Comprovació de conductes compulsives i impulsives, des dels models animals fins als endofenotipos: una revisió narrativa (2010)

Naomi A Fineberg,^1,2,3,* Marc N Potenza,⁴ Samuel R Chamberlain,^1,3 Heather A Berlin,⁵ Lara Menzies,³ Antoine Bechara,⁶ Barbara J Sahakian,³ Trevor W Robbins,⁷ Edward T Bullmore,^3,8 i Eric Hollander⁹

Informació de l'autor ► Notes de l'article ► Informació sobre drets d'autor i llicència ►

abstracte

INTRODUCCIÓ

Mentre que els actes amb trets impulsius o compulsius poden contribuir específicament a la creativitat i la resistència i, en general, a la conducta humana adaptativa, la regulació desordenada del comportament impulsiu o compulsiu pot estar associada a conseqüències adverses i tenir una funció en el desenvolupament del trastorn mental. La impulsivitat es pot definir com "una predisposició a reaccions ràpides i no planificades a estímuls interns o externs amb una consideració disminuïda de les conseqüències negatives d'aquestes reaccions per a l'individu impulsiu o per als altres" (Chamberlain i Sahakian, 2007; Potenza, 2007b). En canvi, la compulsivitat representa una tendència a fer actes desagradablement repetitius de manera habitual o estereotipada per evitar les conseqüències negatives percebudes, cosa que comporta un deteriorament funcional (QUI, 1992; Hollander i Cohen, 1996; Camarlenc et al, 2006b). Aquestes dues construccions es poden veure diametralment oposades, o alternativament, com a similars, ja que cadascuna implica una disfunció del control dels impulsos (Stein i Hollander, 1995). Cadascun pot implicar una alteració en un ampli ventall de processos neuronals, incloent atenció, percepció i coordinació de respostes motores o cognitives.

Els models neuroanatòmics posseeixen l’existència de circuits cortico-estriats "compulsius" i "impulsius" separats però intercomunicats, modulats diferencialment pels neurotransmissors (Robbins, 2007; Brewer i Potenza, 2008). En el circuit compulsiu, un component estriatal (nucli caudat) pot impulsar comportaments compulsius i un component prefrontal (escorça orbitofrontal, OFC) pot exercir un control inhibitori sobre ells. De la mateixa manera, en el circuit impulsiu, un component estriatal (estriat ventral / closca del nucli accumbens) pot impulsar comportaments impulsius i un component prefrontal (escorça prefrontal cingulada anterior / ventromedial, VMPFC) pot exercir un control inhibitori. Així, en aquest model, existeixen almenys dos circuits neuronals estriatals (un compulsiu i un altre impulsiu) que impulsen aquests comportaments, i dos circuits prefrontals corresponents que frenen aquests comportaments. La hiperactivitat dins dels components estriatals o les anomalies (presumiblement hipoactivitat) en els components prefrontals poden provocar, per tant, una tendència automàtica augmentada per executar conductes impulsives o compulsives, depenent del subcomponent afectat. Altres possibles anomalies dins dels circuits cortico-estriatals (per exemple, relacionades amb la disminució de l'activació estriatal a les recompenses) també poden contribuir a comportaments aparentment impulsius o compulsius durant la participació en comportaments relacionats amb la recompensa. Aquestes patologies es poden explorar mitjançant tasques de rendiment cognitiu que aprofiten aquestes funcions específiques i/o mitjançant estudis d'imatge funcional que mesuren l'activitat dins d'aquests sistemes neuronals. La superposició entre aquests sistemes funcionals, de manera que allò que comença com un problema en el circuit impulsiu pot acabar com un problema en el circuit compulsiu i viceversa, pot contribuir al model de diàtesi impulsiu-compulsiu proposat per Hollander i Wong (1995) (Brewer i Potenza, 2008).

Hi ha certs trastorns mentals en els quals les conductes impulsives i compulsives semblen, almenys per motius fenotípics, ser l’ingredient bàsic i el més perjudicial. Aquests trastorns sovint altament heretables, classificats actualment en diverses categories de diagnòstic DSM-IV-TR (APA), inclouen trastorn obsessiu-compulsiu (TOC), trastorn dismòrfic corporal, síndrome de Tourette, tricotilomania, trastorn per dèficit d’atenció i hiperactivitat (TDAH), joc patològic, i addiccions a substàncies (SA). D’interès, l’autisme es caracteritza tant pel comportament compulsiu (com un dels tres dominis bàsics dels símptomes) com pel comportament impulsiu (com un dels dominis dels símptomes associats).

Tradicionalment, els trastorns compulsius i impulsius s’han vist en extrems oposats d’una dimensió única; els primers impulsats pel desig d’evitar danys i els segons per un comportament que busca recompenses. No obstant això, l'evidència convergent d'estudis translacionals suggereix que una tendència compartida cap a la desinhibició del comportament, probablement resultant de fallades en el control cortical 'de dalt a baix' dels circuits fronto-estriatius, o alternativament de la hiperactivitat dins dels circuits estriatals, pot fonamentar de manera crucial els trastorns impulsius i compulsius. . Per tant, més que els oposats polars, la compulsivitat i la impulsivitat poden representar factors ortogonals clau que contribueixen cadascun a diversos graus a través d’aquests trastorns.

Molts d’aquests trastorns tendeixen a produir-se junts, ja sigui dins del mateix individu o agrupació dins de les famílies, la qual cosa implica la possibilitat de mecanismes fisiopatològics compartits (Hollander et al, 2007b). A més, hi ha evidències de solapament de la resposta al tractament en alguns trastorns. El TOC normalment respon als inhibidors de la recaptació de la serotonina (SRI; clomipramina i SRIs selectius, ISRS) i als ISRS combinats amb agents antipsicòtics (Fineberg et al, 2005). Els antipsicòtics representen un tractament de primera línia per a la síndrome de Tourette i, per tant, és interessant que la seva combinació amb ISRS mostri una major eficàcia en el TOC relacionat amb les tic (Bloch et al, 2006). Les compulsions associades amb trastorns autistes també poden respondre a ISRS de baixa dosi i antipsicòtics (Kolevzon et al, 2006). La tricotilomania pot respondre a les ISR i als antipsicòtics, encara que es requereix confirmació en estudis controlats (Camarlenc et al, 2007d). D'altra banda, el TDAH respon als inhibidors de la recaptació noradrenèrgica, a més dels agents dopaminèrgics (per exemple, anfetamina), el joc patològic i els trastorns de l'abús de substàncies també poden compartir una resposta terapèutica als antagonistes dels opiacis (Brewer et al, 2008).

L’atribució de causa i efecte, només utilitzant dades clíniques, pot confondre’s amb la multiplicitat de dominis de símptomes associats que es produeixen en trastorns mentals complexos. De fet, aquest grup de trastorns es caracteritza per una considerable heterogeneïtat fenotípica i superposició. Per exemple, alguns casos amb autisme no presenten símptomes de TDAH ni de conducta compulsiva, d’altres mostren TDAH, d’altres TOC i, no obstant això, d’altres mostren comportaments motors repetitius que no s’assemblen al TOC. La investigació translacional investiga des de la perspectiva dels mecanismes subjacents i, per tant, pot ser capaç de localitzar contribucions neuronals que condueixin aspectes específics del trastorn mental. Els endofenotips són trets mesurables i heretables, situats teòricament en una posició intermèdia entre el fenotip clínic i el genotip susceptibilitat a la malaltia. Es suposa que aquests "fenotips intermedis" estan més directament relacionats amb el risc genètic de trastorns mentals poligènics que els comportaments clínicament expressats (Gottesman i Gould, 2003; Chamberlain i Menzies, 2009). Els models endofenotípics de malaltia poden ser útils per aclarir la nostra comprensió de la base genètica de trastorns cerebrals complexos i, per tant, per informar sobre la classificació diagnòstica. Actualment, els trastorns impulsius i compulsius es classifiquen en categories dispars DSM-IV. Com considera l’Associació Americana de Psiquiatria la re-classificació del TOC, trastorns d’ansietat i trastorns de control d’impuls (CIM) per a la propera revisió DSM-V (Fineberg et al, 2007a), és oportú revisar els mecanismes bàsics d’aquests trastorns.

En aquesta revisió narrativa, considerem els mecanismes neurals i neuropsicològics associats a actes impulsius i compulsius i la seva contribució a exemples de trastorns impulsius i compulsius. Ens reunim les troballes rellevants d'una àmplia gamma de dades complementàries, que inclouen estudis de traducció publicats recentment i encara no publicats, investigacions endofenotípiques humanes i assajos de tractament clínic, incloent el treball continuat de les nostres pròpies unitats al Regne Unit i als Estats Units. La nostra anàlisi se centra a sondar les projeccions neuronals corticals i estriatals paral·leles, funcionalment segregades, de l'ofc a l'estriat medial (nucli caudat), proposat per impulsar l'activitat compulsiva, i des del cingulat anterior / VMPFC fins a l'estria ventral (nucli accumbens) per impulsar una activitat impulsiva i la conversa entre ells (Robbins, 2007; Brewer i Potenza, 2008) (figura 1).

  

figura 1

Compulsivitat i impulsivitat: processos neuronals candidats que contribueixen als trastorns mentals. Tot i que es poden considerar trastorns impulsius i compulsius com a oposats polars, els fracassos en el control cortical dels circuits neuronals fronto-estriatals poden basar-se tant ...

Mitjançant aquestes dades, intentem abordar qüestions clau incloent: (i) quant contribueixen la compulsivitat i la impulsivitat a aquests trastorns, (ii) en quina mesura depenen de circuits neuronals compartits o separats, (iii) quins són els monoaminèrgics mediadors els mecanismes, (iv) els components conductuals impulsius o compulsius tenen un valor pronòstic relacionat amb el tractament clínic, i (v) hi ha un model unificador-dimensional que s'adapti plenament a aquestes dades? També cridem l’atenció sobre les perspectives d’investigacions futures que creiem que poden avançar més fructíferament al camp.

MODELS TRADICIONALS D'IMPULSIVITAT I OBLIGACIÓ

Les proves objectives neurocognitives tenen un potencial per dilucidar els mecanismes pels quals els agents farmacològics exerceixen els seus efectes clínics beneficiosos i per predir els resultats clínics (Camarlenc et al, 2007e; Brewer i Potenza, 2008). L’ús de tasques neurocognitives sensibles i específiques del domini, l’impulsivitat i la compulsivitat poden fraccionar-se en dominis neurobiològicament específics separats i quantificables d’éssers humans i animals experimentals, amb aspectes específics que impliquen components separats dels circuits fronto-estriats (Winstanley et al, 2006).

Les dades indiquen que la impulsivitat pot derivar d’un o més mecanismes neurocognitius diferents. Aquests inclouen una tendència a la desinhibició del motor pre-potent, mesurada per la tasca del temps de reacció del senyal de parada (SSRT) (Aron i Poldrack, 2005), mediada en éssers humans mitjançant l’activació de l’escorça frontal inferior dreta (RIF) i les seves connexions subcorticals (rossa et al, 2003) i modulada en rates i éssers humans per noradrenalina (Camarlenc et al, 2006c, 2007a; Cottrell et al, 2008), però no serotonina (Clark et al, 2005; Camarlenc et al, 2006d). Un altre aspecte és la dificultat per retardar la gratificació i escollir petites recompenses immediates malgrat les conseqüències negatives a llarg termini, mesurades per tasques de presa de decisions o de joc, com ara la Cambridge Gambling Task (CANTAB), mediada a través de circuits corticals orbitofrontals i relacionats amb una probable modulació serotoninèrgica.Rogers et al, 1999b), i els circuits subcorticals sota control dopaminèrgic i serotoninèrgic conjunt (Winstanley et al, 2006). Un tercer component inclou un mostreig d’informació insuficient abans de fer una elecció, mesurat per tasques de mostreig d’informació com ara la tasca de reflexió (Clark et al, 2006) i possiblement la tasca de temps de reacció en sèrie 5-Choice (5-CSRTT) (Robbins, 2002) (Taula 1).

  

Taula 1

Subdividir la impulsivitat i la compulsivitat segons els dominis neurocognitius: tasques i correlacions neuronals / neuroquímiques

La compulsivitat és, potser, menys ben entesa. Els fracassos en (i) aprenentatge de reversió (és a dir, la capacitat d'adaptar el comportament després de la retroalimentació negativa, mesurat per tasques específiques d'inversió) i (ii) el canvi de conjunt atenció dimensional (ED), poden contribuir a la seva expressió (Dia et al, 1996; Clarke et al, 2005). Els dos dèficits constitueixen mesures de inflexibilitat cognitiva, però cadascuna sembla que està sotmesa a circuits neuronals separats.

L’aprenentatge d’inversió es veu afectat per lesions a l’OFC (però no a l’escorça prefrontal dorsolateral, DLPFC) entre espècies (Dia et al, 1996; Berlín et al, 2004; Hornak et al, 2004; Boulougouris et al, 2007). En els éssers humans, l'OFC s'activa de forma selectiva durant l'aprenentatge inversor (Hampshire i Owen, 2006). Per contra, les lesions a la PFC lateral perjudiquen el canvi de conjunt en ED en primats (Dia et al, 1996), i en els éssers humans el rendiment de la tasca s'associa amb l’activació selectiva de l’escorça prefrontal ventrolateral bilateral (VLPFC) (Hampshire i Owen, 2006) (Taula 1).

Ara hi ha evidències considerables que relacionen l’aprenentatge inversor amb mecanismes 5-HT, inclosos els rosegadors (Masaki et al, 2006; Boulougouris et al, 2008; Lapiz-Bluhm et al, 2009), primats no humans (Clarke et al, 2004, 2005; Caminador et al, 2009), i éssers humans (Parc et al, 1994; Rogers et al, 1999a; Evers et al, 2005) basant-se en manipulacions farmacològiques, neuroquímiques i dietètiques i evidències de polimorfismes genètics en micos rhesus (Esquerre et al, 2007). En general, es redueix la serotonina cerebral, especialment en regions específiques com la OFC (per exemple: Clarke et al, 2004), perjudica l'aprenentatge inversor L’administració sistèmica d’un antagonista del receptor 5-HT-2A també ha demostrat que perjudica l’aprenentatge de la inversió espacial (Boulougouris et al, 2008). També s'ha demostrat que un antagonista del receptor 5-HT6 millora tant l'aprenentatge inversor com els desplaçaments atents a les rates (Hatcher et al, 2005). No obstant això, hi ha hagut alguns fracassos per trobar efectes sobre l’aprenentatge inversor, sovint després de l’esgotament del triptòfan, en éssers humans (Talbot et al, 2006) i les rates (van der Plasse i Feenstra, 2008), i la deficiència del transportador de serotonina en rates també sembla que no afecta la inversió espacial simple (Homberg et al, 2007).

ELS SUBTIPUS DEL RECEPTOR 5-HT2 PODEN SOSTENIR COMPORTAMENTS OBLIGATRICS

S'ha identificat una multiplicitat de receptors 5-HT per als quals es desenvolupen lligands específics. Les proves preliminars d’estudis sobre animals i humans suggereixen una funció per als receptors 5-HT2 en comportaments compulsius. Els ratolins transgènics que no tenen receptors 5-HT2C desenvolupen patrons de comportament compulsius que constitueixen un model plausible per al TOCChou-Green et al, 2003). Tanmateix, hi ha un aparent desajustament de les dades obtingudes d’aquesta preparació genètica amb altres dades, possiblement a causa de processos compensatoris no especificats en la preparació transgènica, ja que les dades farmacològiques recents indiquen el contrari trobant que l’activació del receptor 5-HT2C està associada a un augment de la compulsivitat. Per tant, en un model de ratolí OCD alternatiu de T-laberint premiat, Tsaltas et al (2005) va trobar que l’administració de m-clorofenilpiperazina (mCPP), un agonista mixt de serotonina amb potents efectes agonistes de 5-HT2C, augmentat persistència o compulsivitat de la resposta, mentre que el pretractament crònic amb un ISRS (fluoxetina), però no una benzodiazepina o desipramina, va abolir els efectes de mCPP. El desafiament amb el naratriptan agonista del receptor 5-HT1B no va tenir cap efecte sobre la compulsivitat d'aquest model, suggerint una funció específica per al receptor 5-HT2C, que pot ser regulat per un tractament crònic de ISRS. En els pacients amb TOC, un repte farmacològic agut amb la simptomatologia del TOC exacerbada per mCPP (Hollander et al, 1991b). Aquest efecte també va ser atenuat per pretractament amb fluoxetina (Hollander et al, 1991a) i clomipramina (Zohar et al, 1988). A més, coherent amb aquestes troballes, Boulougouris et al (2008) va trobar que un antagonista del receptor 5-HT2C va millorar l’aprenentatge d’inversió. D'altra banda, s'ha proposat l'activació dels receptors prefrontals 5-HT2A per a reforçar l'efecte anticompulsiu dels ISRS (Westenberg et al, 2007). Els antipsicòtics de segona generació poden exacerbar comportaments compulsius en pacients amb esquizofrènia, i s'ha proposat que això es produeixi a través d'un potent antagonisme 5-HT2A (Poyurovsky et al, 2008), encara que l’antagonisme dels receptors de dopamina (DA) representa un altre mecanisme possible. A més, els antipsicòtics de segona i primera generació mostren una eficàcia clínica quan es combinen amb els ISRS en el TOC.Fineberg i Gale, 2005), potser augmentant l’activitat de DA a l’escorça frontal (Denys et al, 2004).

DIFERENCIACIÓ FARMACOL DGICA D'IMPULSIVITAT I OBLIGACIÓ; LIGANDS DEL RECEPTOR

En els models animals, s'ha observat una fascinant dissociació entre els efectes dels antagonistes dels receptors 5-HT2A i 5-HT2C sobre mesures d'impulsivitat i compulsivitat. A la 5-CSRTT, l’administració sistèmica d’un antagonista del receptor 5-HT2C (SB24284) va exacerbar la impulsivitat millorada normalment observada després de l’explotació global de 5-HT produïda per l’administració intracerebroventricular de 5,7-dihidroxitriptamina; una millora similar relacionada amb la impulsivitat de SB24284 es va observar a les rates operades per sham (Winstanley et al, 2004). En canvi, l’administració sistèmica d’un antagonista selectiu del receptor 5-HT2A (M100907) va tenir accions oposades, remediando la impulsivitat en rates amb consum reduït operat per 5-HT. Aquestes influències contrastants dels antagonistes dels receptors 5-HT2A i 5-HT2C van ser imitades per infusions de fàrmacs al nucli accumbens, però no al mPFC, en animals intactes (Cottrell et al, 2008). No obstant això, en les variacions de la 5-CSRTT, era possible detectar reduccions significatives de la impulsivitat després de la infusió intra-mPFC de l'antagonista del receptor 5-HT2A. Aquestes últimes conclusions van ser consistents amb observacions que, en una població de rates Lister, generalment eren els animals més impulsius que tenien les concentracions més grans de 5-HT al mPFC, indicant que les diferències individuals i la especificitat regional són consideracions importants per entendre el relació entre 5-HT i desinhibició del comportament.

Els efectes de les manipulacions centrals de la 5-HT sobre la impulsivitat contrasten amb les seves accions sobre la funció atencional de per si a la 5-CSRTT. Diversos documents no han observat cap efecte ni la millora real de la precisió atencional quan es millora el comportament impulsiu.Harrison et al, 1997) o després del tractament amb antagonistes dels receptors 5-HT2A sistèmics o intra-PFC tals com ketanserina o M100907 (Passetti et al, 2003; Winstanley et al, 2003), així com l’agonista del receptor 5-HT1A 8-OHDPAT (Winstanley et al, 2003). Aquestes troballes són compatibles amb la hipòtesi que el control inhibidor del comportament impulsiu i de la funció atencional només està unit a aquesta situació de prova i suggereix que no hi haurà una relació senzilla entre els dos en síndromes com el TDAH.

Es presenta un element addicional de complexitat quan es consideren les influències d’aquests mateixos fàrmacs en mesures de compulsivitat. Utilitzant una simple prova de reversió espacial en sèrie que és sensible a les lesions de l'OFC (Boulougouris et al, 2007), s’ha trobat que l’antagonisme del receptor 5-HT2C (produït per l’administració sistèmica) facilitat aprenentatge inversor. M1000907 va tenir l’efecte contrari de deteriorar-lo (Tsaltas et al, 2005). Tingueu en compte que en termes de remediació, això és contrari al que es va trobar per a mesures d’impulsivitat. Millores similars de l’aprenentatge inversor després del tractament amb l’antagonista de 5-HT2C també es van trobar després de la infusió a l'OFC (Boulougouris, Glennon, Robbins, resultats no publicats) (Taula 2).

  

Taula 2

Efectes diferencials dels antagonistes del receptor 5-HT2C i 5-HT2A en models de ratlla d'impulsivitat i compulsivitat

Independentment de l’elucidació precisa del mecanisme, aquestes dades dissocien farmacològicament aquestes formes d’impulsivitat i compulsivitat, suggerint que no poden depèn d’un procés comú d’inhibició del comportament. La dissociació no es pot explicar fàcilment en termes de diferències d’espècies, fàrmacs o dosis d’antagonista del receptor o de la forma de motivació utilitzada; han de ser dependents de les tasques, ja que ambdues tasques requereixen inhibició de la resposta per obtenir un rendiment eficient. Per tant, conclouem que hi ha algun altre aspecte dels processos implicats en la tasca, que els diferencia. Aquests resultats també impliquen que la impulsivitat i la compulsivitat són funcionalment separades i recol·lectades, donant suport al model de diàtesi impulsiu-compulsiu (Hollander i Wong, 1995). També suggereixen que la impulsivitat i la compulsivitat es poden dissociar mitjançant lligands selectius del receptor 5-HT2 i suggerir noves aplicacions clíniques per a aquests agents. No obstant això, serà important resoldre com aquestes dades s’adapten a la constatació consistent que l’esgotament de 5-HT a l’OFC limita l’aprenentatge de la inversió d'objectes visuals en micos de mosquetó (Clarke et al, 2004, 2005; Yucel et al, 2007). A més, sembla probable que aquests efectes aparentment oposats estiguin mediats a través de vies neuronals separades: en el cas de la impulsivitat, a través de projeccions del VMPFC infralímbic (àrea 25), una àrea rica innervada pels receptors 5-HT2A i fortament implicada en afectiva regulació, cap a la closca del nucli accumbens (Vertes, 2004) i, en el cas de la compulsivitat, en connexions entre el OFC i el nucli caudat (o l’estriat dorsomedial a la rata) (Schilman et al, 2008).

DISSOLUCIÓ IMPULSIVA I DIFERÈNCIES OBLIGATRIES D'ÚS DE TREBALLS NEUROPSICOLGICS

Els trastorns impulsius i compulsius solen implicar una capacitat relativament disminuïda de retardar o inhibir pensaments o comportaments repetitius. Per tant, els problemes que suposen o inhibeixen el comportament inadequat podrien basar tant la simptomatologia impulsiva com la compulsiva (Camarlenc et al, 2005; Stein et al, 2006). El TDAH és un trastorn d'inici precoç caracteritzat per accions impulsives poc concebudes i amb un fort deteriorament de la inhibició del motor, tal com es mesura en tasques com la SSRT (Aron et al, 2003; Lijffijt et al, 2005). L’administració d’agents que milloren la cognició, com l’atomoxetina i el metilfenidat, milloren els símptomes i milloren els dèficits de SSRT en adults amb TDAH, presumiblement actuant a través d’una neurotransmissió noradrenèrgica (o possiblement dopaminèrgica) (Camarlenc et al, 2007a).

Els estudis en pacients amb TOC han revelat un deteriorament de la SSR i un rendiment deficient en les tasques de canvi d'ED (Camarlenc et al, 2006a, 2007c; Menzies et al, 2007a), implicant tant contribucions impulsives com compulsives al trastorn. Els familiars de primer grau no afectats dels probands del TOC comparteixen un deteriorament similar en les tasques SSRT i ED-shifting.Camarlenc et al, 2007c) i, per tant, mostren nivells similars d’impulsivitat motriu i inflexibilitat cognitiva, malgrat la manca de símptomes de TOC. A diferència del TOC, l’aplicació d’una bateria de prova neurocognitiva similar a individus amb tricotil·lomania va mostrar un deteriorament més focal i selectiu de la inhibició del motor, coherent amb la seva classificació DSM-IV com a ICD (Camarlenc et al, 2006b, 2007b). La ressonància magnètica cerebral sencera en la tricotil·lomania no medicada va identificar una densitat augmentada de matèria grisa en el putamen esquerre i en diverses regions corticals (Camarlenc et al, 2008b). També s’ha informat de l’augment de la matèria grisa en les regions estriatals en estudis de la síndrome de Tourette (Bohlhalter et al, 2006; Garraux et al, 2006) i TOC (Menzies et al, 2008a). D’altra banda, es va trobar que els pacients amb síndrome de Tourette compartien inflexibilitat cognitiva i estaven significativament més deteriorats que els pacients amb TOC en tasques de presa de decisions, però menys afectats en una tasca d’inhibició motora (Watkins et al, 2005), tot i que un altre estudi que investiga adolescents amb Tourette no va trobar proves d’aprenentatge de la recompensa deteriorat en comparació amb els controls en una tasca d’aposta (Crawford et al, 2005). Li et al (2006) no va poder mostrar dèficits de rendiment en comparació amb els controls del SSRT en 30 nens amb síndrome de Tourette.

La superposició de la resposta compulsiva i impulsiva dins del TOC planteja la qüestió de si la impulsivitat sol conduir la compulsivitat i, per tant, si és possible mostrar compulsivitat patològica sense impulsivitat motora. En cas afirmatiu, quins trastorns poden mostrar una compulsivitat "pura"? Els individus amb trastorn obsessiu-compulsiu de la personalitat comorbi amb TOC van mostrar un deteriorament específic específic en el domini del canvi ED. Aquesta troballa és coherent amb la presentació clínica del trastorn obsessiu-compulsiu de la personalitat, que es caracteritza per una excessiva inflexibilitat cognitiva i conductual, però que no comporta conductes repetitives (és a dir, obsessions o compulsions). Per tant, el trastorn obsessiu-compulsiu de la personalitat pot constituir un trastorn prototípic-compulsiu (Fineberg et al, 2007b). Serien benvinguts estudis de confirmació amb individus amb OCPD no comòrbida.

ENDOPHENOTIPOS NEUROCNNITIUS, TOC I MÉS ENLLÀ

Mentre que les tasques neurocognitives es poden utilitzar per identificar dominis neuropsicològics bastant específics, es pot utilitzar la neuroimatge complementària per visualitzar els substrats anatòmics i els circuits neuronals subjacents al risc genètic d’un trastorn. Mitjançant la integració dels paràmetres de RMN neurocognitiva i estructural, utilitzant un anàlisi multivariant de tot el cervell (tècnica de mínims quadrats parcials, McIntosh i Lobaugh, 2004) i una nova prova de permutació, Menzies et al (2007a) S'han identificat els efectes familiars sobre el rendiment en una tasca de inhibició motora (SSRT) que es van associar amb la variació en múltiples llocs anatòmics. Tots dos pacients amb TOC i els seus parents de primer grau no afectats el control inhibidor de l’exhibició del motor, indexat per la latència prolongada de l’SSRT i la latència més llarga, s’associava amb el disminució del volum de la matèria grisa a l’OFC i l'escorça RIF (àrees associades convencionalment a l’activació de TOC i SSRT, respectivament) i augment del volum de matèria grisa àrees de l'escorça estriada, cingulada i parietal. Aquests resultats argumenten per al primer risc estructural de mediació per endofenotip MRI i, possiblement, el risc genètic per a la impulsivitat relacionada amb el TOC. Els estudis futurs podrien provar de manera eficaç els efectes genètics específics sobre la variabilitat en aquests fenotips intermedis, com a alternativa als dissenys d’associació clàssics, per al descobriment d’alels de susceptibilitat.

Les troballes amb la SSRT, una tasca relativament poc específica de la impulsivitat motora, plantegen la possibilitat que aquest endofenotip no estigui restringit al TOC, sinó que també es relacionin amb altres trastorns dins i, potser, fora dels trastorns impulsius-compulsius. espectre. Per exemple, les persones amb TDAH i els seus parents semblen afectades per les tasques d’inhibició motora (Crosbie i Schachar, 2001), però encara no està clar si els correlats anatòmics de deteriorament per a aquells amb risc familiar per al TDAH són els mateixos o difereixen de les persones amb risc familiar per al TOC.

La correlació dins del subjecte entre els volums disminuïts de la matèria grisa dins de les àrees frontals de l'escorça i els volums més elevats en l'estrès ressonen amb els models OCD empírics derivats dels estudis de la imatge funcional primerenca (Baxter et al, 1987), i posteriorment, estudis de MRI estructurals i funcionals (per veure, Menzies et al, 2008a). Conclusions preliminars d'un estudi posterior amb imatges de tensor de difusió en membres de la família OCD (Menzies et al, 2008b) va identificar evidències d’anomalies de la matèria blanca en àrees cerebrals complementàries, incloent-hi les zones frontals medials (adyacents a còrtex cingulat anterior, ACC) i les zones parietals inferiors de la dreta (adjacents a l'escorça parietal), compatibles amb els resultats d’un estudi previ amb pacients amb TOCSzeszko et al, 2005). No obstant això, mitjançant l’extensió d’aquest estudi per incloure membres de la família de TOC no afectats, hem proposat aquestes troballes com a possibles endofenotips de matèria blanca per al TOC (Menzies et al, 2008b).

A més de les anomalies estructurals del cervell en pacients amb TOC i els seus familiars, la investigació ha començat a sondar la integritat funcional dels circuits fronto-estriatals utilitzant paradigmes fMRI adaptats a aquest propòsit. Mitjançant un paradigma de flexibilitat cognitiva fMRI, es va demostrar que els pacients amb TOC i els seus parents de primer grau no afectats van mostrar una activació sub-activa de l’OFC lateral bilateral durant l’inversió de les respostes; també van tendir a desactivar els aspectes laterals de la PFC durant el canvi de DE a nivells de tendència.Camarlenc et al, 2008a).

Junts, aquestes troballes indiquen que les tècniques de neuroimatge poden proporcionar una rica font d’endofenotips candidats per al TOC. Els resultats són compatibles amb les teories que impliquen el fracàs de la inhibició cortical de dalt a baix dels comportaments mediats estriament. Suggerixen que les ruminacions obsessives idiosincràtiques i els rituals compulsius que caracteritzen el TOC s’acompanyen de propensions més generals cap a un comportament rígid i desinhibit que es comparteixen entre els membres de la família no afectats. Per tant, les dificultats en la "inhibició i flexibilitat cognitiva" poden contribuir causalment al desenvolupament de símptomes de TOC. Els treballs futurs haurien d'examinar si aquest enfocament es pot generalitzar amb èxit a altres trastorns de l'espectre impulsiu-compulsiu. La rellevància clínica dels endofenotips suposats requereix una investigació addicional per determinar si (i com) els parents no afectats que comparteixen marcadors de trets amb probands de TOC es poden diferenciar dels controls no relacionats amb el TOC. Es necessita una comprensió millorada dels mecanismes pels quals els factors ambientals poden provocar TOC en individus genèticament vulnerables i si els tractaments podrien ajudar a modificar l’aparició de la malaltia.

ICDS I MODELS DE RECOMPENSACIÓ

A diferència dels trastorns compulsius com el TOC, alguns DCI, com el joc patològic, es caracteritzen per triar una satisfacció a curt termini, independentment de les conseqüències negatives a llarg termini. Berlín et al (2008) comparar individus amb i sense patologia patològica en una bateria neuropsicològica seleccionada (Berlín et al, 2008). Els individus amb jocs d'atzar patològics que van puntuar més altament en les mesures d'impulsivitat autoinformades, com ara l'escala d'impulsivitat de Barratt, van tenir en mitjana un sentit subjectiu més ràpid del temps (temps sobreestimat) en comparació amb els controls i van mostrar dèficits mesurats per un qüestionari de comportament frontal considerat per reflectir prefrontal. -funció cortical. Els subjectes amb apostes patològiques també van mostrar decisions decisives a la tasca de Gamble d'Iowa.Bechara et al, 1994) i dèficits de planificació de l'executiu (per exemple, sobre planificació espacial i mitges de subtestes de Cambridge de CANTAB), implicant circuits prefrontals incloent la regió OFC / VMPFC. A diferència del TOC (Watkins et al, 2005; Camarlenc et al, 2006b), el canvi de conjunt no va quedar perjudicat en el joc patològic. No obstant això, altres estudis indiquen que els individus amb joc patològic tenen una puntuació molt alta en mesures específiques de compulsivitat o evitar danys, i que les mesures d’impulsivitat i compulsivitat poden canviar amb el temps (per exemple, durant el curs del tractament (Potenza, 2007a; Blanc et al, 2009). Aquestes troballes suggereixen que la impulsivitat i la compulsivitat no són oposades diametralment i comparteixen una relació ortogonal complexa, amb trastorns específics que mostren un predomini d’una construcció sobre l’altra que pot canviar de manera temporalment dinàmica.

Hollander et al (2007a) Es van comparar tres grups d’individus que coincideixen amb el gènere i l’edat, que inclouen jocs d’atzar patològic (predominantment impulsius) i trastorns obstructius (TOC) i autistes (predominantment compulsius), utilitzant una bateria de tasques d’imatges clíniques, cognitives i funcionals. Durant l'execució de tasques d'inhibició de la resposta (anar / no-anar) que normalment activen els circuits fronto-estriatals, els tres grups de trastorns de l'espectre van mostrar una activació fMRI anormal en regions dorsals (cognitives) i ventrals (emocionals) de l'ACC en comparació amb controls saludables . No hi va haver diferències significatives de rendiment entre els quatre grups. No obstant això, les anàlisis entre grups van mostrar una disminució de l’activació d’ACC dorsal en els tres grups de pacients en relació amb els controls sans. Així, durant la inhibició de la resposta, tant els trastorns compulsius com els impulsius es van caracteritzar per la disminució de l’activació dorsal de l’ACC, que pot contribuir a no inhibir adequadament els comportaments de l’arma en aquests trastorns.

Quan els patrons d’activació individuals de l’ACC ventral es correlacionaven amb mesures d’impulsivitat o compulsivitat, s’anaven generant diferències entre grups i trastorns específics. Dins del grup de joc patològic, l’augment de l’activitat ventral de làctia i contra-estriat ventral es va correlacionar positivament amb les mesures clíniques d’increment de la conducta impulsiva de cerca de recompenses (mesurat per la Impulsió de TCI i l’Evitant de Danys Totals, l’Overversion de NEO-FFI, l’estimació de Temps Total i l’Ajuda de l’Iowa ). A més, els jugadors amb una activació més gran a l’ACC ventral (àrea 25) van mostrar resultats de compulsivitat més baixos en tasques de desplaçament de conjunts cognitius (etapes ID / ED completades). En canvi, en el grup autista (compulsiu), es va produir un increment de l'activitat ventral de l'estriatum de l'ACC i de la correlació amb l'augment de la gravetat de compulsiu hàbits que reforcen la necessitat (augment de la intensitat) i augmenten l’activació a les mateixes zones de l’ACC ventral (àrea 25) que es correlacionen amb l’augment de la compulsivitat (ajust de la totalitat dels errors ID / ED) i la disminució de l’impulsivitat en la tasca d’estimació del temps.

Aquesta "doble dissociació" suggereix que en el joc patològic i l'autisme, les diferències predominants en l'impacte de la neuromodulació en les vies corticostriatals ventrales durant la inhibició del comportament, que en el joc patològic poden impulsar principalment la impulsivitat i l'autisme impulsen la compulsivitat. També recorda les dades de rates descrites en altres llocs que mostren efectes oposats dels antagonistes del receptor 5-HT2C i 5-HT2A sobre la impulsivitat en el 5-CSRTT i la compulsivitat (aprenentatge de la inversió serial espacial) (Tsaltas et al, 2005; Boulougouris et al, 2007) –I també de les troballes doblement dissociables de Carli et al—Les infusions de l'agonista 5-HT1A a la regió infralímbica van reduir el comportament perseverant (en el 5-CSRTT) sense influir en la resposta impulsiva, amb un antagonista del receptor 5-HT2A que té l'efecte contrari (Cambres et al, 2004). Junts, aquestes troballes suggereixen que el mateix circuit neural pot conduir aspectes impulsius o compulsius del comportament humà i que els subtipus 5-HT en VMPFC (5-HT2A) i OFC (5-HT2C) i els dorsals ACC poden tenir una funció el fracàs de la inhibició de la resposta en trastorns predominantment impulsius (patològics) i compulsius (TOC, autisme).

RECOMPENSAMENT, REFORÇ I DIA

Les vies de DA en el sistema mesolímbic tenen una funció important en recompensa i reforç (Wise, 2002). En els trastorns del control d’impuls, l’augment de l’activació de l’ACC ventral durant la inhibició de la resposta pot estar relacionat amb un comportament de cerca de recompenses augmentat. Els resultats preliminars suggereixen que els jugadors patològics són menys sensibles a recompensar l’inventari de dependència de recompensa de TCI que els controls sans i busquen nivells més elevats d’estimulació (recerca de novetats) (Berlín et al, 2008). No obstant això, altres estudis de subjectes amb joc patològic han trobat una activació relativament disminuïda de l'ACC, particularment en el seu component ventral, durant els estats apetitius i els experiments de control cognitiu (Potenza et al, 2003a, 2003b). Pel que fa als trastorns compulsius, la correlació positiva entre l’augment de l’activació de l’ACC ventral durant les tasques d’inhibició de la resposta i l’augment de la compulsivitat en les etapes d’ID / ED i els errors totals ajustats poden reflectir l’augment de l’activitat dopaminèrgica d'un dèficit relatiu, en línia amb el model DA mesolímbic del TOC (Joel, 2006).

L’estimulació hipotètica, intermitent i repetida de les vies mesolímbiques de DA pot "sensibilitzar" el sistema de recompensa i provocar una escalada en la cerca de recompenses (Robinson i Berridge, 1993), que, si es combina amb un control inhibidor deficient de la cortex prefrontal, pot facilitar comportaments relacionats amb DA i motivats pel que sembla. L'alliberament excessiu de DA i l'estimulació poden esgotar els magatzems de DA i provocar anhedònia i depressió (Koob i Le Moal, 1997). De fet, en els consumidors de substàncies, es va reduir l’activitat del sistema mesolímbic / mesocortical DA, mesurat mitjançant enregistraments electrofisiològics i in vivo la microdiàlisi, s’intensifica després de l’augment de la ingesta de medicaments. Això pot generar un desig (compulsió) de buscar recompenses més fortes per "reposar" la deficiència de DA. La demostració de disminució dels receptors estriatals de tipus D2 en consumidors crònics de cocaïna, mitjançant imatges de PET (Volkow et al, 1999), suggereix una baixa regulació en resposta a concentracions postsinàptiques de DA persistentment elevades, coherents amb la hipòtesi d’un sistema DA desregulat després d’una estimulació repetida de l’alliberament de DA. Per tant, el que comença com a augment de la publicació de l’AUD, condueix a l’augment de l’activitat ventral de l’ACC i a la cerca de recompenses (Wise, 2002) pot acabar com un impuls compulsiu cap a nivells més alts d’estimulació de la recompensa per restablir una deficiència DA resultant. Aquest impuls compulsiu pot ser exacerbat pel control i la decisió dels impulsos deficients, vinculats a l’orbitofrontal, al ventromedial prefrontal i al ACC (Adinoff, 2004). No obstant això, el grau en què aquesta hipòtesi es relaciona amb ICDs específics requereix investigació directa.

INTEGRAR MECANISMES DE CONTROL INHIBITORI, RECOMPENSAMENT I DA

Els models de compulsivitat i d'impulsivitat representen un equilibri entre l'activitat del receptor 5-HT (2A, 2C) a les regions VMPFC / OFC que regulen aspectes de la inhibició de la resposta i el to de DA en els bucles ventrals que uneixen el ACC ventral amb l'estri ventral / nucli accumbens que regula la recompensa i el reforç comportament. La neurotransmissió DA, especialment l'alliberament fènic, al nucli accumbens s'ha associat amb la recerca de recompenses i el reforç (Schultz, 2002). S'ha proposat un càstig inesperat (pèrdues monetàries) que produeixi una immersió en l’activitat dopaminèrgica central, l’aprenentatge inversor i la disminució de la recerca de recompenses.Franco et al, 2007). Els fàrmacs pro-dopamanèrgics, inclosos el levo-dopa i el pramipexol (un agonista del receptor DA semblant al D2), s’han associat amb l’alteració de l’aprenentatge invers al càstig inesperat i els ICD en pacients amb malaltia de Parkinson (Fresc, 2006; Refresca et al, 2006). El pramipexol també s'ha associat amb l’adquisició de comportaments relacionats amb la recompensa en participants sans, coherent amb les dades que suggereixen que la senyalització de fases DA és rellevant per reforçar les accions que porten a la recompensa (Pizzagalli et al, 2008). No obstant això, altres dades indiquen que el pramipexol, quan s’administra a adults sans, no altera l’impulsivitat del comportament, la compulsivitat o les construccions relacionades, incloent-hi el retard-descompte, la presa de riscos, la inhibició de la resposta o la perseverança.Hamidovic et al, 2008). A més, l’olanzapina, un fàrmac amb propietats antagonistes a la família de receptors de tipus D2-com a receptors de DA, no ha mostrat superioritat al placebo en dos assajos controlats amb subjectes amb joc patològic (Fong et al, 2008; McElroy et al, 2008), i un altre antagonista similar a D2, haloperidol, ha demostrat que augmenta les motivacions i els comportaments relacionats amb els jocs d’atzar en persones amb jocs patològicsZack i Poulos, 2007). Els estudis de radioligand són importants per aclarir les funcions potencials dels receptors D3 i D2 en la fisiopatologia del joc patològic, i aquests estudis són complicats per aquests receptors que comparteixen afinitats per les radioligandes existents.

Tenint en compte aquestes conclusions, es necessiten més investigacions per entendre millor la relació entre impulsivitat, compulsivitat i funció de DA, ja que es relacionen amb trastorns psiquiàtrics específics, com ara el joc patològic. Els trastorns impulsius o compulsius poden derivar d'una deficiència de DA mesolímbica. No obstant això, els antagonistes de tipus D2 han mostrat un benefici terapèutic en alguns trastorns (TOC), però no en altres (joc patològic) caracteritzats per característiques impulsives i / o compulsives. El sondeig tant del circuit estriatal ventral com dorsal en subjectes humans amb trastorns impulsius i compulsius específics que utilitzen lligands serotoninèrgics i dopaminèrgics específics per al receptor serien un pas important per entendre aquestes condicions. Pot ser d’interès especial explorar els efectes dels antagonistes de 5-HT2A i 2C en la transmissió de DA en aquest circuit. Aquestes investigacions podrien proporcionar informació addicional sobre aspectes com l’activació estriatal ventral disminuïda i l’activació de VMPFC en estudis que impliquen trastorns que compartien trets impulsius i compulsius, com ara el joc patològic i els SA (Reuter et al, 2005; Potenza, 2007a).

La nostra definició anterior de compulsivitat (tendència a fer actes repetitius de manera habitual / estereotipada per intentar evitar les conseqüències adverses) i la definició actual (l'alleujament d'una contingència aversiva com la retirada) estan relacionades conceptualment. Per exemple, la resposta habitual de les indicacions farmacèutiques pot interpretar-se com un mecanisme per anticipar automàticament un síndrome d'abstinència potencialment aversiu i evitar-ho abans que ocorri. Les dades enllacen aquests mecanismes habituals d’aprenentatge (o compulsivitat) amb parts de l’estriat dorsal (el caudat, per exemple), tal com es va revisar anteriorment. Les proves més recents ara vinculen l’estriat dorsal (la seva part posterior) a l’aprenentatge motivador aversiu (Seymour et al, 2007). Per tant, des d’una perspectiva neuronal, l’evidència suporta un solapament entre aquests dos conceptes de compulsivitat.

IMPULSIVITAT I ADDICCIONS "COMPORTAMENTALS"

El joc patològic i els SA comparteixen moltes característiques. Les alteracions es produeixen freqüentment i mostren similituds respecte als perfils de símptomes, diferències de gènere, històries naturals i propensions familiars (Grant i Potenza, 2006). Els jocs d’atzar i patològics mostren alts nivells d’impulsivitat en tasques de descompte recompensat, que es correlacionen amb mesures de funcionament pobres (Bechara, 2003) i el mal resultat del tractament (Krishnan-Sarin et al, 2007) per a individus amb SA i, per tant, poden tenir un valor pronòstic per al joc patològic i altres CIM. Les dades neurocognitives i fMRI suggereixen que els jocs d’atzar patològics i els SA comparteixen un neurocircuitri mediador similar, en el qual, en comparació amb els subjectes control, s'ha observat una activació relativament disminuïda de l’estriat ventral i del VMPFC en processos de recompensa i altres paradigmes (Potenza et al, 2003a, 2003b). S'ha identificat l’activació anormal d’FMRI de l’estriat ventral durant el processament de la recompensa en les famílies d’individus amb SA i pot representar un endofenotip funcional candidat per a trastorns addictius, encara que aquesta hipòtesi requereix un examen directe en familiars no afectats de probands patològics.

Amb el pas del temps, les respostes impulsives habituals en jocs d'atzar i SA patològics poden canviar cap a un patró de comportament més compulsiu, i s'ha hipotetitzat que el reclutament progressiu de bucles cortico-estriatals paral·lels i cada vegada més dorsals es produeix de manera espiral (Brewer i Potenza, 2008) una reminiscència de l’elaborada espiral de circuits estriato-nigrostriatals identificats al primat (Lynd-Balta i Haber, 1994) i rosegadors (Belin et al, 2008) Models de comportaments motivats que mapen els processos de transició des de l’estriat ventral al dorsal. Els estudis prospectius longitudinals després d’aquests canvis en els individus al llarg del temps seran informatius i clínicament rellevants. Investigacions prometedores per al tractament de persones amb jocs patològics amb antagonistes opioides (Brewer et al, 2008) no només discrimina el joc patològic del TOC, en el qual s’ha demostrat que els antagonistes dels opioids, com la naloxona, empitjoren el TOC.Insel i Pickar, 1983), però també suggereixen una funció terapèutica per als antagonistes opioides en altres CIM relacionades (Atorgar et al, 2007).

NOUS OBJECTIUS NEURALS

Per entendre completament la neurobiologia de la impulsivitat i la compulsivitat i el potencial per desenvolupar nous tractaments, és possible que hàgim d’explorar més enllà dels circuits neuronals que es comenten en aquest article per incloure altres estructures neuronals, com ara la insula. Les dades suggereixen que la insula és important per coordinar els impulsos "conscients". Les lesions de la insula, per exemple després d’un ictus, s’han associat amb la ràpida deixada de fumar (Naqvi et al, 2007). L’exposició a indicis de l’entorn o estats homeostàtics com la retirada, l’estrès o l’ansietat pot provocar representacions “interoceptives” a la insula que es tradueixen en “impulsos” percebuts conscientment. La insula està anatòmicament i funcionalment connectada als sistemes neuronals esmentats implicats en la impulsivitat, la compulsivitat i el control inhibitori. És concebible que l’illa interaccioni amb mecanismes d’impulsivitat i compulsivitat transmetent senyals (des de l’entorn o les vísceres) fins a 5-HT 2C vs Receptors 5-HT 2A a l’escorça prefrontal. Per tant, els senyals interoceptius mediats a través de la insula poden, per una banda, sensibilitzar els circuits neuronals que impulsen la impulsivitat o la compulsivitat. D'altra banda, l'activitat insular pot "segrestar" els mecanismes de control inhibitori de l'escorça prefrontal i subvertir l'atenció, el raonament, la planificació i els processos de presa de decisions. lluny de preveure les conseqüències negatives d’una acció donada, i cap a formulant plans per buscar i obtenir estímuls gratificants com ara les drogues (Naqvi et al, 2007).

CONCLUSIÓ

Tornant, doncs, a les nostres preguntes motivadores: (i) quant contribueixen la compulsivitat i la impulsivitat a aquests trastorns, (ii) en quina mesura depenen de circuits neuronals compartits o separats, (iii) quins són els mecanismes monoaminèrgics mediadors, ( iv) els components conductuals impulsius o compulsius tenen un valor pronòstic relacionat amb el tractament i (v) hi ha un model unificador-dimensional que s'adapti a les dades? Segons l'evidència disponible, la impulsivitat i la compulsivitat, semblen ser multidimensionals i sustenten almenys alguns trastorns impulsius i compulsius, tot i que els trastorns presenten perfils superposats, però també diferents. Per tant, s'han observat errors generals en els aspectes reguladors de la neurocircuit de corticoestriats del control inhibitori en estudis cognitius i d'imatge de tots els trastorns revisats, tot i que per a alguns trastorns les dades continuen sent fantàsticament incompletes. La tricotil·lomania es pot distingir com un trastorn del control i la disfunció dels impulsos motors dins del còrtex RIF i les seves connexions cortico-subcortals, mentre que el joc patològic s'ha associat amb la impulsivitat relacionada amb una mala presa de decisions i amb circuits cortico-estriatals ventrals anormals, especialment amb el VMPFC. i estriat ventral, que l’identifica més de prop amb els SA. Els nivells elevats d’impulsivitat relacionada amb la recompensa es correlacionen amb un resultat de tractament deficient per als SA i poden tenir importància pronòstica per al joc patològic i altres DCI. Els comportaments compulsius que es produeixen amb autisme s'associen amb anomalies similars en els circuits de recompensa ventral. D'altra banda, el TOC mostra la impulsivitat i la compulsivitat motriu, probablement mediades per la interrupció dels circuits caudats OFC, així com les connexions VLPFC, cortex RIF, cingulat i parietal. Per a aquests trastorns, és probable que les projeccions relacionades amb la serotonina, la DA i la noradrenalina tinguin importants funcions de modulació, així com altres sistemes encara incomplets. Amb el temps, la impulsivitat pot evolucionar cap a la compulsivitat i viceversa.

Per tant, la imatge sembla lluny d’una simple diàtesi lineal amb impulsivitat i compulsivitat que ocupen pols oposats, i el «model» probablement implica una complicada interacció de múltiples diàtesis relacionades ortogonalment, expressades de manera variable a través d’aquests circuits i trastorns. Els trastorns impulsius i compulsius són notablement heterogenis i comparteixen aspectes d’impulsivitat i compulsivitat, i esdevenen encara més complexos i, per tant, més difícils de desenredar amb el pas del temps. Per exemple, per als trastorns impulsius i addictius, es pot desenvolupar tolerància a la recompensa i les conductes poden persistir com a mètode de reducció del malestar (és a dir, es tornen més compulsius). Per als trastorns compulsius, és possible que el comportament de les conductes repetitives es consolidi amb el pas del temps, malgrat les seves conseqüències adverses a llarg termini (és a dir, es tornen més impulsives). La cartografia d’aquests trastorns mitjançant una bateria acordada de marcadors endofenotípics candidats pot aclarir encara més la seva relació entre ells i s’haurien de fomentar futures empreses de recerca col·laborativa en centres amb experiència complementària. És possible que siguin necessaris nous enfocaments per investigar adequadament mitjançant enfocaments "triangulants", com ara interaccions complexes. En aquest sentit, les tècniques per identificar sistemes funcionals del cervell en dades de neuroimatge, com ara el mètode dels mínims quadrats parcials (que també permet explorar múltiples variables de comportament i d’imatge), poden tenir un potencial significatiu com a procediments per al futur en aquest camp. També podem avançar més en la dissecció dels mecanismes receptors implicats en el control del comportament compulsiu i impulsiu mitjançant l’ús de preparats transgènics de ratolí en les mateixes tasques ideades que per a les rates (per exemple, 5-CSRTT i aprenentatge invers) i l’exploració de tot el rang de Receptor HT que utilitza nous lligands farmacològics.

Agraïments

Notes al peu

referències