Dissecció optogenètica dels circuits de l'escorça prefrontal medial (2014)

Informació de l'autor ► Notes de l'article ► Informació sobre drets d'autor i llicència ►

Aquest article ha estat citat per altres articles de PMC.

L’escorça prefrontal medial (mPFC) està involucrada de manera crítica en nombroses funcions cognitives, incloent l’atenció, el control inhibitori, la formació d'hàbits, la memòria de treball i la memòria a llarg termini. A més, a través de la seva densa interconnectivitat amb regions subcorticals (per exemple, tàlem, estriat, amígdala i hipocamp), es pensa que el mPFC exerceix un control executiu de dalt a baix sobre el processament d'estímuls aversius i apetitius. Com que el mPFC ha estat implicat en el processament d’un ampli ventall d’estímuls cognitius i emocionals, es creu que funciona com un eix central en els circuits del cervell que intervenen en els símptomes de trastorns psiquiàtrics. La nova tecnologia d’optogenètica permet la dissecció anatòmica i funcional dels circuits mPFC amb una resolució espacial i temporal sense precedents. Això proporciona importants novetats sobre l'aportació de subpoblacions neuronals específiques i la seva connectivitat a la funció de mPFC en estats de salut i malalties. En aquesta revisió, presentem els coneixements actuals obtinguts amb mètodes optogenètics relacionats amb la funció i la disfunció de mPFC, i ho integrem amb els resultats dels mètodes tradicionals d’intervenció utilitzats per investigar els circuits de mPFC en models animals de processament cognitiu i trastorns psiquiàtrics.

Citoarquitectura del mPFC

La xarxa local de mPFC està formada principalment per cèl·lules piramidals excitadores (80-90% de la població total) i interneurones GABAergic inhibidores (10-20% de la població total), que es poden subdividir en diferents tipus de cèl·lules basades en morfologia, propietats fisiològiques i moleculars (Ascoli et al., 2008; DeFelipe et al., 2013). Els subtipos de neurones internament GABAèrgic ben estudiats inclouen les interneurones per paràlbumes (PV) que es dirigeixen ràpidament perisomàtiques i les interneurones dendrítiques dirigides contra la somatostatina (SOM). Les interneurones fotovoltaiques tenen un interès clínic particular, ja que se sap que el seu nombre es redueix en pacients amb esquizofrènia (que es discuteix a continuació) (Beasley i Reynolds, 1997; Lewis et al., 2005). Els dos tipus de interneuron exerceixen un fort control sobre els circuits locals, ja que són capaços de sincronitzar l'activitat de les cèl·lules piramidals que generen oscil·lacions neuronals (Kvitsiani et al., 2013). S'ha demostrat que la fotostimulació selectiva de les interneurones PV i SOM que expressen ChR2 a mPFC de ratolins generen respostes de circuits diferents (Kvitsiani et al., 2013). Es va trobar que les neurones de parvalbumina controlaven les sortides de les principals neurones piramidals, ja que exercien una inhibició ràpida, potent i uniforme en la cocció de cèl·lules principals (Kvitsiani et al., 2013; Sparta et al., 2014). Les neurones de la somatostatina, d’altra banda, van modular l’entrada que les neurones piramidals principals rebudes i l’efecte inhibidor de la fotostimulació síncrona d’aquestes neurones era feble, més variable i estesa durant un temps més llarg (Kvitsiani et al., 2013). Els enfocaments optogenètics van validar la contribució crítica de l’enfocament a la oscil·lació gamma i al comportament emocional de la internauron GABAergic (Vertes, 2006; Cruikshank et al., 2012; Yizhar, 2012; Little and Carter, 2013). Les neurones piramidals de la capa V (vegeu més avall) de la mPFC es poden caracteritzar com a gruixudes cèl·lules que es projecten subcorticament i com a cèl·lules que es projecten de forma gruixuda i prima (Dembrow i Johnston, 2014). La modulació optogenètica ha revelat que les cèl·lules que projecten colossalment innerven ambdós subtipus de manera diferencial i han demostrat que les interneurones PV inhibeixen preferentment les neurones piramidals que subcortòricament projecten (Lee et al., 2014a). Els subtipus de cèl·lules piramidals també es poden distingir a partir de l’expressió del receptor D1 o dopamina D2 (D1-R i D2-R), del qual les neurones D1-R han estat implicades en el control de la ingesta d’aliments mitjançant l’activació optogenètica selectiva d’aquesta població ( Land et al., 2014).

Capes i connectivitat del mPFC

L’organització laminar del mPFC dels rosegadors és lleugerament diferent de la d’altres regions corticals, que tenen una capa d’entrada diferent IV (Uylings et al., 2003). Les projeccions eferentes de corticules granulars a àrees subcorticals sorgeixen de les capes profundes V i VI, i les connexions cortico-cortico granulars es fan principalment per neurones en les capes superficials II i III (Douglas i Martin, 2004). No obstant això, el mPFC de rosegadors manca de la capa d’entrada clàssica IV (Uylings et al., 2003). A més, les capes de mPFC profundes i superficials reben aportacions de llarg abast de regions corticals i subcorticals i es projecten a altres estructures (límbiques) (Sesack et al., 1989; Gabbott et al., 2005; Hoover i Vertes, 2007).

El patró laminar té implicacions importants per al processament del senyal al mPFC. Les projeccions aferents originades per regions límbiques i corticals es dirigeixen principalment a les capes superficials I i II / III (Romanski et al., 1999). Durant molt de temps, les limitacions tècniques han obstaculitzat el mapatge de connexions funcionals, ja que la mera superposició d'una espina dorsal i la varicositat axonal no indiquen necessàriament una connexió funcional i els enregistraments aparellats no són adequats per explorar connexions de llarg abast (Petreanu et al., 2007). A més, la majoria de les entrades excitatòries de llarg abast es tallen en rodanxes agudes, impedint mesures amb estimulació elèctrica. L’activació optogenètica de terminals presinàptics que expressen ChR2 va mostrar que les neurones piramidals PLC de la capa II van rebre aportacions funcionals del mPFC contralateral, del nucli tàlamic de la línia mitjana (MTN), l’amígdala basolateral (BLA) i l’hipocamp ventral (HPC; Little i Carter, 2012). Aquestes fibres de síntesi s’han introduït en diferents ubicacions dendrítiques, que sovint no es van predir per l’anatomia, i les connexions mostraven biaixos per a poblacions d’espines de volum diferent (Little i Carter, 2012). Com s’ha suggerit que el volum de la columna vertebral es correlaciona amb la força del corrent postsinàptic excitatori (EPSC; Humeau et al., 2005), aquesta connectivitat anatòmica i funcional ben ajustada situa idealment el mPFC per integrar i retransmetre informació de fonts aferents preferents. Tant dmPFC com vmPFC estan fortament interconnectats amb el tàlem (Gabbott et al., 2005; Vertes, 2006). Les connexions talamocorticals són vitals per mediar processos de sensació, percepció i consciència (John, 2002; Alitto i Usrey, 2003). A més de l'entrada thalamica rebuda per les neurones de la capa II (Little i Carter, 2012), les neurones talàmics que les sinapsis a les neurones de capa mPFC I també s'han identificat amb l’optogenètica (Cruikshank et al., 2012). La fotostimulació de projeccions thalamocorticals originades en nuclis talàmics de la línia mitjana i paral·lama va provocar respostes sinàptiques ràpides i robustes a les interneurones de capa tardana, que eren més excitades que les cèl·lules piramidals (Cruikshank et al., 2012). Aquestes interneurones van ser capaces de conduir la inhibició avançada de les cèl·lules piramidals de la capa II / III (Cruikshank et al., 2012). Per contra, l'activació farmacològica de les interneurones neocorticals de capa I que utilitzen agonistes colinèrgics no induïa la inhibició del pas endavant (Christophe et al., 2002). A més, les respostes sinàptiques de les interneurones de mPFC es van mantenir a partir de fotostimulacions repetitives de projeccions thalamocorticals (Cruikshank et al., 2012). Aquestes troballes optogenètiques suggereixen que les neurones de projecció thalamocortical són capaces de conduir la transmissió durant períodes de temps relativament llargs (minuts), necessaris per a la funció de memòria de treball (que es discuteix a continuació).

Les subregions de mPFC també són recíprocament interconnectades (Heidbreder i Groenewegen, 2003). La connectivitat entre ILC i PLC s'ha avaluat mitjançant mètodes de traça i recentment també per eines optogenètiques (Vertes, 2004; Ji i Neugebauer, 2012). Ji i Neugebauer van demostrar que la fotostimulació de les cèl·lules piramidals de la LIC reduïa l’activitat espontània i evocada a les cèl·lules piramidals del PLC, probablement mediades per la inhibició de l’alimentació (Ji i Neugebauer, 2012). En canvi, tant l’activitat espontània com la evocada de ChR2 que expressaven les neurones piramidals de la capa profunda de l’ILC es va incrementar després de l’activació òptica d’aquesta població neuronal, sense afectar el comportament inhibidor de la neurona inhibidora de la LIC (Ji i Neugebauer, 2012). Com la ILC i el PLC es projecten de manera diferent sobre el cervell i tenen rols diferencials en diversos processos, incloent-hi el comportament habitual, l’expressió de la por condicionada i el comportament addictiu (Killcross i Coutureau, 2003; Vertes, 2004; Van den Oever et al., 2010; Sierra-Mercado et al., 2011), aquest mecanisme pot permetre a la ILC inhibir la sortida de PLC, alhora que activa les seves regions objectiu subcortical.

El mPFC es projecta a altres regions cerebrals corticals i subcorticals, cosa que li permet controlar les funcions viscerals, automàtiques, límbiques i cognitives (Miller i Cohen, 2001; Hoover i Vertes, 2007). Els estudis de traça han mostrat un desplaçament dorsoventral al llarg del mPFC a partir de les regions objectiu predominant sensorimotores del dmPFC a les regions diana límbiques del vmPFC (Sesack et al., 1989; Hoover i Vertes, 2007). Les projeccions glutamatèrgiques del nucli i la closca del mPFC al nucli accumbens (NAc) han estat ben descrites i validades per enfocaments optogenètics (Britt et al., 2012; Suska et al., 2013). Curiosament, per microinjecció d’un vector de AAV ChR2 dependent de Cre en ratolins Dlxi12b :: Cre, Lee et al. (2014c) va proporcionar evidència de l’existència de neurones GABAergic mPFC que tenen projeccions de llarg abast al NAc. Això indica que no totes les neurones GABAergic que resideixen al mPFC són interneurones locals. A més, s'han estudiat les projeccions de PLC glutamatèrgiques al BLA mitjançant la tecnologia optogenètica. Es creu que aquesta via és important per integrar el processament cognitiu superior amb respostes emocionals innates (Yizhar, 2012), un procés desregulat en els trastorns de l’humor (a continuació es detalla). Poc i Carter (2013) capa de PLC optogenèticament orientada i identificada de dues poblacions de cèl·lules piramidals diferents dins d’aquesta capa que projecten al mPFC contralateral o al BLA. Aquestes neurones de projecció de PLC eren similars en anatomia i propietats fisiològiques, cosa que va complicar l'examen de la seva funció de circuit. La fotostimulació de mPFC contralateral o terminals presinàptics que expressen BLA ChR2 combinada amb enregistraments de cèl·lules senceres de mPFC o BLA que projecten neurones piramidals van demostrar que les neurones PLC que projectaven BLA a BLA presentaven la connexió sinàptica més forta. La transmissió sinàptica millorada en aquesta via es va associar amb una major densitat de columna, volum més gran de columna i orientació sinàptica. A més, les BLA aporten espines dirigides properes al soma de les neurones PLC-BLA, que van aconseguir obtenir EPSC més forts que les projeccions dirigides a la dendrita (Little i Carter, 2013). Les projeccions de PLC-BLA també apunten a una fracció de les interneuronas GABAergic a la BLA, que en alguns casos va evocar la inhibició de la transmissió de GABAergic (Hübner et al., 2014). Aquesta única interconnectivitat entre el PLC i el BLA pot permetre una comunicació bidireccional d'alta eficiència, que podria ser important per al control descendent de la resposta a estímuls emocionals.

Aquestes primeres investigacions demostren les úniques possibilitats d’optogenètica per sondar el circuit de mPFC a nivell de cèl·lules individuals, connectivitat intra-mPFC i projeccions aferentes i eferents de llarg abast. La fotostimulació en preparats de tall agut és un mètode molt rellevant per disseccionar anatòmicament les connexions funcionals i mesurar les propietats sinàptiques entre diferents poblacions neuronals. Tanmateix, per determinar si una connexió específica està implicada causalment en un procés cognitiu definit, in vivo es requereix la modulació de l’activitat neuronal. A les seccions següents es parlarà de troballes derivades d’intervencions optogenètiques en animals que es mouen lliurement.

Rendiment de la memòria de treball, vigilància i control temporal

La memòria de treball és un procés cerebral complex que fa referència a l’emmagatzematge temporal d’informació (escala de temps a segons) necessària per al rendiment cognitiu (Baddeley, 1992). El mPFC ha estat implicat en aquest procés, ja que es va trobar que la inactivació farmacològica reversible del rendiment de la memòria de treball amb PLC (Gilmartin i Helmstetter, 2010). La funció de memòria de treball es pot avaluar utilitzant la tasca de rastreig de meditació de la por, en la qual un estímul condicionat és seguit per un estímul incondicional aversiu després d'un retard de diversos segons. Es coneix que les neurones prefrontals presenten dispars persistents durant el retard (Gilmartin i McEchron, 2005), el que suggereix un paper per al mPFC en el manteniment d’una representació de l’estímul condicionat durant el retard. No obstant això, només recentment s'han proporcionat proves causals per a la necessitat de l'activitat neuronal de mPFC que supera el retard mitjançant la intervenció optogenètica. Gilmartin et al. (2013) va expressar ArchT en neurones PLC (mitjançant un promotor CAG no selectiu) per permetre la inhibició específicament durant la fase de retard de la tasca de rastreig de por. De fet, la fotoinhibició durant el retard afecta l’aprenentatge d’una associació entre l’estímul condicionat i incondicional, cosa que confirma que l’imperimentació de les neurones del PLC és necessària per al rendiment de la memòria de treball durant el seguiment del condicionament de la por. Una tasca diferent per mesurar el rendiment de la memòria de treball és la tasca d’alternació retardada operant, en la qual els animals alternen pressions de palanca amb un retard predeterminat per obtenir una recompensa (Dunnett et al., 1999). Les lesions excitotòxiques i la inactivació farmacològica del mPFC afecten específicament l’adquisició i l’expressió de la tasca d’alternació retardada amb retards llargs, el que indica que l’activitat mPFC és crucial quan les demandes de memòria de treball són elevades (Rossi et al., 2012). Les lesions de l'estriat ventral o de l'hipocamp dorsal, àrees que estan fortament connectades amb el mPFC, no van comportar una reducció del rendiment de l'alternança. És important destacar que l’activació mediada per ChR2 de les interneurones PV en el PLC de forma selectiva durant el retard també va reduir significativament el rendiment en aquesta tasca (Rossi et al., 2012). Junts, aquests estudis demostren que l’activitat de PLC és necessària per al rendiment de la memòria de treball i demostren que la fotoactivació d’interiorurones PV pot imitar els efectes de la lesió crònica i la inactivació farmacològica de manera precisa i temporal.

La funció de memòria de treball del mPFC és modulada per diversos sistemes de monoamina, incloent el sistema de noradrenalina i dopamina (DA) (Rossetti i Carboni, 2005; Robbins i Roberts, 2007). Durant la memòria de treball espacial, els nivells de noradrenalina extracel·lular augmenten en el mPFC i l'estimulació farmacològica dels adrenorceptors alfa-2A en el rendiment de la memòria de treball millorada per PLC (Rossetti i Carboni, 2005; Ramos et al., 2006). Mitjançant l’optogenètica, s’ha trobat que la fotoactivació de les projeccions noradrenèrgiques que expressen ChR2 del locus coeruleus va provocar un tret persistent, un correlat cel·lular de la memòria de treball, en les neurones piramidals PLC i ACC, que es va mediar a través de l’activació d’adrenoreceptors alfa1 presinàptics i postsinàptics (Zhang). et al., 2013). La noradrenalina cortical no només ha estat implicada en la funció de memòria de treball, però es creu que es correlaciona més generalment amb estats d’atenció, vigília i excitació (Berridge, 2008). Carter et al. (2010) va utilitzar una intervenció optogenètica per evocar amb precisió la transmissió de noradrenalina i estudiar la seva influència sobre l’alerta en ratolins. La il·luminació de les neurones noradrenèrgiques locus coeruleus que expressen NpHR va reduir la vigília durant el període actiu de l’animal i va provocar una disminució dels nivells de noradrenalina extracel·lular al mPFC. En línia amb això, la fotoestimulació tònica i fasica de les neurones locus coeruleus que expressen ChR2 va produir transicions immediates de son a vigília. Curiosament, l’activació tònica va augmentar l’activitat locomotora general, mentre que l’activació fàsica va tenir l’efecte contrari. A més, la fotoactivació sostinguda d’alta freqüència (> 5 Hz) de les neurones del locus coeruleus va provocar un estat d’aturada conductual. Carter et al. (2010) mostren que aquest últim efecte pot ser induït per un esgotament de les botigues de mPFC noradrenalina, ja que la fotostimulació prolongada redueix els nivells de noradrenalina extracel·lular al mPFC i les aturades de comportament van ser atenuades per inhibidors de la recaptació de noradrenalina. Aquest elegant estudi mostra que l'alliberament de la noradrenalina prefrontal està molt ajustat per influir en la vigília, fins i tot amb subtils diferències que tenen efectes significatius en les transicions i excitació del somni-al-vigília.

Es considera generalment que la memòria de treball representa la memòria de dos estímuls sensorials separats per un retard. Es pensa que el seguiment del temps o la memòria d’un interval de temps definit en un interval de segons implica un sistema de rellotge intern, en el qual també s’ha implicat el circuit de mPFC (Kim et al., 2013). En particular, la transmissió de DA al mPFC ha estat implicada en la sincronització d’un interval definit utilitzant la tasca d’intervall de temps fixa (Drew et al., 2003). En un estudi recent, es va demostrar que la transmissió de D1-R al mPFC té un paper crític en el control temporal del moviment cap a un objectiu (recompensa) durant un interval de temps definit (Narayanan et al., 2012). El bloqueig farmacològic de D1-R, però no el D2-R al ILC i el control temporal del control temporal del PLC sobre la resposta a la tasca de temporització de l'interval fix. En suport del paper específic de D1-Rs, la inhibició òptica mediada per NpHR de les neurones que expressen les mPFC D1-R va alterar el rendiment temporal de l'interval fix (Narayanan et al., 2012). Sorprenentment, l’estimulació mediada per ChR2 de les neurones D1-R durant els últims 10 s d’un interval 20 s augmentat responent només a 20 s. Basant-se en aquestes evidències, els autors argumenten que el sistema mPFC D1 regula el control temporal del comportament dirigit per objectius, més que la codificació del pas del temps.

Malgrat els avenços considerables dels darrers anys, queda molt per aprendre sobre el substrat neurobiològic de la memòria de treball i les funcions relacionades comparant les intervencions optogenètiques de mPFC en diferents tasques dins del mateix animal. Això és rellevant per, per exemple, avaluar els punts comuns i les diferències en els mecanismes de circuit de mPFC que regulen el rendiment de la memòria de treball i el temps de interval. L’ajust final de les neurones D1 mPFC medeix el control temporal precís sobre la resposta dirigida a l’objectiu, però si l’activitat (sostinguda) d’aquesta població neuronal també és necessària per obtenir un rendiment òptim de la memòria de treball, s’ha de seguir estudiant (Narayanan et al., 2012; Gilmartin et al., 2013). A més, encara que els mètodes tradicionals de manipulació indiquen que el sistema colinèrgic mPFC té un paper fonamental en la memòria de treball (Chudasama et al., 2004), dins del mPFC, aquest sistema de neurotransmissors encara no ha estat directament dirigit per la tecnologia d’optogenètica.

Aprenentatge, memòria i extinció

Es creu que el mPFC exerceix un control cognitiu sobre la resposta respondent als estímuls aversius i gratificants mitjançant la integració d’informació sobre contextos i esdeveniments experimentats (Euston et al., 2012). El paradigma del condicionament de la por és un model animal àmpliament utilitzat per estudiar la funció d’aprenentatge i memòria, així com l’extinció dels records de por adquirits (LeDoux, 2000; Milad i Quirk, 2012; Maren et al., 2013). S'han establert rols específics per a subàrees de mPFC en l'expressió de la memòria de la por condicionada, amb regions dorsals que mediaven la codificació i expressió de la memòria de la por i les regions ventrales que contribueixen a la consolidació i expressió de la memòria d'extinció (Peters et al., 2009; Courtin et al., 2013). Aquests resultats es recolzen en lesions, inactivacions farmacològiques i in vivo enregistraments d'espigues (Morgan i LeDoux, 1995; Milad i Quirk, 2002; Courtin et al., 2013). Tanmateix, la investigació sobre la contribució temporal d’elements específics de circuits de mPFC només s’ha iniciat recentment. Mitjançant l’optogenètica, Courtin et al. (2014) Va establir que la inhibició de les fases de les interneurones dmPFC PV es basa en l’expressió de la por, que s’avalua pel comportament de congelació en el paradigma de condicionament de la por. Primer van demostrar que l’activitat d’una subpoblació específica d’uns interneurones GABAèrgiques es inhibeix durant la presentació d’un estímul condicionat associat a un xoc de peu. A continuació, es va identificar aquesta subpoblació com interneurones PV, ja que la modulació òptica de neurones fotovoltaiques de ChR2 i ArchT-mediada, respectivament, va ser una expressió atenuada o evocada de la por-condicionada. Cal destacar que la inhibició òptica d’aquestes neurones també ha evocat el comportament de la congelació abans d’orientar-se a la por i l’expressió reintegrada de la por després de la formació en extinció (Courtin et al 2014). Van descobrir que la resposta de la por controlada per les neurones fotovoltaiques es mediava mitjançant el restabliment de les oscil·lacions de la fase theta en el mPFC i la desinhibició de les cèl·lules piramidals que projectaven a la BLA, tot donant suport al paper de la projecció mPFC-BLA en el control emocional. Aquest estudi també va identificar una segona població d’uns interneurones inhibidores que va mostrar una major activitat durant els estats de la por. Els autors especulen que aquesta subpoblació pot inhibir les interneurones PV i rep aportacions de regions del cervell (per exemple, hipocamp, BLA) que provoquen l’expressió de la por (Courtin et al., 2014), una hipòtesi interessant que cal seguir abordant en futures investigacions. L’extinció de la por-condicionada s’associa amb una disminució de la transmissió de l’eficàcia sinàptica excitatòria de les mPFC a les cèl·lules piramidals BLA, però no va afectar la producció a les interneurones BLA de GABAergic i les cèl·lules intercalades, com es va demostrar mitjançant l’optogenètica (Cho et al., 2013). Com a resultat, l’equilibri d’excitació / inhibició (E / I) en aquesta via probablement ha canviat, afavorint la inhibició i donant lloc a la supressió de la resposta condicionada-por (Cho et al., 2013). Aquests estudis optogenètics confirmen el paper del dmPFC en la conducció de respostes de la por i afinar la contribució temporal de les subpoblacions de les interneurones GABAergic en aquest comportament. Un interessant estudi de Lee et al. (2014c) van mostrar que la fotoactivació de les projeccions de mPFC de GABAergic de llarg abast a la NAc evocava la evitació de llocs en temps real, suggerint que aquesta nova via també pot regular la resposta als estímuls aversius.

Comportament habitual

Els hàbits es defineixen com a patrons de comportament insensibles als canvis en el valor del resultat. El comportament habitual està regulat diferencialment per subàrees de mPFC; mentre que el PLC promou la flexibilitat, l’activació de la LIC inhibeix la flexibilitat i promou la rigidesa conductual (Killcross i Coutureau, 2003). Estudis previs van demostrar que la lesió i la inactivació farmacològica de la CIT induïen un canvi de resposta fixa a flexible (Coutureau i Killcross, 2003). El control temporal de les neurones de la LIC al comportament habitual s'ha confirmat i refinat per una modulació repetitiva optogenètica. La breu fotoinhibició de les cèl·lules piramidals de la LIC va bloquejar la formació i l'expressió del comportament habitual, però la resposta del comportament posterior depenia del moment de la inhibició (Smith et al., 2012; Smith i Graybiel, 2013). En aquests estudis, es va avaluar el comportament habitual a través de la formació de rates per obtenir una recompensa en una tasca de laberint T de senyal. Després del sobreentrenament, les rates es van tornar insensibles a la devaluació de la recompensa. Els animals continuaven amb un comportament dirigit a l'objectiu quan les cèl·lules piramidals de la LIC van ser silenciades optogenèticament durant la formació de l'hàbit, però una vegada que l'hàbit es va expressar completament, la fotoinhibició evocava un nou patró habitual. A més, quan es va repetir la fotoinhibició durant l'execució del nou hàbit, els animals van tornar a expressar l'hàbit original (Smith et al., 2012). Aquest canvi immediat entre els comportaments habituals demostra que fins i tot els comportaments semiautomàtics estan sota control cortical mentre es realitzen. No s'ha identificat la regió objectiu de la LIC que media la commutació entre hàbits, però les projeccions de l’estria dorsolateral són d’interès particular, ja que es va observar un patró d’activitat similar en les dues regions després d’haver establert un hàbit (Smith i Graybiel, 2013). Partint d’aquesta evidència, els autors van suggerir que el desenvolupament del rendiment habitual està determinat per l’equilibri entre l’activitat estriatal sensorimotor i l’activitat CIT sensible als valors. Curiosament, només les capes de LIC superficials imitaven l’activitat d’enfosquiment en l’estriat dorsolateral (Smith i Graybiel, 2013), destacant la necessitat d’aplicar manipulacions optogenètiques específiques de capes i vies per estudiar els circuits d’hàbit amb més detall.

Depressió

El trastorn depressiu major (MDD) és un dels trastorns psiquiàtrics més prevalents, que s'estima que afectarà al voltant de 5% de la població mundial i, per tant, es considera com a principal causa de discapacitat a tot el món (Organització Mundial de la Salut, 2012). Els principals criteris de diagnòstic del trastorn depressió inclouen l'estat d'ànim deprimit i l'anhedònia (capacitat reduïda d'experiència de plaer) que persisteixen al llarg del temps i afecten a la vida quotidiana (American Psychiatric Association 2013). A més, el diagnòstic de MDD inclou efectes somàtics, com pertorbacions en la ingesta d'aliments (pèrdua de pes o guany), en el son (insomni o hipersomnia), així com en els nivells d'activitat psicomotriu (agitació o retard). La decadència cognitiva caracteritzada per alteracions de la memòria de treball i la presa de decisions, la pèrdua de concentració i els biaixos atencionals també es considera un factor clau en la perpetuació de l'estat depressiu (Murrough et al., 2011). Les expressions fenotípiques amb múltiples facetes que acompanyen la depressió s'atribueixen a processos disfuncionals en múltiples àrees i circuits cerebrals, inclosos els centres de control de recompensa del cervell, afectius i executius.

Com el mPFC és considerat un hub de circuits que promou funcions cognitives d’ordre superior i proporciona un control descendent sobre els processos associats al sistema límbic automàtic (Clark et al., 2009; Murrough et al., 2011; Treadway i Zald, 2011), es suggereix tenir un paper crític en els dèficits afectius i cognitius associats a la depressió. En els éssers humans, els estats depressius estan relacionats amb l’activitat frontal interrompuda (hiperactivació o hipoactivació) i la morfologia, que es creu que contribueix als dèficits de la memòria de treball, a la regulació desadaptada de les emocions (anhedonia, afectació negativa), als biaixos atencionals i al deteriorament de les decisions Southwick et al., 2005; Fales et al., 2008; Beevers et al., 2010; Disner et al., 2011). L’exposició a l’estrès, estretament relacionada amb l’inici i el desenvolupament de l’estat depressiu, es considera perjudicial per al funcionament del mPFC. El rendiment adequat del mPFC és necessari per modular les adaptacions de comportament induïdes per l'estrès i per exercir el control de les regions subcorticals activades per l'estrès (Amat et al., 2005; Czéh et al., 2007; Arnsten, 2009; Dias-Ferreira et al., 2009; Treadway et al., 2013). En els darrers anys, la caixa d’eines clíniques per al tractament de la depressió s'ha ampliat amb l'estimulació cerebral profunda (DBS) de la PFC. Aquests estudis recents van mostrar que l’estimulació crònica de l’escorça cingulada subgènere (Cg25), l’equivalent humà del rosegador vmPFC (Hamani et al., 2010b; Chang et al., 2014), inverteix els dèficits funcionals corticals induïts per la depressió i alleuja els símptomes en pacients deprimits resistents al tractament (Mayberg et al., 2005). Els estudis posteriors de translació inversa van confirmar la implicació del mPFC en respostes semblants a antidepressius, ja que l'estimulació elèctrica d'alta freqüència del PLC de la rata va alleujar la desesperació del comportament modelada en la prova de natació forçada (FST; Hamani et al., 2010a), que es correlaciona amb l’adaptació activa i motivacional a entorns difícils. De la mateixa manera, després d’un estrès suau crònic impredictible, la DMP crònica vmPFC va reduir l’anedonia associada a la depressió, tal com es va avaluar mitjançant un test de preferència de sacarosa en rates i alliberat de l’evitació social en ratolins susceptibles a la derrota social crònica (Hamani et al., 2012; Veerakumar et al., 2014). En conjunt, al llarg dels anys, tant la investigació clínica com la preclínica van implicar que el mPFC fos un mediador crucial de la simptomatologia depressiva (Koenigs i Grafman, 2009), que va provocar una recerca de la causalitat i una aclariment de les contribucions exactes de les subregions mPFC i de les seves projeccions aferents i eferents diferents en el desenvolupament de la resposta del desordre i antidepressiu.

Els primers experiments optogenètics que van avaluar directament el paper de l’activitat mPFC en un comportament similar a la depressió van confirmar que l’activació de les neurones vmPFC inverteix la simptomatologia de depressió en una població de ratolins vulnerable a la depressió (Covington et al., 2010; Figura Figure1) .1). En aquest estudi, els autors van utilitzar el paradigma crònic de la derrota social, un model de depressió amb gran validesa facial, predictiva i constructiva (Nestler i Hyman, 2010) per distingir ratolins de la seva resiliència / vulnerabilitat a l’estrès social. La fotostimulació de la vmPFC es va aconseguir utilitzant un vector viral de virus de l’herpes simple (HSV) que codifica ChR2 impulsat pel promotor IE4 / 5, que va apuntar ChR2 a neurones mPFC de manera no selectiva (Covington et al., 2010). Concretament, es va estimular la ILC i el PLC de ratolins susceptibles a l'estrès en un patró similar als paràmetres DBS que anteriorment van alleujar els símptomes de depressió, imitant el dispar de cortical (Hamani et al., 2010a). La fotostimulació va restaurar completament les puntuacions d’interacció social i la disminució de l’anedònia, com es va expressar preferentment per beure una solució de sacarosa sobre l’aigua, sense alterar els nivells d’ansietat o el rendiment de la memòria social (Covington et al., 2010). Cal destacar que les manipulacions tradicionals de mPFC han donat lloc a observacions contradictòries. Per exemple, les lesions mPFC genèriques van provocar l’expressió d’un comportament similar a la depressió, incloent l’impotència apreses (Klein et al., 2010), mentre que la inactivació farmacològica transitòria de la CIL va donar lloc a una resposta antidepressiva, tal com va avaluar el FST (Slattery et al., 2011). Aquestes troballes oposades poden sorgir de la diferent resolució temporal de les metodologies i / o de les diferents (sub) regions examinades, per exemple, mPFC sencer (Klein et al., 2010) vs. vmPFC (Covington et al., 2010) o ILC (Slattery et al., 2011). Com activació optogenètica de la vmPFC per Covington et al. (2010) no era específic per a un subtipus neuronal en particular, la direcció de l’efecte net de l’estimulació en el nivell del circuit no es resol. Aquestes dades poden reflectir la variabilitat de la participació de mPFC observada en estudis humans, que donen suport a l’activitat reduïda o augmentada de diferents àrees frontals en l’expressió de l’estat depressiu.

  

figura 1

Evidències optogèniques de la implicació del mPFC en un comportament de depressió i ansietat. Flaix groc: fotoinhibició; flash blau: fotoactivació; ↑ = efectes pro-depressius / ansiogènics; ↓ = efectes antidepressius / ansiolítics. ¹Covington ...

En un estudi posterior, Kumar et al. (2013) S'utilitza la fotostimulació específica de cèl·lules piramidals de la capa V del PLC per examinar la contribució d'aquesta subregió de mPFC a la simptomatologia de tipus depressiu. Amb aquesta finalitat, es van utilitzar ratolins Thy1 :: Chr2 que expressaven ChR2 en cèl·lules piramidals que projectaven a estructures límbiques, incloent l'àrea tegmental ventral (VTA), BLA i NAc. L'estimulació de PLC aguda en animals n’induïa una resposta similar a un antidepressiu robust, tal com es va expressar en la reducció de la immobilitat al FST. En conseqüència, en animals sotmesos al model de derrota social crònica, l'estimulació òptica crònica de les cèl·lules piramidals del PLC va induir un efecte ansiolític durador en la prova elevada de laberint (EPM), una prova clàssica per avaluar l'ansietat. A més dels efectes conductuals de l'estimulació del PLC, els autors van informar de l'activitat oscil·latòria sincronitzada a les estructures límbiques objectiu del PLC (VTA, BLA i NAc), proporcionant evidència dels efectes de la modulació de les cèl·lules piramidals PLC a regions subcorticals responsables del processament afectiu i relacionat amb la recompensa. . És important destacar que s'han observat alteracions similars en l’activitat neuronal en aquest circuit en pacients deprimits (Sheline et al., 2010) i podrien ser la base dels efectes antidepressius de mPFC DBS en humans (Mayberg et al., 2005). Curiosament, a diferència de l’activació de vmPFC, l’estimulació de les cèl·lules piramidals del PLC no va revertir el fenotip d’evitació social, ben caracteritzat per la derrota (Kumar et al., 2013). Aquestes discrepàncies es poden atribuir als diferents paràmetres d’estimulació de freqüència que s’utilitzen o als diferents tipus de cèl·lules i les capes mPFC dirigides. És important destacar que, com la fibra òptica en aquests experiments es va dirigir a ChR2 + somata al mPFC, les projeccions exactes que van exercir els efectes similars als antidepressius queden per determinar mitjançant una orientació específica de la projecció.

Warden et al. Va examinar el paper dels eferents del mPFC en el comportament depressiu, centrant-se en les projeccions del nucli dorsal del raphe (DRN) i de l’habènul lateral (LHb; Warden et al., 2012), regions que estan fortament implicades en MDD (Sartorius et al., 2010; Willner et al., 2013; Albert et al., 2014; Mahar et al., 2014). La projecció de mPFC-DRN té un interès particular, ja que l’efecte antidepressiu de la vmPFC DBS a les rates s’acompanya d’alteracions estructurals i funcionals de les neurones serotoninèrgiques DRN (Veerakumar et al., 2014) i es suprimeix completament després de l’esgotament serotoninèrgic de la RDN (Hamani et al., 2012). En animals naïfs, l’activació optogenètica de la projecció excitatòria mPFC-DRN mitjançant la il·luminació de terminals mPFC a la DRN va promoure l’activació del comportament al FST (Warden et al., 2012). En canvi, la fotoactivació dels terminals mPFC a la LHb va induir la immobilitat al FST, mentre que la il·luminació dels cossos piramidals de les vmPFC no tenia efecte. Més recentment, la contribució de la ruta vmPFC-DRN a un estat de depressió es va examinar utilitzant el paradigma crònic de la derrota social (Challis et al., 2014). En animals naïfs, l'activació repetida de les projeccions vmPFC-DRN mediada per ChR2 va incrementar l'evitació d'un objectiu social, apuntant a un fenotip similar a la depressió. D'acord amb això, la fotoinhibició mediada per l'Arc va impedir el desenvolupament de la retirada social en animals sotmesos a la derrota social (Challis et al., 2014). Els autors demostren que les neurones vmPFC es dirigeixen principalment a les neurones GABAèrgiques de la DRN, que probablement inhibeixen les neurones serotoninèrgiques, explicant els efectes pro-depressius que van observar. No obstant això, les seves dades són incompatibles amb els efectes anti-depressius i proactius que es van trobar al FST després de l'estimulació de la via vmPFC-DRN (Warden et al., 2012). Això suggereix que la ruta mPFC-DRN pot estar implicada de manera diferencial en la regulació de la interacció social i la desesperació del comportament, els dos constructes comportamentals que aquestes proves avaluen. Alternativament, les observacions contrastades es poden explicar per un efecte diferencial de l’aguda (Warden et al., 2012) vs. fotoactivació posterior a la derrota de la via vmPFC-DRN (Challis et al., 2014) sobre l’expressió del comportament depressiu. No obstant això, aquests experiments demostren les contribucions del mPFC a la capacitat d’adaptació sota condicions físiques (reactives proactives i passives) o emocionals (presa de decisions afectives) que són severament interrompudes en la depressió (Gotlib et al., 2008; Derntl et al., 2011; Volman et al., 2011; Cruwys et al., 2014). Vialou et al. (2014) va mostrar que les projeccions de PLC-NAc i PLC-BLA estan implicades de manera diferent en la susceptibilitat a la depressió i en el comportament relacionat amb l’ansietat. Van descobrir que la derrota social crònica va reforçar la regulació BFosB en el PLC, que estava relacionada amb l’expressió del receptor de colecistoquinina B (CCKB) i la inducció d’un fenotip susceptible a la depressió en animals exposats a l’estrès de la derrota del llindar inferior (Vialou et al. , 2014). En suport d’aquest fet, l’aplicació local d’un agonista CCK (CCK-8) al PLC va promoure un fenotip susceptible i l’estimulació òptica mediada per ChR2 de terminals glutamatèrgics PLC al NAc va impedir que els dèficits socials CCK-8 causats per l'administració (Vialou et al. , 2014). La infusió de CCK-8 al PLC també va produir un efecte anxiogènic en l'EPM i aquest efecte es va revertir mitjançant la fotostimulació del PLC-BLA, però no la via PLC-NAc. En conjunt, aquestes dades posen de relleu la importància de manipular de forma selectiva les projeccions específiques de mPFC per determinar el seu paper en el control de dalt a baix de les estructures subcorticals en un comportament de depressió i en la capacitat de resposta adaptativa (mal) dels estressants (Lobo et al., 2012; Yizhar, 2012; Shenhav i Botvinick, 2013).

A més de la modulació de les projeccions eferents, també s’ha utilitzat l’optogenètica per intervenir amb projeccions DA aferentes de mPFC (Chaudhury et al., 2013; Friedman et al., 2014; Gunaydin et al., 2014). Per manipular de forma selectiva la projecció de VTA-mPFC DA, Chaudhury et al. (2013) microinjectava un virus retrògrat de la pseudorabia que viatjava codificant Cre en els vectors ChP2 o NpHR de mPFC i Cre-dependent a VTA. La fotoinhibició de la via VTA-mPFC va reduir la interacció social en ratolins que van sofrir una derrota social de baix llindar (Chaudhury et al., 2013). Curiosament, també van trobar que la taxa de disparació de les neurones VTA DA que es projecten al mPFC es va reduir substancialment als ratolins susceptibles que rebien estrès de derrota social. Junts, això indica que el llançament de DA al mPFC pot impedir el desenvolupament d'un fenotip susceptible a la depressió. L'activació mediada per la canal rodopsina-2 de la via VTA-mPFC no va afectar el desenvolupament d'un fenotip susceptible després de la derrota social del llindar inferior (Chaudhury et al., 2013). No obstant això, l'estimulació repetida de les neurones VTA-mPFC que expressen ChR2 va revertir l'evitació social en una població susceptible a la depressió després de la derrota social crònica (Friedman et al., 2014). S'han observat efectes oposats de l'estimulació mediada per ChR2 de la via de VTA-mPFC DA en ratolins naïf, que no va mostrar cap canvi en la interacció social, però va mostrar un augment del comportament similar a l'ansietat i l'aversió al lloc condicionada (Gunaydin et al., 2014). Junts, aquests estudis demostren que la direcció dels efectes del comportament depèn de l'estat conductual d'un animal. En els animals propensos a la depressió, les alteracions en l’activitat de les projeccions DA aferentes de mPFC són suficients per millorar la vulnerabilitat de desenvolupar un fenotip deprimit o per revertir el comportament de depressió.

El control optogenètic de les regions cerebrals mPFC i connectades ha avançat molt la nostra comprensió dels fonaments neurobiològics de la depressió (Lammel et al., 2014). En particular, s'han fet passos importants en la dissecció de la contribució de projeccions eferents específiques de mPFC a components conductuals específics de la simptomatologia depressiva, com ara comportaments socials, d'ansietat i de recompensa. Curiosament, aquests estudis també han revelat mecanismes de resiliència, incloent vies anatòmiques (projecció VTA-mPFC DA) i moleculars (CCK), que podrien resultar de gran utilitat en la lluita contra aquest trastorn debilitant. En el futur, el perfil dels canvis d’expressió de gens i proteïnes al mPFC a partir d’una estimulació optogenètica podrien proporcionar informació sobre mecanismes moleculars subjacents a la susceptibilitat i resistència al comportament depressiu i poden obrir noves vies d’intervenció mèdica (Lobo et al., 2012).

Malgrat aquests avenços que s'han fet possibles mitjançant eines optogenètiques, encara no s'han abordat diversos temes rellevants de manera clínica. Com que la depressió es caracteritza per l’expressió fenotípica individual, amb sintomatologia versàtil, l’avaluació d'una sola construcció del comportament de depressió i l’ansietat mitjançant assajos de comportament relativament simplistes (FST, EPM, preferència de sacarosa) pot restringir el valor de traducció d’aquestes troballes (Belzung et al., 2014), argumentant pel desenvolupament i ús de models amb major validesa per estudiar un estat deprimit. És important destacar que les manipulacions corticals que afecten la interacció social en els animals no reflecteixen necessàriament un fenotip semblant a la depressió, però poden ser indicatius de mecanismes que donin suport al comportament social en general. Com a tal, els circuits identificats de mPFC també poden tenir un paper en altres afeccions psiquiàtriques que es caracteritzen per tenir problemes socials, per exemple, trastorns de l’espectre de l’autisme, trastorns d’ansietat i esquizofrènia (vegeu a continuació: Yizhar, 2012; Allsop et al., 2014). A més, depenent de la lectura conductual (p. Ex., La sociabilitat o l'anhedonia), la intervenció optogenètica pot tenir un efecte diferencial (Albert, 2014), complicant encara més la interpretació del paper d’elements de circuits específics en un estat de comportament complex. Finalment, la pertorbació dels circuits mediadors del deteriorament cognitiu induït per la depressió, que és un factor crític de vulnerabilitat per a la perseverança del trastorn, ha romàs una zona inexplorada pel que fa a les manipulacions optogenètiques, però té una promesa elevada d'elucidació de nous objectius que es poden utilitzar per al tractament d’aquest trastorn psiquiàtric prevalent.

Esquizofrènia

L’esquizofrènia es caracteritza per símptomes cognitius (memòria de treball, atenció) altament heterogenis (al·lusions, al·lucinacions) i negatius (afectació plana, anedònia), així com de parla desorganitzada i comportament motor anormal (American Psychiatric Association, 2013). La farmacoteràpia actual tracta només una petita fracció dels símptomes, sent la majoria dels tractaments limitats en el control dels dèficits relacionats amb la psicosi i que no poden atendre la causa principal de la discapacitat, és a dir, la disminució cognitiva (Ross et al., 2006; Cho i Sohal, 2014). Com que la patogènia de l'esquizofrènia no és clara i que probablement comporta un complex cicle neuronal, la dissecció optogenètica dels substrats neuronals i neuroadaptacions subjacents serà fonamental per entendre aquest trastorn mental greu i actualment incurable (Peled, 2011; Cho i Sohal, 2014).

Molts dels dèficits cognitius que acompanyen a l'esquizofrènia, com la disminució de la memòria laboral i episòdica i el control afectiu deteriorat i l’avaluació de la recompensa, han estat rastrejats a la funció de PFC desregulada, el que resulta en una connectivitat alterada amb àrees subcorticals, com l’amígdala, l’estriat i l’hipocamp ( Ross et al., 2006; Meyer-Lindenberg, 2010; Arnsten et al., 2012). Existeixen diverses teories sobre les alteracions de mPFC que provoquen símptomes d’esquizofrènia, incloent la modulació dopaminèrgica alterada, un canvi en l’equilibri E / I i l’activitat oscil·latòria anormal en el rang de freqüència gamma (Meyer-Lindenberg, 2010; Lisman, 2012). Els enfocaments optogenètics han començat a abordar els mèrits d'aquestes teories proporcionant una visió causal dels mecanismes subjacents dels símptomes heterogenis de l'esquizofrènia, en particular la disfunció cognitiva i el processament informatiu aberrant associat amb aquest trastorn (Wang i Carlén, 2012; Touriño et al., 2013).

S'ha presenciat un doble paper de dopamina per contribuir al desenvolupament de l'esquizofrènia. En particular, es creu que la transmissió de DA augmentada en el sistema mesolímbic i la hipoactivitat paral·lela de DA al mPFC expliquen l’expressió de símptomes esquizofrènics (Brisch et al., 2014; Cho i Sohal, 2014). A més, l’activació desequilibrada de D1-Rs i D2-Rs corticals, que tenen efectes oposats a l’excitabilitat neuronal (Beaulieu i Gainetdinov, 2011), es considera crucial per al tractament d’informació deteriorat i la manifestació de símptomes tant positius com negatius en l’esquizofrènia (Seamans i Yang, 2004; Durstewitz i Seamans, 2008; Brisch et al., 2014). La implicació de D2-Rs està recolzada pel fet que tots els antipsicòtics que s’utilitzen per tractar els símptomes positius de l’esquizofrènia, bloquegen la funció D2-R (Cho i Sohal, 2014). A més, els D2-Rs prefrontals tenen un paper crític en els processos cognitius que es trenquen en l'esquizofrènia, incloent-hi la memòria de treball i la detecció sensorimotor, tal com es determina amb ratolins mutants i intervencions farmacològiques (Ralph et al., 1999; Seamans i Yang, 2004; Durstewitz i Seamans, 2008). La modulació optogenètica de les neurones que expressen D2-R al mPFC va proporcionar una nova comprensió de la funcionalitat de D2-Rs i la seva possible contribució als símptomes de l'esquizofrènia. Infusió intra-mPFC d’un vector ChR2 cre-dependent en ratolins D2-R :: Cre, que va permetre l’expressió robusta de ChR2 en una subpoblació de cèl·lules piramidals de la capa V que projecten al tàlem (Gee et al., 2012). Els enregistraments de tall agut van demostrar que, al principi, l'agonista de D2-R el quinpirol tenia un efecte mínim en les injeccions actuals en neurones D2-R, però, després d'una despolarització significativa, es va produir quan l’aplicació de la quinpirola va ser precedida per l’activació optogenètica de D2-R. expressant les neurones de projecció de mPFC, generant fluctuacions de tensió i empenta durant centenars de mil·lisegons (Gee et al., 2012). Donada l’especificitat de l’expressió de D2-R a les neurones de la capa V de la capa projectiva cortico-talàmica, la desxolarització mediada per D2-R podria millorar els resultats a estructures subcorticals. En condicions patològiques, com ara la sobrerepresentació de D2-R vista en l'esquizofrènia (Seeman i Kapur, 2000), aquesta amplificació de senyal sostinguda podria augmentar el nivell de soroll de l’MPFC, de manera que distorsionava el relleu d’informació a àrees subcorticals i potencialment potenciant la susceptibilitat a la psicosi. Com es pensa que el nivell de soroll dins del mPFC es va incrementar en pacients esquizofrènics (a continuació es va discutir), la disminució de la despolarització mediada per D2-R podria ser una base neurofisiològica per a l'efecte beneficiós dels antipsicòtics en els símptomes de l'esquizofrènia. Més investigacions utilitzant in vivo Els models hauran de verificar si D2-R induïda després de la despolarització està implicada en la disfunció cognitiva observada en l'esquizofrènia.

La teoria d’equilibri d’E / I planteja que l’elevació de la proporció d’E / I cortical, mediada bé per hiperexcitabilitat de les cèl·lules piramidals o per la hipoactivitat de les interneurones inhibidores, és la base dels símptomes conductuals i cognitius de l’esquizofrènia, inclosa la disfunció social (Lisman, 2012; Wang i Carlén, 2012). Els efectes de la xarxa i del comportament d’un equilibri E / I alterat al mPFC s’han adreçat utilitzant la funció de pas estable opsin (SSFO), un mutant ChR2 amb temps de desactivació significativament reduït (~ 30 min) (Yizhar et al., 2011b; Yizhar, 2012) després d’excitació amb un sol pols de llum blava, reduint així el llindar de l’activitat potencial de disparar a les neurones que expressen SSFO. Breu fotoactivació de les neurones piramidals mPFC que expressen SSFO va augmentar l'equilibri E / I, el processament d'informació deteriorat a nivell cel·lular i l'augment de l'activitat rítmica d'alta freqüència, semblant a indicacions clíniques de l'esquizofrènia (Yizhar et al., 2011b) (vegeu la secció següent). A un nivell de comportament, aquestes manipulacions van ser suficients per abolir completament la interacció social i l'adquisició reversible de la memòria de la por condicionada. L'equilibri E / I millorat a l'escorça visual primària no va alterar el comportament social, que al·ludeix a la especificitat del mPFC en la mediació d'aquests dèficits de comportament. Curiosament, la despolarització de les neurones fotovoltaiques MPFC que expressen SSFO GABAergic no va afectar la interacció social i la por-condicionada (Yizhar et al., 2011b), malgrat que va reduir de manera robusta l’activitat de picada i sinàptica. No obstant això, els dèficits socials observats després de la fotoactivació de les cèl·lules piramidals que expressen SSFO es van rescatar parcialment per la co-activació de les neurones fotovoltaiques que expressaven ChR2 (Yizhar et al., 2011b). Com es va comentar anteriorment, la inhibició de les neurones fotovoltaiques del mPFC pot resultar en dèficits importants de memòria de treball (Rossi et al., 2012), destacant encara més la importància d’un to excitatori cortical degudament equilibrat. Cal destacar que també es creu que un equilibri E / I elevat dins del MPFC contribueix a la disfunció social associada a trastorns de l’espectre autista (Yizhar et al., 2011b), per tant, aquestes troballes poden indicar un mecanisme fisiopatològic que media les deficiències generals del comportament social. Tot i que l’ús de SSFOs facilita l’explicació de la conseqüència d’un equilibri distorsionat de l’MPFC d’E / I a nivell cel·lular i de la interacció social, l’equilibri E / I alterat en l’esquizofrènia i l’autisme és probablement el resultat d’un mecanisme de neurodesenvolupament aberrant. Per tant, en els pacients, l’equilibri E / I s’eleva per un període de temps que està molt més enllà de l’escala temporal de desactivació de les SSFO disponibles actualment. Per tant, els efectes relativament "aguts" d’un canvi d’equilibri E / I en animals normals de desenvolupament haurien d’interpretar-se amb precaució. Dit això, les manipulacions optogenètiques mitjançant SSFO han demostrat per primera vegada efectes diferencials sòlids d’una alteració de l’equilibri E / I del mPFC en l’activitat i el comportament de la xarxa. A més, els SSFO es poden utilitzar per avaluar si l’equilibri E / I s’ha alterat en altres malalties psiquiàtriques, incloent l’autisme, la depressió i l’addicció, que poden unificar l’etiologia d’aquests trastorns (Tye i Deisseroth, 2012).

Una tercera via que té com a objectiu explicar els dèficits cognitius dels pacients amb esquizofrènia implica els ritmes gamma, les oscil·lacions neuronals de 30-80 Hz que juguen una funció fonamental en la sincronització de l'activitat neuronal dins i entre àrees, la qual cosa se sap que és necessària per a la memòria de treball, percepció i atenció. (Lewis et al., 2005; Wang i Carlén, 2012), i és probable que sigui important per a moltes altres funcions cerebrals. En pacients amb esquizofrènia, s'han observat consistentment oscil·lacions gamma anormals i es correlacionen amb els canvis en la memòria de treball i el control cognitiu (Uhlhaas et al., 2008; Uhlhaas i Singer, 2010). Quan la funció de neurones fotovoltaiques es veu afectada, la unitat inhibidora subóptima condueix a la desincronització, contribuint al ritme gamma alterat i presumiblement a problemes de memòria de treball associats a l'esquizofrènia (Lewis et al., 2005). D'acord amb aquesta noció, la síntesi i la recaptació del GABA local es redueixen consistentment en els PFC dels pacients amb esquizofrènia i aquest canvi està específicament promès per les neurones fotovoltaiques, la qual cosa implica una funcionalitat aberrant d'aquesta població de interneuron (Lewis et al., 2005). De la mateixa manera, es va informar d’una reducció de l’immunoreactivitat fotovoltaica a la PFC de pacients esquizofrènics (Beasley i Reynolds, 1997). Els estudis optogenètics van validar la importància crítica de les interneurones PV corticals en la conducció de les oscil·lacions gamma (Cardin et al., 2009; Sohal et al., 2009). Sohal et al. (2009) va mostrar que la fotostimulació de les cèl·lules piramidals que expressen ChR2 van provocar oscil·lacions gamma. in vivoNo obstant això, la inhibició simultània de NpHR de les interneurones PV + específicament va suprimir la potència gamma, la qual cosa suggereix que l'estimulació de les cèl·lules piramidals va activar les neurones fotovoltaiques. És important destacar que, en sotmetre les neurones piramidals a l'entrada de freqüència gamma, es va millorar la transmissió de senyals de microcircuit reduint el soroll del circuit i amplificant les senyals del circuit, incloent senyals a les interneurones locals (Sohal et al., 2009). Els dependents de sincronia neuronal mediada per gamma internaural de parvalbònica en funció de l'activació del receptor NMDA, ja que la supressió del receptor NMDA dirigida a les neurones fotovoltaiques va afectar la inducció optogenètica de les oscil·lacions gamma i va resultar en un deteriorament cognitiu selectiu, semblant a dèficits esquizofrènics (Carlén et al., 2012). Junts, la modulació selectiva optogenètica de l’activitat de l’interna PV ha confirmat que aquest subtipus neuronal impulsa les oscil·lacions gamma, que promouen de forma seqüencial un processament ràpid i objectiu de la informació; una "afinació" de la resposta cortical a les entrades sensorials (Wang i Carlén, 2012). També es creu que els canvis en la sincronia d’oscil·lació es basen en altres afeccions psiquiàtriques, incloent el trastorn bipolar i l’autisme, així com l’epilèpsia (Uhlhaas i Singer, 2006; Sheline et al., 2010). Per tant, els esforços destinats a una major dilucidació de les adaptacions de circuits i moleculars que contribueixen a generar aberrants oscil·lacions neuronals són de la màxima importància.

En conjunt, les primeres manipulacions optogenètiques del circuit mPFC han validat almenys parcialment les teories existents que pretenen explicar els mecanismes neuropatològics subjacents a l'esquizofrènia. Un impuls excitatori millorat, potencialment com a resultat de la sobreexpressió de D2-R, que produeix una transmissió neuronal desincronitzada i un tractament deficient de la informació cortical contribueix als símptomes associats amb aquest trastorn. Tenint en compte la naturalesa complexa i polifacètica de l'esquizofrènia, probablement serà impossible imitar l'espectre fenotípic complet en un model animal. Tot i que les manipulacions optogenètiques al cervell dels rosegadors són valuoses per proporcionar noves direccions a aquest camp de la investigació, el valor de translació dels mecanismes observats continua sent un repte que cal abordar en el futur.

Addicció

Els individus addictes mostren un repertori de comportament restringit a cicles repetits de cerca de drogues, de consum i de recuperació de l’ús de drogues malgrat conseqüències negatives sovint greus (Hyman, 2005). L’addicció a les drogues és el punt final d’una sèrie de transicions entre l’ús inicial de medicaments hedònics i el consum habitual i finalment compulsiu de drogues, que coincideix amb adaptacions duradores en circuits neuronals (Robinson i Berridge, 1993; Kalivas i Volkow, 2005). Les altes taxes de recaiguda són un problema important en el tractament de l’addicció, ja que els individus addictes segueixen sent altament susceptibles a recaigudes fins i tot després de llargs períodes (mesos a anys) d’abstinència (Kalivas i O'Brien, 2008). Es creu que aquesta persistent vulnerabilitat es manté per records associatius forts i persistents d’efectes de drogues i de senyals ambientals (Hyman et al., 2006). El circuit cerebral que suporta l'addicció és complex, però hi ha proves abundants que indiquen que el mPFC té un paper significatiu en el desenvolupament i la persistència del comportament addictiu (Kalivas, 2009). Més específicament, el mPFC ha estat implicat en l’atribució de beneficis a estímuls gratificants, presa de drogues compulsives, l’expressió de memòries associades al fàrmac i la recaiguda a la recerca de drogues (Van den Oever et al., 2010; Hogarth et al., 2013; Peters et al., 2013). Els enfocaments optogenètics van confirmar la important funció de l'MPFC en models animals de comportament addictiu i van proporcionar nous coneixements interessants sobre la contribució temporal de les subregions i projeccions de mPFC al NAc per a la presa de drogues compulsives i per a la investigació de drogues.

Les proves dels estudis de neuroimatge suggereixen que la hipofunció del mPFC contribueix a la pèrdua de control sobre la ingesta limitada en addictes humans (Goldstein i Volkow, 2011). Aquesta hipòtesi es va abordar recentment mitjançant l’ús d’optogenètica en rates que van continuar autoadministrant-se la cocaïna malgrat l’aparella de recompensa de cocaïna i el lliurament d’un estímul nociu (xoc de peu). Chen et al. (2013) va mostrar que l’autogestion de cocaïna a llarg termini va reduir l’excitabilitat de les neurones PLC, amb l’efecte més robust en rates resistents a l'aversió. La restauració de la funció piramidal PLC mitjançant l'estimulació optogenètica va alleujar la ingesta de cocaïna en rates resistents a l'aversió (figura) (Figura 2A) .2A). En canvi, quan les neurones PLC van ser silenciades optogenèticament, les rates no resistents participaven en una autoadministració de cocaïna emparellada amb un xoc de peu. Aquest estudi indica que quan l’ús de cocaïna s’ajunta amb una conseqüència adversa, la hipoactivitat de les cèl·lules piramidals del PLC contribueix a la pèrdua del control inhibitori de la ingesta compulsiva de cocaïna.

  

figura 2

Evidències optogèniques de la implicació del mPFC en un comportament addictiu. Flaix groc: fotoinhibició; flash blau: fotoactivació. ↑ = presa / cerca de drogues millorada; ↓ = reducció de la presa / cerca de drogues. Les manipulacions optogenètiques indiquen ...

Les intervencions farmacològiques en models animals de cerca de medicaments condicionats indiquen que el dmPFC i el vmPFC contribueixen de forma diferent a l'expressió d'aquest comportament específic (Peters et al., 2009; Van den Oever et al., 2010). Mentre que l’activitat dmPFC està pensada per impulsar respostes que busquen medicaments, el vmPFC promou o inhibeix les respostes de la recerca de fàrmacs segons el tipus de medicament que s’havia administrat prèviament i l’execució de sessions d’extinció abans d’un cercador de drogues.t (McLaughlin i See, 2003; Peters et al., 2008; Rogers et al., 2008; Koya et al., 2009; Willcocks i McNally, 2013; Lubbers et al., 2014). De fet, diverses línies d’evidència suggereixen que la ILC media la consolidació i l’expressió de la memòria d’extinció (Peters et al., 2008; LaLumiere et al., 2010), i per tant, la inhibició d’aquesta regió després de l’aprenentatge de l’extinció evoca l’expressió de la resposta original a la recerca de cocaïna. La manipulació optogenètica de la vmPFC va ampliar aquestes troballes mostrant que les cèl·lules piramidals vmPFC contribueixen de fet a l'expressió i l'extinció de la recerca condicionada de cocaïna, però que depèn del temps (Van den Oever et al., 2013; Figura Figura 2B) .2B). L'activació mediada per Channelrhodopsin-2 de les cèl·lules piramidals de vmPFC va facilitar l'extinció de la memòria de preferència de lloc (CPP) condicionada només quan la fotostimulació es va aplicar 3 setmanes després, però no 1 dia després del condicionament. En línia amb aquesta observació, la inhibició mediada per NpHR d'aquestes neurones va bloquejar l'extinció de la memòria CPP 3 setmanes després del condicionament. Sorprenentment, la fotoinhibició va atenuar selectivament l’expressió d’una memòria de cocaïna de dia 1. Junts, la manipulació optogenètica de les cèl·lules piramidals va indicar una reorganització temporal dels circuits que controla l’expressió de memòries associades a la cocaïna i un paper diferencial del vmPFC en la regulació de la recerca de cocaïna condicionada al llarg del temps.

Els estudis d’optogenètica van confirmar que l’activitat de PLC és necessària per reintegrar la recerca de cocaïna en animals extingits. Similar a la inactivació farmacològica, la fotoinhibició de neurones PLC (mitjançant un promotor no selectiu) va reduir la recuperació de cocaïna preparada per la cocaïna (Stefanik et al., 2013). A més, el mateix grup va demostrar que la via BLA-PLC està involucrada de manera crítica en la reintegració de la recerca de cocaïna mitjançant la inhibició òptica de terminals presinàptics BLA al PLC (Stefanik i Kalivas, 2013). La inhibició optogenètica de les neurones piramidals dmPFC també va atenuar la reintegració induïda per l'estrès de la recerca de menjar agradable en rates (Calu et al., 2013), suggerint que diferents modalitats activen els circuits dmPFC per evocar la reincorporació de la recerca de recompenses. A més, això demostra que l’activitat de PLC impulsa la recuperació de la cerca de cocaïna i de recompensa natural, mentre que l’augment de l’activitat de les mateixes neurones suprimeix la presa compulsiva de cocaïna (Chen et al., 2013). La funció oposada del PLC pot dependre de la presència o absència de cocaïna en proves operants. Això es recolza en l’observació que la fotoinhibició de les cèl·lules piramidals PLC va augmentar l’autogestió de la cocaïna i la reintegració atenuada de la recerca de cocaïna en rates que van ser sotmeses a un horari d’alta ingesta de cocaïna (Martín-García et al., 2014). Les interneurones GABAèrgiques encara no s'han manipulat en models d’addicció, però recentment s’ha examinat el paper de les interneurones PV en l’aprenentatge de recompensa natural (sacarosa). L’activació mediada per Channelrhodopsin-2 de les interneurones PLC PV no va afectar l’adquisició de l’autoadministració de la recompensa de sacarosa, sinó l’extinció accelerada de la recerca de recompenses inhibint l’activitat de la xarxa PL (Sparta et al., 2014). Si l’activitat del PLC PV també afecta l’extinció de la recerca de drogues, continua sent un tema per a futures investigacions.

Mitjançant la integració d’entrada de fonts com BLA, VTA i HPC i transmissió de la sortida excitatòria al NAc, es pensa que el mPFC exerceix un control sobre els circuits motors per regular la resposta dels fàrmacs i estímuls associats (Kalivas et al., 2005). Les regions dorsals del mPFC es projecten principalment en el nucli dorsolateral i el nucli de NAc, mentre que les regions ventrals es dirigeixen predominantment a la capa dorsomedial i a la closca de NAc (Voorn et al., 2004). PEls experiments de desconnexió harmacològica han implicat de fet el nucli dmPFC-NAc i la vmPFC-NAc a la recerca de cocaïna i heroïna induïda per drogues i indicadors (McFarland et al., 2003; LaLumiere i Kalivas, 2008; Peters et al., 2008; Bossert et al., 2012), però amb aquest mètode no es poden descartar els efectes sobre les vies indirectes. La fotoinhibició de terminals presinàptics PLC al nucli de NAc va atenuar la reintegració de cocaïna preparada per la cocaïna (Stefanik et al., 2013), que confirma que una projecció glutamatèrgica monosinàptica del nucli del PLC al NAc té un paper crític en aquesta resposta conductual. Les proves optogèniques de la implicació de la via de closca de mPFC-NAc van ser proporcionades per una modulació òptica de terminals de CIT a les rodanxes cerebrals de NAc obtingudes d’animals exposats a la cocaïna (Suska et al., 2013). Això va revelar que es va reforçar l’entrada presinàptica de terminals mPFC a la capa NAc després de l’abstinència curta (dia 1) i a llarg termini (dies 45) d’exposició no contingent i contingent a la cocaïna, però només després d’exposició contingent aquest augment va augmentar significativament. amb el temps. La millora presinàptica va ser causada per un augment de la probabilitat d'alliberament de glutamat, en comptes d'un augment de la mida quantal de l'alliberament glutamatergic o del nombre de llocs de llançament actius (Suska et al., 2013). Curiosament, l’exposició a la cocaïna no va afectar la transmissió presinàptica a la projecció de la closca BLA-NAc (Suska et al., 2013), suggerint que les aportacions de mPFC s’apropa a l’entrada de BLA després de l’administració de cocaïna En un elegant estudi de Ma et al. (2014) es va demostrar que l’autogestió de la cocaïna va induir sinapsis silencioses a la via mPFC-NAc. Curiosament, les sinapsis silencioses de la ruta de les closques de la ILC-NAc van madurar reclutant AMPA-Rs mancades de GluA2 (observades el dia 45 de l'abstinència), mentre que les sinapsis silencioses a la via del nucli PLC-NAc van reclutar AMPA-Rs que contenien GluA2. Els receptors de l'àcid α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolepropiónic que no tenen la subunitat GluA2 són permeables al calci, tenen una conductància del canal més gran, mostren una cinètica de desactivació del canal més ràpida i contribueixen així a la ràpida senyalització sinàptica, a l'escala sinàptica homeostàtica i a les formes especialitzades de plasticitat a curt i llarg termini (per a una revisió excel·lent, vegeu Isaac et al., 2007). La depressió a llarg termini evocada òpticament (1 Hz per a 10 min) va reintroduir sinapsis silencioses en ambdues vies, però això es va millorar (petxina ILC-NAc) o es va reduir (nucli PLC-NAc) la cerca posterior de cocaïna (Ma et al., 2014), donant suport a funcions diferencials de dmPFC i vmPFC en aquest comportament.

La població de cèl·lules principals del NAc consisteix en neurones espinoses mitjanes GABAergic (MSN) que es poden subdividir en una població que expressa D1-R i D2-R, que comprèn junt amb 90-95% de totes les neurones NAc (Lobo et al., 2006). L’expressió selectiva de ChR2 en cada població de MSN de NAc va mostrar que l’activació de les neurones D1-R va millorar l’aprenentatge de la cocaïna en el paradigma del CPP, mentre que l’activació de les neurones D2-R va tenir l’efecte contrari (Lobo et al., 2010). La fotostimulació de terminals mPFC al nucli de NAc va induir expressió de l'expressió inFosB en neurones D1-R, mentre que a la closca de NAc l'expressió ΔFosB es va induir tant en els subtipus D1-R com en D2-R. (Lobo et al., 2013). Això suggereix que la distribució de terminals mPFC a les neurones NAc difereix per la closca i el nucli (Lobo et al., 2013). Tanmateix, això requerirà la validació per enregistraments de cèl·lules senceres. Pascoli et al. Va demostrar la rellevància funcional de mPFC a NAc amb projeccions D1-R de MSN. (2012) que van demostrar que la fotostimulació de baixa freqüència (1 Hz) de la ruta de les closques de l'ILC-NAc va revertir la potenciació sinàptica induïda induïda per la cocaïna a les neurones D1-R i la sensibilització locomotora. Més recentment, el mateix grup utilitzava l’optogenètica per revelar la presència d’AMPA-Rs que manquen de GluA2 en la projecció IN-NAc D1-R de MSN 1 mes després de l’autogestió de cocaïna (Pascoli et al., 2014). La fotostimulació d’aquesta via a 13 Hz, però no a 1 Hz, va revertir les adaptacions sinàptiques després de l’autogestió de la cocaïna i va abolir la recerca de cocaïna induïda. Els autors especulaven que es necessitava una estimulació de 13-Hz per a aquest efecte, ja que això evoca la depressió a llarg termini mediada per mGluR, un mecanisme eficaç per eliminar GPAA2 sinàptic AMPA-Rs (Lüscher i Huber, 2010). Tanmateix, aquesta troballa contradiu l’observació de Ma et al. (2014); (discutit anteriorment). Diferències en l'especificitat del circuit (modulació optogenètica de les projeccions a les neurones D1-R) vs. les projeccions a totes les neurones de MSN shell de NAc) i al règim d’administració pròpia de la cocaïna poden explicar els efectes oposats observats en aquests estudis.

A més de participar en la recaiguda a la recerca de drogues, la via mPFC-NAc ha estat implicada en el consum d’alcohol resistent a l’aversió compulsiva. La fotoinhibició de la projecció del nucli dmPFC-NAc va reduir la ingesta d'alcohol combinada amb estímuls aversius de diferents modalitats sensorials i diferents mètodes d'administració (Seif et al., 2013). La ingesta d’alcohol no es va veure afectada per la fotoinhibició quan no es va aparellar amb una conseqüència adversa, el que suggereix que aquesta via predomina a l’orquestració dels aspectes compulsius i resistents a l’aversió de l’alcoholisme, on la ingesta s’acompanya sovint amb conflictes o desafiaments (Tiffany i Conklin, 2000). No obstant això, aquests resultats contradiuen la conclusió que la fotoinhibició del PLC millora la ingesta de cocaïna resistent a l'aversió (Chen et al., 2013), el que suggereix que el PLC podria regular de forma diferent la ingesta compulsiva d’alcohol i cocaïna.

La implicació de la via mPFC-NAc en l'adquisició de recompensa i auto-administració de fàrmacs també s'ha explorat amb enfocaments optogenètics. Stuber et al. (2011) va trobar que l’activació òptica de la projecció de la closca de mPFC-NAc (20 Hz) no suportava l’adquisició d’un comportament d’autoestimulació operant (les respostes actives desencadenaven polsos de llum lliurats als terminals mPFC presinàptics del NAc), tot i que l’activació òptica de la projecció de mPFC va obtenir EPSC al NAc. Un estudi posterior va demostrar que els animals adquireixen una autoestimulació òptica de la ruta de la closca de mPFC-NAc quan la freqüència d'estimulació augmenta a 30 Hz (Britt et al., 2012). Per tant, la projecció glutamatèrgica del mPFC al NAc només pot evocar el desplaçament dels MSN i reforçar el comportament amb una forta activació del mPFC o quan els nivells DA al NAc s’eleven en paral·lel. El lloc d’estimulació exacta dins de l’MPFC pot ser de vital importància per aconseguir aquest efecte, considerant que la ILC està pensada per tenir una projecció més forta a la capa NAc que al PLC (Voorn et al., 2004). Com en els estudis esmentats anteriorment, l'expressió de ChR2 no estava dirigida específicament al PLC o a la ILC, queda per determinar si hi ha una diferència en la potència d'ambdues vies per evocar el desplaçament en els MSN de shell de NAc i per reforçar el comportament de cerca de recompensa.

En línia amb les tècniques tradicionals d’intervenció, les manipulacions optogenètiques del circuit mPFC en models d’addicció a rosegadors han validat la implicació crítica d’aquesta regió en la regulació del comportament de la presa de drogues i de la recerca de fàrmacs i, a més, mantenen una segregació funcional al llarg de l’eix dorsal-ventral del mPFC. A més, la modulació específica de la via ha proporcionat noves idees sobre el paper de les projeccions BLA-PLC i mPFC-NAc. En particular, l’estimulació òptica de terminals axonals PLC i ILC en les preparacions de rodanxes agudes del nucli NAc i el shell va demostrar neuroadaptacions específiques de les vies induïdes per la cocaïna que es podrien revertir utilitzant freqüències de fotoactivació definides (Pascoli et al., 2012, 2014; Ma et al., 2014). Això pot proporcionar oportunitats per a la reversió mediada per DBS de neuroadaptacions induïdes per medicaments en addictes. No obstant això, com l'estimulació elèctrica afecta activitat neuronal de manera no selectiva, l'eficàcia de la traducció a la DBS continua sent abordada amb precaució i requereix estudis posteriors.

Mariana R. Matos està finançada per EU MSCA-ITN CognitionNet (FP7-PEOPLE-2013-ITN 607508). August B. Smit, Sabine Spijker està finançat en part per una subvenció concedida al consorci NeuroBasic Pharmaphenomics. Danai Riga està finançat en part per un fons de prova de concepte de la NCA (Sabine Spijker). Michel C. Van den Oever està finançat per una subvenció ZonMw VENI (916.12.034) i Hersenstichting Nederland (KS 2012 (1) -162).

• Airan RD, Thompson KR, Fenno LE, Bernstein H., Deisseroth K. (2009). Control temporal in vivo de la senyalització intracel·lular. Natura 458, 1025 – 1029. 10.1038 / nature07926 [PubMed] [Cross Ref]
• Albert PR (2014). Enceneu la vostra vida: optogenètica per a la depressió? J. Psiquiatria Neurosci. 39, 3 – 5. 10.1503 / jpn.130267 [Article gratuït de PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Albert PR, Vahid-Ansari F., Luckhart C. (2014). Circuits corticals de serotonina-prefrontal en fenotips d'ansietat i depressió: paper fonamental de l'expressió del receptor 5-HT1A pre i post-sinàptic. Frontal. Behav. Neurosci. 8: 199. 10.3389 / fnbeh.2014.00199 [Article gratuït de PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Alitto HJ, Usrey WM (2003). Retroalimentació corticotalàmica i processament sensorial. Curr. Opinió. Neurobiol. 13, 440 – 445. 10.1016 / s0959-4388 (03) 00096-5 [PubMed] [Cross Ref]
• Allsop SA, Vander Weele CM, Wichmann R., Tye KM (2014). Aprofundiment optogenètic sobre la relació entre els comportaments relacionats amb l'ansietat i els dèficits socials. Frontal. Behav. Neurosci. 8: 241. 10.3389 / fnbeh.2014.00241 [Article gratuït de PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Amat J., Baratta MV, Paul E., Bland ST, Watkins LR, Maier SF (2005). L’escorça prefrontal medial determina com la controlabilitat dels estressos afecta el comportament i el nucli dorsal del raphe. Nat. Neurosci. 8, 365 – 371. 10.1038 / nn1399 [PubMed] [Cross Ref]
• Associació Americana de Psiquiatria (2013). Manual de diagnòstic i estadística dels trastorns mentals. Arlington, VA: American Psychiatric Publishing.
• Arnsten AF (2009). Vies de senyalització de l'estrès que perjudiquen l'estructura i la funció de l'escorça prefrontal. Nat. Neurosci. 10, 410 – 422. 10.1038 / nrn2648 [Article gratuït de PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Arnsten AF, Wang MJ, CD Paspalas (2012). Neuromodulació del pensament: flexibilitat i vulnerabilitats en les sinapsis de la xarxa cortical prefrontal. Neuron 76, 223 – 239. 10.1016 / j.neuron.2012.08.038 [Article gratuït de PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Ascoli GA, Alonso-Nanclares L., Anderson SA, Barrionuevo G., Benavides-Piccione R., Burkhalter A., ​​et al. . (2008). Terminologia de la petilla: nomenclatura de característiques de les interneuronas GABAèrgiques de l'escorça cerebral. Nat. Neurosci. 9, 557 – 568. 10.1038 / nrn2402 [Article gratuït de PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Baddeley A. (1992). Memòria de treball. Ciència 255, 556 – 559. 10.1126 / science.1736359 [PubMed] [Cross Ref]
• Beasley CL, Reynolds GP (1997). Les neurones immunoreactivas de la parvalbúmina es redueixen a l’escorta prefrontal dels esquizofrènics. Schizophr. Res. 24, 349 – 355. 10.1016 / s0920-9964 (96) 00122-3 [PubMed] [Cross Ref]
• Beaulieu JM, Gainetdinov RR (2011). La fisiologia, senyalització i farmacologia dels receptors de dopamina. Pharmacol. Rev. 63, 182 – 217. 10.1124 / pr.110.002642 [PubMed] [Cross Ref]
• Beevers CG, Clasen P., Stice E., Schnyer D. (2010). Símptomes de depressió i control cognitiu dels senyals emocionals: un estudi de ressonància magnètica funcional. Neurociència 167, 97 – 103. 10.1016 / j.neuroscience.2010.01.047 [Article gratuït de PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Belzung C., Turiault M., Griebel G. (2014). Optogenètica per estudiar els circuits de comportaments semblants a la por i a la depressió: una anàlisi crítica. Pharmacol. Biochem. Behav. 122, 144 – 157. 10.1016 / j.pbb.2014.04.002 [PubMed] [Cross Ref]
• Berridge CW (2008). Modulació noradrenèrgica d’excitació. Brain Res. Rev. 58, 1 – 17. 10.1016 / j.brainresrev.2007.10.013 [Article gratuït de PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Bossert JM, Stern AL, Theberge FR, Marchant NJ, Wang HL, Morales M., et al. . (2012). El paper de les projeccions des de l'escorça prefrontal medial ventral fins al nucli accumbens en la restitució induïda pel context de la recerca d’heroïna. J. Neurosci. 32, 4982 – 4991. 10.1523 / JNEUROSCI.0005-12.2012 [Article gratuït de PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Boyden ES, Zhang F., Bamberg E., Nagel G., Deisseroth K. (2005). Escala temporal de milisegons, control òptic orientat genèticament de l’activitat neuronal. Nat. Neurosci. 8, 1263 – 1268. 10.1038 / nn1525 [PubMed] [Cross Ref]
• Brisch R., Saniotis A., Wolf R., Bielau H., Bernstein HG, Steiner J., et al. . (2014). El paper de la dopamina en l'esquizofrènia des d'una perspectiva neurobiològica i evolutiva: antiga, però encara en voga. Frontal. Psiquiatria 5: 47. 10.3389 / fpsyt.2014.00047 [Article gratuït de PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Britt JP, Benaliouad F., McDevitt RA, Stuber GD, Wise RA, Bonci A. (2012). Perfil sinàptic i conductual de múltiples insercions glutamatèrgiques al nucli accumbens. Neuron 76, 790 – 803. 10.1016 / j.neuron.2012.09.040 [Article gratuït de PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Calu DJ, Kawa AB, Marchant NJ, Navarra BM, Henderson MJ, Chen B., et al. . (2013). La inhibició optogenètica de l'escorça prefrontal medial dorsal atenua la reintegració induïda per l'estrès de la recerca d'aliments apetitosos en rates femenines. J. Neurosci. 33, 214 – 226. 10.1523 / JNEUROSCI.2016-12.2013 [Article gratuït de PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Cardin JA, Carlén M., Meletis K., Knoblich, Zhang F., Deisseroth K., et al. . (2009). Conduir cèl·lules de ràpida intensitat indueix el ritme gamma i controla les respostes sensorials. Natura 459, 663 – 667. 10.1038 / nature08002 [Article gratuït de PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Carlén M., Meletis K., Siegle JH, JA Cardin, Futai K., Vierling-Claassen D., et al. . (2012). Un paper crític per als receptors NMDA a les interneurones de parvalbumina per a la inducció i el comportament del ritme gamma. Mol. Psiquiatria 17, 537 – 548. 10.1038 / mp.2011.31 [Article gratuït de PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Carter ME, Yizhar O., Chikahisa S., Nguyen H., Adamantidis A., Nishino S., et al. . (2010). Sintonització de l'excitació amb modulació optogenètica de les neurones locus coeruleus. Nat. Neurosci. 13, 1526 – 1533. 10.1038 / nn.2682 [Article gratuït de PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Cavanaugh J., Monosov IE, McAlonan K., Berman R., Smith MK, Cao V., et al. . (2012). La inactivació optogenètica modifica el comportament visuomotor del mico. Neuron 76, 901 – 907. 10.1016 / j.neuron.2012.10.016 [Article gratuït de PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Challis C., Beck SG, Berton O. (2014). La modulació optogenètica de les aportacions prefrontocorticals descendents al rape dorsal biaix bidireccionalment les opcions socials després de la derrota social. Frontal. Behav. Neurosci. 8: 43. 10.3389 / fnbeh.2014.00043 [Article gratuït de PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Chang CH, Chen MC, Qiu MH, Lu J. (2014). L’escorça prefrontal ventromedial regula el comportament depressiu i el moviment ràpid dels ulls dormen en la rata. Neurofarmacologia 86C, 125 – 132. 10.1016 / j.neuropharm.2014.07.005 [Article gratuït de PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Chaudhury D., JJ Walsh, AK Friedman, Juarez B., Ku SM, JW Koo, et al. . (2013). Regulació ràpida de les conductes relacionades amb la depressió mitjançant el control de les neurones de dopamina cerebral mitjana. Natura 493, 532 – 536. 10.1038 / nature11713 [Article gratuït de PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Chen BT, Yau HJ, Hatch C., Kusumoto-Yoshida I., Cho SL, Hopf FW, et al. . (2013). El rescat de la hipoactivitat de l'escorça prefrontal induïda per la cocaïna evita la cerca compulsiva de cocaïna. Natura 496, 359 – 362. 10.1038 / nature12024 [PubMed] [Cross Ref]
• Cho JH, Deisseroth K., Bolshakov VY (2013). Codificació sinàptica de l'extinció de la por als circuits mPFC-amígdala. Neuron 80, 1491 – 1507. 10.1016 / j.neuron.2013.09.025 [Article gratuït de PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Cho KK, Sohal VS (2014). Enfocaments optogenètics per investigar vies neuronals implicades en l'esquizofrènia i els trastorns relacionats. Brunzit. Mol. Genet. 23, R64 – R68. 10.1093 / hmg / ddu225 [PubMed] [Cross Ref]
• Christophe E., Roebuck A., Staiger JF, DJ Lavery, Charpak S., Audinat E. (2002). Dos tipus de receptors nicotínics intervenen en una excitació de les interneurones neocorticals de capa I. J. Neurophysiol. 88, 1318 – 1327. 10.1152 / jn.00199.2002 [PubMed] [Cross Ref]
• Chudasama Y., Dalley JW, Nathwani F., Bouger P., Robbins TW (2004). Modulació colinèrgica de l’atenció visual i de la memòria de treball: efectes dissociables de lesions basals forbrain 192-IgG-saporina i infusions intraprefrontals de scopolamina. Aprendre. Mem. 11, 78 – 86. 10.1101 / lm.70904 [Article gratuït de PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Clark L., Chamberlain SR, BJ Sahakian (2009). Mecanismes neurocognitius en depressió: implicacions per al tractament. Annu. Neurosci. 32, 57 – 74. 10.1146 / annurev.neuro.31.060407.125618 [PubMed] [Cross Ref]
• Courtin J., Bienvenu TC, Einarsson EO, Herry C. (2013). Circuits neuronals de l'escorça prefrontal medial amb comportament de por. Neurociència 240, 219 – 242. 10.1016 / j.neuroscience.2013.03.001 [PubMed] [Cross Ref]
• Courtin J., Chaudun F., Rozeske RR, Karalis N., González-Camp C., Wurtz H., et al. . (2014). Les interneurones de parvalbumina prefrontal configuren l’activitat neuronal per expressar la por. Natura 505, 92 – 96. 10.1038 / nature12755 [PubMed] [Cross Ref]
• Coutureau E., Killcross S. (2003). La inactivació de l'escorça prefrontal infralímbica reinicia la resposta dirigida a l'objectiu en rates sobreentrenades. Behav. Brain Res. 146, 167 – 174. 10.1016 / j.bbr.2003.09.025 [PubMed] [Cross Ref]
• Covington HE, 3rd, Lobo MK, Maze I., Vialou V., Hyman JM, Zaman S., et al. . (2010). Efecte antidepressiu de l'estimulació optogenètica de l'escorça prefrontal medial. J. Neurosci. 30, 16082 – 16090. 10.1523 / JNEUROSCI.1731-10.2010 [Article gratuït de PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Cruikshank SJ, Ahmed OJ, Stevens TR, Patrick SL, González AN, Elmaleh M., et al. . (2012). Control talàmic dels circuits de la capa 1 a l'escorça prefrontal. J. Neurosci. 32, 17813 – 17823. 10.1523 / JNEUROSCI.3231-12.2012 [Article gratuït de PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Cruwys T., Haslam SA, Dingle GA, Haslam C., Jetten J. (2014). Depressió i identitat social: una revisió integradora. Pers. Soc. Psicòloga. Rev. [Epub abans de la impressió]. 18, 215 – 238. 10.1177 / 1088868314523839 [PubMed] [Cross Ref]
• Cruz FC, Koya E., Guez-Barber DH, Bossert JM, Lupica CR, Shaham Y., et al. . (2013). Noves tecnologies per examinar el paper dels conjunts neuronals en drogodependència i por. Nat. Neurosci. 14, 743 – 754. 10.1038 / nrn3597 [Article gratuït de PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Czéh B., JI Müller-Keuker, R. Rygula, N. Abumaria, C. Hiemke, E. E. et al. . (2007). L'estrès social crònic inhibeix la proliferació cel·lular a l'escorça prefrontal medial de l'adult: l'asimetria hemisfèrica i la reversió del tractament amb fluoxetina. Neuropsicofarmacologia 32, 1490 – 1503. 10.1038 / sj.npp.1301275 [PubMed] [Cross Ref]
• DeFelipe J., López-Cruz PL, Benavides-Piccione R., Bielza C., Larrañaga P., Anderson S., et al. . (2013). Nous coneixements sobre la classificació i la nomenclatura de les interneurones GABAergic corticals. Nat. Neurosci. 14, 202 – 216. 10.1038 / nrn3444 [Article gratuït de PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Deisseroth K. (2010). Controlar el cervell amb la llum. Sci. Am. 303, 48 – 55. 10.1038 / scientificamerican1110-48 [PubMed] [Cross Ref]
• Dembrow N., Johnston D. (2014). Neuromodulació específica per circuits subcordals a l'escorça prefrontal. Frontal. Circuits neuronals 8: 54. 10.3389 / fncir.2014.00054 [Article gratuït de PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Derntl B., Seidel EM, Eickhoff SB, Kellermann T., Gur RC, Schneider F., et al. . (2011). Correlats neuronals d’enfocament social i retirada en pacients amb depressió major. Soc. Neurosci. 6, 482 – 501. 10.1080 / 17470919.2011.579800 [Article gratuït de PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Dias-Ferreira E., Sousa JC, Melo I., Morgado P., Mesquita AR, Cerqueira JJ, et al. . (2009). L'estrès crònic provoca una reorganització frontostriada i afecta la presa de decisions. Ciència 325, 621 – 625. 10.1126 / science.1171203 [PubMed] [Cross Ref]
• Diester I., Kaufman MT, Mogri M., Pashaie R., Goo W., Yizhar O., et al. . (2011). Una caixa d'eines optogenètica dissenyada per a primats. Nat. Neurosci. 14, 387 – 397. 10.1038 / nn.2749 [Article gratuït de PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Disner SG, Beevers CG, Haigh EA, Beck AT (2011). Mecanismes neuronals del model cognitiu de depressió. Nat. Neurosci. 12, 467 – 477. 10.1038 / nrn3027 [PubMed] [Cross Ref]
• Douglas RJ, Martin KA (2004). Circuits neuronals del neocòrtex. Annu. Neurosci. 27, 419 – 451. 10.1146 / annurev.neuro.27.070203.144152 [PubMed] [Cross Ref]
• Drew MR, Fairhurst S., Malapani C., Horvitz JC, Balsam PD (2003). Efectes dels antagonistes de la dopamina en el moment de dos intervals. Pharmacol. Biochem. Behav. 75, 9 – 15. 10.1016 / s0091-3057 (03) 00036-4 [PubMed] [Cross Ref]
• Dunnett SB, Nathwani F., Brasted PJ (1999). Les lesions medianes prefrontals i neostriatals interrompen el rendiment en una tasca d’alternància retardada operant a les rates. Behav. Brain Res. 106, 13 – 28. 10.1016 / s0166-4328 (99) 00076-5 [PubMed] [Cross Ref]
• Durstewitz D., Seamans JK (2008). La teoria de dos estats de la dopamina de l'escorça prefrontal té rellevància per als genotips de la catecol-o-metiltransferasa i l'esquizofrènia. Biol. Psiquiatria 64, 739 – 749. 10.1016 / j.biopsych.2008.05.015 [PubMed] [Cross Ref]
• Euston DR, Gruber AJ, McNaughton BL (2012). El paper de l'escorça prefrontal medial en la memòria i la presa de decisions. Neuron 76, 1057 – 1070. 10.1016 / j.neuron.2012.12.002 [Article gratuït de PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Fales CL, Barch DM, Rundle MM, Mintun MA, Snyder AZ, Cohen JD, et al. . (2008). Transformació de la interferència emocional alterada en els circuits cerebrals de control afectiu i cognitiu en depressió major. Biol. Psiquiatria 63, 377 – 384. 10.1016 / j.biopsych.2007.06.012 [Article gratuït de PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Friedman AK, JJ Walsh, Juarez B., Ku SM, Chaudhury D., Wang J., et al. . (2014). La millora dels mecanismes de depressió en les neurones de dopamina del cervell mig aconsegueix una resistència homeostàtica. Ciència 344, 313 – 319. 10.1126 / science.1249240 [Article gratuït de PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Gabbott PL, Warner TA, Jays PR, Salway P., Busby SJ (2005). Còrtex prefrontal a la rata: projeccions a centres autònoms, motors i líquics subcorticals. J. Comp. Neurol. 492, 145 – 177. 10.1002 / cne.20738 [PubMed] [Cross Ref]
• Gee S., Ellwood I., Patel T., Luongo F., Deisseroth K., Sohal VS (2012). L'activitat sinàptica desemmascara la modulació del receptor D2 de dopamina d'una classe específica de neurones piramidals de capa V en l'escorça prefrontal. J. Neurosci. 32, 4959 – 4971. 10.1523 / JNEUROSCI.5835-11.2012 [Article gratuït de PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Gerits A., Farivar R., Rosen BR, Wald LL, Boyden ES, Vanduffel W. (2012). Els canvis en la xarxa de comportament i de funció funcional induïts òpticament en primats. Curr. Biol. 22, 1722 – 1726. 10.1016 / j.cub.2012.07.023 [Article gratuït de PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Gilmartin MR, Helmstetter FJ (2010). El traçat i el condicionament contextual de la por requereixen una activitat neuronal i una transmissió dependent del receptor NMDA a l'escorça prefrontal medial. Aprendre. Mem. 17, 289 – 296. 10.1101 / lm.1597410 [Article gratuït de PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Gilmartin MR, McEchron MD (2005). Les neurones individuals de l’escorça prefrontal medial de la rata presenten una codificació tònica i fènica durant el rastreig del condicionament de la por. Behav. Neurosci. 119, 1496 – 1510. 10.1037 / 0735-7044.119.6.1496 [PubMed] [Cross Ref]
• Gilmartin MR, Miyawaki H., Helmstetter FJ, Diba K. (2013). L'activitat prefrontal enllaça els esdeveniments que no sobreposen la memòria. J. Neurosci. 33, 10910 – 10914. 10.1523 / JNEUROSCI.0144-13.2013 [Article gratuït de PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Goldstein RZ, Volkow ND (2011). Disfunció de l'escorça prefrontal en addicció: troballes de neuroimatge i implicacions clíniques. Nat. Neurosci. 12, 652 – 669. 10.1038 / nrn3119 [Article gratuït de PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Gotlib IH, J. Joormann, KL menor, J. Hallmayer (2008). Reactivitat de l'eix HPA: mecanisme subjacent a les associacions entre 5-HTTLPR, estrès i depressió. Biol. Psiquiatria 63, 847 – 851. 10.1016 / j.biopsych.2007.10.008 [Article gratuït de PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Gradinaru V., Thompson KR, Zhang F., Mogri M., Kay K., Schneider MB, et al. . (2007). Estratègies d’orientació i lectura per al control neuronal ràpid de l’inici de manera in vitro i in vivo. J. Neurosci. 27, 14231 – 14238. 10.1523 / jneurosci.3578-07.2007 [PubMed] [Cross Ref]
• Groenewegen HJ, Wright CI, Uylings HB (1997). Les relacions anatòmiques de l'escorça prefrontal amb estructures límbiques i els ganglis basals. J. Psychopharmacol. 11, 99 – 106. 10.1177 / 026988119701100202 [PubMed] [Cross Ref]
• Gunaydin, Grosenick L., Finkelstein JC, Kauvar IV, Fenno LE, Adhikari A., et al. . (2014). Dinàmica de la projecció neural natural subjacent al comportament social. Cel·la 157, 1535 – 1551. 10.1016 / j.cell.2014.05.017 [Article gratuït de PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Hamani C., Diwan M., Isabella S., Lozano AM, Nobrega JN (2010a). Efectes de diferents paràmetres d’estimulació sobre la resposta similar a l’antidepressiu de l’estimulació cerebral profunda del cortex prefrontal medial a les rates. J. Psychiatr. Res. 44, 683 – 687. 10.1016 / j.jpsychires.2009.12.010 [PubMed] [Cross Ref]
• Hamani C., Diwan M., Macedo CE, Brandão ML, Shumake J., González-Lima F., et al. . (2010b). Efectes semblants a antidepressius de l'estimulació cerebral profunda de l'escorça prefrontal medial a les rates. Biol. Psiquiatria 67, 117 – 124. 10.1016 / j.biopsych.2009.08.025 [PubMed] [Cross Ref]
• Hamani C., Machado DC, Hipólide DC, Dubiela FP, Suchecki D., Macedo CE, et al. . (2012). L'estimulació cerebral profunda inverteix el comportament anedònic en un model crònic de depressió: el paper del factor neurotròfic derivat de la serotonina i del cervell. Biol. Psiquiatria 71, 30 – 35. 10.1016 / j.biopsych.2011.08.025 [PubMed] [Cross Ref]
• Han X., Chow BY, Zhou H., Klapoetke NC, Chuong A., Rajimehr R., et al. . (2011). Un silenciador neuronal d'alta sensibilitat a la llum: desenvolupament i aplicació al control optogenètic de l'escorça de primats no humans. Frontal. Syst. Neurosci. 5: 18. 10.3389 / fnsys.2011.00018 [Article gratuït de PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Han X., Qian X., Bernstein JG, Zhou HH, Franzesi GT, Stern P., et al. . (2009). Control òptic a escala de temps de milisegons de la dinàmica neuronal en el cervell de primats no humans. Neuron 62, 191 – 198. 10.1016 / j.neuron.2009.03.011 [Article gratuït de PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Audició de MC, Zink AN, Wickman K. (2012). Adaptacions induïdes per la cocaïna en la senyalització inhibidora metabotròpica al sistema mesocorticolímbic. Neurosci. 23, 325 – 351. 10.1515 / revneuro-2012-0045 [Article gratuït de PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Heidbreder CA, Groenewegen HJ (2003). L’escorça prefrontal medial de la rata: evidència d’una distinció dorso-ventral basada en característiques funcionals i anatòmiques. Neurosci. Biobehav. Rev. 27, 555 – 579. 10.1016 / j.neubiorev.2003.09.003 [PubMed] [Cross Ref]
• Hogarth L., Balleine BW, Corbit LH, Killcross S. (2013). Mecanismes d'aprenentatge associatiu que sustenten la transició de l'ús de drogues recreatives a l'addicció. Ann. NY Acad. Sci. 1282, 12 – 24. 10.1111 / j.1749-6632.2012.06768.x [PubMed] [Cross Ref]
• Hoover WB, Vertes RP (2007). Anàlisi anatòmica de les projeccions aferents a l'escorça prefrontal medial de la rata. Estructura del cervell. Funt. 212, 149 – 179. 10.1007 / s00429-007-0150-4 [PubMed] [Cross Ref]
• Hübner C., D. Bosch, Gall A., Lüthi A., Ehrlich I. (2014). Dissecció ex vivo d’inputs mPFC i d’hipocamp opcionalment activats per a neurones de l’amígdala basolateral: implicacions per a la por i la memòria emocional. Frontal. Behav. Neurosci. 8: 64. 10.3389 / fnbeh.2014.00064 [Article gratuït de PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Humeau Y., Herry C., Kemp N., Shaban H., Fourcaudot E., Bissiere S., et al. . (2005). L’heterogeneïtat de la columna dendrítica determina la plasticitat hebreb específica aferent a l’amígdala. Neuron 45, 119 – 131. 10.1016 / j.neuron.2004.12.019 [PubMed] [Cross Ref]
• Hyman SE (2005). Addicció: una malaltia d'aprenentatge i memòria. Am. J. Psiquiatria 162, 1414 – 1422. 10.1176 / appi.ajp.162.8.1414 [PubMed] [Cross Ref]
• Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ (2006). Mecanismes neuronals de l'addicció: el paper de l'aprenentatge i la memòria relacionats amb la recompensa. Annu. Neurosci. 29, 565 – 598. 10.1146 / annurev.neuro.29.051605.113009 [PubMed] [Cross Ref]
• Isaac JT, Ashby M., McBain CJ (2007). El paper de la subunitat GluR2 en la funció del receptor AMPA i la plasticitat sinàptica. Neuron 54, 859 – 871. 10.1016 / j.neuron.2007.06.001 [PubMed] [Cross Ref]
• Jazayeri M., Lindbloom-Brown Z., Horwitz GD (2012). Moviments sacadics dels ulls evocats per l’activació optogenètica del primat V1. Nat. Neurosci. 15, 1368 – 1370. 10.1038 / nn.3210 [Article gratuït de PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Ji G., Neugebauer V. (2012). Modulació de l’activitat cortical prefrontal medial mitjançant enregistraments in vivo i optogenètica. Mol. Cervell 5: 36. 10.1186 / 1756-6606-5-36 [Article gratuït de PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• John ER (2002). Les neurofísiques de la consciència. Brain Res. Brain Res. Rev. 39, 1 – 28. 10.1016 / s0165-0173 (02) 00142-x [PubMed] [Cross Ref]
• Kalivas PW (2009). Hipòtesi de l’homeostasi del glutamat de l’addicció. Nat. Neurosci. 10, 561 – 572. 10.1038 / nrn2515 [PubMed] [Cross Ref]
• Kalivas PW, O'Brien C. (2008). L’addicció a les drogues com a patologia de la neuroplasticitat escènica. Neuropsicofarmacologia 33, 166 – 180. 10.1038 / sj.npp.1301564 [PubMed] [Cross Ref]
• Kalivas PW, Volkow ND (2005). Les bases neuronals de l'addicció: una patologia de la motivació i l'elecció. Am. J. Psiquiatria 162, 1403 – 1413. 10.1176 / appi.ajp.162.8.1403 [PubMed] [Cross Ref]
• Kalivas PW, Volkow N., J. Seamans (2005). Motivació incontrolable en addicció: una patologia en la transmissió glutamat prefrontal-accumbens. Neuron 45, 647 – 650. 10.1016 / j.neuron.2005.02.005 [PubMed] [Cross Ref]
• Killcross S., Coutureau E. (2003). Coordinació d'accions i hàbits a l'escorça prefrontal medial de les rates. Cereb. Cortex 13, 400 – 408. 10.1093 / cercor / 13.4.400 [PubMed] [Cross Ref]
• Kim J., Ghim JW, Lee JH, Jung MW (2013). Correlats neuronals de la sincronització per interval a l'escorça prefrontal de rosegadors. J. Neurosci. 33, 13834 – 13847. 10.1523 / JNEUROSCI.1443-13.2013 [PubMed] [Cross Ref]
• Klein J., Winter C., Coquery N., Heinz A., Morgenstern R., Kupsch A., et al. . (2010). La lesió de l'escorça prefrontal medial i el nucli subtalàmic afecten selectivament el comportament de la depressió en les rates. Behav. Brain Res. 213, 73 – 81. 10.1016 / j.bbr.2010.04.036 [PubMed] [Cross Ref]
• Koenigs M., Grafman J. (2009). La neuroanatomia funcional de la depressió: rols diferents per a l'escorça prefrontal ventromedial i dorsolateral. Behav. Brain Res. 201, 239 – 243. 10.1016 / j.bbr.2009.03.004 [Article gratuït de PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Koya E., UJIMA JL, Wihbey KA, Bossert JM, Hope BT, Shaham Y. (2009). Paper de l'escorça prefrontal medial ventral en incubació de la cocaïna. Neurofarmacologia 56 (Suppl. 1), 177 – 185. 10.1016 / j.neuropharm.2008.04.022 [Article gratuït de PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Kumar S., Black SJ, Hultman R., Szabo ST, Demaio KD, Du J. et al. . (2013). Control cortical de xarxes afectives. J. Neurosci. 33, 1116 – 1129. 10.1523 / JNEUROSCI.0092-12.2013 [Article gratuït de PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Kvitsiani D., Ranade S., Hangya B., Taniguchi H., Huang JZ, Kepecs A. (2013). Correlats distints de comportament i xarxa de dos tipus de interneuron en l'escorça prefrontal. Natura 498, 363 – 366. 10.1038 / nature12176 [Article gratuït de PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• LaLumiere RT, Kalivas PW (2008). L’alliberament del glutamat al nucli del nucli accumbens és necessari per a la recerca d’heroïna. J. Neurosci. 28, 3170 – 3177. 10.1523 / JNEUROSCI.5129-07.2008 [PubMed] [Cross Ref]
• LaLumiere RT, Niehoff KE, Kalivas PW (2010). L'escorça infralímbica regula la consolidació de l'extinció després de l'autogestió de la cocaïna. Aprendre. Mem. 17, 168 – 175. 10.1101 / lm.1576810 [Article gratuït de PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Lammel S., Tye KM, Warden MR (2014). Progrés en la comprensió dels trastorns de l'ànim: dissecció optogenètica de circuits neuronals. Genes Brain Behav. 13, 38 – 51. 10.1111 / gbb.12049 [PubMed] [Cross Ref]
• Terra BB, Narayanan NS, Liu RJ, Gianessi CA, Brayton CE, Grimaldi DM, et al. . (2014). Les neurones de dopamina prefrontal medial D1 controlen la ingesta d'aliments. Nat. Neurosci. 17, 248 – 253. 10.1038 / nn.3625 [Article gratuït de PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• LeDoux JE (2000). Circuits emocionals al cervell. Annu. Neurosci. 23, 155 – 184. 10.1146 / annurev.neuro.23.1.155 [PubMed] [Cross Ref]
• Lee AT, Gee SM, Vogt D., Patel T., Rubenstein JL, Sohal VS (2014a). Les neurones piramidals de l'escorça prefrontal reben formes específiques d'excitació i inhibició de subtipus. Neuron 81, 61 – 68. 10.1016 / j.neuron.2013.10.031 [Article gratuït de PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Lee HM, Giguere PM, Roth BL (2014b). DREADDs: noves eines per al descobriment i el desenvolupament de fàrmacs. Droga Discov. Avui, 19, 469 – 473. 10.1016 / j.drudis.2013.10.018 [Article gratuït de PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Lee AT, Vogt D., Rubenstein JL, Sohal VS (2014c). Una classe de neurones GABAergic a l'escorça prefrontal envia projeccions de llarg abast al nucli accumbens i provoca un comportament d'evitació aguda. J. Neurosci. 34, 11519 – 11525. 10.1523 / JNEUROSCI.1157-14.2014 [Article gratuït de PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Lewis DA, Hashimoto T., Volk DW (2005). Neurones inhibidores corticals i esquizofrènia. Nat. Neurosci. 6, 312 – 324. 10.1038 / nrn1648 [PubMed] [Cross Ref]
• Lisman J. (2012). Excitació, inhibició, oscil·lacions locals o bucles a gran escala: què causa els símptomes de l'esquizofrènia? Curr. Opinió. Neurobiol. 22, 537 – 544. 10.1016 / j.conb.2011.10.018 [Article gratuït de PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Little JP, Carter AG (2012). Connectivitat sinàptica subcel·lular de les neurones piramidals de la capa 2 a l'escorça prefrontal medial. J. Neurosci. 32, 12808 – 12819. 10.1523 / JNEUROSCI.1616-12.2012 [Article gratuït de PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Little JP, Carter AG (2013). Mecanismes sinàptics subjacents a la connectivitat recíproca forta entre l'escorça prefrontal medial i l'amígdala basolateral. J. Neurosci. 33, 15333 – 15342. 10.1523 / JNEUROSCI.2385-13.2013 [Article gratuït de PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Liu X., Ramirez S., Pang PT, Puryear CB, Govindarajan A., Deisseroth K., et al. . (2012). L'estimulació optogenètica d'un engram d'hipocampa activa el record de la memòria de la por. Natura 484, 381 – 385. 10.1038 / nature11028 [Article gratuït de PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Lobo MK, Covington HE, 3rd, Chaudhury D., Friedman AK, Sun H., Damez-Werno D., et al. . (2010). La pèrdua específica del tipus cel·lular de la senyalització BDNF imita el control optogenètic de la recompensa de cocaïna. Ciència 330, 385 – 390. 10.1126 / science.1188472 [Article gratuït de PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Lobo MK, Karsten SL, Gray M., Geschwind DH, Yang XW (2006). Perfilat de matrius FACS de subtipus de neurones de projecció estriada en cervells de ratolí juvenils i adults. Nat. Neurosci. 9, 443 – 452. 10.1038 / nn1654 [PubMed] [Cross Ref]
• Lobo MK, Nestler EJ, Covington HE, 3rd (2012). Utilitat potencial de l’optogenètica en l’estudi de la depressió. Biol. Psiquiatria 71, 1068 – 1074. 10.1016 / j.biopsych.2011.12.026 [Article gratuït de PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Lobo MK, Zaman S., Damez-Werno DM, Koo JW, Bagot RC, DiNieri JA, et al. . (2013). InFuB inducció en subtipus de neurones espinoses mitjanes estriatals en resposta a estímuls farmacològics, emocionals i optogenètics crònics. J. Neurosci. 33, 18381 – 18395. 10.1523 / JNEUROSCI.1875-13.2013 [Article gratuït de PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Lubbers BR, van Mourik Y., Schetters D., Smit AB, De Vries TJ, Spijker S. (2014). La inserció del receptor de tipus àcid gamma-aminobutíric prefrontal controla la recaiguda induïda per la recerca de nicotina. Biol. Psiquiatria 76, 750 – 758. 10.1016 / j.biopsych.2014.02.001 [PubMed] [Cross Ref]
• Luján R., Marron Fernández de Velasco E., Aguado C., Wickman K. (2014). Nous coneixements sobre el potencial terapèutic dels canals Girk. Tendències Neurosci. 37, 20 – 29. 10.1016 / j.tins.2013.10.006 [Article gratuït de PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Lüscher C., Huber KM (2010). Grup depressió sinàptica a llarg termini dependent de 1 mGluR: mecanismes i implicacions per a circuits i malalties. Neuron 65, 445 – 459. 10.1016 / j.neuron.2010.01.016 [Article gratuït de PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Ma YY, Lee BR, Wang X., Guo C., Liu L., Cui R., et al. . (2014). Modulació bidireccional d’incubació de l’anhel de cocaïna per remodelació basada en sinapsis silencioses de l’escorça prefrontal per a projeccions accumbens. Neuron 83, 1453 – 1467. 10.1016 / j.neuron.2014.08.023 [Article gratuït de PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Mahar I., Bambico FR, Mechawar N., Nobrega JN (2014). Estrès, neurogènesi de la serotonina i de l'hipocamp en relació amb la depressió i els efectes antidepressius. Neurosci. Biobehav. Rev. 38, 173 – 192. 10.1016 / j.neubiorev.2013.11.009 [PubMed] [Cross Ref]
• Maren S., Phan KL, Liberzon I. (2013). El cervell contextual: implicacions per al condicionament, l’extinció i la psicopatologia de la por. Nat. Neurosci. 14, 417 – 428. 10.1038 / nrn3492 [PubMed] [Cross Ref]
• Martín-García E., Courtin J., Renault P., Fiancette JF, Wurtz H., Simonnet A., et al. . (2014). La freqüència de l'autoadministració de la cocaïna influeix en la recerca de fàrmacs a la rata: evidència optogenètica d'un paper de l'escorça prelímbica. Neuropsicofarmacologia 39, 2317 – 2330. 10.1038 / npp.2014.66 [Article gratuït de PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Mattis J., Tye KM, EA Ferenczi, C. Ramakrishnan, DJ O'Shea, Prakash R., et al. . (2012). Principis per aplicar eines optogenètiques derivades de l'anàlisi comparativa directa de les opsines microbianes. Nat. Mètodes 9, 159 – 172. 10.1038 / nmeth.1808 [Article gratuït de PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Mayberg HS, Lozano AM, Voon V., McNeely HE, Seminowicz D., Hamani C., et al. . (2005). Estimulació cerebral profunda per a la depressió resistent al tractament. Neuron 45, 651 – 660. 10.1016 / j.neuron.2005.02.014 [PubMed] [Cross Ref]
• McFarland K., Lapish CC, Kalivas PW (2003). L'alliberament prefrontal del glutamat al nucli del nucli accumbens media la recuperació de la droga que es va provocar mitjançant la recuperació de cocaïna. J. Neurosci. 23, 3531 – 3537. [PubMed]
• J. McLaughlin, vegeu RE (2003). La inactivació selectiva de l'escorça prefrontal dorsomedial i l’amígdala basolateral atenua el restabliment d’una determinada condició de comportament de cerca de cocaïna extingida en rates. Psicofarmacologia (Berl) 168, 57 – 65. 10.1007 / s00213-002-1196-x [PubMed] [Cross Ref]
• Meyer-Lindenberg A. (2010). Des de mapes a mecanismes a través de la neuroimatge de l'esquizofrènia. Natura 468, 194 – 202. 10.1038 / nature09569 [PubMed] [Cross Ref]
• Milad MR, Quirk GJ (2002). Les neurones en el cortex prefrontal medial senyal de memòria per extinció de la por. Natura 420, 70 – 74. 10.1038 / nature01138 [PubMed] [Cross Ref]
• Milad MR, Quirk GJ (2012). Extinció del temor com a model de neurociència translacional: deu anys de progrés. Annu. Rev. Psychol. 63, 129 – 151. 10.1146 / annurev.psych.121208.131631 [PubMed] [Cross Ref]
• Miller EK, Cohen JD (2001). Una teoria integradora de la funció de l'escorça prefrontal. Annu. Neurosci. 24, 167 – 202. 10.1146 / annurev.neuro.24.1.167 [PubMed] [Cross Ref]
• Morgan MA, LeDoux JE (1995). Contribució diferencial de l'escorça prefrontal medial dorsal i ventral per a l’adquisició i l’extinció de la por condicionada a les rates. Behav. Neurosci. 109, 681 – 688. 10.1037 // 0735-7044.109.4.681 [PubMed] [Cross Ref]
• Murrough JW, Iacoviello B., Neumeister A., ​​Charney DS, Iosifescu DV (2011). Disfunció cognitiva en depressió: neurocircuitri i noves estratègies terapèutiques. Neurobiol. Aprendre. Mem. 96, 553 – 563. 10.1016 / j.nlm.2011.06.006 [PubMed] [Cross Ref]
• Narayanan NS, Terra BB, Solder JE, Deisseroth K., DiLeone RJ (2012). Per controlar el temps, es requereix una senyalització de la dopamina Dfrontum D1. Proc. Natl. Acad. Sci. EUA 109, 20726 – 20731. 10.1073 / pnas.1211258109 [Article gratuït de PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Nestler EJ, Hyman SE (2010). Models animals de trastorns neuropsiquiàtrics. Nat. Neurosci. 13, 1161 – 1169. 10.1038 / nn.2647 [Article gratuït de PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Pascoli V., Terrier J., Espallergues J., Valjent E., O'Connor CE, Lüscher C. (2014). Formes contrastades de components de control de la plasticitat evocats per la cocaïna de la recaiguda. Natura 509, 459 – 464. 10.1038 / nature13257 [PubMed] [Cross Ref]
• Pascoli V., Turiault M., Lüscher C. (2012). La reversió de la potenciació sinàptica evocada per la cocaïna restableix el comportament adaptatiu induït per un medicament. Natura 481, 71 – 75. 10.1038 / nature10709 [PubMed] [Cross Ref]
• Peled A. (2011). Control neuronal optogenètic en l'esquizofrènia. Med. Hipòtesis 76, 914 – 921. 10.1016 / j.mehy.2011.03.009 [PubMed] [Cross Ref]
• Peters J., Kalivas PW, Quirk GJ (2009). Circuits d’extinció per sobre de la por i l’addicció a l’escorça prefrontal. Aprendre. Mem. 16, 279 – 288. 10.1101 / lm.1041309 [Article gratuït de PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Peters J., LaLumiere RT, Kalivas PW (2008). L’escorça prefrontal infralímbica és responsable d’inhibir la cerca de cocaïna a les rates extingides. J. Neurosci. 28, 6046 – 6053. 10.1523 / JNEUROSCI.1045-08.2008 [Article gratuït de PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Peters J., Pattij T., De Vries TJ (2013). Orientació a memòries de cocaïna versus heroïna: rols divergents a l'escorça prefrontal ventromedial. Tendències Pharmacol. Sci. 34, 689 – 695. 10.1016 / j.tips.2013.10.004 [PubMed] [Cross Ref]
• Petreanu L., Huber D., Sobczyk A., Svoboda K. (2007). Mapat de circuits assistits per Channelrhodopsin-2 de projeccions calósiques de llarg abast. Nat. Neurosci. 10, 663 – 668. 10.1038 / nn1891 [PubMed] [Cross Ref]
• Ralph RJ, Varty GB, Kelly MA, Wang YM, Caron MG, Rubinstein M., et al. . (1999). El subtipus de dopamina D2, però no D3 o D4, és essencial per a la interrupció de la inhibició de prepulse produïda per amfetamina en ratolins. J. Neurosci. 19, 4627 – 4633. [PubMed]
• Ramos BP, Stark D., Verduzco L., Van Dyck CH, Arnsten AF (2006). L’estimulació de l’adrenoceptor Alpha2A millora la regulació cortical prefrontal del comportament mitjançant la inhibició de la senyalització de l’AMPc en els animals d’envelliment. Aprendre. Mem. 13, 770 – 776. 10.1101 / lm.298006 [Article gratuït de PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Robbins TW, Roberts AC (2007). Regulació diferencial de la funció fronto-executiva per les monoaminas i l'acetilcolina. Cereb. Cortex 17 (Suppl. 1), i151 – i160. 10.1093 / cercor / bhm066 [PubMed] [Cross Ref]
• Robinson TE, Berridge KC (1993). Les bases neuronals del desig de fàrmacs: una teoria de la sensibilització i la sensibilització de l'addicció. Brain Res. Brain Res. Rev. 18, 247 – 291. 10.1016 / 0165-0173 (93) 90013-p [PubMed] [Cross Ref]
• Rogers JL, Ghee S., vegeu RE (2008). El circuit neuronal subjacent al restabliment del comportament que busca la heroïna en un model animal de recaiguda. Neurociència 151, 579 – 588. 10.1016 / j.neuroscience.2007.10.012 [Article gratuït de PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Romanski LM, Tian B., Fritz J., Mishkin M., PS Goldman-Rakic, Rauschecker JP (1999). Els fluxos dobles d'afeccions auditives tenen com a objectiu múltiples dominis a l'escorça prefrontal dels primats. Nat. Neurosci. 2, 1131 – 1136. 10.1038 / 16056 [Article gratuït de PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Ross CA, Margolis RL, Reading SA, Pletnikov M., Coyle JT (2006). Neurobiologia de l'esquizofrènia. Neuron 52, 139 – 153. 10.1016 / j.neuron.2006.09.015 [PubMed] [Cross Ref]
• Rossetti ZL, Carboni S. (2005). Elevacions de noradrenalina i dopamina a l'escorça prefrontal de la rata en memòria de treball espacial. J. Neurosci. 25, 2322 – 2329. 10.1523 / jneurosci.3038-04.2005 [PubMed] [Cross Ref]
• Rossi MA, Hayrapetyan VY, Maimon B., Mak K., Je HS, Yin HH (2012). Mecanismes corticals frontals al voltant de l'alternança retardada en ratolins. J. Neurophysiol. 108, 1211 – 1222. 10.1152 / jn.01060.2011 [PubMed] [Cross Ref]
• Sartorius A., Kiening KL, Kirsch P., Von Gall CC, U. Haberkorn, Unterberg AW, et al. . (2010). Remissió de la depressió major sota l'estimulació cerebral profunda de la habenula lateral en un pacient amb teràpia refractària. Biol. Psiquiatria 67, e9 – e11. 10.1016 / j.biopsych.2009.08.027 [PubMed] [Cross Ref]
• Seamans JK, Yang CR (2004). Les principals característiques i mecanismes de la modulació de la dopamina a l’escorça prefrontal. Prog. Neurobiol. 74, 1 – 58. 10.1016 / j.pneurobio.2004.05.006 [PubMed] [Cross Ref]
• Seeman P., Kapur S. (2000). Esquizofrènia: més dopamina, més receptors D2. Proc. Natl. Acad. Sci. EUA 97, 7673 – 7675. 10.1073 / pnas.97.14.7673 [Article gratuït de PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Seif T., Chang SJ, JA Simms, Gibb SL, J. Dadgar, Chen BT, et al. . (2013). L'activació cortical dels accumens NMDARs hiperpolarització activa la ingesta d'alcohol resistent a l'aversió. Nat. Neurosci. 16, 1094 – 1100. 10.1038 / nn.3445 [Article gratuït de PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Sesack SR, Deutch AY, Roth RH, Bunney BS (1989). Organització topogràfica de les projeccions eferentes de l'escorça prefrontal medial a la rata: estudi de traçat de tracte anterògraf amb leucoagglutinina de Phaseolus vulgaris. J. Comp. Neurol. 290, 213 – 242. 10.1002 / cne.902900205 [PubMed] [Cross Ref]
• Sheline YI, Preu JL, Yan Z., Mintun MA (2010). La ressonància magnètica funcional en estat de repòs a la depressió desemmascara una major connectivitat entre xarxes a través del nexe dorsal. Proc. Natl. Acad. Sci. EUA 107, 11020 – 11025. 10.1073 / pnas.1000446107 [Article gratuït de PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Shenhav A., Botvinick MM (2013). Acció motivada: nova llum sobre circuits prefrontals-neuromoduladors. Curr. Biol. 23, R161 – R163. 10.1016 / j.cub.2012.12.028 [PubMed] [Cross Ref]
• Sierra-Mercat D., Padilla-Coreano N., Quirk GJ (2011). Funcions dissociables de les cortícies prelimbiques i infralímbiques, de l'hipocamp ventral i de l'amígdala basolateral en l'expressió i l'extinció de la por condicionada. Neuropsicofarmacologia 36, 529 – 538. 10.1038 / npp.2010.184 [Article gratuït de PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Slattery DA, Neumann ID, Cryan JF (2011). La inactivació transitòria de l'escorça infralímbica indueix efectes similars als antidepressius en la rata. J. Psychopharmacol. 25, 1295 – 1303. 10.1177 / 0269881110368873 [PubMed] [Cross Ref]
• Smith KS, Graybiel AM (2013). Una visió dual de l'operador del comportament habitual que reflecteix la dinàmica cortical i estriatal. Neuron 79, 361 – 374. 10.1016 / j.neuron.2013.07.032 [Article gratuït de PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Smith KS, Virkud A., Deisseroth K., Graybiel AM (2012). Control online reversible del comportament habitual per pertorbació optogenètica de l'escorça prefrontal medial. Proc. Natl. Acad. Sci. EUA 109, 18932 – 18937. 10.1073 / pnas.1216264109 [Article gratuït de PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Sohal VS (2012). Aprofundiment en les oscil·lacions corticals derivades dels estudis optogenètics. Biol. Psiquiatria 71, 1039 – 1045. 10.1016 / j.biopsych.2012.01.024 [Article gratuït de PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Sohal VS, Zhang F., Yizhar O., Deisseroth K. (2009). Les neurones de parvalbumina i els ritmes gamma milloren el rendiment del circuit cortical. Natura 459, 698 – 702. 10.1038 / nature07991 [Article gratuït de PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Southwick SM, Vythilingam M., Charney DS (2005). La psicobiologia de la depressió i la resistència a l'estrès: implicacions per a la prevenció i el tractament. Annu. Rev. Clin. Psicòloga. 1, 255 – 291. 10.1146 / annurev.clinpsy.1.102803.143948 [PubMed] [Cross Ref]
• Sparta DR, Hovelsø N., Mason AO, Kantak PA, Ung RL, Decot HK, et al. . (2014). L'activació de les interneurones de parvalbumina cortical prefrontal facilita l'extinció del comportament que busca la recompensa. J. Neurosci. 34, 3699 – 3705. 10.1523 / jneurosci.0235-13.2014 [Article gratuït de PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Sparta DR, Stamatakis AM, Phillips JL, Hovelso N., Van Zessen R., Stuber GD (2012). Construcció de fibres òptiques implantables per a la manipulació optogenètica a llarg termini de circuits neuronals. Nat. Protoc. 7, 12 – 23. 10.1038 / nprot.2011.413 [PubMed] [Cross Ref]
• Stefanik MT, Kalivas PW (2013). Dissecció Optogenètica de les projeccions basals de l'amígdala durant la recuperació induïda per la coca de la recerca de cocaïna. Frontal. Behav. Neurosci. 7: 213. 10.3389 / fnbeh.2013.00213 [Article gratuït de PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Stefanik MT, Moussawi K., Kupchik YM, Smith KC, Miller RL, Huff ML, et al. . (2013). Inhibició optogenètica de la recerca de cocaïna en rates. Addicte. Biol. 18, 50 – 53. 10.1111 / j.1369-1600.2012.00479.x [Article gratuït de PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Steinberg EE, DJ Christoffel, Deisseroth K., RC Malenka (2014). Circuits il·luminants rellevants per als trastorns psiquiàtrics amb optogenètica. Curr. Opinió. Neurobiol. 30C, 9 – 16. 10.1016 / j.conb.2014.08.004 [Article gratuït de PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Sternson SM, Roth BL (2014). Eines quimiogenètiques per interrogar funcions cerebrals. Annu. Neurosci. 37, 387 – 407. 10.1146 / annurev-neuro-071013-014048 [PubMed] [Cross Ref]
• Stuber GD, Sparta DR, Stamatakis AM, Van Leeuwen WA, Hardjoprajitno JE, Cho S., et al. . (2011). La transmissió excitativa de l'amígdala al nucli accumbens facilita la recerca de recompenses. Natura 475, 377 – 380. 10.1038 / nature10194 [Article gratuït de PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Suska A., Lee BR, Huang YH, Dong Y., Schlüter OM (2013). La millora presinàptica selectiva de l'escorça prefrontal cap al nucli accumbens per la via de la cocaïna. Proc. Natl. Acad. Sci. EUA 110, 713 – 718. 10.1073 / pnas.1206287110 [Article gratuït de PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Tiffany ST, Conklin CA (2000). Un model de processament cognitiu del consum de begudes alcohòliques i alcohol compulsiu. Addicció 95 (Suppl. 2), S145 – S153. 10.1046 / j.1360-0443.95.8s2.3.x [PubMed] [Cross Ref]
• Touriño C., Eban-Rothschild A., de Lecea L. (2013). Optogenètica en malalties psiquiàtriques. Curr. Opinió. Neurobiol. 23, 430 – 435. 10.1016 / j.conb.2013.03.007 [Article gratuït de PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Treadway MT, Buckholtz JW, Zald DH (2013). L’estrès percebut prediu l’elaboració d’un processament de retroalimentació de recompenses i pèrdues en l’escorça prefrontal medial. Frontal. Brunzit. Neurosci. 7: 180. 10.3389 / fnhum.2013.00180 [Article gratuït de PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Treadway MT, Zald DH (2011). Reconsiderant l'anhedonia en la depressió: lliçons de la neurociència translacional. Neurosci. Biobehav. Rev. 35, 537 – 555. 10.1016 / j.neubiorev.2010.06.006 [Article gratuït de PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Tye KM, Deisseroth K. (2012). Investigació optogenètica de circuits neuronals subjacent a la malaltia cerebral en models animals. Nat. Neurosci. 13, 251 – 266. 10.1038 / nrn3171 [PubMed] [Cross Ref]
• Tzschentke TM (2001). Farmacologia i farmacologia conductual del sistema de dopamina mesocortical. Prog. Neurobiol. 63, 241 – 320. 10.1016 / s0301-0082 (00) 00033-2 [PubMed] [Cross Ref]
• Uhlhaas PJ, Singer W. (2006). Sincronia neuronal en trastorns cerebrals: rellevància per a disfuncions cognitives i fisiopatologia. Neuron 52, 155 – 168. 10.1016 / j.neuron.2006.09.020 [PubMed] [Cross Ref]
• Uhlhaas PJ, Singer W. (2010). Oscil·lacions neuronals anormals i sincronia en l'esquizofrènia. Nat. Neurosci. 11, 100 – 113. 10.1038 / nrn2774 [PubMed] [Cross Ref]
• Uhlhaas PJ, Haenschel C., Nikolić D., Singer W. (2008). El paper de les oscil·lacions i la sincronia en les xarxes corticals i la seva rellevància putativa per a la fisiopatologia de l'esquizofrènia. Schizophr. Bull. 34, 927 – 943. 10.1093 / schbul / sbn062 [Article gratuït de PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Uylings HB, Groenewegen HJ, Kolb B. (2003). Les rates tenen una escorça prefrontal? Behav. Brain Res. 146, 3 – 17. 10.1016 / j.bbr.2003.09.028 [PubMed] [Cross Ref]
• Van den Oever MC, Rotaru DC, JA Heinsbroek, Gouwenberg Y., Deisseroth K., Stuber GD, et al. . (2013). Les cèl·lules piramidals de l’escorça prefrontal ventromedial tenen un paper dinàmic temporal en la memòria i l’extinció de la memòria associada a la cocaïna. J. Neurosci. 33, 18225 – 18233. 10.1523 / jneurosci.2412-13.2013 [Article gratuït de PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Van den Oever MC, Spijker S., Smit AB, De Vries TJ (2010). Mecanismes de plasticitat prefrontal de l'escorça en recerca i recaiguda de fàrmacs. Neurosci. Biobehav. Rev. 35, 276 – 284. 10.1016 / j.neubiorev.2009.11.016 [PubMed] [Cross Ref]
• Veerakumar A., ​​Challis C., P. Gupta, Da J., Upadhyay A., Beck SG, et al. . (2014). Els efectes antidepressius de l'estimulació cerebral profunda cortical coincideixen amb les adaptacions pro-neuroplàstiques dels sistemes de serotonina. Biol. Psiquiatria 76, 203 – 212. 10.1016 / j.biopsych.2013.12.009 [Article gratuït de PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Vertes RP (2004). Projeccions diferencials de l'escorça infralímbica i prelímbica a la rata. Synapse 51, 32 – 58. 10.1002 / syn.10279 [PubMed] [Cross Ref]
• Vertes RP (2006). Interaccions entre l'escorça prefrontal medial, l'hipocamp i el tàlem de la línia mitjana en el processament emocional i cognitiu de la rata. Neurociència 142, 1 – 20. 10.1016 / j.neuroscience.2006.06.027 [PubMed] [Cross Ref]
• Vialou V., Bagot RC, Cahill ME, Ferguson D., Robison AJ, Dietz DM, et al. . (2014). Circuit cortical prefrontal per a comportaments relacionats amb la depressió i l'ansietat mediats per la colecistoquinina: paper de BFosB. J. Neurosci. 34, 3878 – 3887. 10.1523 / jneurosci.1787-13.2014 [Article gratuït de PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Volman I., Roelofs K., Koch S., Verhagen L., Toni I. (2011). La inhibició de l'escorça prefrontal anterior afecta el control de les accions emocionals socials Curr. Biol. 21, 1766 – 1770. 10.1016 / j.cub.2011.08.050 [PubMed] [Cross Ref]
• Voorn P., Vanderschuren LJ, Groenewegen HJ, Robbins TW, Pennartz CM (2004). Posar un gir en la divisió dorsal-ventral de l'estria. Tendències Neurosci. 27, 468 – 474. 10.1016 / j.tins.2004.06.006 [PubMed] [Cross Ref]
• Wang X., Carlén M. (2012). Dissecció optogenètica de processos d'informació cortical-brillant en l'esquizofrènia. Brain Res. 1476, 31 – 37. 10.1016 / j.brainres.2012.04.015 [PubMed] [Cross Ref]
• Warden MR, Selimbeyoglu A., JJ Mirzabekov, Lo M., KR Thompson, Kim SY, et al. . (2012). Una projecció neuronal del còrtex-tronc cerebral prefrontal que controla la resposta al repte del comportament. Natura 492, 428 – 432. 10.1038 / nature11617 [PubMed] [Cross Ref]
• Willcocks AL, McNally GP (2013). El paper de l'escorça prefrontal medial en l'extinció i la recuperació de l'alcoholisme a les rates. Eur. J. Neurosci. 37, 259 – 268. 10.1111 / ejn.12031 [PubMed] [Cross Ref]
• Willner P., Scheel-Kruger J., Belzung C. (2013). La neurobiologia de la depressió i l’acció antidepressiva. Neurosci. Biobehav. Rev. 37, 2331 – 2371. 10.1016 / j.neubiorev.2012.12.007 [PubMed] [Cross Ref]
• Organització Mundial de la Salut (2012). Fitxa informativa de depressió núm. 290. Disponible en línia a: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs369/en/. S'ha accedit a l'agost 21, 2014.
• Yizhar O. (2012). Introducció a la funció de comportament social. Biol. Psiquiatria 71, 1075 – 1080. 10.1016 / j.biopsych.2011.12.029 [PubMed] [Cross Ref]
• Yizhar O., Fenno LE, Davidson TJ, Mogri M., Deisseroth K. (2011a). Optogenètica en sistemes neuronals. Neuron 71, 9 – 34. 10.1016 / j.neuron.2011.06.004 [PubMed] [Cross Ref]
• Yizhar O., Fenno LE, Prigge M., Schneider F., Davidson TJ, O'shea DJ, et al. . (2011b). Balanç d’excitació / inhibició neocortical en el processament de la informació i la disfunció social. Natura 477, 171 – 178. 10.1038 / nature10360 [Article gratuït de PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Zhang Z., Cordeiro Matos S., Jego S., Adamantidis A., Seguela P. (2013). La norepinefrina impulsa l’activitat persistent en l’escorça prefrontal a través d’adrenoceptors sinèrgics alpha1 i alpha2. PLoS One 8: e66122. 10.1371 / journal.pone.0066122 [Article gratuït de PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Zhang F., Gradinaru V., Adamantidis AR, Durand R., Airan RD, de Lecea L., et al. . (2010). Interrogació optogenètica de circuits neuronals: tecnologia per a sondejar estructures cerebrals de mamífers. Nat. Protoc. 5, 439 – 456. 10.1038 / nprot.2009.226 [Article gratuït de PMC] [PubMed] [Cross Ref]