (2007) teràpia d’exposició augmentada d-cicloserina per al trastorn obsessiu-compulsiu. Biol. Psiquiatria 62: 835-838.

  93. ↵
    1. LaLumiere, RT,
    2. Kalivas, PW

    (2008) L’alliberament de glutamat al nucli del nucli accumbens és necessari per a la recerca d’heroïna. J. Neurosci. 28: 3170-3177.

  94. ↵
    1. LaRowe, SD,
    2. Myrick, H.,
    3. Malcolm, R.,
    4. Kalivas, P.

    (2005) Actes de la reunió anual de 35th de la Societat per a Neurociències (Washington, DC), reactivitat de tac i neuroimatge en subjectes dependents de cocaïna: estudi pilot controlat amb placebo en doble cec amb N-acetilcisteïna.

  95. ↵
    1. LaRowe, SD,
    2. Myrick, H.,
    3. Hedden, S.,
    4. Mardikian, P.,
    5. Saladin, M.,
    6. McRae, A.
    7. Brady, K.,
    8. Kalivas, PW,
    9. Malcolm, R.

    (2007) Es redueix el desig de cocaïna N-acetilcisteïna? Estic J. Psiquiatria 164: 1115-1117.

  96. ↵
    1. Laviolette, SR,
    2. Lipski, WJ,
    3. Grace, AA

    (2005) Una subpoblació de neurones a l'escorça prefrontal medial codifica l'aprenentatge emocional amb codis de ruptura i freqüència a través d'una entrada d'amígdala basolateral dependent del receptor D4 de dopamina. J. Neurosci. 25: 6066-6075.

  97. ↵
    1. Ledgerwood, L.,
    2. Richardson, R.,
    3. Cranney, J.

    (2003) Efectes de la d-cicloserina en l'extinció de la congelació condicionada. Behav. Neurosci. 117: 341-349.

  98. ↵
    1. LeDoux, JE,
    2. Iwata, J.,
    3. Cicchetti, P.,
    4. Reis, DJ

    (1988) Diferents projeccions del nucli central de l'amígdaloide intervenen en correlats autònoms i conductuals de la por condicionada. J. Neurosci. 8: 2517-2529.

  99. ↵
    1. Leri, F.,
    2. Flores, J.,
    3. Rodaros, D.,
    4. Stewart, J.

    (2002) Bloqueig de la substitució induïda per l'estrès però no induïda per la cocaïna per infusió d'antagonistes noradrenèrgics al nucli del llit de l'estria terminal o del nucli central de l'amígdala. J. Neurosci. 22: 5713-5718.

  100. ↵
    1. Levita, L.,
    2. Dalley, JW,
    3. Robbins, TW

    (2002) Nucleus accumbens dopamina i va aprendre la por revisitada: Una revisió i algunes troballes noves. Behav. Cervell Res. 137: 115-127.

  101. ↵
    1. Li, G.
    2. Nair, SS,
    3. Quirk, GJ

    (2009) Un model de xarxa biològicament realista d’adquisició i d’extinció d’associacions de por condicionades a les neurones laterals de l’amígdala. J. Neurophysiol. 101: 1629-1646.

  102. ↵
    1. Likhtik, E.
    2. Pelletier, JG,
    3. Paz, R.,
    4. Pare, D.

    (2005) Control previ de l'amígdala. J. Neurosci. 25: 7429-7437.

  103. ↵
    1. Likhtik, E.
    2. Popa, D.,
    3. Apergis-Schoute, J.,
    4. Fidacaro, GA,
    5. Pare, D.

    (2008) Les neurones intercalades de l’amígdala són necessàries per expressar l’extinció de la por. Nature 454: 642-645.

  104. ↵
    1. Lin, HC,
    2. Mao, SC,
    3. Su, CL,
    4. Gean, PW

    (2008) El paper dels receptors de l'escorça prefrontal CB1 en la modulació de la memòria de la por. Cereb. Còrtex 19: 165-176.

  105. ↵
    1. Madayag, A.
    2. Lobner, D.,
    3. Kau, KS,
    4. Mantsch, JR,
    5. Abdulhameed, O.,
    6. Audició, M.,
    7. Grier, MD,
    8. Baker, DA

    (2007) Repetit N-L'administració de l'acetilcisteïna altera els efectes depenents de la plasticitat de la cocaïna. J. Neurosci. 27: 13968-13976.

  106. ↵
    1. Maren, S.

    (2005) Construir i enterrar els records de la por al cervell. Neurocientífic 11: 89-99.

  107. ↵
    1. Marsicano, G.,
    2. Wotjak, CT,
    3. Azad, SC,
    4. Bisogno, T.,
    5. Rammes, G.
    6. Cascio, MG,
    7. Hermann, H.,
    8. Tang, J.,
    9. Hofmann, C.,
    10. Zieglgänsberger, W.,
    11. et al.

    (2002) El sistema de cannabinoides endògens controla l’extinció de memòries aversives. Nature 418: 530-534.

  108. ↵
    1. Matsumoto, M.,
    2. Togashi, H.,
    3. Konno, K.,
    4. Koseki, H.,
    5. Hirata, R.,
    6. Izumi, T.,
    7. Yamaguchi, T.,
    8. Yoshioka, M.

    (2008) L'estrès postnatal precoç altera l'extinció de la por condicionada depenent del context de les rates adultes. Pharmacol. Biochem. Behav. 89: 247-252.

  109. ↵
    1. McDonald, AJ,
    2. Mascagni, F.,
    3. Guo, L.

    (1996) Projeccions de les cortices prefrontals medials i laterals a l'amígdala: A Phaseolus vulgaris Estudi de leucoagglutinina a la rata. Neurociència 71: 55-75.

  110. ↵
    1. McFarland, K.,
    2. Kalivas, PW

    (2001) El circuit de mediació de la recuperació de drogues provocada per la cocaïna. J. Neurosci. 21: 8655-8663.

  111. ↵
    1. McFarland, K.,
    2. Lapish, CC,
    3. Kalivas, PW

    (2003) L'alliberament previ del glutamat al nucli del nucli accumbens media la restabliment de la cocaïna en un comportament de cerca de drogues. J. Neurosci. 23: 3531-3537.

  112. ↵
    1. McFarland, K.,
    2. Davidge, SB,
    3. Lapish, CC,
    4. Kalivas, PW

    (2004) Circuits motoritzables i líquids subjacents per a la recuperació de la cocaïna. J. Neurosci. 24: 1551-1560.

  113. ↵
    1. McLaughlin, J.,
    2. Vegeu, RE

    (2003) La inactivació selectiva de l'escorça prefrontal dorsomedial i l'amígdala basolateral atenua la reincorporació amb determinats condicionants del comportament de cerca de cocaïna extingida en rates. Psicofarmacologia 168: 57-65.

  114. ↵
    1. McLaughlin, RJ,
    2. Floresco, SB

    (2007) El paper de les diferents subregions de l’amígdala basolateral en la reintegració i l’extinció induïdes pel comportament de cerca d’aliments. Neurociència 146: 1484-1494.

  115. ↵
    1. Milad, MR,
    2. Quirk, GJ

    (2002) Neurones a la memòria de l'escorça prefrontal medial per a la extinció de la por. Nature 420: 70-74.

  116. ↵
    1. Milad, MR,
    2. Vidal-Gonzalez, I.,
    3. Quirk, GJ

    (2004) L'estimulació elèctrica de l'escorça prefrontal medial redueix la por condicionada d'una manera específica temporalment. Behav. Neurosci. 118: 389-394.

  117. ↵
    1. Milad, MR,
    2. Quinn, BT,
    3. Pitman, RK,
    4. Orr, SP,
    5. Fischl, B.,
    6. Rauch, SL

    (2005) L'espessor de l'escorça prefrontal ventromedial en humans es correlaciona amb la memòria d'extinció. Proc. Natl. Acad. Sci. 102: 10706-10711.

  118. ↵
    1. Milad, MR,
    2. Rauch, SL,
    3. Pitman, RK,
    4. Quirk, GJ

    (2006) Extinció de la por en les rates: Implicacions per a la creació d’imatges cerebrals humanes i trastorns d’ansietat. Biol. Psychol. 73: 61-71.

  119. ↵
    1. Milad, MR,
    2. Quirk, GJ,
    3. Pitman, RK,
    4. Orr, SP,
    5. Fischl, B.,
    6. Rauch, SL

    (2007a) Un paper de l'escorça cingulada anterior dorsal humana en expressió de la por descoberta. Biol. Psiquiatria 62: 1191-1194.

  120. ↵
    1. Milad, MR,
    2. Wright, CI,
    3. Orr, SP,
    4. Pitman, RK,
    5. Quirk, GJ,
    6. Rauch, SL

    (2007b) La memòria de l’extinció de la por als humans activa el còrtex prefrontal ventromedial i l’hipocamp en concert. Biol. Psiquiatria 62: 446-454.

  121. ↵
    1. Milad, MR,
    2. Orr, SP,
    3. Lasko, NB,
    4. Chang, Y.,
    5. Rauch, SL,
    6. Pitman, RK

    (2008) Presència i origen adquirit de la reducció del record per extinció de la por al trastorn posttraumàtic: Resultats d’un estudi bessó. J. Psychiatr. Res. 42: 515-520.

  122. ↵
    1. Miller, EK

    (2000) L’escorça prefrontal i el control cognitiu. Nat. Rev. Neurosci. 1: 59-65.

  123. ↵
    1. Miller, CA,
    2. Marshall, JF

    (2004) S'està produint un canvi en la producció d’escorça prelímbica durant la cerca de drogues provocada. J. Neurosci. 24: 6889-6897.

  124. ↵
    1. Mogenson, GJ,
    2. Nielsen, MA

    (1983) Evidència que un accumbens a la projecció subalcidal de GABAergic contribueix a l'activitat locomotora. Cervell Res. Bull. 11: 309-314.

  125. ↵
    1. Moran, MM,
    2. McFarland, K.,
    3. Melendez, RI,
    4. Kalivas, PW,
    5. Seamans, JK

    (2005) L'intercanvi de cistina / glutamat regula la inhibició presinàptica del receptor de glutamat metabotròpic de la transmissió excitatòria i la vulnerabilitat a la recerca de cocaïna. J. Neurosci. 25: 6389-6393.

  126. ↵
    1. Morgan, MA,
    2. LeDoux, JE

    (1995) Contribució diferencial de l'escorça prefrontal medial dorsal i ventral per a l’adquisició i l’extinció de la por condicionada a les rates. Behav. Neurosci. 109: 681-688.

  127. ↵
    1. Morgan, MA,
    2. Romanski, LM,
    3. LeDoux, JE

    (1993) Extinció de l'aprenentatge emocional: contribució de l'escorça prefrontal medial. Neurosci. Lett. 163: 109-113.

  128. ↵
    1. Mueller, D.,
    2. Porter, JT,
    3. Quirk, GJ

    (2008) La senyalització noradrenèrgica en l'escorça infralímbica augmenta l'excitabilitat de les cèl·lules i reforça la memòria per l'extinció de la por. J. Neurosci. 28: 369-375.

  129. ↵
    1. Myers, KM,
    2. Davis, M.

    (2007) Mecanismes d’extinció de la por. Mol. Psiquiatria 12: 120-150.

  130. ↵
    1. Noble, EP

    (2000) Addicció i el seu procés de recompensa a través de polimorfismes de la D2 gen receptor de dopamina: revisió. Eur. Psiquiatria 15: 79-89.

  131. ↵
    1. Noble, EP,
    2. Blum, K.,
    3. Khalsa, ME,
    4. Ritchie, T.,
    5. Montgomery, A.
    6. Wood, RC,
    7. Fitch, RJ,
    8. Ozkaragoz, T.,
    9. Sheridan, PJ,
    10. Anglin, MD

    (1993) Associació alèlica de la D2 gen receptor de dopamina amb dependència de cocaïna. Alcohol de drogues depèn. 33: 271-285.

  132. ↵
  • ↵
    1. O'Brien, MS,
    2. Wu, LT,
    3. Anthony, JC

    (2005) L'ús de cocaïna i l'aparició d'atacs de pànic a la comunitat: un enfocament transversal. Subst. Utilitza un ús incorrecte 40: 285-297.

  • ↵
    1. Ongür, D.,
    2. Preu, JL

    (2000) L'organització de xarxes dins de l'escorça prefrontal orbital i mediana de rates, micos i humans. Cereb. Còrtex 10: 206-219.

  • ↵
    1. Ovari, J.,
    2. Leri, F.

    (2008) La inactivació de l'escorça prefrontal ventromedial imita la reaparició de la recerca d’heroïna causada per un recondicionament d’heroïna. Neurosci. Lett. 444: 52-55.

  • ↵
    1. Pamplona, ​​FA,
    2. Prediger, RD,
    3. Pandolfo, P.,
    4. Takahashi, RN

    (2006) L'agonista del receptor cannabinoide WIN 55,212-2 facilita l'extinció de la memòria contextual de la por i la memòria espacial a les rates. Psicofarmacologia 188: 641-649.

  • ↵
    1. Paolone, G.
    2. Botreau, F.,
    3. Stewart, J.

    (2008) Els efectes facilitadors de la d-cicloserina en l'extinció d'una preferència de lloc condicionat per la cocaïna poden ser duradors i resistents a la recuperació. Psicofarmacologia (Berl) 202: 403-409.

  • ↵
    1. Park, WK,
    2. Bari, AA,
    3. Jey, AR,
    4. Anderson, SM,
    5. Spealman, RD,
    6. Rowlett, JK,
    7. Pierce, RC

    (2002) La cocaïna administrada a l'escorça prefrontal medial reinicia el comportament que busca la cocaïna mitjançant l'augment de la transmissió de glutamat mediada per receptors AMPA al nucli accumbens. J. Neurosci. 22: 2916-2925.

  • ↵
    1. Paxinos, G.,
    2. Watson, C.

    (2005) El cervell de la rata en coordenades estereotàxiques (Academic Press, Nova York), 5th ed.

  • ↵
    1. Peters, J.,
    2. Kalivas, PW

    (2006) El grup II agonista del receptor de glutamat metabotròpic, LY379268, inhibeix tant el comportament que busca la cocaïna com la recerca d'aliments en les rates. Psicofarmacologia 186: 143-149.

  • ↵
    1. Peters, J.,
    2. LaLumiere, RT,
    3. Kalivas, PW

    (2008a) L’escorça prefrontal infralímbica és responsable d’inhibir la cerca de cocaïna a les rates extingides. J. Neurosci. 28: 6046-6053.

  • ↵
    1. Peters, J.,
    2. Vallone, J.,
    3. Laurendi, K.,
    4. Kalivas, PW

    (2008b) Funcions oposades per a l'escorça prefrontal ventral i l'amígdala basolateral sobre la recuperació espontània de la recerca de cocaïna en rates. Psicofarmacologia 197: 319-326.

  • ↵
    1. Phan, KL,
    2. Britton, JC,
    3. Taylor, SF,
    4. Fig, LM,
    5. Liberzon, I.

    (2006) Flux de sang corticolímbic durant el processament emocional no traumàtic en trastorns d’estrès posttraumàtic. Arc. Gen. Psiquiatria 63: 184-192.

  • ↵
    1. Phelps, EA,
    2. Delgado, MR,
    3. A propòsit, KI,
    4. LeDoux, JE

    (2004) Aprenentatge d’extinció en humans: el paper de l’amígdala i el vmPFC. Neurona 43: 897-905.

  • ↵
    1. Porrino, LJ,
    2. Lió, D.

    (2000) Còrtex prefrontal orbital i medial i abús psicostimulant: estudis en models animals. Cereb. Còrtex 10: 326-333.

  • ↵
    1. Porrino, LJ,
    2. Smith, HR,
    3. Nader, MA,
    4. Beveridge, TJ

    (2007) Els efectes de la cocaïna: un objectiu canviant al llarg de l’addicció. Prog. Neuropsicopharmacol. Biol. Psiquiatria 31: 1593-1600.

  • ↵
    1. Powell, DA,
    2. Skaggs, H.,
    3. Churchwell, J.,
    4. McLaughlin, J.

    (2001) Les lesions post-formació de l'escorça prefrontal medial perjudiquen el rendiment del condicionament de l'ull de Pavlovià, però no tenen cap efecte sobre els canvis de freqüència cardíaca concomitant en conills (Oryctolagus cuniculus) Behav. Neurosci. 115: 1029-1038.

  • ↵
    1. Quirk, GJ,
    2. Cervesa, JS

    (2006) Implicació frontal en la regulació de l'emoció: Convergència d'estudis sobre rata i humans. Curr. Opinió. Neurobiol. 16: 723-727.

  • ↵
    1. Quirk, GJ,
    2. Mueller, D.

    (2008) Mecanismes neuronals d’aprenentatge i recuperació d’extinció. Neuropsicofarmacologia 33: 56-72.

  • ↵
    1. Quirk, GJ,
    2. Repa, C.,
    3. LeDoux, JE

    (1995) El condicionament de la por augmenta les respostes auditives de latència curta de les neurones laterals de l'amígdala: enregistraments paral·lels en la rata que es comporta lliurement. Neurona 15: 1029-1039.

  • ↵
    1. Repa, JC,
    2. Muller, J.,
    3. Apergis, J.,
    4. Desrochers, TM,
    5. Zhou, Y.,
    6. LeDoux, JE

    (2001) Dues poblacions de cèl·lules laterals diferents de l’amígdala contribueixen a iniciar i emmagatzemar la memòria. Nat. Neurosci. 4: 724-731.

  • ↵
    1. Rescorla, RA

    (2004) Recuperació espontània. Aprendre. Mem. 11: 501-509.

  • ↵
    1. Ressler, KJ,
    2. Rothbaum, BO,
    3. Tannenbaum, L.,
    4. Anderson, P.,
    5. Graap, K.,
    6. Zimand, E.
    7. Hodges, L.,
    8. Davis, M.

    (2004) Potenciants cognitius com a complement a la psicoteràpia: ús de d-cicloserina en individus fòbics per facilitar l'extinció de la por. Arc. Gen. Psiquiatria 61: 1136-1144.

  • ↵
    1. Reynolds, SM,
    2. Berridge, KC

    (2001) Por i alimentació en el nucli accumbens shell: Segregació rostrocaudal del comportament defensiu provocat per GABA davant el comportament alimentari. J. Neurosci. 21: 3261-3270.

  • ↵
    1. Reynolds, SM,
    2. Berridge, KC

    (2002) Motivació positiva i negativa a la closca del nucli accumbens: gradients rostrocaudals bivalents per a menjar provocat per GABA, reaccions de "gust" / "no agrada" de gust, lloc de preferència / evitació i por. J. Neurosci. 22: 7308-7320.

  • ↵
    1. Rogers, JL,
    2. Ghee, S.,
    3. Vegeu, RE

    (2008) El circuit neuronal subjacent al restabliment del comportament que busca la heroïna en un model animal de recaiguda. Neurociència 151: 579-588.

  • ↵
    1. Royer, S.,
    2. Pare, D.

    (2002) La plasticitat sinàptica bidireccional en les neurones intercalades de l’amígdala i l’extinció de les respostes condicionades de la por. Neurociència 115: 455-462.

  • ↵
    1. Sánchez, CJ,
    2. Bailie, TM,
    3. Wu, WR,
    4. Li, N.,
    5. Sorg, BA

    (2003) La manipulació de l’activació del receptor D1 similar a la dopamina a l’escorça prefrontal medial de la rata altera la recuperació d’estrès i cocaïna del comportament preferent dels llocs condicionats. Neurociència 119: 497-505.

  • ↵
    1. Santini, E.,
    2. Ge, H.,
    3. Ren, K.,
    4. Pena, DO,
    5. Quirk, GJ

    (2004) La consolidació de l’extinció de la por requereix síntesi de proteïnes a l’escorça prefrontal medial. J. Neurosci. 24: 5704-5710.

  • ↵
    1. Sareen, J.,
    2. Chartier, M.,
    3. Paulus, MP,
    4. Stein, MB

    (2006) Consum de drogues il·lícites i trastorns d'ansietat: resultats de dues enquestes comunitàries. Psiquiatria Res. 142: 11-17.

  • ↵
    1. Schmidt, ED,
    2. Voorn, P.,
    3. Binnekade, R.,
    4. Schoffelmeer, AN,
    5. De Vries, TJ

    (2005) Implicació diferencial de l'escorça i estriat prelímbic en la recerca condicionada d’heroïna i sacarosa després de l’extinció a llarg termini. Eur. J. Neurosci. 22: 2347-2356.

  • ↵
    1. Schoepp, DD,
    2. Wright, RA,
    3. Levine, LR,
    4. Gaydos, B.,
    5. Potter, WZ

    (2003) LY354740, un agonista del receptor mGlu2 / 3 com a nou mètode per tractar l’ansietat / l’estrès. Estrès 6: 189-197.

  • ↵
    1. Schroeder, JA,
    2. Schneider, JS

    (2002) GABA-interaccions opioides en el globus pallidus: [D-Ala2] -Met-encefalaminida atenua l'alliberament de GABA evocat potassi després de la lesió nigrostriatal. J. Neurochem. 82: 666-673.

  • ↵
    1. Schwienbacher, I.,
    2. Fendt, M.,
    3. Richardson, R.,
    4. Schnitzler, HU

    (2004) La inactivació temporal del nucli accumbens pertorba l’adquisició i l’expressió de la sobtada potenciada per la por a les rates. Cervell Res. 1027: 87-93.

  • ↵
    1. Vegeu, RE

    (2005) Substrats neuronals d'associacions de coca-cua que desencadenen recaigudes. Eur. J. Pharmacol. 526: 140-146.

  • ↵
    1. Sesack, SR,
    2. Deutch, AY,
    3. Roth, RH,
    4. Bunney, BS

    (1989) Organització topogràfica de les projeccions eferentes de l'escorça prefrontal medial a la rata: un estudi de traçat de tracte anterògraf amb Phaseolus vulgaris leucoagglutinina. J. Comp. Neurol. 290: 213-242.

  • ↵
    1. Shaham, Y.,
    2. Erb, S.,
    3. Stewart, J.

    (2000) Recaiguda per l'estrès causada per la recerca d'heroïna i cocaïna a les rates: una revisió. Brain Res. Brain Res. Rev. 33: 13-33.

  • ↵
    1. Shaham, Y.,
    2. Shalev, U.,
    3. Lu, L.,
    4. De Wit, H.,
    5. Stewart, J.

    (2003) El model de recuperació de la recaiguda de fàrmacs: Història, metodologia i resultats principals. Psicofarmacologia, 3-20.

  • ↵
    1. Shin, LM,
    2. Orr, SP,
    3. Carson, MA,
    4. Rauch, SL,
    5. Macklin, ML,
    6. Lasko, NB,
    7. Peters, primer ministre,
    8. Metzger, LJ,
    9. Dougherty, DD,
    10. Cannistraro, PA,
    11. et al.

    (2004) Flux sanguini regional cerebral a l'amígdala i l'escorça prefrontal medial durant imatges traumàtiques en veterans masculins i femenins de Vietnam amb TEPT. Arc. Gen. Psiquiatria 61: 168-176.

  • ↵
    1. Sierra-Mercat, D.,
    2. Corcoran, KA,
    3. Lebron-Milad, K.,
    4. Quirk, GJ

    (2006) La inactivació de l'escorça prefrontal ventromedial redueix l'expressió de la por condicionada i perjudica el posterior record de l'extinció. Eur. J. Neurosci. 24: 1751-1758.

  • ↵
    1. Sinha, R.,
    2. Garcia, M.,
    3. Paliwal, P.,
    4. Kreek, MJ,
    5. Rounsaville, BJ

    (2006) Les respostes de cocaïna induïdes per l'estrès i les respostes hipotalàmiques-hipofisals-suprarenals són predictives dels resultats de la recaiguda de cocaïna. Arc. Gen. Psiquiatria 63: 324-331.

  • ↵
    1. Sotres-Bayon, F.,
    2. Caín, CK,
    3. LeDoux, JE

    (2006) Mecanismes cerebrals d’extinció de la por: perspectives històriques sobre l’aportació de l’escorça prefrontal. Biol. Psiquiatria 60: 329-336.

  • ↵
    1. Sotres-Bayon, F.,
    2. Diaz-Mataix, L.,
    3. Bush, DE,
    4. LeDoux, JE

    (2008) Funcions dissociables per a l'escorça prefrontal ventromedial i l'amígdala en l'extinció de la por: la contribució de NR2B. Cereb. Còrtex 19: 474-482.

  • ↵
    1. Stefanacci, L.,
    2. Amaral, DG

    (2002) Algunes observacions sobre les entrades corticals a la amígdala del macaco: un estudi de traçat anterògraf. J. Comp. Neurol. 451: 301-323.

  • ↵
    1. Sun, W.,
    2. Rebec, GV

    (2005) El paper dels receptors D1 en forma de l'escorça prefrontal i els receptors D2 en comportaments que busquen la cocaïna a les rates. Psicofarmacologia 177: 315-323.

  • ↵
    1. Sutton, MA,
    2. Schmidt, EF,
    3. Choi, KH,
    4. Schad, CA,
    5. Whisler, K.,
    6. Simmons, D.,
    7. Karanian, DA,
    8. Monteggia, LM,
    9. Neve, RL,
    10. Self, DW

    (2003) La regulació induïda per extinció en els receptors AMPA redueix el comportament de la recerca de cocaïna. Nature 421: 70-75.

  • ↵
    1. Tang, XC,
    2. McFarland, K.,
    3. Cagle, S.,
    4. Kalivas, PW

    (2005) La substitució induïda per la cocaïna requereix una estimulació endògena dels receptors µ-opioides en el pallidum ventral. J. Neurosci. 25: 4512-4520.

  • ↵
    1. Torregrossa, MM,
    2. Tang, XC,
    3. Kalivas, PW

    (2008) Es requereix la projecció glutamatèrgica de l’escorça prefrontal al nucli accumbens per a la disminució de cocaïna del GABA pal·li ventral. Neurosci. Lett. 438: 142-145.

  • ↵
    1. Verdejo-Garcia, A.,
    2. Bechara, A.
    3. Recknor, CE,
    4. Pérez-Garcia, M.

    (2007) L'impulsivitat negativa impulsada per les emocions prediu problemes de dependència de substàncies. Alcohol de drogues depèn. 91: 213-219.

  • ↵
    1. Vertes, RP

    (2004) Projeccions diferencials de l'escorça infralímbica i prelímbica a la rata. Synapse 51: 32-58.

  • ↵
    1. Vidal-Gonzalez, I.,
    2. Vidal-Gonzalez, B.,
    3. Rauch, SL,
    4. Quirk, GJ

    (2006) La microestimulació revela les influències oposades de l'escorça prelimbic i infralímbica en l'expressió de la por condicionada. Aprendre. Mem. 13: 728-733.

  • ↵
    1. Volkow, ND,
    2. Fowler, JS,
    3. Wang, GJ,
    4. Hitzemann, R.,
    5. Logan, J.,
    6. Schlyer, DJ,
    7. Dewey, SL,
    8. Llop, AP

    (1993) La disminució de la disponibilitat de receptors de dopamina D2 s'associa amb un metabolisme frontal reduït en els consumidors de cocaïna. Synapse 14: 169-177.

  • ↵
    1. Volkow, ND,
    2. Fowler, JS,
    3. Wang, GJ

    (2002) Paper de la dopamina en el reforç de drogues i l'addicció en humans: els resultats dels estudis d'imatge. Behav. Pharmacol. 13: 355-366.

  • ↵
    1. Voorn, P.,
    2. Vanderschuren, LJ,
    3. Groenewegen, HJ,
    4. Robbins, TW,
    5. Pennartz, CM

    (2004) Posar un gir en la divisió dorsal-ventral de l'estriat. Tendències Neurosci. 27: 468-474.

  • ↵
    1. Walaas, I.,
    2. Fonnum, F.

    (1979) La distribució i origen de la glutamat descarboxilasa i la colina acetiltransferasa en el pallidum ventral i altres regions basals del cervell anterior. Cervell Res. 177: 325-336.

  • ↵
    1. Waldhoer, M.,
    2. Bartlett, SE,
    3. Whistler, JL

    (2004) receptors opioides. Annu. Rev. Biochem. 73: 953-990.

  • ↵
    1. Wasserman, DA,
    2. Havassy, ​​BE,
    3. Boles, SM

    (1997) Esdeveniments traumàtics i trastorns d’estrès postraumàtics en usuaris de cocaïna en tractament privat. Alcohol de drogues depèn. 46: 1-8.

  • ↵
    1. Weber, DA,
    2. Reynolds, CR

    (2004) Perspectives clíniques sobre els efectes neurobiològics del trauma psicològic. Neuropsychol. Rev. 14: 115-129.

  • ↵
    1. Wilensky, AE,
    2. Schafe, GE,
    3. Kristensen, diputat,
    4. LeDoux, JE

    (2006) Repensar el circuit de la por: el nucli central de l’amígdala és necessari per a l’adquisició, la consolidació i l’expressió del condicionament de la por de Pavlovià. J. Neurosci. 26: 12387-12396.

  • ↵
    1. Wilhelm, S.,
    2. Buhlmann, U.,
    3. Tolin, DF,
    4. Meunier, SA,
    5. Pearlson, GD,
    6. Reese, HE,
    7. Cannistraro, P.,
    8. Jenike, MA,
    9. Rauch, SL

    (2008) Augment de la teràpia de comportament amb d-cicloserina per al trastorn obsessiu-compulsiu. Estic J. Psiquiatria 165: 335-341.

  • ↵
    1. Zahm, DS,
    2. Heimer, L.

    (1990) Dues vies transal·lidals originàries del nucli accumbens de la rata. J. Comp. Neurol. 302: 437-446.

  • ↵
    1. Zahm, DS,
    2. Zaborszky, L.,
    3. Alones, VE,
    4. Heimer, L.

    (1985) Evidència de la coexistència d’immunoreactivitats de glutamat decarboxilasa i Met-encefalina en terminals d’axons de pallidum ventral de rata. Cervell Res. 325: 317-321.

  • ↵
    1. Zimmerman, JM,
    2. Rabinak, CA,
    3. McLachlan, IG,
    4. Maren, S.

    (2007) El nucli central de l’amígdala és essencial per adquirir i expressar la por condicional després del sobreentrenament. Aprendre. Mem. 14: 634-644.

    • Afegeix a CiteULikeCiteULike
    • Afegeix a Deliciousdeliciós
    • Afegeix a DiggDigg
    • Afegeix a FacebookFacebook
    • Afegeix a RedditReddit
    • Afegeix a TwitterTwitter

    Què és això?

    Articles que citen aquest article

    • El metilfenidat i l’atomoxetina inhibeixen la conducta social a través de mecanismes lífics prefrontals i subcorticals a les rates J. Neurosci. Gener 7, 2015 35: 161-169
    • Aprenentatge dirigit a objectius i trastorn obsessiu-compulsiu Phil Trans R Soc B Novembre 5, 2014 369: 20130475
    • Dia postnatal 2 a 11 constitueix una funció MPFC per al període sensible al període 5-HT-Sensible J. Neurosci. Setembre 10, 2014 34: 12379-12393
    • Un model unificador del paper de l'escorça infralímbica en extinció i hàbits Aprendre. Mem. Agost 15, 2014 21: 441-448
    • Les neurones corticals orbitofrontals codifiquen l’inici de la recompensa de l’expectativa J. Neurosci. Juliol 30, 2014 34: 10234-10246
    • Aprofundiment de l’aprenentatge de l’extinció que redueix el comportament que busca l’etanol i altera la plasticitat en el còrtex prefrontal J. Neurosci. 28, 2014 34: 7562-7574
    • Esgotament de xarxes perineuronals a l’amigdala per millorar l’esborrament de les memòries de drogues J. Neurosci. 7, 2014 34: 6647-6658
    • Els correlats neuronals que regulen les emocions positives i negatives en la depressió major que no conté medicaments Neurosci afectat per Soc Cogn 1, 2014 9: 628-637
    • Autogestió de la nicotina Indueix la LTP dependent de CB1 al nucli del llit de la Stria Terminalis J. Neurosci. Març 19, 2014 34: 4285-4292
    • Activació dels interneurons de la parvalbà nica cortical prefrontal facilita l'extinció del comportament que busca la recompensa J. Neurosci. Març 5, 2014 34: 3699-3705
    • Les cèl·lules piramidals prefrontals del ventromedial tenen un paper dinàmic temporal en la memòria i l'extinció de la memòria associada a la cocaïna J. Neurosci. Novembre 13, 2013 33: 18225-18233
    • Comparació de l'augment induït no recompensat de l'augment de MK-801 induït amb agonistes de dopamina i activitat locomotora a rates J Psychopharmacol Setembre 1, 2013 27: 854-864
    • El tractament amb olanzapina de rates adolescents altera la conducta de recompensa per adults i la funció del nucli accumbens Int J Neuropsychopharmacol Agost 1, 2013 16: 1599-1609
    • Dissociació neurobiològica de la recuperació i la consolidació de memòria associada a la cocaïna J. Neurosci. Gener 16, 2013 33: 1271-1281
    • Paper de l’escorça prefrontal medial Narp en l’extinció de la preferència de lloc amb condicionament de morfina Aprendre. Mem. Gener 15, 2013 20: 75-79
    • Control online reversible del comportament habitual per pertorbació optogenètica de l'escorça prefrontal medial Proc. Natl. Acad. Sci. Estats Units Novembre 13, 2012 109: 18932-18937
    • La restitució de les abelles depèn del context Aprendre. Mem. Octubre 17, 2012 19: 543-549
    • L’extinció de memòries aversives associades a la retirada de la morfina requereix una regulació epigenètica mediada per ERK de la transcripció del factor neurotròfic derivat del cervell a la còrtex prefrontal ventromedial J. Neurosci. Octubre 3, 2012 32: 13763-13775
    • Un procediment per a la recuperació de la memòria per evitar desitjos i recaigudes ciència Abril 13, 2012 336: 241-245
    • Paper de les projeccions de l'escorça prefrontal medial ventral a la closca de nuclis accumbens en la restabliment de la recerca de l'heroïna J. Neurosci. Abril 4, 2012 32: 4982-4991
    • El polimorfisme de BDNF Val66Met impedeix la transmissió sinàptica i la plasticitat en el còrtex prefrontal medial Infralimbic J. Neurosci. Febrer 15, 2012 32: 2410-2421
    • El metilfenidat augmenta l’extinció de la por contextual Aprendre. Mem. Gener 17, 2012 19: 67-72
    • Múltiples llocs d’extinció per obtenir una resposta única J. Neurophysiol. Gener 1, 2012 107: 226-238
    • Efectes de l’elevació del magnesi cerebral en l’acondicionament de la por, l’extinció de la por i la plasticitat sinàptica a l’escull prefrontal infralimbic i l’amígdala lateral J. Neurosci. Octubre 19, 2011 31: 14871-14881
    • L'enriquiment ambiental confereix resistència a l'estrès a la derrota social a través d'una via neuroanatòmica dependent del còrtex infralimbic J. Neurosci. Abril 20, 2011 31: 6159-6173
    • El paper del còrtex prefrontal medial en la regulació de la por innat en lactants, joves i adolescents J. Neurosci. Març 30, 2011 31: 4991-4999
    • Esborrar records de por amb entrenament d'extinció J. Neurosci. Novembre 10, 2010 30: 14993-14997
    • Formació de l’extinció després de l’autogestió de la cocaïna indueix a la plasticitat glutamatergica a inhibir la recerca de cocaïna J. Neurosci. Juny 9, 2010 30: 7984-7992
    • Quan el còrtex prefrontal medial falla: implicacions per a l'extinció i el tractament del trastorn per estrès posttraumàtic J. Neurosci. 26, 2010 30: 7124-7126
    • L'escorça infralímbica regula la consolidació de l'extinció després de l'autogestió de la cocaïna Aprendre. Mem. Març 23, 2010 17: 168-175