Publicat en línia el 18 de setembre de 2008. doi: 10.1016 / j.biopsych.2008.07.030
ESTUDI COMPLET: la matèria grisa de l'escorça orbitofrontal medial es redueix en individus dependents de substàncies abstinents
Jody Tanabe,1,2 Jason R. Tregellas,2 Laetitia Thompson,2 Manish Dalwani,2 Elizabeth Owens,1 Thomas Crowley,2 i Marie Banich2,3
La versió editada final de l’editor d’aquest article està disponible a Biol Psiquiatria
Vegeu altres articles a PMC que citar l'article publicat.
abstracte
Fons
L'exposició crònica a drogues de l'addicció indueix adaptacions cel·lulars a l'escorça orbitofrontal (OFC) i vies límbic-prefrontals associades que poden ser la base del comportament relacionat amb l'abús. La propensió a prendre decisions arriscades malgrat les conseqüències negatives substancials pot estar mediada per una disfunció medial de l'OFC en individus dependents de substàncies (SDI). Vam provar la hipòtesi que el volum de matèria grisa (GM) de l'OFC medial seria més baix en SDI en comparació amb els controls.
Mètodes
Hi van participar dinou SDI i 20 controls. La SDI depenia de 2 o més substàncies, la majoria de les vegades la cocaïna, l'amfetamina i l'alcohol, amb una durada mitjana d'abstinència de 4.7, 2.4 i 3.2 anys, respectivament. Les imatges ponderades T1 d'alta resolució es van adquirir en un sistema MR 3T. El processament i les anàlisis d'imatges es van dur a terme mitjançant la morfometria basada en voxels (VBM) implementada a SPM5. Les diferències en el volum regional de GM es van provar mitjançant una anàlisi del model de covariància, covariant per a GM global i edat. Els mapes estadístics es van establir a p <.05, corregits per comparacions múltiples. El volum medial d'OFC GM es va correlacionar amb el rendiment del comportament en una tasca de joc modificada.
Resultats
Hi va haver un volum de GM més baix específicament en l'OFC medial bilateral en SDI en comparació amb els controls. Hi va haver una petita però significativa correlació entre l'OFC GM medial i la persistència de jugar a baralles d'alt risc en una tasca de joc modificada.
Conclusions
Aquest és el primer article que utilitza VBM amb correcció de tot el cervell per a múltiples comparacions en SDI després d'una abstinència prolongada. La reducció de l'OFC GM medial pot reflectir adaptacions a llarg termini dins del circuit d'aprenentatge de recompensa subjacent a la presa de decisions patològiques en la dependència de substàncies.
introducció
La dependència de substàncies es caracteritza per un comportament anormal dirigit a un objectiu i s'ha conceptualitzat com una usurpació patològica del circuit cortico-estriat-límbic que media el comportament de recompensa.1,2,3,4). Es creu que els canvis cel·lulars a llarg termini a l'escorça prefrontal associats a l'exposició repetida a drogues medien un comportament disfuncional dirigit a un objectiu i decisions alterades que condueixen a l'addicció a l'etapa final.
Els estudis de neuroimatge proporcionen proves de funcionalitat (5,6,7,8) i anomalies estructurals a l'escorça orbitofrontal (OFC) en dependència de substàncies. Liu et al. va trobar escorça prefrontal més petita, però no temporal, en els abusadors de polisubstàncies en comparació amb els controls (9). Els estudis que utilitzen la morfometria basada en voxel (VBM) han trobat una OFC medial reduïda, el cingulat anterior i la matèria grisa insular en els addictes a la cocaïna (10) i la matèria grisa prefrontal i temporal en addictes als opiacis (11). En un estudi sobre l'addicció a la metamfetamina i la infecció pel VIH, la metamfetamina es va associar amb un augment del volum de matèria grisa lentiforme, però es va complicar pels efectes oposats de la infecció pel VIH sobre el volum cerebral. Una limitació d'aquests estudis ha estat la recentitat del consum de drogues il·lícites en comparació amb el moment de la resonància magnètica. Això és important perquè a) alguns efectes de fàrmacs sobre el substrat neural poden ser reversibles com s'ha demostrat amb l'alcohol (12,13,14) i b) els substrats neuronals implicats en els efectes aguts dels fàrmacs probablement difereixen dels subjacents a l'addicció en fase final (2). Així, l'estudi actual pretenia determinar el patró de pèrdua de matèria grisa en individus dependents de substàncies (SDI) després d'una abstinència prolongada.
Les dades utilitzades per a aquest estudi es van recollir com a part d'un estudi en què vam informar d'una activitat cerebral prefrontal reduïda en SDI en comparació amb els controls durant la presa de decisions (15). La tasca va ser una Iowa Gambling Task (IGT) modificada que simula la incertesa i la recompensa de la presa de decisions de la vida real desenvolupada inicialment per provar la presa de decisions deteriorada en pacients amb lesions de l'escorça prefrontal medial ventral (16). Ampliem aquests resultats aquí determinant si el volum de substància grisa OFC medial és més baix en SDI abstinent en comparació amb els controls
Mètodes
Subjectes
Trenta-nou subjectes, inclosos 20 controls (14 dones/6 homes, 33 SD d'11 anys) i 19 individus dependents de substàncies (SDI) (9 dones/10 homes, 35 SD de 7 anys) van participar en aquest estudi. SDI van ser reclutats al Servei de Recerca i Tractament d'Adiccions de la Universitat de Colorado (ARTS), un servei de tractament residencial a llarg termini. Els criteris d'inclusió incloïen la dependència d'una o més substàncies il·lícites, utilitzant els criteris del DSM-IV. Els criteris d'inclusió per als controls van ser cap diagnòstic d'abús o dependència de substàncies. Els criteris d'exclusió per a tots els participants van incloure malaltia neurològica, esquizofrènia o trastorn bipolar, traumatisme cranial significatiu previ, estat positiu pel VIH, diabetis, hepatitis C o una altra malaltia mèdica important i un coeficient intel·lectual inferior a 80. Tots els participants van proporcionar un consentiment informat per escrit aprovat pel Colorado. Junta de Revisió Institucional Múltiple.
Mesures de comportament
En SDI, la dependència de drogues es va mesurar mitjançant l'entrevista diagnòstica internacional composta (CIDI)-Mòdul d'abús de substàncies (SAM) (CIDI-SAM) (17). CIDI-SAM és una entrevista estructurada dissenyada per a entrevistadors profans i entrenats, i s'ha demostrat que té una bona fiabilitat de prova-retest i entre evaluadors (18). Per a cada fàrmac, es va registrar el recompte de símptomes i la data de l'últim ús. El CIDI-SAM no es va donar als controls. Les dades de rendiment de la tasca de joc modificada estaven disponibles per a 34 (15 controls, 19 SDI) dels 39 subjectes. Hem utilitzat una modificació de l'Iowa Gambling Task (IGT) adaptada per a un experiment fMRI (16). Els detalls de la tasca s'han descrit prèviament (15). Hi va haver 80 proves per a les quals el subjecte va triar "Jugar o passar" i es van dividir en 2 blocs de temps, primerenc i tard. Es va sumar el nombre de vegades que un individu va triar jugar a les baralles "dolentes" a principis en comparació amb les proves tardanes. L'anàlisi de la variància de mesures repetides (rmANOVA) utilitzant el coeficient intel·lectual, l'educació i l'edat com a covariables es va realitzar en l'anàlisi SPSS dels efectes de la interacció de grup per temps.
El coeficient intel·lectual es va mesurar a partir de l'escala abreviada d'intel·ligència de Wechsler de dues subtests en què es van administrar les subtests de vocabulari i raonament matricial.
Imatge de RM
Les imatges es van adquirir en un escàner MR de cos sencer 3.0T (General Electric, Milwaukee, WI) mitjançant una bobina de capçal de quadratura estàndard. Una seqüència SPGR-IR ponderada en T3 1D d'alta resolució utilitzava els paràmetres següents: TR=45, TE=20, FA=45, 2562 matriu, 240 mm2 FOV (9 × 9 mm2 en pla), 1.7 mm de gruix de llesca, pla coronal. El temps d'escaneig era de 9′ 24″. Un neuroradiòleg (JT) va avaluar imatges anatòmiques per a l'artefacte de moviment i les imatges EPI T2 * per a anomalies estructurals greus, especialment l'encefalomalàcia. No es van excloure estudis.
Tractament d'imatges i estadístiques
El processament d'imatges es va dur a terme mitjançant la caixa d'eines de morfometria basada en Voxel (VBM5.1) (http://dbm.neuro.uni-jena.de/vbm/) implementat a SPM5 amb Matlab 7.5. VBM a SPM5 combina la segmentació de teixits, la correcció del biaix i la normalització espacial en un model unificat (19). Es van aplicar camps aleatoris de Markov ocults per millorar la precisió de la segmentació del teixit (HMRF mitjà 0.3). En cas contrari, es van utilitzar els paràmetres predeterminats. Els cervells individuals es van normalitzar als mapes de probabilitat dels teixits proporcionats pel Consorci Internacional per a la Cartografia del Cervell (ICBM). Un nucli gaussià FWHM de 12 mm va donar com a resultat un suavitzat final de 14 × 15 × 14 mm3. En el segon nivell, es van modelar les dades del cervell sencer entre els grups mitjançant l'anàlisi de covariància (ANCOVA) amb el volum total de GM i l'edat com a covariables. Els efectes del volum total de GM es van eliminar per permetre inferències sobre diferències regionals en el volum de GM. Es va utilitzar una màscara de llindar absolut de 1. Els mapes estadístics es van establir en un llindar a nivell de clúster de p < 05, corregit per a múltiples comparacions mitjançant un error familiar (FWE) i un llindar de nivell de voxel de p < 005. Per garantir la validesa de les estadístiques a nivell de clúster, es va aplicar una correcció de suavitat no isotròpica (20).
Regió d'interès (ROI) de l'OFC medial
Per confirmar les anàlisis del cervell sencer, es va implementar una anàlisi del ROI de l'OFC medial dret i esquerre mitjançant la biblioteca ROI d'etiquetatge anatòmic automatitzat (AAL) dins de la caixa d'eines SPM de Marsbar (21,22).
Correlació entre el volum de GM i el comportament de presa de decisions
El volum de GM es va obtenir a partir del voxel corresponent als màxims globals del model de diferència de grup que es va localitzar a l'OFC medial (-5, 53, -5, MNI) (figura 1). La correlació parcial entre el volum de GM i les dades de comportament ajustades pel coeficient intel·lectual, l'educació i la MG total es va considerar significativa a p<05, 1 cua. Es va utilitzar una prova d'1 cua perquè la hipòtesi era que un GM més alt es correlacionaria amb una major evitació de cartes "dolentes".
Correlació entre el volum GM i el recompte de símptomes CIDI
Per a cada fàrmac, CIDI-SAM va generar un recompte de símptomes (11 en total, de 7 símptomes de dependència i 4 d'abús). Es va realitzar una correlació parcial entre el recompte de símptomes i el volum medial d'OFCGM, ajustada per GM total, coeficient intel·lectual i edat.
Efectes del gènere sobre el volum de GM i el comportament de presa de decisions
Es va realitzar un ANOVA 2 × 2 (gènere, grup) amb covariables d'edat i GM total i correcció de comparació múltiple avaluant un efecte principal de gènere i gènere per interaccions grupals sobre el volum de GM i el comportament de presa de decisions.
Resultats
No hi va haver cap diferència d'edat ni de gènere entre els grups. Hi va haver diferències en l'educació i el coeficient intel·lectual entre els grups. El coeficient intel·lectual i l'educació estaven correlacionats (p=.03). Taula 1 mostra el nombre de SDI que compleixen els criteris de dependència o abús. Hi va haver una variació considerable en la durada de l'abstinència entre i dins de diferents fàrmacs. L'abstinència mitjana de cocaïna, alcohol i amfetamina va ser de 4.7, 3.2 i 2.4 anys, respectivament.
Anàlisi de tot el cervell
Controls > SDI
figura 1 és una superposició de color i un cervell de vidre d'una anàlisi del cervell sencer utilitzant ANCOVA, ajustant-se a les confusions conegudes d'edat i GM global. Hi va haver significativament més GM específicament en l'OFC medial bilateral en els controls en comparació amb l'SDI. La diferència més significativa va ser l'OFC medial dret ([-5, 53, -3], p<.004, corregit). L'addició del coeficient intel·lectual com a covariable no va canviar els resultats. Com que el coeficient intel·lectual i l'educació estaven correlacionats significativament, no vam repetir l'anàlisi amb ambdues covariables.
SDI > Controls
No hi va haver regions significatives d'augment de GM en SDI en comparació amb els controls que utilitzaven la mateixa correcció a nivell de clúster del cervell per a múltiples comparacions.
Anàlisi del ROI
Les regions orbitofrontals medials esquerra i dreta van confirmar els resultats de les anàlisis del cervell sencer (control> SDI, Frontal_Med_Orb_Left, t = 3.59, p = 001, Frontal_Med_Orb_Right, t = 2.9, p = 006).
Comportamental
No hi va haver cap efecte principal del temps o del grup en la selecció de baralles dolentes. Els controls van tendir a evitar males cobertes en major mesura que la SDI al llarg del temps, però aquesta interacció no va ser significativa (figura 2) (F=.88, p=.3).
Correlació entre el rendiment de la presa de decisions i el volum de matèria grisa OFC medial
Es va observar una petita i significativa correlació negativa entre el volum medial d'OFC GM i l'evitació de males cobertes entre els grups (r=-.39, p=.01,1-tail). Després d'ajustar per edat, educació i coeficient intel·lectual, la correlació es va mantenir significativa (r=-.35, p=.03, 1-cua). La correlació va ser més alta en els controls (r=-.37) que en l'IDS (r=-.22), però a causa del nombre reduït no va ser significativa dins del grup (figura 3).
Correlació entre el volum GM i el recompte de símptomes CIDI
Entre les SDI no hi va haver correlació entre el volum medial d'OFC GM i el recompte de símptomes d'abús i dependència (11 en total, de 7 símptomes de dependència i 4 d'abús).
Efectes del gènere sobre el volum de GM i el comportament de presa de decisions
No hi va haver efectes principals significatius de gènere o gènere per interaccions grupals sobre el volum de GM a OFC. No hi va haver cap diferència de gènere pel que fa al rendiment.
Discussion
La troballa de substància grisa (GM) de l'escorça frontal orbital medial (OFC) reduïda en individus dependents de substàncies (SDI) en comparació amb els controls és coherent amb estudis anteriors. Franklin et al. van ser els primers a informar d'un MG més baix en subjectes dependents de la cocaïna en comparació amb els controls que utilitzen mètodes de morfometria basada en voxel (VBM) (10). Van observar una menor densitat de GM a l'OFC medial ventral, el cingulat anterior i l'ínsula anterior. Lyoo et al. va trobar un GM més baix en l'OFC medial bilateral en subjectes dependents d'opiacis en comparació amb els controls (11). També es va trobar menys GM als lòbuls frontals i temporals anteriors superiors i mitjans. En ambdós estudis, els subjectes utilitzaven fàrmacs propers o en el moment de l'exploració de la RM. A Franklin et al., el nombre mitjà de dies que es va fer servir cocaïna per darrera vegada abans de la imatge era de 15. En el segon article, les persones dependents d'opiacis estaven en manteniment amb metadona. Així, una diferència potencialment important de l'estudi actual és l'abstinència relativament perllongada. En aquesta cohort d'SDI, l'abstinència va tenir una mitjana de 2.4 anys per a l'amfetamina i més llarg per a altres drogues. Els efectes reversibles de les drogues sobre l'estructura del cervell han estat ben documentats per a l'alcohol. La recuperació del volum cerebral, tal com s'avalua amb mètodes de ressonància magnètica en alcohòlics, es pot mesurar en poques setmanes i pot durar mesos després de la sobrietat (13,23,12). Aquesta recuperació sembla estar impedida per la recaiguda (13,14,23). Tot i que no s'han realitzat estudis similars de pèrdua de teixit reversible per a drogues il·lícites, els estudis de neuroimatge PET en consumidors de metamfetamina mostren una reducció de la disponibilitat del transportador de dopamina que s'inverteix amb l'abstinència prolongada.24). Aquests canvis temporals associats amb el cessament i la recaiguda subratllen la importància d'estudiar els canvis a llarg termini i a curt termini. Així, l'abstinència prolongada a la nostra població podria explicar canvis relativament específics en l'OFC medial i suggereix la possibilitat que les diferències en l'OFC medial reflecteixin canvis cerebrals més persistents i duradors.
L'escorça orbitofrontal ha sorgit com un substrat neuronal potencial per a una capacitat deteriorada d'avaluar els resultats esperats que condueix a una mala presa de decisions entre SDI.8,2,4).A través de les seves connexions amb el sistema límbic, OFC integra informació associativa per produir una representació dels resultats esperats. El consum crònic de drogues dóna lloc a adaptacions en la morfologia neuronal i la senyalització cel·lular que es creu que altera els processos cognitius com la presa de decisions.8). Les rates tractades amb cocaïna mostren dèficits en funcions dependents de l'OFC, com ara l'aprenentatge invers (4). En els consumidors crònics de cocaïna, les anomalies metabòliques són relativament específiques dels lòbuls frontals (7). Com s'ha indicat anteriorment, alguns canvis són transitoris, però d'altres poden persistir molt després de l'exposició al fàrmac (2,25,26)
Els nostres resultats són coherents amb els estudis de comportament que mostren dèficits en la presa de decisions sobre la tasca de joc d'Iowa (IGT) en pacients amb lesions d'OFC ventral medial.16). Igual que els pacients amb lesions frontals medials ventrals, la SDI es veu afectada a l'IGT (27,28,29,30), tot i que les deficiències són menys greus (30,28,31). Això és coherent amb les nostres dades que suggereixen que els controls eviten les cobertes "dolentes" al llarg del temps més que SDI, però les diferències no eren significatives. La correlació negativa entre el volum medial d'OFC GM i la decisió d'evitar cartes dolentes és coherent amb el paper de l'OFC en l'avaluació dels resultats esperats. La correlació semblava impulsada principalment pels controls, no pel SDI. Posteriorment es va analitzar si l'OFC GM es correlacionava amb l'abstinència, ja que aquesta relació podria suggerir que l'exposició crònica a drogues va influir en la troballa d'OFC GM. Tanmateix, no hi havia cap relació entre l'abstinència i la morfologia. D'altra banda, la manca de relació no implica un dèficit premòrbid, ja que una sèrie d'altres factors, com ara la gravetat de la dependència de drogues, el nombre o tipus de substàncies i els factors ambientals podrien contribuir a les troballes. Les possibilitats d'una condició pre-mòrbida, efecte post-droga o una combinació segueixen sent igualment probables.
No vam trobar regions amb un augment significatiu de GM en SDI en comparació amb els controls. Un estudi que utilitzava mètodes de ROI va trobar augments de GM a l'estriat, accumbens i l'escorça parietal (32). Altres han informat d'augments del volum estriatal en consumidors de cocaïna (33) i en el tàlem i el gir precentral en consumidors de marihuana (34) en comparació amb els controls.
La principal diferència metodològica entre el nostre estudi i els anteriors que utilitzen VBM és l'ús del model unificat que integra la segmentació, la correcció del biaix i el registre (19). Una altra diferència tècnica és que les imatges de RM es van adquirir a 3T en aquest estudi en comparació amb estudis anteriors a 1.5T (10,11,35,14). Tot i que no s'espera que això afecti significativament els resultats, val la pena assenyalar que els estudis que han quantificat la relació contrast-soroll (CNR) de la matèria grisa-substància blanca van trobar un CNR més alt a 3T en comparació amb 1.5 T quan s'optimitzen els paràmetres.36,37). S'espera que un CNR més gran de matèria grisa-substància blanca doni com a resultat una millor segmentació dels teixits i resultats VBM més precisos per a una resolució espacial determinada i una relació senyal-soroll.
Aquest estudi té diverses limitacions. En primer lloc, la mida de la mostra era modesta (n = 39), tot i que en el rang d'estudis similars. En segon lloc, els subjectes depenien de múltiples substàncies, la qual cosa impedia inferències sobre els efectes específics de les drogues sobre l'estructura del cervell. En tercer lloc, l'abstinència es basava en l'autoinforme. SDI van ser reclusats a un tractament residencial pel sistema de justícia penal, ja sigui per desviació (en lloc de presó) o després d'una condemna a la presó, i abans de l'alliberament a llibertat condicional comunitària. Es va requerir un mínim de 2 mesos de compliment del tractament abans que poguessin participar en aquest estudi. Així, el temps en diversió o presó més 2 mesos a ARTS va donar lloc a una abstinència relativament llarga. SDI van ser supervisats de prop i es van sotmetre a proves freqüents i observades de drogues d'orina. Tot i que l'autoinforme pot ser poc fiable, és molt poc probable que hi hagi efectes aguts dels fàrmacs. En quart lloc, els resultats de les diferències de grup i la relació entre el comportament i la morfologia no són concloents sobre la causalitat o la predisposició. Finalment, tot i que un diagnòstic de trastorn bipolar va ser exclusiu, no vam examinar específicament la depressió major que s'ha demostrat que s'associa amb un volum reduït d'OFC (38).
En conclusió, vam trobar reduccions robustes del volum de GM limitades a l'OFC medial bilateral en individus dependents de substàncies abstinents en comparació amb els controls. Aquest és el primer document que informa un volum més baix de transgènics en aquesta població específic a l'OFC medial mitjançant la correcció de tot el cervell per a múltiples comparacions. Com que l'abstinència es va perllongar, l'OFC GM medial reduït pot reflectir adaptacions a llarg termini dins del circuit d'aprenentatge de recompensa subjacent al comportament patològic de presa de decisions en la dependència de substàncies.
Agraïments
Aquesta publicació va comptar amb el suport del Grant Number K08DA1505 del NIH/NIDA i de l'Institut de Recerca sobre Jocs Patològics i Trastorns Relacionats, Divisió d'Addiccions (JT) de la Harvard Medical School i DA 009842 (MD, TC). El seu contingut és responsabilitat exclusiva dels autors i no necessàriament representen les opinions oficials del NIH. Donem les gràcies a Ken Gaipa i Julie Miller del Servei de Recerca i Tractament de les Addiccions pel seu suport.
Notes al peu
Divulgacions financeres: els autors no van informar d'interessos financers biomèdics ni de conflictes d'interès potencials.
Exempció de responsabilitat de l'editor: Aquest és un fitxer PDF d'un manuscrit inèdit que ha estat acceptat per a la publicació. Com a servei als nostres clients, oferim aquesta primera versió del manuscrit. El manuscrit se sotmetrà a la correcció, la composició i la revisió de la prova resultant abans que es publiqui en el seu formulari final. Tingueu en compte que durant el procés de producció es poden descobrir errors que podrien afectar el contingut i que pertanyen a les revistes legals que s’apliquen a la revista.
Llista de referència
;
