Presa de decisions i drogodependència (2006) Orbitofrontal Cortex

Anar a:

abstracte

introducció

La nostra capacitat per formar expectatives sobre la conveniència o el valor dels esdeveniments imminents és la base de gran part de la nostra emoció i el nostre comportament. De fet, la formació d’aquestes expectatives suposa una funció fonamental de dues funcions àmplies. D'una banda, les expectatives guien el nostre comportament immediat i ens permeten perseguir objectius i evitar danys potencials. D'altra banda, les expectatives es poden comparar amb els resultats reals per facilitar l'aprenentatge de manera que el comportament futur pugui ser més adaptatiu. Ambdues funcions requereixen que la informació sobre els resultats esperats es mantingui en la memòria de manera que pugui ser comparada i integrada amb informació sobre l'estat intern i els objectius actuals. Un procés integrador d'aquest tipus genera un senyal a què ens referirem com a esperança de resultats, un terme que els teòrics de l’aprenentatge usarà per referir-se a una representació interna de les conseqüències que poden seguir un acte específic [1]. Es preveu que la interrupció d’aquest senyal generi una infinitat de dificultats, tant en la capacitat de prendre decisions adaptatives com en aprendre de les conseqüències negatives de les decisions. En aquesta revisió, descrivim primer evidències recents que el còrtex orbitofrontal (OFC) juga un paper crucial en la generació i ús de les expectatives de resultats. Posteriorment, discutirem proves recents que les decisions inadaptatives que caracteritzen la toxicomania reflecteixen, en part, una interrupció d’aquest senyal com a conseqüència de canvis induïts per drogues a l’OFC i les àrees del cervell relacionades.

L'activitat neuronal en el comportament OFC i dependent de OFC reflecteix un paper crucial de la OFC en la generació de expectatives de resultats

La capacitat de mantenir la informació de manera que pugui ser manipulada, integrada amb una altra informació i després usada per guiar el comportament, ha estat descrita de manera diversa com a memòria de treball, de bloc de notes o de representació, i depèn de manera crucial de l'escorça prefrontal [2]. Dins de l’escorça prefrontal, l’OFC, per les seves connexions amb àrees límbiques, es troba en una posició única per permetre a la informació associativa els resultats o les conseqüències d’accedir a la memòria representativa (Caixa 1). De fet, un nombre creixent d’estudis suggereixen que hi ha un correlat neuronal del valor esperat dels resultats i potser generat al OFC. Per exemple, els estudis de neuroimatge humana demostren que el flux sanguini canvia a l'OFC durant l’anticipació dels resultats esperats i també quan el valor d’un resultat esperat es modifica o no s’ha lliurat.3-6]. Aquesta activació sembla reflectir el valor d’incentiu d'aquests elements i s’observa quan s’utilitza aquesta informació per guiar les decisions [7]. Aquests resultats suggereixen que les neurones de l’OFC augmenten l’activitat quan es processa aquesta informació. En conseqüència, l’activitat neuronal de l’OFC que precedeix les recompenses o càstigs previstos augmenta, normalment reflectint els valors d’incentius d’aquests resultats [8-11]. Per exemple, quan es presenten micos signes visuals emparellats amb recompenses preferides de manera diferent, les neurones del OFC disparen de manera selectiva segons si el resultat previst és la recompensa preferida o no preferida dins d'aquest bloc de prova.10]. A més, Roesch i Olson [11] recentment han demostrat que disparar al OFC rastreja diverses altres mètriques específiques del valor del resultat. Per exemple, les neurones disparen de manera diferent per obtenir una recompensa en funció de la seva mida esperada, el temps previst necessari per obtenir-lo i les possibles conseqüències aversives associades a un comportament inadequat [11,12].

Quadre 1. L'anatomia del circuit orbitofrontal en rates i primats

Rose i Woolsey [53] va proposar que l’escorça prefrontal pogués estar definida per les projeccions del tàlem mediodorsal (MD) més que per l’anàlisi estratogràfica [54]. Aquesta definició proporciona una base per definir els homòlegs prefrontals entre les espècies. No obstant això, són les similituds funcionals i anatòmiques les que defineixen veritablement les àrees homòlegs (figura I d’aquest quadre).

A la rata, el MD es pot dividir en tres segments [55,56]. Les projeccions dels segments central i central del MD defineixen una regió que inclou les àrees orbitals i les corbes insulars agrales ventral i dorsal [55-58]. Aquestes regions del MD en rata reben afeccions directes de l'amígdala, el lòbul temporal medial, el pallidum ventral i l'àrea tegmental ventral, i reben aportacions olfactives de l'escorça piriforme [55,56,59]. Aquest patró de connectivitat és similar al de la divisió magnocel·lular de primats localitzada medialment, que defineix la subdivisió prefrontal orbital en primats.60-62]. Per tant, una regió definida a la zona orbital de l'escorça prefrontal de la rata és susceptible de rebre l'entrada del tàlem que és molt similar a la que arriba a l'escorça prefrontal orbital dels primats. Basant-se, en part, en aquest patró d’entrada, els camps de projecció del MD medial i central a les zones insulars orbitals i agranulars de l’escorça prefrontal de la rata han estat proposats com a homòlegs a la regió orbitofrontal del primat [55,57,63-65]. Aquestes àrees en rosegadors inclouen l’escorça insular agranular dorsal i ventral, i les regions orbitals laterals i ventrolaterals. Aquesta concepció de l’escorça orbitofrontal de la rata (OFC) no inclou l’escorça orbital medial o ventromedial, que es troba al llarg de la paret medial de l’hemisferi. Aquesta regió té patrons de connectivitat amb el MD i altres àrees més semblants a altres regions de la paret medial.

Altres connexions importants ressalten la similitud entre l'OCA de la rata i el CIF del primat. Potser els més notables són les connexions recíproques amb el complex basolateral de l’amígdala (ABL), una regió que es creu que està involucrada en aspectes afectius o motivacionals de l’aprenentatge.66-74]. En primats, aquestes connexions han estat invocades per explicar similituds específiques en anomalies de comportament resultants de danys a l'OFC o a l'ABL [14,17,75-77]. Connexions recíproques entre l’amígdala basolateral i les àrees dins de l’OFC de rata, particularment l’escorça insular agranular [58,78-80], suggereixen que les interaccions entre aquestes estructures poden ser igualment importants per a la regulació de les funcions conductuals a les rates. A més, tant en rates com en primats, la OFC proporciona una forta projecció eferente al nucli accumbens, que se superposa amb la innervació d’estructures límbiques com l’ABL i el subiculum [81-84]. El circuit específic que connecta l'OFC, les estructures límbiques i el nucli accumbens presenta un sorprenent paral·lel entre espècies que suggereixen possibles similituds en les interaccions funcionals entre aquests components principals del cervell anterior.81,84,85].

Figura I

Relacions anatòmiques de l'OFC (blau) en rates i micos. Basant-se en el seu patró de connectivitat amb el tàlem mediodorsal (MD, verd), amígdala (taronja) i estriado (rosa), les zones insulars orbitals i agranulars a l'escorça prefrontal de la rata són homòlegs al primat OFC. En ambdues espècies, la OFC rep una aportació robusta de les cortícies sensorials i la informació associativa de l’amígdala, i envia sortides al sistema motor a través de l’estriat. Cada quadre il·lustra una secció coronal representativa. Abreviatures addicionals: AId, insula dorsal agranular; AIv, insula ventral agranular; c, central; CD, caudat; LO, orbital lateral; m, medial; NAc, nucli del nucli accumbens; RABL, amígdala basolateral rostral; VO, orbital ventral, incloses regions orbitals ventrolaterals i ventromedials; VP, pallidum ventral.

Aquesta activitat anticipadora sembla ser una característica comuna de l’activitat d’activitat al OFC a través de moltes tasques en què es produeixen esdeveniments en un ordre seqüencial i, per tant, previsible.Caixa 2). És important destacar, però, que aquestes respostes selectives es poden observar en absència de senyals de senyalització i s'adquireixen a mesura que els animals aprenen que determinades indicacions prediuen un resultat específic. En altres paraules, aquesta activitat selectiva representa l’expectativa d’un animal, basat en l’experiència, de possibles resultats. Aquestes funcions s’il·lustren a figura 1, que mostra la resposta de la població de les neurones OFC registrades en rates a mesura que aprenen i inverteixen nous problemes de discriminació d'olor [8,9,13]. En aquesta tasca senzilla, la rata ha d’aprendre que una olor prediu recompensa en un pou de fluid proper, mentre que l’altre olor prediu el càstig. Al començament de l’aprenentatge, les neurones de l’OFC responen a un, però no a l’altre. Al mateix temps, les neurones també comencen a respondre en previsió del seu resultat preferit. Durant una sèrie d’estudis, 15-20% de les neurones de l’OFC van desenvolupar aquesta activitat en aquesta tasca, disparant anticipant-se a la presentació de sacarosa o quinina.8,9,13]. L'activitat en aquesta població neural reflecteix el valor dels resultats esperats, mantinguts en allò que hem definit aquí com a memòria representativa.

Quadre 2. L’activitat orbitofrontal proporciona un senyal constant del valor dels esdeveniments imminents

L’escorça orbitofrontal (OFC) està ben posicionada per utilitzar informació associativa per predir i després assenyalar el valor dels esdeveniments futurs. Tot i que el text principal d’aquesta revisió se centra en l’activitat durant els períodes de demora abans de recompensar per aïllar aquest senyal, l’extensió lògica d’aquest argument és que l’activitat al OFC codifica aquest senyal al llarg de l’execució d’una tasca. Per tant, l'OFC proporciona un comentari en marxa sobre el valor relatiu de l'estat actual i dels possibles cursos d'actuació considerats.

Aquest paper es fa palès en l’activitat d’activitat de les neurones OFC durant el mostreig d’indicacions que són predictives de recompensa o càstig.86-88]. Per exemple, a les rates entrenades per realitzar una tasca de discriminació de vuit olors, en la qual es van associar quatre olors a la recompensa i quatre olors es van associar amb la no recompensa, les neurones OFC estaven més fortament influïdes pel significat associatiu de les senyals olor que per la identitats actuals d'olor [87]. De fet, si la identitat de l’olor es fa irrellevant, les neurones OFC ignoraran aquesta característica sensorial de la marca. Això va ser demostrat per Ramus i Eichenbaum [89], que va formar a les rates en una tasca contínua de no coincidència amb mostra, de vuit olors, en la qual la construcció rellevant associada a la recompensa no és la identitat de l'olor, sinó la comparació de "coincidència" o "no coincideix" entre el senyal el judici actual i anterior. Van descobrir que 64% de les neurones sensibles va discriminar aquesta comparació entre partits i no coincidències, mentre que només 16% va disparar selectivament a una de les olors.

Tot i que s'ha interpretat la codificació selectiva com a codificació associativa, suggerim que aquesta activitat neuronal representa realment l’avaluació contínua dels resultats potencials de l’animal. Per tant, l’activació selectiva d’aquestes neurones no reflecteix simplement el fet que un indicador específic s’ha associat de manera fiable a un resultat concret en el passat, sinó que reflecteix el judici de l’animal donat les circumstàncies actuals que, actuant sobre aquesta informació associativa, ho faran conduirà a aquest resultat en el futur. Aquest judici es representa com el valor d'aquest resultat específic en relació amb els objectius o desitjos interns, i aquestes expectatives s’actualitzen constantment. Per tant, l’acusació al OFC reflecteix, en essència, el valor esperat de l’estat posterior que es generarà donada una resposta particular, si aquest estat és un reforç principal o simplement un pas cap a aquest objectiu final. En coherència amb aquesta proposta, una revisió de la literatura mostra que la codificació a l'OFC diferencia de forma fiable molts esdeveniments, fins i tot aquells que s’eliminen del lliurament real de premis, si proporcionen informació sobre la probabilitat de recompensa futura (figura I d’aquest quadre). Per exemple, en l’entrenament de la discriminació contra l’olor, les neurones OFC es disparen per anticipar-se al cop de nas que precedeix el mostreig d’olors. La resposta d'aquestes neurones difereix segons si la seqüència dels assaigs recents [87,90] o el lloc [91] prediu una alta probabilitat de recompensa.

Figura I

Activitat neuronal a l'OFC en previsió de proves. Les neurones de l'OCT de la rata es van registrar durant la realització d'una tasca de discriminació d'olor Go-NoGo de vuit olors. Es mostra l’activitat en quatre neurones orbitofrontals diferents, sincronitzades amb quatre esdeveniments de tasca diferents (a – d). L'activitat es mostra en format de trama a la part superior i com a histograma de temps peri-esdeveniment a la part inferior de cada panell; les etiquetes sobre cada figura indiquen l’esdeveniment de sincronització i qualsevol esdeveniment que s’ha produït abans o després de l’aparició lleugera (LT-ON), l’olor (OD-POK), l’olor (OD-ON), l’aigua (WAT-POK) o l’aigua. (WAT-DEL). Els números indiquen el nombre d’assaigs (n) i nombre d’espigues per segon. Els quatre neurones cadascun van disparar en associació amb un esdeveniment diferent, i el tret a cada neurona va augmentar en previsió d’aquest esdeveniment. Adaptat, amb permís, de [87].

 

figura 1

Senyalització de les expectatives de resultats a l'escorça orbitofrontal. Les barres negres mostren la resposta en assajos que impliquen el resultat preferit de les neurones en la fase post-criteri. Les barres blanques mostren la resposta al resultat no preferit. L'activitat està sincronitzada ...

Després d'aprendre, aquestes neurones vénen a ser activades per les indicacions que prediuen els seus resultats preferits, de manera que assenyalen el resultat esperat fins i tot abans que es realitzi una resposta. Això és evident en la resposta de la població presentada a figura 1, que mostra una activitat més gran, després d’aprendre, en resposta a l’intensitat de l’olor que prediu el resultat preferit de la població neuronal. Aquests senyals permetrien a un animal utilitzar les expectatives de resultats probables per orientar les respostes a les indicacions i facilitar l'aprenentatge quan es violen les expectatives.

La idea que el OFC guia el comportament mitjançant la senyalització de les expectatives de resultats és coherent amb els efectes dels danys causats per l'OFC a la conducta. Aquests efectes són típicament evidents quan la resposta adequada no es pot seleccionar mitjançant associacions simples, sinó que requereix que les expectatives de resultats s'integrin al llarg del temps o que es puguin comparar entre respostes alternatives. Per exemple, els éssers humans que pateixen danys a l'OFC no poden guiar el comportament de manera adequada en funció de les conseqüències de les seves accions en la tasca del joc d'Iowa.14]. En aquesta tasca, els subjectes han de triar entre cobertes de cartes amb recompenses i sancions variables a les cartes. Per fer opcions avantatjoses, els subjectes han de ser capaços d'integrar el valor d'aquestes recompenses i sancions amb el pas del temps. Els individus amb danys en el tipus OFC inicialment escullen les cobertes que donen més recompenses, el que indica que poden utilitzar associacions simples per dirigir el comportament segons la mida de la recompensa; no obstant això, no aconsegueixen modificar les seves respostes per reflectir ocasionalment grans sancions en aquestes cobertes. La integració d’informació sobre les sancions probabilístiques ocasionals es veuria facilitada per la capacitat de mantenir informació sobre el valor del resultat esperat en la memòria representativa després que s’hagi triat, de manera que es puguin reconèixer violacions d’aquesta expectativa (sancions ocasionals). Aquest dèficit és anàleg als dèficits de reversió demostrats en rates, micos i humans després del dany al OFC [15-21].

Aquesta capacitat de tenir informació sobre els resultats esperats en la memòria representativa també ha estat investigada en un estudi recent en què els subjectes van triar entre dos estímuls que van predir el càstig o la recompensa a diferents nivells de probabilitat [22]. En una part d’aquest estudi, els subjectes rebien informació sobre el valor del resultat que no havien seleccionat. Els subjectes normals van poder utilitzar aquest feedback per modular la seva emoció sobre la seva elecció i aprendre a prendre millors decisions en futurs assajos. Per exemple, una petita recompensa els va fer més feliços quan van saber que havien evitat una penalització important. Els individus amb danys en el TOC van mostrar respostes emocionals normals a les recompenses i els càstigs que van seleccionar; no obstant això, els comentaris sobre el resultat no seleccionat no van afectar ni a les seves emocions ni al seu posterior rendiment. És a dir, estaven feliços quan van rebre una recompensa, però no eren més feliços si se'ls informés que també havien evitat una multa. Aquesta alteració és coherent amb el paper de l'OFC en el manteniment de la informació associativa en la memòria representativa per comparar les expectatives de resultats diferents. Sense aquest senyal, els individus no poden comparar el valor relatiu dels resultats seleccionats i no seleccionats i, per tant, no poden utilitzar aquesta informació comparativa per modular les reaccions emocionals i facilitar l'aprenentatge.

Tot i que aquests exemples són reveladors, una demostració més directa del paper crucial del OFC a l'hora de generar expectatives de resultats per orientar la presa de decisions ve de reforçar les tasques de devaluació. Aquestes tasques avaluen el control del comportament mitjançant una representació interna del valor d'un resultat esperat. Per exemple, en una versió pavloviana d'aquest procediment (figura 2), les rates es formen primer per associar un indicador lleuger amb els aliments. Un cop establerta la resposta a la llum, es redueix el valor del menjar emparellant-lo amb la malaltia. Posteriorment, en la prova de la sonda, la nota de llum es presenta de nou en una sessió d'extinció no premiada. Els animals que han rebut aparells relacionats amb malalties alimentàries responen menys a la lleugera indicació que els controls no devaluats. És important destacar que aquesta disminució de la resposta resulta evident des de l'inici de la sessió i se superposa a la disminució normal de la resposta al resultat de l’aprenentatge de l’extinció durant la sessió. Aquesta disminució inicial de la resposta ha de reflectir l’ús d'una representació interna del valor actual del menjar en combinació amb l’associació original d'aliments lleugers. Així, les tasques de devaluació del reforç proporcionen una mesura directa de la capacitat de manipular i utilitzar les expectatives de resultats per guiar el comportament.

 

figura 2

Efectes de les lesions neurotòxiques de l’escorça orbitofrontal (OFC) sobre el rendiment en una tasca de devaluació reforçada. (A) Es van entrenar rates i rates de control amb lesions neurotòxiques bilaterals de la OFC per associar un estímul condicionat (CS, llum) amb un ...

Les rates amb lesions OFC no mostren cap efecte de la devaluació en les respostes condicionades d'aquest paradigma, malgrat el condicionament normal i la devaluació del resultat [23]. En altres paraules, continuen responent a la lleugera indicació i intenten obtenir el menjar, tot i que no ho consumiran si es presenta (figura 2). És important destacar que les rates amb lesions OFC mostren una capacitat normal per extingir les seves respostes dins de la sessió de prova, demostrant que el seu dèficit no reflecteix una incapacitat general per inhibir les respostes condicionades [24]. Més aviat, la OFC té un paper específic en el control de les respostes condicionades segons les representacions internes del nou valor del resultat esperat. En conseqüència, les lesions OFC realitzades després de l’aprenentatge continuen afectant el comportament d’aquesta tasca [25]. S'han descrit resultats similars en micos entrenats per realitzar una versió instrumental d’aquesta tasca [19].

Les rates amb lesions OFC també mostren canvis neurofisiològics a les regions avall que són consistents amb la pèrdua de les expectatives de resultats. En un estudi [26], es van registrar respostes d’unitats individuals de l’amígdala basolateral, una àrea que rep projeccions d’OFC, en rates que aprenen i inverteixen les noves discriminacions d’olor en la tasca descrita anteriorment. En aquestes condicions, les lesions OFC van interrompre el tret expectant-resultat normalment observat a l'amígdala basolateral. A més, sense entrada de OFC, les neurones de l'amígdala basolateral es van convertir molt més a poc a poc en selecció, sobretot després que les associacions de resultats fossin invertides. La codificació associativa més lenta de l’amígdala basolateral com a resultat de les lesions OFC, sobretot durant la reversió, és coherent amb la idea que les expectatives de resultats faciliten l’aprenentatge en altres estructures, especialment quan es violen les expectatives en reversions. Així, sembla que OFC genera i representa expectatives de resultats que són crítiques no només per orientar el comportament segons les expectatives del futur, sinó també a la capacitat d’aprendre de les violacions d’aquestes expectatives. Sense aquest senyal, els animals es comporten en un comportament inadaptat, impulsat per senyals antecedents i hàbits d'estímul-resposta, en lloc de per una representació cognitiva d'un resultat o objectiu.

Comportament addictiu i expectatives de resultats

Les troballes recents suggereixen que aquesta conceptualització de la funció OFC té molt per entendre la toxicomania. D'acord amb la Manual Diagnòstic i Estadístic dels Trastorns Mentals [27], un diagnòstic de dependència de substàncies requereix que un individu mostri una incapacitat per controlar el seu comportament de recerca de drogues, malgrat les conseqüències adverses. Aquest comportament addictiu es caracteritza per ser compulsiu, impulsiu, perseverant o sota el control de senyals associades a drogues. A més, sovint s'observa, malgrat el desig manifestat per part dels addictes de parar. Per tant, un diagnòstic de dependència de substàncies requereix un patró de comportament similar al de les rates, micos i humans amb lesions OFC.

En conseqüència, l'addicció a les drogues està associada a canvis en l'estructura i la funció de l'OFC. Per exemple, els estudis d'imatge dels addictes han revelat constantment anomalies del flux sanguini al OFC [28-33] (per obtenir una ressenya excel·lent, vegeu [34]). Els addictes a l'alcohol i a la cocaïna mostren reduccions en les mesures basals de l'activació de l'OFC durant la retirada aguda i fins i tot després de llargs períodes d'abstinència. Per contra, durant l’exposició a senyals relacionades amb el fàrmac, els addictes mostren una sobreactivació d’OFC que es correlaciona amb el grau de desitjos que experimenten. Aquests canvis estan associats amb deterioraments de les conductes dependents de l'OFC en els addictes a les drogues [35-39]. Per exemple, els maltractadors d’alcohol i de cocaïna mostren, de manera similar, encara que no són tan greus, deterioraments de la tasca de joc descrita anteriorment, igual que les persones amb lesions de l’OFC. De la mateixa manera, altres proves de laboratori de presa de decisions han revelat que els maltractadors d’anfetaminas triguen més temps i tenen menys possibilitats d’escollir l’opció més gratificant que els controls. Però, aquests dèficits reflecteixen una vulnerabilitat preexistent a l’addicció en algunes persones? O són ​​el resultat de les neuroadaptacions induïdes per drogues a llarg termini? I si és així, reflecteixen els canvis d’estructura i / o funció dins d’OFC, o són el resultat de canvis en altres llocs de les xarxes corticolímbiques que imiten els efectes de les lesions OFC?

Per respondre a aquestes preguntes, és necessari recórrer a models animals, en els quals els fàrmacs addictius es poden lliurar de manera controlada contra un fons genètic i ambiental relativament fix. Un nombre creixent d’aquests estudis demostren ara que l’exposició prolongada a drogues addictives, i especialment a psicostimulants, provoca canvis en el cervell i en el comportament relativament llargs.40-50]. És important destacar que aquests efectes s’observen típicament mesos després del cessament i en la configuració del comportament que no tenen relació amb l’exposició a les drogues, d'acord amb la hipòtesi que les drogues addictives modifiquen els circuits cerebrals que són crucials per al control normal del comportament. Recentment, diversos estudis han demostrat efectes sobre l'OFC. Per exemple, s'ha informat que les rates que han estat entrenades per auto-administrar l'amfetamina durant diverses setmanes mostren una reducció de la densitat de la columna dendrítica a l'OFC un mes després [46]. A més, aquestes rates experimentades amb fàrmacs van mostrar menys remodelació de les seves dendrites en resposta a una formació instrumental apetitiva. Aquestes troballes són particularment notables a la llum de l’augment de la densitat de la columna vertebral que s’ha informat anteriorment a l’escorça prefrontal medial, al nucli accumbens i en altres llocs després del tractament amb psicoestimulants [41]. Per tant, entre aquestes regions corticolímbiques, la OFC sembla ser única en mostrar evidències de disminució de la plasticitat sinàptica després de l'exposició al fàrmac.

Es podria esperar que una disminució de la plasticitat a la OFC repercuteixi en funcions dependents de OFC. De manera coherent amb aquesta conjectura, les rates que van rebre un tractament de dues setmanes de cocaïna presenten alteracions de llarga durada en un comportament dependent de l'OFC. En concret, aquests animals no poden utilitzar el valor dels resultats previstos per guiar el seu comportament. En un experiment51], se li van donar injeccions diàries de cocaïna durant dues setmanes. Durant un mes després, aquestes rates es van provar en una tasca de discriminació d'olor Go-NoGo. En aquesta tasca, les rates aprenen a anar a un port de fluids per obtenir sacarosa després d'olorar una olor i retenir-se fins al mateix port de fluids per evitar la quinina després d'olorar una segona olor. Les rates tractades amb cocaïna van aprendre aquestes discriminacions a la mateixa velocitat que els controls tractats amb solució salina, però van ser incapaços d'adquirir les reversions de les discriminacions tan ràpidament com els controls. També s’han demostrat déficits d’inversió similars en primats que tenen accés crònic intermitent a la cocaïna.43]. Aquests dèficits de reversió són característics d’animals i humans amb lesions OFC [15-21], on es creu que reflecteixen una incapacitat per canviar ràpidament els comportaments establerts. Proposem que el paper de l'OFC en el suport a aquesta ràpida flexibilitat es refereixi a la seva importància en la senyalització de les expectatives de resultats [26]. Durant l’aprenentatge d’inversió, la comparació d’aquest senyal amb el resultat invertit real generaria senyals d’error crucials per al nou aprenentatge [1]. Sense aquest senyal, les rates amb lesions OFC aprendrien més lentament. Com ja hem comentat, recentment s'ha demostrat un correlat neurofisiològic d’aquest aprenentatge lent en la codificació associada inflexible de les neurones basolaterals de l’amígdala en rates amb lesions OFC [26].

La pèrdua d'aquest senyal també es manifesta en un segon experiment en què les rates han estat tractades amb cocaïna durant dues setmanes i després provades en la tasca de devaluació del reforç de Pavlovià descrita anteriorment [24]. De nou, les proves es van dur a terme aproximadament un mes després de l'últim tractament de cocaïna. Aquestes rates presentaven un condicionament i una devaluació normals i també s'extingien responent normalment en la fase de prova final; no obstant això, les rates devorades de cocaïna tractades no van mostrar la reducció espontània normal en resposta a la informació predictiva. Aquest dèficit (figura 3) és idèntica al dèficit després de les lesions OFC en aquesta tasca (figura 2). Aquests resultats són consistents amb la incapacitat per assenyalar el valor del resultat esperat. De fet, perquè en aquesta tasca no hi ha cap ambigüitat quant a les representacions necessàries per a mediar el rendiment normal, els dèficits descrits aquí assenyalen de manera inequívoca una pèrdua de les expectatives de resultat de les rates tractades amb cocaïna.

 

figura 3

Efectes del tractament de la cocaïna sobre el rendiment en la tasca de devaluació del reforç (figura 2). Es van entrenar rates amb tractament salí i cocaïna per associar un estímul condicionat (CS, llum) a un estímul incondicional (EUA, menjar). (A) Més de quatre blocs de sessió, ...

La pèrdua d’aquest mecanisme de senyalització explicaria la propensió dels addictes a seguir buscant drogues, malgrat les conseqüències negatives gairebé inevitables d’aquest comportament, perquè els farien incapaços d’incorporar aquesta informació predictiva a la seva presa de decisions i, potser, no poder aprendre de fins i tot repetides experiències d’aquestes conseqüències negatives. Tot i que també podrien estar involucrats altres sistemes cerebrals, els canvis induïts per drogues a aquest senyal dependents de l'OFC contribuirien en si mateixos a la transició del comportament normal dirigit a l'objectiu a la resposta habitual compulsiva. Aquesta transició reflectiria un canvi en l'equilibri entre aquests mecanismes de control del comportament en competència. Aquesta explicació podria contenir el comportament de la recerca de drogodependències, i també per als descobriments recents en diversos models animals de l'addicció en què les rates no poden retenir el comportament de la recerca de drogues, fins i tot quan els resultats adversos depenen d'aquest comportament [45,47].

Observacions finals

Hem revisat les troballes recents per donar suport a la proposta que el OFC és crucial per indicar el valor dels resultats o conseqüències esperades. També hem parlat de com aquesta idea pot ser important per entendre la patologia que subjau a la drogodependència. Per descomptat, aquestes idees plantegen moltes més preguntes. Si la OFC genera senyals sobre els resultats esperats, esdevindrà crucial entendre com les zones aigües avall utilitzen aquests senyals - en animals normals, a més dels exposats a drogues addictives. Hem suggerit com pot estar involucrat l’amígdala basolateral26]; tanmateix, entendre el paper que aquests senyals tenen en el nucli accumbens - i la manera com interactuen amb altres aportacions 'límbiques' - poden ser molt més rellevants per entendre la addicció. Diversos laboratoris estan treballant dur per resoldre aquests problemes importants. A més, serà important demostrar si els canvis en el comportament dependent de l'OFC després de l'exposició al fàrmac reflecteixen realment la funció molecular o neurofisiològica modificada a l'OFC, tal com suggereix les dades de gravació preliminars [52], o, alternativament, si poden reflectir canvis en altres llocs del circuit, com al nucli accumbens, una àrea llarga implicada en l'addicció. I, per descomptat, qualsevol model animal de malaltia només té valor si suggereix un remei per als canvis patològics. Això és difícil en el cas de lesions, però podrien ser possibles per als dèficits derivats de l’exposició a medicaments. No obstant això, queda per veure si es poden dur a terme manipulacions per normalitzar el comportament i, possiblement, qualsevol correlat molecular o neurofisiològic identificat en animals tractats amb drogues. Esperem que aquests i molts altres problemes es tractin en els propers anys (Caixa 3).

Agraïments

referències