COMENTARIS: Aquest estudi sobre l'obesitat, es va centrar en els receptors de dopamina (D2) i la seva relació amb el funcionament del lòbul frontal. Aquesta investigació, del cap de la NIDA, mostra que els cervells dels que mengen en excés són com els dels drogodependents en els dos mecanismes examinats. Igual que els drogodependents, els obesos tenen receptors D2 baixos i hipofrontalitat. Els receptors D2 baixos són el factor principal en la desensibilització (resposta de plaer adormida) del circuit de recompensa. La hipofrontalitat significa un metabolisme més baix a l'escorça frontal, que s'associa amb un mal control dels impulsos, augment de l'emocionalitat i un mal judici de les conseqüències. Sembla que hi ha una relació entre els receptors D2 baixos i el menor funcionament dels lòbuls frontals. És a dir, la sobreestimulació condueix a una disminució dels receptors D2 que afecta els lòbuls frontals./em>
Neuroimatge. 2008 d'octubre de 1; 42(4): 1537–1543.
Publicat en línia el 2008 de juny de 13. doi: 10.1016/j.neuroimage.2008.06.002.
Nora D. Volkow, ab* Gene-Jack Wang,c Frank Telang,b Joanna S. Fowler,c Panayotis K. Thanos, Jean Logan,c David Alexoff,c Yu-Shin Ding,d Christopher Wong,c Yeming Ma,b i Kith Pradhanc
a National Institute on Drug Abuse, Bethesda MD 20892, EUA
b National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism, Bethesda MD 20892, EUA
c Departament mèdic Brookhaven National Laboratory, Upton NY 11973, EUA
d Departament de Radiologia Diagnòstica, Escola de Medicina de la Universitat de Yale New Haven, CT 06520-8042, EUA
* Autor per a la correspondència. National Institute on Drug Abuse, 6001 Executive Boulevard, Room 5274, Bethesda, MD 20892, EUA. Fax: +1 301 443 9127. Adreces de correu electrònic: Correu electrònic: [protegit per correu electrònic] , Correu electrònic: [protegit per correu electrònic] (ND Volkow).
abstracte
El paper de la dopamina en el control inhibidor és ben reconegut i la seva interrupció pot contribuir a trastorns del descontrol del comportament com l'obesitat. No obstant això, el mecanisme pel qual la neurotransmissió alterada de la dopamina interfereix amb el control inhibitori és poc conegut. Prèviament havíem documentat una reducció dels receptors de dopamina D2 en subjectes amb obesitat mòrbida. Per avaluar si les reduccions dels receptors de dopamina D2 estaven associades amb l'activitat a les regions cerebrals prefrontals implicades en el control inhibitori, es va avaluar la relació entre la disponibilitat del receptor de dopamina D2 a l'estriat amb el metabolisme de la glucosa cerebral (marcador de la funció cerebral) en deu subjectes amb obesitat mòrbida (IMC>). 40 kg/m2) i ho va comparar amb el de dotze controls no obesos. La PET es va utilitzar amb [11C] raclopride per avaluar els receptors D2 i amb [18F] FDG per avaluar el metabolisme regional de la glucosa cerebral. En subjectes obesos, la disponibilitat del receptor estriatal D2 va ser inferior a la dels controls i es va correlacionar positivament amb el metabolisme a les escorces dorsolaterals prefrontal, orbitofrontal medial, cingulada anterior i còrtex somatosensorial. En els controls, les correlacions amb el metabolisme prefrontal no eren significatives, però les comparacions amb les dels subjectes obesos no eren significatives, la qual cosa no permet atribuir les associacions com a úniques a l'obesitat. Les associacions entre els receptors estriatals D2 i el metabolisme prefrontal en subjectes obesos suggereixen que la disminució dels receptors estriatals D2 podria contribuir a menjar en excés mitjançant la seva modulació de les vies prefrontals estriatals, que participen en el control inhibitori i en l'atribució de la rellevància. L'associació entre els receptors estriatals D2 i el metabolisme a les còrtexs somatosensorials (regions que processen la palatabilitat) podria ser la base d'un dels mecanismes mitjançant els quals la dopamina regula les propietats de reforç dels aliments.
Paraules clau: còrtex orbitofrontal, circumvolució cingulada, prefrontal dorsolateral, transportadors de dopamina, racloprida, PET
L'augment de l'obesitat i les malalties metabòliques associades observat durant l'última dècada ha despertat la preocupació que si no es controla aquesta pot esdevenir l'amenaça prevenible número u per a la salut pública del segle XXI (Sturm, 21). Tot i que múltiples factors contribueixen a aquest augment de l'obesitat, no es pot subestimar l'augment de la diversitat i l'accés a aliments agradables (Wardle, 2002). Com que la disponibilitat i varietat d'aliments augmenten la probabilitat de menjar en excés (revisió de Wardle, 2007), el fàcil accés a aliments atractius requereix la necessitat freqüent d'inhibir el desig de menjar-ne (Berthoud, 2007). La mesura en què els individus difereixen en la seva capacitat per inhibir aquestes respostes i controlar la quantitat que mengen és probable que moduli el seu risc de menjar en excés en els nostres entorns actuals rics en aliments (Berthoud, 2007).
Havíem demostrat que en individus sans la disponibilitat del receptor D2 a l'estriat modulava els patrons de comportament alimentari (Volkow et al., 2003). Concretament, la tendència a menjar quan s'exposa a emocions negatives es va correlacionar negativament amb la disponibilitat del receptor D2 (com més baixos fossin els receptors D2, més probabilitat que un individu mengi si està estressat emocionalment). A més, en un estudi diferent, vam demostrar que els subjectes amb obesitat mòrbida (IMC>40) tenien una disponibilitat de receptors D2 inferior a la normal i aquestes reduccions eren proporcionals al seu IMC (Wang et al., 2001). Aquestes troballes ens van portar a postular que la baixa disponibilitat del receptor D2 podria posar un individu en risc de menjar en excés. De fet, això és coherent amb les troballes que mostren que el bloqueig dels receptors D2 (medicaments antipsicòtics) augmenta la ingesta d'aliments i augmenta el risc d'obesitat (Allison et al., 1999). Tanmateix, els mecanismes pels quals la baixa disponibilitat del receptor D2 augmenta el risc de menjar en excés són poc coneguts.
Recentment s'ha demostrat que en controls sans els polimorfismes del gen del receptor D2 estaven associats amb mesures conductuals de control inhibitori (Klein et al., 2007). Concretament, els individus amb la variant gènica que s'associa amb una expressió més baixa de D2 tenien menys control inhibitori que els individus amb la variant gènica associada amb una expressió del receptor D2 més alta i aquestes respostes de comportament es van associar amb diferències en l'activació del gir cingulat (CG) i prefrontal dorsolateral. còrtex (DLPFC), que són regions cerebrals que han estat implicades en diversos components del control inhibitori (Dalley et al., 2004). Això ens va portar a reconsiderar la possibilitat que el risc més elevat de menjar en excés en subjectes amb baixa disponibilitat del receptor D2 també pugui ser impulsat per la regulació de DA de la DLPFC i les regions prefrontals medials, que s'ha demostrat que participen en la inhibició de tendències de resposta conductual inadequada (Mesulam). , 1985; Le Doux, 1987; Goldstein i Volkow, 2002). Així, vam realitzar una anàlisi secundària de dades de subjectes que havien estat reclutats prèviament com a part d'estudis per avaluar els canvis en els receptors D2 (Wang et al., 2001) i del metabolisme de la glucosa cerebral en l'obesitat (Wang et al., 2002) i dades de controls coincidents per edat. La nostra hipòtesi de treball era que la disponibilitat del receptor D2 en subjectes obesos estaria associada a una activitat interrompuda a les regions prefrontals.
Per a aquest estudi, s'havien avaluat subjectes amb obesitat mòrbida i subjectes no obesos amb tomografia per emissió de positrons (PET) juntament amb [11C]raclopride per mesurar els receptors DA D2 (Volkow et al., 1993a) i amb [18F]FDG per mesurar el cervell. metabolisme de la glucosa (Wang et al., 1992). Vam plantejar la hipòtesi que els receptors DA D2 estarien associats amb el metabolisme a les regions prefrontals (DLPFC, CG i còrtex orbitofrontal).
Mètode
Subjectes
Es van seleccionar d'una piscina deu subjectes amb obesitat mòrbida (5 dones i 5 homes, mitjana de 35.9 ± 10 anys) amb una massa corporal mitjana (IMC: pes en quilograms dividit pel quadrat de l'alçada en metres) de 51 ± 5 kg/m2. de subjectes obesos que van respondre a un anunci. Es van seleccionar dotze subjectes no obesos (6 dones i 6 homes, una mitjana de 33.2 ± 8 anys) amb un IMC mitjà de 25 ± 3 kg/m2 per a la comparació. Els participants van ser examinats acuradament amb una història clínica detallada, un examen físic i neurològic, un electrocardiograma, anàlisis de sang rutinàries i toxicologia d'orina per a psicofàrmacs per assegurar-se que compleixen els criteris d'inclusió i exclusió. Els criteris d'inclusió van ser: 1) capacitat per entendre i donar el consentiment informat; 2) IMC>40 kg/m2 per als subjectes obesos i IMC <30 kg/m2 per als subjectes de comparació i 3) 20-55 anys. Els criteris d'exclusió van ser: (1) malaltia psiquiàtrica i/o neurològica actual o passada, (2) trauma cranial amb pèrdua de consciència superior a 30 min, (3) hipertensió, diabetis i afeccions mèdiques que poden alterar el funcionament cerebral, (4) ús. de medicaments anorèxics o procediments quirúrgics per a la pèrdua de pes en els darrers 6 mesos, (5) medicaments amb recepta en les últimes 4 setmanes, (6) antecedents passats o actuals d'abús d'alcohol o drogues (incloent-hi el tabaquisme). Es va indicar als subjectes que interrompessin qualsevol medicament sense recepta o suplements nutricionals una setmana abans de l'exploració. Es van fer proves d'orina prèvies a l'exploració per comprovar l'absència de consum de drogues psicoactives. Els consentiments informats signats es van obtenir dels subjectes abans de la participació tal com va aprovar la Junta de Revisió Institucional del Brookhaven National Laboratory.Imatge PET
Les exploracions PET es van realitzar amb un tomògraf CTI-931 (Computer Technologies, Incorporated, Knoxville, Tennessee) (resolució 6 × 6 × 6.5 mm FWHM, 15 rodanxes) amb [11C] raclopride i [18F] FDG. S'han publicat detalls sobre els procediments de posicionament, cateterisme arterial i venós, quantificació del radiotraçador i exploracions de transmissió i emissió per a [11C]raclopride (Volkow et al., 1993a) i per a [18F]FDG (Wang et al., 1992). . Breument per a [11C] raclopride, es van iniciar exploracions dinàmiques immediatament després de la injecció iv de 4-10 mCi (activitat específica> 0.25, 60 Ci / μmol en el moment de la injecció) durant un total de 18 min. Per a [20F] FDG, es va fer una exploració d'emissió (35 min) 4 min després d'una injecció iv de 6-18 mCi de [11F] FDG. Les exploracions es van fer el mateix dia; primer es va fer l'exploració de [18C]raclopride i va ser seguida de [2F]FDG, que es va injectar 11 h després de [11C]raclopride per permetre la descomposició de 20C (vida mitjana XNUMX min). Durant l'estudi es va mantenir els subjectes estirats a la càmera PET amb els ulls oberts; l'habitació estava poc il·luminada i el soroll es va mantenir al mínim. Una infermera va romandre amb els subjectes durant tot el procediment per assegurar-se que el subjecte no s'adormés durant l'estudi.
Anàlisi d'imatges i dades
Es van obtenir regions d'interès (ROI) a les imatges [11C] raclopride per a l'estriat (caudat i putamen) i per al cerebel. El ROI es va seleccionar inicialment en una exploració mitjana (activitat de 10 a 60 min per a [11C] raclopride) i després es va projectar a les exploracions dinàmiques tal com es va descriure anteriorment (Volkow et al., 1993a). Les corbes d'activitat temporal de la racloprida [11C] a l'estriat i el cerebel i les corbes d'activitat temporal del traçador sense canvis al plasma es van utilitzar per calcular els volums de distribució (DV) mitjançant una tècnica d'anàlisi gràfica per a un sistema reversible (Logan Plots) (Logan et al. ., 1990). El paràmetre Bmax/Kd, obtingut com a relació entre el DV a l'estriat i el del cerebel (DVstriatum/DVcerebellum) menys 1, es va utilitzar com a paràmetre model de disponibilitat del receptor DA D2. Aquest paràmetre és insensible als canvis en el flux sanguini cerebral (Logan et al., 1994).
Per avaluar les correlacions entre la disponibilitat del receptor D2 i el metabolisme de la glucosa cerebral, vam calcular les correlacions mitjançant el Mapeig Paramètric Estadístic (SPM) (Friston et al., 1995). Els resultats de l'SPM es van corroborar després amb regions d'interès (ROI) dibuixades de manera independent; és a dir, regions obtingudes mitjançant una plantilla que no estava guiada per les coordenades obtingudes de l'SPM. Per a les anàlisis SPM, les imatges de les mesures metabòliques es van normalitzar espacialment mitjançant la plantilla proporcionada al paquet SPM 99 i posteriorment es van suavitzar amb un nucli gaussià isotròpic de 16 mm. La importància de les correlacions es va establir en P <0.005, 100 (no corregit, 1992 voxels) i els mapes estadístics es van superposar a una imatge estructural de ressonància magnètica. Per a l'anàlisi del ROI vam extreure regions mitjançant una plantilla, que havíem publicat prèviament (Wang et al., 2). D'aquesta plantilla vam seleccionar els ROI per a l'escorça orbitofrontal medial i lateral (OFC), el gir cingulat anterior (CG) i l'escorça prefrontal dorsolateral (DLPFC) per a les quals vam plantejar la hipòtesi "a priori" d'una associació amb receptors DA D2, els ROI per a caudat. i el putamen, que eren els ROI eren els receptors estriatals D2, i es van mesurar els ROI en parietal (escorça somatosensorial i gir angular), temporal (gir temporal superior i inferior i hipocamp) i escorces occipitals, tàlem i cerebel, que es van triar com a ROI neutre. Es van realitzar anàlisis de correlació del moment del producte Pearson entre la disponibilitat del receptor D2 a l'estriat i les mesures metabòliques regionals. El nivell de significació per a les correlacions entre els receptors D0.01 i el metabolisme regional del ROI es va establir en P <0.05, 0.05 i els valors de P <XNUMX, XNUMX es presenten com a tendències. Les diferències en les correlacions entre els grups es van provar mitjançant una prova global de coincidències per a les regressions i la significació es va establir en P <XNUMX, XNUMX.
Resultats
Les mesures de disponibilitat del receptor estriatal D2 (Bmax/Kd) van ser significativament més baixes en els subjectes obesos que en els controls no obesos (2.72±0.5 versus 3.14±0.40, prova t de Student = 2.2, P <0.05). L'anàlisi SPM realitzada en subjectes obesos per avaluar la correlació entre la disponibilitat del receptor D2 i el metabolisme regional de la glucosa cerebral va mostrar que era significatiu en 4 grups que es van centrar en (1) prefrontal esquerre i dret (BA 9), CG (BA 32) i còrtex orbitofrontal lateral esquerre (BA 45):(2) prefrontal esquerre i dret (BA 10); (3) gir cingulat ventral (BA 25) i escorça orbitofrontal medial (BA 11); i (4) escorça somatosensorial dreta (BA 1, 2 i 3) (Fig. 1, Taula 1).Fig. 1 Mapes cerebrals obtinguts amb SPM que mostren les àrees on les correlacions entre la disponibilitat del receptor estriatal D2 i el metabolisme de la glucosa cerebral eren significatives. La significació correspon a P <0.005, 100, no corregit, mida del clúster> XNUMX voxels.
Taula 1
Regions cerebrals on SPM va revelar correlacions significatives (P <0.005, 2) entre la disponibilitat del receptor estriat D2 i el metabolisme de la glucosa Una anàlisi independent de les correlacions entre la disponibilitat del receptor DA D9 a l'estriat i les mesures metabòliques extretes mitjançant ROI va corroborar les troballes de SPM. Aquesta anàlisi va mostrar que les correlacions eren significatives en el DLPFC esquerre i dret (corresponent a BA 10 i 32), CG anterior (corresponent a BA 25 i 11) i a l'escorça orbitofrontal medial (BA medial 2). També va corroborar una correlació significativa amb el còrtex somatosensorial dret (escorça parietal postcentral) (Taula 2, Fig. 2). disponibilitat de receptors (Bmax/Kd) i metabolisme cerebral regional en subjectes obesos i en controls. 2 Pendents de regressió entre la disponibilitat del receptor DA D2 (Bmax/Kd) i el metabolisme regional de la glucosa (μmol/2 g/min) a les regions prefrontals i a l'escorça somatosensorial. Els valors d'aquestes correlacions es mostren a la Taula 100. A més, l'anàlisi utilitzant el ROI també va mostrar correlacions significatives amb l'escorça somatosensorial esquerra i va mostrar una tendència en el gir angular dret i el caudat dret (Taula 2, Fig. 2). Les correlacions amb les altres regions corticals (occipital, temporal i lateral orbitofrontal), subcorticals (tàlem, estriat) i cerebel·losos no van ser significatives. En canvi, en els controls l'anàlisi del ROI va revelar que l'única correlació significativa entre la disponibilitat del receptor D2 i el metabolisme estava al gir postcentral esquerre. Hi va haver una tendència per a una correlació en l'escorça orbitofrontal lateral dreta i en el gir angular dret.
Discussion
Aquí mostrem que en subjectes amb obesitat mòrbida la disponibilitat del receptor DA D2 es va associar amb l'activitat metabòlica a les regions prefrontals (DLPFC, còrtex orbitofrontal medial i CG anterior). Totes aquestes regions han estat implicades en la regulació del consum d'aliments i en la hiperfàgia dels individus obesos (Tataranni et al., 1999, Tataranni i DelParigi, 2003). També mostrem una correlació significativa amb el metabolisme a l'escorça somatosensorial (escorça postcentral) que va ser significativa tant en controls obesos com en controls no obesos (només regions esquerra). Mentre que havíem plantejat la hipòtesi de les correlacions amb les regions prefrontals, l'associació amb l'escorça somatosensorial va ser una troballa inesperada.
Associació entre els receptors D2 i el metabolisme prefrontal
L'associació significativa entre la disponibilitat dels receptors D2 i el metabolisme a les regions prefrontals és coherent amb les nostres troballes anteriors en subjectes drogodependents (cocaïna, metamfetamina i alcohol) en els quals vam demostrar que les reduccions dels receptors D2 estaven associades amb una disminució del metabolisme a les regions corticals prefrontals ( Volkow et al., 1993b; Volkow et al., 2001; Volkow et al., 2007). De la mateixa manera, en individus amb alt risc familiar d'alcoholisme, vam documentar una associació entre la disponibilitat del receptor D2 i el metabolisme prefrontal (Volkow et al., 2006). Tant l'obesitat com l'addicció comparteixen en comú la incapacitat de frenar la conducta malgrat la consciència dels seus efectes negatius. En la mesura que les regions prefrontals estan implicades en diversos components del control inhibitori (Dalley et al., 2004), postulem que la baixa disponibilitat del receptor D2 en l'estriat de subjectes obesos (Wang et al., 2001) i en models d'obesitat de rosegadors (Hamdi). et al., 1992; Huang et al., 2006; Thanos et al., 2008) poden contribuir a l'obesitat en part mitjançant la modulació de DA de les regions prefrontals que participen en el control inhibitori.
Els resultats també suggereixen que la regulació dopaminèrgica de les regions prefrontals relacionada amb el risc d’obesitat es pot meditar a través dels receptors D2. Això és coherent amb els estudis genètics, que han implicat específicament el gen del receptor D2 (polimorfisme TAQ-IA), com un que està implicat en la vulnerabilitat a l'obesitat (Fang et al., 2005; Pohjalainen et al., 1998; Bowirrat i Oscar-). Berman, 2005). A més, recentment es va trobar que el polimorfisme TAQ-IA, que sembla donar lloc a nivells de receptors D2 més baixos al cervell (estriat) (Ritchie i Noble, 2003; Pohjalainen et al., 1998; Jonsson et al., 1999) disminució de la capacitat d'inhibir comportaments que tenen conseqüències negatives i amb una activació deteriorada de les regions prefrontals (Klein et al., 2007). De la mateixa manera, estudis preclínics han demostrat que els animals amb nivells baixos de receptor D2 són més impulsius que els seus companys amb nivells alts de receptor D2 (Dalley et al., 2007). Així, els resultats del nostre estudi proporcionen més proves que l'associació dels receptors D2 amb control inhibidor i impulsivitat està mediada en part per la seva modulació de les regions prefrontals. En aquest sentit, és interessant assenyalar que els estudis morfològics cerebrals han reportat volums reduïts de matèria grisa a l'escorça prefrontal en subjectes obesos en comparació amb individus prims (Pannacciulli et al., 2006).
L'associació entre els receptors D2 i el DLPFC és particularment interessant, ja que aquesta regió es va implicar recentment en la inhibició endògena de l'acció intencionada (Brass i Haggard, 2007). L'evidència que l'activitat neuronal precedeix la consciència conscient de la intenció d'un individu entre 200 i 500 ms (Libet et al., 1983), ha portat a alguns a qüestionar el concepte de "lliure albir" darrere de les accions intencionals i a proposar que el control reflecteix la capacitat de inhibir accions que no volem. De fet, es va suggerir que aquest poder de veto o "lliure albir" pot ser la manera en què exercim el "lliure albir" (Mirabella, 2007). En el cas de l'obesitat, es podria postular que l'exposició a aliments o indicis condicionats als aliments donarà lloc a l'activació no volitiva dels sistemes neuronals implicats en l'obtenció i el consum d'aliments i que el control reflecteix la capacitat d'inhibir aquestes accions intencionals de voler menjar. el menjar. Es pot concebre com la funció inadequada del DLPFC, que permet la inhibició d'accions que donen lloc a resultats negatius, com menjar quan no tenim gana perquè no volem engreixar, podria donar lloc a menjar en excés. Les troballes d'imatge que mostren una major disminució de l'activació del DLPFC després d'un àpat en subjectes obesos que en individus prims donen suport a aquesta hipòtesi (Le et al., 2006).
L'associació entre la disponibilitat del receptor D2 i l'escorça orbitofrontal medial (OFC) i el CG anterior és coherent amb la seva implicació en la regulació de la gana (Pliquett et al., 2006). Hi ha diverses maneres que es poden proposar mitjançant les quals l'activació dopaminèrgica alterada de l'OFC i el CG podria augmentar el risc de menjar en excés.
L'OFC medial està implicat en l'atribució de la rellevància, inclòs el valor dels aliments (Rolls i McCabe, 2007; Grabenhorst et al., 2007; Tremblay i Schultz, 1999) i, per tant, la seva activació secundària a l'estimulació DA induïda pels aliments podria donar lloc a una motivació intensa. consumir aliments amb una incapacitat concomitant per inhibir-lo. A més, com que la interrupció de l'activitat de l'OFC provoca un deteriorament en la inversió de les associacions apreses quan es devalua un reforç (Gallagher et al., 1999), això podria donar lloc a continuar menjant quan el valor dels aliments es devalua per la sacietat i podria explicar per què el dany de l'OFC s'associa amb conductes compulsives, com ara menjar en excés (Butter et al., 1963, Johnson, 1971). També l'OFC participa en associacions d'estímul-reforç i condicionament d'aprenentatge (Schoenbaum et al., 1998, Hugdahl et al., 1995) i, per tant, podria participar en l'alimentació provocada per indicacions condicionades (Weingarten, 1983). Això és rellevant perquè les respostes condicionades induïdes pels aliments probablement contribueixen a menjar en excés, independentment dels senyals de fam (Ogden i Wardle, 1990).
El CG dorsal (BA 32) està implicat en el control inhibitori en situacions que exigeixen un seguiment de l'activitat i, per tant, la seva activitat interrompuda juntament amb la de DLPFC amb la qual interactua (Gehring i Knight 2000) és probable que perjudiqui encara més la capacitat de l'individu obes. per inhibir la tendència a menjar en excés. El CG ventral (BA 25) està implicat en la mediació de les respostes emocionals a estímuls destacats (gratificants i aversius) (Elliott et al., 2000) i els estudis d'imatge han demostrat que el BA 25 s'activa per recompenses naturals i de fàrmacs (Breiter et al., 1997). al., 1999, Francis et al., 2001; Berns et al., 2). Així, l'associació negativa entre els receptors D2003 i la tendència a menjar quan ens exposem a emocions negatives que vam informar anteriorment en controls sans (Volkow et al., 25) podria estar mediada per la modulació de BA XNUMX.
L'associació entre l'activitat metabòlica a les regions prefrontals i els receptors D2 podria reflectir projeccions a l'escorça prefrontal des de l'estriat ventral i dorsal (Ray i Price, 1993), que són regions implicades en els efectes de reforç i motivació dels aliments (Koob i Bloom, 1988). i/o de l'àrea tegmental ventral (VTA) i la substància negra (SN), que són les principals projeccions de DA a l'estriat (Oades i Halliday, 1987). Tanmateix, l'escorça prefrontal també envia projeccions a l'estriat, de manera que l'associació podria reflectir la regulació prefrontal de l'activitat estriatal DA (Murase et al., 1993).
En controls no obesos, les correlacions entre el receptor D2 i el metabolisme prefrontal no van ser significatives. En troballes anteriors, havíem mostrat una correlació significativa entre el receptor D2 i el metabolisme prefrontal en subjectes addictes amb baixa disponibilitat del receptor D2 però no en controls (Volkow et al., 2007)Tanmateix, la comparació de les correlacions entre els grups obesos i control no va ser significativa, cosa que suggereix que és poc probable que l'associació entre els receptors D2 i el metabolisme prefrontal sigui exclusiva de l'obesitat (o de l'addicció segons Volkow et al., 2007). És més probable que les correlacions més fortes observades en els individus obesos reflecteixin el major rang de mesures del receptor estriatal D2 en obesos (rang Bmax/Kd 2.1-3.7) que en subjectes control (rang Bmax/Kd 2.7-3.8).
En interpretar aquestes troballes també és important tenir en compte que [11C]raclopride és un radiotraçador la unió del qual als receptors D2 és sensible a DA endògena (Volkow et al., 1994) i, per tant, les reduccions de la disponibilitat del receptor D2 en subjectes obesos podrien reflectir una baixa nivells de receptors o augment de l'alliberament de DA. Els estudis preclínics en models animals d'obesitat han documentat la reducció de la concentració de receptors D2 (Thanos et al., 2008), cosa que suggereix que les reduccions en subjectes obesos reflecteixen disminucions dels nivells de receptors D2.
Correlació entre D2R i l'escorça somatosensorial
No havíem hipotetitzat "a priori" una associació entre els receptors D2 i el metabolisme a l'escorça somatosensorial. En comparació amb les regions frontals o temporals, es coneix relativament poc sobre la influència de DA a l'escorça parietal. En el cervell humà, la concentració de receptors D2 i d'ARNm D2 a l'escorça parietal, encara que és molt més baixa que a les regions subcorticals, és equivalent a la informada a l'escorça frontal (Suhara et al., 1999; Mukherjee et al., 2002; Hurd et al., 2001). Tot i que hi ha literatura limitada sobre el paper de l'escorça somatosensorial en la ingesta d'aliments i l'obesitat. Els estudis d'imatge van informar de l'activació de l'escorça somatosensorial en subjectes de pes normal amb exposició a imatges visuals d'aliments baixos en calories (Killgore et al., 2003) i amb sacietat (Tataranni et al., 1999), i havíem mostrat un metabolisme basal superior al normal. a l'escorça somatosensorial en subjectes obesos (Wang et al., 2002). També un estudi recent va informar que en individus obesos amb deficiència de leptina l'administració de leptina va normalitzar el seu pes corporal i va reduir l'activació cerebral a l'escorça parietal mentre veien estímuls relacionats amb els aliments (Baicy et al., 2007). La connectivitat funcional entre l'estriat i l'escorça somatosensorial va ser corroborada recentment per al cervell humà per un estudi de metaanàlisi de 126 estudis d'imatge funcional, que va documentar la coactivació de l'escorça somatosensorial amb la de l'estriat dorsal (Postuma i Dagher, 2006). ). Tanmateix, a partir de les correlacions del nostre estudi no podem esbrinar la direcció de l'associació; per tant, no podem determinar si l'associació amb receptors D2 reflecteix la modulació de DA de l'escorça somatosensorial i/o la influència de l'escorça somatosensorial en la disponibilitat del receptor estriatal D2. De fet, hi ha una àmplia evidència que l'escorça somatosensorial influeix en l'activitat de DA cerebral, inclosa l'alliberament de DA estriatal (Huttunen et al., 2003; Rossini et al., 1995; Chen et al., 2007). També hi ha proves que DA modula l'escorça somatosensorial del cervell humà (Kuo et al., 2007). En la mesura que l'estimulació de DA indica la rellevància i facilita el condicionament (Zink et al., 2003, Kelley, 2004), és probable que la modulació de DA de la resposta de l'escorça somatosensorial als aliments tingui un paper en la formació d'associacions condicionades entre els aliments i el medi ambient relacionat amb els aliments. indicis i en el valor reforçador millorat dels aliments que es produeix en l'obesitat (Epstein et al., 2007).
Limitacions de l’estudi
Una limitació d'aquest estudi és que no hem obtingut mesures neuropsicològiques i, per tant, no podem avaluar si l'activitat a les regions prefrontals està associada a mesures conductuals de control cognitiu en aquests subjectes obesos. Tot i que els estudis neuropsicològics sobre l'obesitat són limitats i les troballes es confonen per les complicacions mèdiques de l'obesitat (és a dir, diabetis i hipertensió), hi ha proves que en subjectes obesos es pot interrompre el control inhibitori. Concretament, en comparació amb els individus de pes normal, els subjectes obesos fan eleccions menys avantatjoses, la qual cosa és una troballa coherent amb un control inhibitori deteriorat i amb una disfunció prefrontal (Pignatti et al., 2006). A més, les taxes de trastorn per dèficit d'atenció amb hiperactivitat (TDAH), que implica una interrupció de la impulsivitat, són elevades en individus obesos (Altfas, 2002). De la mateixa manera, la impulsivitat s'ha relacionat amb un IMC elevat en algunes poblacions (Fassino et al., 2003) i en controls sans l'IMC també s'ha associat amb el rendiment en tasques de funció executiva que medien la impulsivitat (Gunstad et al., 2007).
A més, mentre en aquest article ens centrem en el paper que té l'escorça prefrontal en el control inhibitori i la impulsivitat, reconeixem que l'escorça prefrontal està implicada en una àmplia gamma d'operacions cognitives, moltes de les quals no es veuen alterades en subjectes obesos (Kuo et al., 2006, Wolf et al., 2007). És possible que les funcions de l'escorça prefrontal que contribueixen a l'obesitat siguin les sensibles a la modulació de DA a través de vies prefrontals estriatals (Robbins, 2007; Zgaljardic et al., 2006).
Ni la desregulació de l'activitat prefrontal ni el deteriorament de la funció executiva són específics de l'obesitat. De fet, s'han documentat anomalies en el metabolisme prefrontal i el deteriorament de la funció executiva en una àmplia gamma de trastorns, inclosos aquells amb implicació dopaminèrgica com ara l'addicció a les drogues, l'esquizofrènia, la malaltia de Parkinson i el TDAH (Volkow et al., 1993b; Gur et al., 2000; Robbins, 2007; Zgaljardic et al., 2006).
Una altra limitació va ser que la resolució espacial limitada del mètode de raclopride PET [11C] no ens va permetre mesurar la disponibilitat del receptor D2 en regions petites del cervell que són importants per mediar comportaments associats als aliments com l'hipotàlem.
Finalment, les correlacions no impliquen associacions causals i es requereixen estudis posteriors per avaluar les conseqüències de l'activitat cerebral interrompuda en funció prefrontal en subjectes obesos.
resum
Aquest estudi mostra una associació significativa en subjectes obesos entre els receptors D2 de l'estriat i l'activitat en DLPF, OFC medial i CG (regions cerebrals implicades en el control inhibitori, l'atribució de protagonisme i la reactivitat emocional i la seva interrupció pot donar lloc a comportaments impulsius i compulsius), que suggereix que aquest pot ser un dels mecanismes pels quals els receptors D2 baixos en l'obesitat podrien contribuir a menjar en excés i a l'obesitat. A més, també documentem una associació significativa entre els receptors D2 i el metabolisme a l'escorça somatosensorial que podria modular les propietats de reforç dels aliments (Epstein et al., 2007) i que mereix una investigació addicional.
Agraïments
Agraïm a David Schlyer, David Alexoff, Paul Vaska, Colleen Shea, Youwen Xu, Pauline Carter, Karen Apelskog i Linda Thomas les seves contribucions. Aquesta investigació va comptar amb el suport del Programa d'Investigació Intramural de NIH (NIAAA) i del DOE (DE-AC01-76CH00016).
referències
1. Allison DB, Mentore JL, et al. Guany de pes induït per antipsicòtics: una síntesi de recerca exhaustiva. Am. J. Psiquiatria. 1999;156:1686–1696. [PubMed]
2. Altfas J. Prevalència del trastorn per dèficit d'atenció/hiperactivitat entre adults en tractament de l'obesitat. BMC Psiquiatria. 2002;2:9. [Article gratuït de PMC] [PubMed]
3. Baicy K, London ED, et al. El reemplaçament de leptina altera la resposta cerebral a les indicacions alimentàries en adults genèticament amb deficiència de leptina. Proc. Natl. Acad. Ciència. EUA A. 2007;104:18276–18279. [Article gratuït de PMC] [PubMed]
4. Berns GS, McClure SM, Pagnoni G, Montague PR. La predictibilitat modula la resposta del cervell humà a la recompensa. J. Neurosci. 2001;21:2793–2798. [PubMed]
5. Berthoud HR. Interaccions entre el cervell "cognitiu" i "metabòlic" en el control de la ingesta d'aliments. Physiol. Comportament. 2007;91:486–498. [PubMed]
6. Bowirrat A, Oscar-Berman M. Relació entre la neurotransmissió dopaminèrgica, l'alcoholisme i la síndrome de deficiència de recompensa. J. Med. Genet. B. Neuropsiquiatr. Genet. 2005;132(1):29–37.
7. Brass M, Haggard P. Fer o no fer: la signatura neural de l'autocontrol. J. Neurosci. 2007;27:9141–9145. [PubMed]
8. Breiter HC, Gollub RL, et al. Efectes aguts de la cocaïna sobre l'activitat i les emocions del cervell humà. Neurona. 1997;19:591–611. [PubMed]
9. Butter CM, Mishkin M. Condicionament i extinció d'una resposta recompensada amb aliments després d'ablacions selectives de l'escorça frontal en micos rhesus. Exp. Neurol. 1963;7:65–67. [PubMed]
10. Chen YI, Ren J, et al. Inhibició de l'alliberament estimulat de dopamina i la resposta hemodinàmica al cervell mitjançant l'estimulació elèctrica de la pata anterior de rata. Neurosci. Lett. 2007 [Epub abans de la impressió]
11. Dalley JW, Cardinal RN, et al. Funcions executives i cognitives prefrontals en rosegadors: substrats neuronals i neuroquímics. Neurosci. Comportament biològic. Rev. 2004;28:771–784. [PubMed]
12. Dalley JW, Fryer TD, et al. Els receptors Nucleus accumbens D2/3 prediuen la impulsivitat del tret i el reforç de la cocaïna. Ciència. 2007;315:1267–1270. [Article gratuït de PMC] [PubMed]
13. Elliott R, Rubinsztein JS, Sahakian BJ, Dolan RJ. Atenció selectiva als estímuls emocionals en una tasca verbal go/no-go: un estudi de fMRI. Neuroinforme. 2000;11:1739–1744. [PubMed]
14. Epstein LH, Temple JL. Reforç d'aliments, genotip del receptor de dopamina D2 i ingesta d'energia en humans obesos i no obesos. Comportament. Neurosc. 2007;121:877–886.
15. Fang YJ, Thomas GN, et al. Una anàlisi de membres del pedigrí afectat de la vinculació entre el polimorfisme TaqI del gen del receptor de dopamina D2 i l'obesitat i la hipertensió. Int. J. Cardiol. 2005;102:111–116. [PubMed]
16. Fassino S, Leombruni P, et al. Estat d'ànim, actituds alimentaries i ira en dones obeses amb i sense trastorn per atracons. J. Psicosom. Res. 2003;54:559–566. [PubMed]
17. Francis S, Rolls ET, et al. La representació del tacte agradable al cervell i la seva relació amb les zones gustatives i olfactives. Neuroinforme. 1999;10:453–459. [PubMed]
18. Friston KJ, Holmes AP, et al. Mapes paramètrics estadístics en imatges funcionals: un enfocament lineal general. Brunzit. Mapa del cervell. 1995;2:189–210.
19. Gallagher M, McMahan RW, et al. J. Neurosci. 1999;19:6610–6614. [PubMed]
20. Gehring WJ, Knight RT. Interaccions prefrontal-cíngular en el seguiment de l'acció. Neurociència de la natura. 2000;3:516–520.
21. Goldstein R, Volkow ND. Addicció a les drogues i la seva base neurobiològica subjacent: proves de neuroimatge per a la implicació de l'escorça frontal. Am. J. Psiquiatria. 2002;159:1642–1652. [Article gratuït de PMC] [PubMed]
22. Grabenhorst F, Rolls ET, et al. Com la cognició modula les respostes afectives al gust i al sabor: influències de dalt a baix a les escorces cingulades orbitofrontal i pregenual. Cereb. Còrtex. 2007 de desembre de 1; [Epub abans de la impressió]
23. Gunstad J, Paul RH, et al. L'índex de massa corporal elevat s'associa amb una disfunció executiva en adults sans. Compr. Psiquiatria. 2007;48:57–61. [PubMed]
24. Gur RE, Cowell PE, Latshaw A, Turetsky BI, Grossman RI, Arnold SE, Bilker WB, Gur RC. Reducció dels volums de matèria grisa prefrontal dorsal i orbital en l'esquizofrènia. Arc. Psiquiatria general. 2000;57:761–768. [PubMed]
25. Hamdi A, Porter J, et al. Disminució dels receptors de dopamina estriatal D2 en rates Zucker obeses: canvis durant l'envelliment. Cervell. Res. 1992;589:338–340. [PubMed]
26. Huang XF, Zavitsanou K, et al. Densitats d'unió del transportador de dopamina i del receptor D2 en ratolins propensos o resistents a l'obesitat crònica induïda per la dieta alta en greixos. Comportament. Cervell Res. 2006;175:415–419. [PubMed]
27. Hugdahl K, Berardi A, et al. Mecanismes cerebrals en el condicionament clàssic humà: un estudi de flux sanguini PET. Neuroinforme. 1995;6:1723–1728. [PubMed]
28. Hurd YL, Suzuki M, et al. Expressió d'ARNm del receptor de dopamina D1 i D2 a seccions de l'hemisferi sencer del cervell humà. J. Chem. Neuroanat. 2001;22:127–137. [PubMed]
29. Huttunen J, Kahkonen S, et al. Efectes d'un bloqueig dopaminèrgic D2 agut sobre les respostes corticals somatosensorials en humans sans: evidència de camps magnètics evocats. Neuroinforme. 2003;14:1609–1612. [PubMed]
30. Johnson TN. Projeccions topogràfiques al globus pàl·lid i la substància negra de lesions col·locades selectivament al nucli caudat precommissural i al putamen del mico. Exp. Neurologia. 1971;33:584–596.
31. Jönsson EG, Nöthen MM, et al. Polimorfismes en el gen del receptor de dopamina D2 i les seves relacions amb la densitat del receptor de dopamina estriatal de voluntaris sans. Mol. Psiquiatria. 1999;4:290–296. [PubMed]
32. Kelley AE. Memòria i addicció: circuits neuronals compartits i mecanismes moleculars. Neurona. 2004;44:161–179. [PubMed]
33. Killgore WD, Young AD, et al. Activació cortical i límbica durant la visualització d'aliments rics o baixos en calories. Neuroimatge. 2003;19:1381–1394. [PubMed]
34. Klein TA, Neumann J, et al. Diferències determinades genèticament en l'aprenentatge dels errors. Ciència. 2007;318:1642–1645. [PubMed]
35. Koob GF, Bloom FE. Mecanismes cel·lulars i moleculars de la drogodependència. Ciència. 1988;242:715–723. [PubMed]
36. Kuo HK, Jones RN, Milberg WP, Tennstedt S, Talbot L, Morris JN, Lipsitz LA. Funció cognitiva en adults grans amb pes normal, amb sobrepès i obesos: una anàlisi de la cohort d'entrenament cognitiu avançat per a gent gran independent i vital. Melmelada. Geriatr. Soc. 2006;54:97–103. [Article gratuït de PMC] [PubMed]
37. Kuo MF, Paulus W, et al. Augment de la plasticitat cerebral induïda focalment per la dopamina. Cereb. Còrtex. 2007 [Epub abans de la impressió]
38. Le DS, Pannacciulli N, et al. Menys activació de l'escorça prefrontal dorsolateral esquerra en resposta a un àpat: una característica de l'obesitat. Am. J. Clin. Nutr. 2006;84:725–731. [PubMed]
39. Le Doux JE. Manual de Fisiologia. A: Plum F, Mountcastle VB, editors. Am. Physiol. Soc. Washington, DC: 1987. pàgs. 419–459.
40. Libet B, Gleason CA, et al. Temps d'intenció conscient d'actuar en relació a l'inici de l'activitat cerebral (potencial de preparació). L'inici inconscient d'un acte lliurement voluntari. Cervell. 1983;106:623–642. [PubMed]
41. Logan J, Volkow ND, et al. Efectes del flux sanguini sobre la unió de racloprida [11C] al cervell: simulacions de models i anàlisi cinètica de dades PET. J. Cereb. Metab de flux sanguini. 1994;14:995–1010. [PubMed]
42. Logan J, Fowler JS, et al. Anàlisi gràfica de l'enllaç reversible a partir de mesures d'activitat temporal. J. Cereb. Metab de flux sanguini. 1990;10:740–747. [PubMed]
43. Mesulam MM. Principis de Neurologia Conductual. Davis; Filadèlfia: 1985.
44. Mirabella G. La inhibició endògena i la base neural del “free will not” J. Neurosci. 2007;27:13919–13920. [PubMed]
45. Mukherjee J, Christian BT, et al. Imatges cerebrals de 18F-fallypride en voluntaris normals: anàlisi de sang, distribució, estudis de prova-retest i avaluació preliminar de la sensibilitat als efectes de l'envelliment en els receptors D-2/D-3 de la dopamina. Sinapsi. 2002;46:170–188. [PubMed]
46. Murase S, Grenhoff J, Chouvet G, Gonon FG, Svensson TH. L'escorça prefrontal regula el tret de ràfega i l'alliberament del transmissor a les neurones de dopamina mesolímbiques de rata estudiades in vivo. Neurosci. Lett. 1993;157:53–56. [PubMed]
47. Oades RD, Halliday GM. Sistema tegmental ventral (A10): neurobiologia 1 Anatomia i connectivitat. Cervell Res. 1987;434:117–165. [PubMed]
48. Ogden J, Wardle J. Restricció cognitiva i sensibilitat a les indicacions per a la fam i la sacietat. Physiol. Comportament. 1990;47:477–481. [PubMed]
49. Pannacciulli N, Del Parigi A, Chen K, et al. Anormalitats cerebrals en l'obesitat humana: un estudi morfomètric basat en voxels. Neuroimatge. 2006;31:1419–1425. [PubMed]
50. Pignatti R, Bertella L, et al. La presa de decisions en l'obesitat: un estudi que utilitza la tasca de joc. Menja. Trastorn del pes. 2006;11:126–132. [PubMed]
51. Pliquett RU, Führer D, et al. Els efectes de la insulina sobre el sistema nerviós central: se centren en la regulació de la gana. Horm. Metab. Res. 2006;38:442–446. [PubMed]
52. Pohjalainen T, Rinne JO, et al. L'al·lel A1 del gen del receptor de dopamina D2 humà prediu una baixa disponibilitat del receptor D2 en voluntaris sans. Mol. Psiquiatria. 1998;3(3):256–260. [PubMed]
53. Postuma RB, Dagher A. Connectivitat funcional dels ganglis basals basada en una metaanàlisi de 126 publicacions de tomografia per emissió de positrons i imatges de ressonància magnètica funcional. Cereb. Còrtex. 2006;16:1508–1521. [PubMed]
54. Ray JP, Price JL. L'organització de les projeccions des del nucli mediodorsal del tàlem fins a l'escorça prefrontal orbital i medial en micos macacs. Comp. Neurol. 1993;337:1–31.
55. Ritchie T, Noble EP. Associació de set polimorfismes del gen del receptor de dopamina D2 amb característiques d'unió al receptor cerebral. Neuroquimia. Res. 2003;28:73–82. [PubMed]
56. Robbins TW. Desplaçament i aturada: substrats fronto-estriatals, modulació neuroquímica i implicacions clíniques. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B. Biol. Ciència. 2007;362:917–932. [Article gratuït de PMC] [PubMed]
57. Rolls ET, McCabe C. Enhanced affective brain representations of chocolate in cravers vs. no cravers. Eur. J. Neurosci. 2007;26:1067–1076. [PubMed]
58. Rossini RM, Bassetti MA, et al. Potencials evocats somatosensorials del nervi mitjà. Potenciació transitòria induïda per apomorfina de components frontals en la malaltia de Parkinson i en el parkinsonisme. Electroencefàleg. Clin. Neurofisiol. 1995;96:236–247. [PubMed]
59. Schoenbaum G, Chiba AA, et al. L'escorça orbitofrontal i l'amígdala basolateral codifiquen els resultats esperats durant l'aprenentatge. Nat. Neurosci. 1998;1:155–159. [PubMed]
60. Sturm R. Els efectes de l'obesitat, el tabaquisme i el consum d'alcohol en problemes i costos mèdics. Salut Af. (Millwood) 2002;21:245–253. [PubMed]
61. Suhara T, Sudo Y, et al. Int. J. Neuropsicofarmacol. 1999;2:73–82. [PubMed]
62. Tataranni PA, DelParigi A. Neuroimatge funcional: una nova generació d'estudis del cervell humà en la investigació de l'obesitat. Obes. Rev. 2003;4:229–238. [PubMed]
63. Tataranni PA, Gautier JF, et al. Correlacions neuroanatòmiques de la fam i la sacietat en humans mitjançant tomografia per emissió de positrons. Proc. Natl. Acad. Ciència. EUA A. 1999;96:4569–4574. [Article gratuït de PMC] [PubMed]
64. Thanos PK, Michaelides M, et al. La restricció alimentària augmenta notablement el receptor D2 de la dopamina (D2R) en un model d'obesitat de rata tal com s'avalua amb imatges muPET in vivo ([11C] raclopride) i autorradiografia in vitro ([3H] spiperona). Sinapsi. 2008;62:50–61. [PubMed]
65. Tremblay L, Schultz W. Preferència de recompensa relativa a l'escorça orbitofrontal dels primats. Naturalesa. 1999;398:704–708. [PubMed]
66. Volkow ND, Wang GJ, et al. Disminucions profundes de l'alliberament de dopamina a l'estriat en alcohòlics desintoxicats: possible afectació orbitofrontal. J. Neurosci. 2007;27:12700–12706. [PubMed]
67. Volkow ND, Wang GJ, et al. Nivells elevats de receptors de dopamina D2 en membres no afectats de famílies alcohòliques: possibles factors protectors. Arc. Psiquiatria general. 2006;63:999–1008. [PubMed]
68. Volkow ND, Wang GJ, et al. La dopamina cerebral s'associa amb els comportaments alimentaris en humans. Int. J. Menja. Desordre. 2003;33:136–142. [PubMed]
69. Volkow ND, Chang L, et al. Baix nivell de receptors cerebrals de dopamina D2 en consumidors de metamfetamina: associació amb el metabolisme a l'escorça orbitofrontal. Am. J. Psiquiatria. 2001;158:2015–2021. [PubMed]
70. Volkow ND, Wang GJ, et al. Imatge de la competència de dopamina endògena amb [11C] racloprida al cervell humà. Sinapsi. 1994;16:255–262. [PubMed]
71. Volkow ND, Fowler JS, et al. Reproductibilitat de mesures repetides de la unió de racloprida 11C al cervell humà. J. Nucl. Med. 1993a;34:609–613. [PubMed]
72. Volkow ND, Fowler JS, et al. La disminució de la disponibilitat del receptor de dopamina D2 s'associa amb un metabolisme frontal reduït en els consumidors de cocaïna. Sinapsi. 1993b;14:169–177. [PubMed]
73. Wang GJ, Volkow ND, et al. Activitat de repòs millorada de l'escorça somatosensorial oral en subjectes obesos. Neuroinforme. 2002;13:1151–1155. [PubMed]
74. Wang GJ, Volkow ND, et al. Evidència de la patologia de la dopamina cerebral en l'obesitat. Lanceta. 2001;357:354–357. [PubMed]
75. Wang GJ, Volkow ND, et al. Importància funcional de l'ampliació ventricular i l'atròfia cortical en persones normals i alcohòliques, tal com s'avalua mitjançant PET, ressonància magnètica i proves neuropsicològiques. Radiologia. 1992;186:59–65. [PubMed]
76. Wardle J. Comportament alimentari i obesitat. Revisions d'obesitat. 2007;8:73–75. [PubMed]
77. Wolf PA, Beiser A, Elias MF, Au R, Vasan RS, Seshadri S. Relació de l'obesitat amb la funció cognitiva: importància de l'obesitat central i influència sinèrgica de la hipertensió concomitant. L'estudi del cor de Framingham. Curr. Alzheimer Res. 2007;4:111–116. [PubMed]
78. Weingarten HP. Els senyals condicionats provoquen l'alimentació en rates saciades: un paper per a l'aprenentatge en l'inici dels àpats. Ciència. 1983;220:431–433. [PubMed]
79. Zgaljardic DJ, Borod JC, Foldi NS, Mattis PJ, Gordon MF, Feigin A, Eidelberg D. Un examen de la disfunció executiva associada als circuits frontostriatals en la malaltia de Parkinson. J. Clin. Exp. Neuropsic. 2006;28:1127–1144. [PubMed]
80. Zink CF, Pagnoni G, et al. Resposta estriatal humana a estímuls no gratificants destacats. J. Neurosci. 2003;23:8092–8097. [PubMed]
________________________________________
;
