Disminució profunda de l'alliberament de dopamina en estriat en alcohòlics desintoxicats: possible implicació orbitofrontal (2007)

J Neurosci. 2007 Nov 14;27(46):12700-6.

Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Jayne M, Ma Y, Pradhan K, Wong C.

font

National Institute on Drug Abuse, Bethesda, Maryland 20892, EUA. [protegit per correu electrònic]

abstracte

El valor de les recompenses (recompenses naturals i drogues) s'associa amb augments de dopamina al nucli accumbens i varia en funció del context. L'escorça prefrontal s'ha implicat en la dependència del context de les recompenses i en l'elevat valor fixat que tenen les drogues en l'addicció, encara que els mecanismes no s'entenen correctament. Aquí posem a prova la hipòtesi que l'escorça prefrontal regula el valor de les recompenses mitjançant la modulació dels augments de dopamina en el nucli accumbens i que aquesta regulació es veu alterada en subjectes addictes.

Hem utilitzat tomografia per emissió de positrons per avaluar l'activitat de l'escorça prefrontal (mesurant el metabolisme de la glucosa cerebral amb [18F] fluorodeoxiglucosa) i la dopamina augmenta (es mesura amb [11C] raclopride, a D2/D3 lligand del receptor amb unió que és sensible a la dopamina endògena) induïda per la droga estimulant metilfenidat en 20 controls i 20 alcohòlics desintoxicats, la majoria dels quals fumaven.

En tots els subjectes, el metilfenidat va augmentar significativament la dopamina a l'estriat. A l'estriat ventral (on es troba el nucli accumbens) i al putamen, els augments de dopamina es van associar amb els efectes gratificants del metilfenidat (afició a les drogues i alt) i es van atenuar profundament en alcohòlics (70 i 50% inferiors als controls, respectivament). En els controls, però no en els alcohòlics, el metabolisme a l'escorça orbitofrontal (regió implicada amb l'atribució de la saliència) es va associar negativament amb augments de dopamina induïts per metilfenidat a l'estriat ventral. Aquests resultats són coherents amb la hipòtesi que l'escorça orbitofrontal modula el valor de les recompenses regulant la magnitud dels augments de dopamina a l'estriat ventral i que la interrupció d'aquesta regulació pot ser la base de la disminució de la sensibilitat a les recompenses en subjectes addictes.

abstracte

El valor de les recompenses (recompenses naturals i medicaments) s'associa amb l'augment de la dopamina al nucli accumbens i varia en funció del context. L’escorça prefrontal s’ha implicat en el context de la dependència de les recompenses i en l’alt valor fixat que tenen les drogues en addicció, encara que els mecanismes no s’entenguin correctament. Aquí provem la hipòtesi que l’escorça prefrontal regula el valor de les recompenses modulant els augments de dopamina al nucli accumbens i que aquesta regulació s’interromp en subjectes addictes. Hem utilitzat la tomografia per emissió de positrons per avaluar l’activitat de l’escorça prefrontal (mesurant el metabolisme de la glucosa cerebral amb18F] fluorodeoxiglucosa) i la dopamina augmenta (es mesura amb [11C] raclopride, a D2/D3 ligand receptor amb unió que és sensible a la dopamina endògena) induïda pel fàrmac estimulant metilfenidat en controls 20 i alcohòlics desintoxicats 20, la majoria dels quals fumaven. En tots els subjectes, el metilfenidat va augmentar significativament la dopamina en estriat. En l’estriat ventral (on es troba el nucli accumbens) i en el putamen, els augments de dopamina es van associar amb els efectes gratificants del metilfenidat (gust per la droga i alta) i van ser profundament atenuats en alcohòlics (70 i 50% més baixos que els controls, respectivament). En els controls, però no en alcohòlics, el metabolisme de l'escorça orbitofrontal (regió implicada en l'atribució de la salutació) es va associar negativament a l'augment de la dopamina induïda per metilfenidat en l'estri ventral. Aquests resultats són coherents amb la hipòtesi que l’escorça orbitofrontal modula el valor de les recompenses mitjançant la regulació de la magnitud dels augments de dopamina en l’estriat ventral i que la interrupció d’aquesta regulació pot ser la base de la disminució de la sensibilitat a les recompenses en addictes.

introducció

Els augments de dopamina (DA) estan relacionats amb les respostes de reforç a substàncies d'abús incloent alcohol (Koob et al., 1998), però el mecanisme (s) subjacent a la dependència és molt menys clar. Es creu que l’ús de drogues cròniques té com a resultat canvis adaptatius a les regions (circuits) modulats per la DA que són la base de la neurobiologia de l’addicció (Robbins i Everitt, 2002; Nestler, 2004). Entre aquests, l’escorça prefrontal està sent reconeguda cada vegada més com a element central de l’addicció (Jentsch i Taylor, 1999). Particularment rellevants són els eferents corticals prefrontals a la zona tegmental ventral (VTA) i al nucli accumbens (NAc), que tenen un paper clau en la regulació del patró de tir de les cèl·lules DA i de l'alliberament DA, respectivament (Gariano i Groves, 1988; Murase et al., 1993). De fet, els estudis preclínics han documentat canvis en aquesta via amb l’exposició crònica a les drogues, que s’ha plantejat la base de la pèrdua de control de la ingesta de medicaments que caracteritza l’addicció (White et al., 1995; Kalivas, 2004).

El propòsit d’aquest estudi va ser avaluar la regulació de l’activitat DA cerebral per l’escorça prefrontal a l’alcoholisme. Per avaluar l'activitat DA cerebral, hem utilitzat la tomografia per emissió de positrons (PET) i [11C] raclopride (DA D.)2/D3 radioligand del receptor amb unió que és sensible a la competència per DA endògena) (Volkow et al., 1994a) abans i després d’un repte amb metilfenidat intravenós (MP) i va comparar les respostes entre els alcohòlics detoxificats 20 i els controls sans de 20. Hem utilitzat MP com a desafiament farmacològic, ja que augmenta la DA bloquejant els transportadors de DA (DAT) i, per tant, permet l’avaluació indirecta de l’activitat de les cèl·lules DA.Volkow et al., 2002). Per avaluar l’activitat de l’escorça prefrontal, hem mesurat el metabolisme regional de la glucosa cerebral, que serveix de marcador de la funció cerebral (Sokoloff et al., 1977), utilitzant PET i18F] fluorodeoxiglucosa (FDG). Les nostres hipòtesis de treball van ser que en els subjectes alcohòlics, la regulació de l’activitat cerebral de DA per l’escorça prefrontal seria interrompuda i que haurien disminuït l’activitat de DA. També perquè els increments de DA estriatals induïts per MP s'associen amb els seus efectes gratificants (Volkow et al., 1999), també es va plantejar la hipòtesi que la reducció de l'alliberament de DA als alcohòlics conduiria a un embull de la percepció subjectiva dels efectes agradables del MP.

Materials i mètodes

Temes.

Es van estudiar vint subjectes alcohòlics masculins i controls sanitaris masculins 20. Es van reclutar alcohòlics a partir de comunitats i anuncis terapèutics. Taula 1 proporciona característiques demogràfiques i clíniques dels subjectes. Almenys dos clínics van entrevistar els pacients per assegurar-se que es reunien Manual Diagnòstic i Estadístic dels Trastorns Mentals (DSM), quarta revisió, criteris de diagnòstic de l'alcoholisme, amb una entrevista estandarditzada semiestructurada amb criteris DSM. Els criteris d’inclusió també exigien que tinguessin un familiar de primer grau alcohòlic. Els subjectes quedaven exclosos si tenien antecedents d’abús o addicció a substàncies (que no fossin alcohol i nicotina). Els criteris d’exclusió també inclouen antecedents de malalties psiquiàtriques (diferents de la dependència de l’alcohol) o malalties neurològiques, afeccions mèdiques que poden alterar la funció cerebral (és a dir, malalties cardiovasculars, endocrinològiques, oncològiques o autoimmunes), l’ús actual de medicaments prescrits o sense recepta , i / o traumatisme cranial amb pèrdua de consciència> 30 min. Tots els subjectes tenien ansietat per Hamilton (Hamilton, 1959) i la depressió de Hamilton (Hamilton, 1960) puntuava <19 i s’havia d’haver abstingut de beure alcohol almenys 30 dies abans de l’estudi. Es van reclutar controls a partir d’anuncis de diaris locals; els criteris d’exclusió diferents de l’indemnització per dependència o abús de l’alcohol eren els mateixos que per als subjectes amb alcohol. A més, s’exclouen els subjectes control si tenien antecedents familiars d’alcoholisme. Tots els subjectes van tenir un examen físic, psiquiàtric i neurològic. Els detalls de medicaments es van fer els dies dels estudis PET per excloure l’ús de medicaments psicoactius. Es va indicar als subjectes que deixessin de prendre medicaments sense recepta 2 setmanes abans de la PET i es va instruir als controls que s’abstinguessin de beure alcohol la setmana anterior a la PET. Els aliments i les begudes (excepte l’aigua) es van interrompre almenys 4 h abans i els cigarrets es van deixar durant almenys 2 h abans de l’estudi. Aquest estudi va ser aprovat pel Consell de Revisió Institucional del Laboratori Nacional de Brookhaven i es va obtenir el consentiment informat per escrit de tots els subjectes.

Taula 1. 

Característiques demogràfiques i clíniques dels controls i dels subjectes alcohòlics

Mesures conductuals i cardiovasculars.

Les qualificacions subjectives (1 – 10) per als efectes de les drogues es van registrar abans i 27 min després de l'administració de placebo o MP (Wang et al., 1997). Aquests autoinformes d’efectes de drogues s’han demostrat ser fiables i coherents entre els estudis (Fischman i Foltin, 1991). Es va controlar el ritme cardíac i la pressió arterial abans i periòdicament després d’administració de placebo o MP.

Escaneja.

Els estudis de PET es van realitzar amb un tomògraf Siemens (Iselin, NJ) HR + (resolució, 4.5 × 4.5 × 4.5 mm de llargada al mig mig màxim) en mode tridimensional. Tots els subjectes van completar dues exploracions fetes amb [11C] raclopride i 19 dels controls i 19 dels alcohòlics van completar una tercera exploració feta amb FDG. Les exploracions es van completar durant un període de 2 d, i l’ordre va ser aleatoritzada. S'han publicat mètodes per a [11C] raclopride (Volkow et al., 1993a) i per a FDG (Wang et al., 1993). Per a [11C] escaneja racloprida, una de les dues exploracions es va fer després d'un placebo intravenós (3 cc de solució salina), i l'altre es va fer després de MP intravenosa (0.5 mg / kg), que es va administrar 1 min abans [11C] injecció de racloprida. L’estudi va ser un disseny d’un encreuament cec únic. Les exploracions dinàmiques es van iniciar immediatament després de la injecció de 4 – 10 mCi de [11C] racloprida (activitat específica, 0.5–1.5 Ci/μm al final del bombardeig) i es van obtenir durant un total de 54 min. Es va obtenir sang arterial durant tot el procediment per mesurar la concentració de [11C] racloprida al plasma tal com es descriu anteriorment (Volkow et al., 1993a). Per a FDG, les mesures es van fer en condicions basals (sense estimulació) i es va iniciar una exploració d’emissions de 20 minuts 35 minuts després de la injecció de 4-6 mCi de FDG i es va utilitzar sang arterial per mesurar FDG al plasma. Durant el període de captació, els subjectes van romandre en decúbit supí amb els ulls oberts en una habitació poc il·luminada i el soroll es va reduir al mínim. Les taxes metabòliques es van calcular mitjançant una extensió del model de Sokoloff (Phelps et al., 1979).

Anàlisi de la imatge.

Per a [11C] imatges de racloprides, regions d'interès (ROI) obtingudes directament de [11C] imatges de raclopride tal com es descriu anteriorment (Volkow et al., 1994a). En poques paraules, hem seleccionat el retorn de la inversió a les imatges sumades (imatges dinàmiques preses de 10 a 54 min) que van ser rescatades al llarg del pla intercomunal des del qual vam seleccionar regions en caudat (CDT), putamen (PUT), estri ventral (VS) i cerebel . Aquestes regions es van projectar a les exploracions dinàmiques per obtenir concentracions de C-11 enfront del temps, que es van utilitzar per calcular la K1 (constant de transport de plasma a teixit) i el volum de distribució (DV), que correspon a la mesura d’equilibri de la relació de concentració de teixit amb concentració de plasma en CDT, PUT i VS mitjançant una tècnica d’anàlisi gràfica per a sistemes reversibles (Logan et al., 1990). La proporció entre el DV en estriat i la del cerebel, que correspon a Bmàx′ /Kd′ + 1 (Kd′ I Bmàx′ Són els efectius in vivo com a estimació de D, les constants en presència de neurotransmissor endogen i la unió no específica)2/D3 disponibilitat de receptors (Logan et al., 1990). Els efectes del MP a [11L’enllaç de C] racloprida es va quantificar com a percentatge de canvi de Bmàx′ /Kd′ De placebo (variable dependent).

Per a les imatges metabòliques, hem extret el rendiment de la inversió utilitzant un mètode d’extracció automatitzat, tal com s’ha descrit anteriorment i mostrat (1), regions prefrontals identificades a priori [còrtex orbitofrontal (OFC), gir girant cingulat (CG), dorsolateral prefrontal], perquè els estudis preclínics han demostrat regulen l'alliberament de DA; Regions estriatals (2) (CDT, PUT, VS), ja que són els objectius principals dels terminals DA; (3) regions límbiques (amígdala, hipocamp, insula), ja que també són objectius dels terminals DA; i (4) regions talamiques, temporals, parietals, occipitals i cerebel·lars, que hem tractat com a regions control (Volkow et al., 2006). Breument, primer vam assignar les imatges metabòliques a l’espai cerebral estàndard de l’Institut Neurològic de Montreal (MNI) per eliminar les variacions del cervell de les persones. Per realitzar els càlculs del ROI, vam produir un mapa que cobria tots els voxels corresponents per a una regió determinada seguint les coordenades del programari Talairach Daemon (Collins et al., 1995; Lancaster et al., 2000) a la imatge PET FDG.

Anàlisi estadística.

Els efectes del MP en K1 i en D2/D3 disponibilitat de receptors (Bmàx′ /Kd′) I les diferències entre els grups basals i en resposta a MP es van avaluar amb ANOVA amb un factor entre subjectes (control vs alcohòlics) i un factor dins del subjecte (placebo vs MP). Post hoc t es van utilitzar proves per determinar quines de les condicions eren diferents. Per avaluar l’associació entre els canvis induïts per MP a Bmàx′ /Kd′ (Variable dependent) en CDT, PUT i VS i metabolisme cerebral regional, hem realitzat l'anàlisi de correlacions de productes Pearson sobre les mesures metabòliques. Per provar les tres hipòtesis principals de l'estudi (1), en els controls, però no en el metabolisme dels alcohòlics a les regions prefrontals [CG, OFC i l'escorça prefrontal dorsolateral (DLPFC)] s'associen amb canvis induïts per MP en Bmàx′ /Kd′ (Variable dependent), (2) que indueix el canvi de MP Bmàx′ /Kd′ Seria menor en alcohòlics que en controls, i (3) que canvia Bmàx′ /Kd′ En VS estaria associat amb els efectes gratificants del MP i, per tant, els índexs de "gust per a drogues" i "alt" serien menors en alcohòlics que controls, establim el nivell de significació a p <0.05. Per a l 'anàlisi exploratori per avaluar les correlacions entre els canvis de Bmàx′ /Kd′ (Variable dependent) i el metabolisme en els ROI de 11 que no van ser definits a priori, establim importància a p <0.005. Per corroborar que les correlacions reflectien l'activitat regional en lloc de l'activitat metabòlica absoluta global, també vam avaluar les correlacions sobre les mesures metabòliques regionals normalitzades (metabolisme regional / metabolisme absolut de tot el cervell). Les diferències en les correlacions entre els grups es van provar mitjançant una prova global de coincidències per a les regressions.

Perquè en estudis anteriors hem vist una correlació entre les mesures de referència de D2/D3 disponibilitat de receptors i metabolisme prefrontal en els consumidors de cocaïna i metamfetamina (Volkow et al., 1993b, 2001), també hem avaluat aquestes correlacions per determinar si es va produir una associació similar en subjectes alcohòlics (la significació es va establir a p <0.05).

Resultats

Concentracions de plasma de MP

Les concentracions de plasma (en nanograms per mil·límetre) no van diferir entre els controls i els subjectes alcohòlics a 10 min (116 ± 26 vs 107 ± 16, respectivament), 30 min (85 ± 25 vs 76 ± 12) o 45 min (65 ± 15 vs 59 ± 11). La concentració de plasma de plasma no es correlacionava amb els canvis induïts per MP a Bmàx′ /Kd′.

Respostes de comportament a MP

En ambdós grups, MP de manera significativa (p <0.005) augment de les puntuacions en autoinformes per a la sensació de drogues, altes, inquietuds, estimulades, bones drogues, afició a les drogues, aversió a les drogues, desig d'alcohol i desig de tabac (Taula 2). L’efecte d’interacció va ser significatiu per a la majoria d’informes personals sobre els efectes de les drogues (excepte la inquietud i el desig d’alcohol) (Taula 2). Post hoc t les proves van revelar que els efectes de MP eren significativament més grans en els controls que en els alcohòlics per l’elevat (p <0.003), estimulat (p <0.003), sentir-se drogues (p <0.004), bona droga (p <0.04) i el gust per les drogues (p <0.04) i van ser majors en alcohòlics per desig de tabac (p <0.002) i a la droga que no li agrada (p <0.05).

Taula 2. 

Efectes conductuals de la MP intravenosa en controls i subjectes alcohòlics i F valors per a l'ANOVA factorial repetida per als efectes del grup, del fàrmac i de la interacció

Els MP van augmentar la freqüència cardíaca i la pressió arterial sistòlica i diastòlica, i aquests efectes no van diferir entre els grups (dades no mostrades).

Mesures de la DA D2/D3 disponibilitat del receptor en el moment inicial (placebo)

A la línia de base, no hi va haver diferències en K1 entre grups del cerebel, CDT, PUT o VS (Taula 3). En contrast, D2/D3 disponibilitat de receptors (Bmàx′ /Kd′) Va mostrar un efecte significatiu del grup en SV (p <0.007) però no hi ha diferències en CDT i PUT. Post hoc t la prova va mostrar que VS D2/D3 la disponibilitat dels receptors va ser significativament menor en alcohòlics (p <0.05) (Taula 3).

Taula 3. 

Mesures per a K1 i Bmàx′ /Kd′ Per al [11C] imatges de racloprides per als controls i per als subjectes alcohòlics per a les condicions placebo (PL) i MP, juntament amb el p valors dels resultats ANOVA per als efectes de grup, medicament i interacció

Mesures de la DA D2/D3 disponibilitat de receptors després de MP (modificacions DA)

ANOVA al K1 les mesures van revelar que ni els efectes de la droga ni de la interacció eren significatius en CDT, PUT, VS o cerebel, la qual cosa indica que el MP no va modificar el lliurament de radiotransmissors i que no hi va haver diferències entre grups (Taula 3).

MP disminueix Bmàx′ /Kd′, I l’ANOVA va revelar un efecte significatiu de les drogues en CDT (F = 19; p <0.001), PUT (F = 54; p <0.0001) i VS (F = 41; p <0.001), que indica que Bmàx′ /Kd′ Es va reduir significativament per MP a tots dos grups (veure . Figura 2, Taula 3). L’efecte d’interacció va ser significatiu per a la PUT (F = 5.5; p <0.03) i VS (F = 13; p <0.001), que indica que les respostes en aquestes regions diferien entre grups. El post hoc t la prova va revelar que les reduccions amb MP eren significativament menors en alcohòlics en PUT (controls, 21% vs alcohòlics, 11%; p <0.03) i VS (controls, 27% contra alcohòlics, 8%; p <0.002) (. Figura 1, Taula 3).

Figura 1. 

Mitjana per a les imatges de la relació de DV (DVR) per a [11C] raclopride per als controls (n = 20) i els alcohòlics (n = 20) al nivell d’estriats després del placebo i després del MP. Tingueu en compte la disminució de la unió específica (proporcions DV) amb MP i la resposta atenuada a MP en subjectes alcohòlics en comparació amb els controls.

Avaluar si els menors canvis Bmàx′ /Kd'(PUT i VS) en alcohòlics que en els controls reflectia el seu major nombre de fumadors, vàrem comparar els fumadors dels no fumadors per separat per a cada grup i vam mostrar el següent: (1) els controls que fumaven (n = 3) va tenir canvis similars als que no (n = 17) en PUT (20 vs 21%, respectivament) i VS (35 vs 26%, respectivament); i (2) els alcohòlics que fumaven (n = 16) va tenir canvis similars als que no (n = 4) en PUT (11 vs 12%, respectivament) i VS (8 vs 6%, respectivament).

Tot i que les mostres són massa petites per obtenir resultats concloents, en cap d’aquestes comparacions no s’han produït canvis en Bmàx′ /Kd′ Més petita en els fumadors, la qual cosa suggereix que els canvis menors en alcohòlics no només es poden atribuir al tabaquisme.

Metabolisme regional de la glucosa cerebral i correlació amb canvis induïts per MP a Bmàx′ /Kd′ I amb les mesures de la línia de base de D2 disponibilitat del receptor

Ni el cervell sencer (controls, 36.4 ± 4 μmol / 100 g / min; alcohòlics, 35.0 ± 4 μmol / 100 g / min) ni el metabolisme regional van ser diferents entre grups (dades no mostrades).

En els controls, els canvis induïts per MP a Bmàx′ /Kd′ En VS es van correlacionar negativament amb el metabolisme a OFC [l'àrea de Brodmann (BA) 11: r = 0.62, p <0.006; BA 47: r = 0.60, p <0.008], DLPFC (BA 9: r = 0.59, p <0.01), CG (BA 32: r = 0.50 p <0.04; BA 24: r = 0.52, p <0.03) i insula (r = 0.63; p <0.005). (. Figura 2). Bmàx′ /KdEls canvis de ′ en CDT i PUT només es van correlacionar amb el metabolisme en CG (r > 0.51; p <0.03). En els alcohòlics, les correlacions entre els canvis induïts per MP Bmàx′ /KdI el metabolisme regional no eren significatius (. Figura 2). La comparació de les pendents de regressió entre els grups va revelar que les correlacions difereixen significativament en els OFC (z = 2.3; p <0.05), DLPFC (z = 2.2; p <0.05), CG (z = 2.2; p <0.05) i insula (z = 2.6; p <0.01).

Figura 2. 

Les pendents de regressió entre els percentatges de canvis a Bmàx′ /Kd′ (Variable dependent) en VS i activitat metabòlica cerebral regional absoluta en OFC (BA 11), CG anterior (BA 32) i DLPFC (BA 9) en controls (cercles plens) i en alcohòlics (cercles oberts). Tingueu en compte que el percentatge disminueix en la unió específica de [11C] raclopride (Bmàx′ /Kd′) Reflecteixen els augments de DA relatius i, per tant, la regressió transmet una correlació negativa: com més baix sigui el metabolisme, més gran serà la DA.

Les correlacions amb les mesures metabòliques normalitzades (regió / metabolisme del cervell sencer) només van ser significatives per als canvis entre Bmàx′ /Kd′ En VS i OFC (r = 0.62; p <0.006) en controls però no en alcohòlics (. Figura 3). Aquesta correlació va variar significativament entre els grups (z = 2.1; p <0.05).

Les correlacions amb la línia de base Bmàx′ /Kd′ (D.)2 la disponibilitat de receptors) i el metabolisme regional va ser significatiu per als alcohòlics, però no els controls en CG (CDT: r = 0.57, p <0.02; POSA: r = 0.59, p <0.01; VS: r = 0.57, p <0.02) i DLPFC (CDT: r = 0.52, p <0.03; POSA: r = 0.52, p <0.03; VS: r = 0.50, p <0.03).

Correlació entre canvis induïts per MP a Bmàx′ /Kd′ I els seus efectes conductuals i històries de consum i consum de tabac

Canvis en Bmàx′ /Kd'En VS correlacionat amb alt (r = 0.40; p <0.01), bona droga (r = 0.33; p <0.05), feliç (r = 0.33; p <0.05), inquietud (r = 0.38; p <0.02) i estimulat (r = 0.45; p <0.005); en PUT amb alta (r = 0.32; p <0.05), bona droga (r = 0.34; p <0.05) i estimulat (r = 0.46; p <0.005); i en CDT amb estimulat (r = 0.32; p <0.05).

Figura 3. 

Les pendents de regressió entre els percentatges de canvis a Bmàx′ /Kd′ (Variable dependent) en VS i activitat metabòlica normalitzada en OFC (cervell sencer) en controls (cercles plens) i en alcohòlics (cercles oberts).

Ni les històries d 'alcohol ni de fumar es van correlacionar amb els canvis de Bmàx′ /Kd′ Quan es van incloure tots els alcohòlics. No obstant això, quan només es van analitzar els alcohòlics que fumaven, hi va haver una correlació significativa entre els canvis de Bmàx′ /Kd′ I anys de fumar (PUT: r = 0.73, p <0.002) i edat a l'inici del tabaquisme (PUT: r = 0.63, p <0.009; VS: r = 0.53, p <0.05).

Discussion

La regulació frontal dels canvis de DA provocats per MP en els controls, però no en alcohòlics

En els controls, es mostra una associació negativa entre l’activitat metabòlica absoluta a les regions prefrontals (OFC, CG, DLPFC) i els canvis induïts per MP a Bmàx′ /Kd′ (Estimació de canvis de DA) en VS i PUT. A més, aquesta correlació es va mantenir a l'OFC després de normalitzar-se per a l'activitat metabòlica del cervell sencer que indicava que, almenys en el cas de l'OFC, és específic per a la regió. Aquesta troballa és coherent amb els estudis preclínics que documenten la regulació prefrontal de les cèl·lules DA a la VTA i de la sortida DA a NAc (Gariano i Groves, 1988; Murase et al., 1993).

En contrast amb els alcohòlics, el metabolisme a les regions prefrontals no es correlacionava amb els canvis de DA (tal com es va avaluar pels canvis en Bmàx′ /Kd′). Això suggereix que en els alcohòlics, la regulació de l’activitat de les cèl·lules DA per eferents prefrontals és interrompuda i que la seva activitat de cèl·lules DA disminuïda pot representar la pèrdua de la regulació prefrontal de les vies mesolímbiques DA. Una de les principals entrades de les cèl·lules DA a la VTA és la eferència glutamatérgica de l'escorça prefrontal (Carr i Sesack, 2000), i cada vegada hi ha més evidències que juguen un paper important en l’addicció (Kalivas i Volkow, 2005). Els estudis preclínics també han demostrat que la influència de l’escorça prefrontal en la regulació del comportament disminueix quan l’administració de fàrmacs crònics contribueix a la pèrdua de control de l’addicció (Homayoun i Moghaddam, 2006). D'altra banda, la interrupció de l'OFC (regió involucrada amb l'atribució de la salut, la interrupció de la qual està associada a comportaments compulsius) i de la GC (regió implicada amb control inhibidor, la disrupció de la qual està associada a la impulsivitat) es considera central per al procés d'addiccióVolkow et al., 2003).

L’anàlisi exploratòria va revelar que en els controls, els canvis de DA en VS també es correlacionaven amb el metabolisme de l’insula. L'insula és una de les regions corticals amb la inervació de DA més densa (Gaspar et al., 1989), i un estudi recent que va informar que els danys a la ínsula adequada es vinculaven amb la cessació abitada del tabaquisme, que posa de manifest la seva importància en l’addicció (Naqvi et al., 2007).

Disminució de l'alliberament de DA en subjectes alcohòlics

En alcohòlics, MP va provocar un augment de DA molt menor en VS i PUT que en controls. MP és un bloquejador de DAT i, per a un nivell donat de bloqueig DAT, els canvis de DA reflecteixen la quantitat de DA espontània alliberada (Volkow et al., 1999). Com que la concentració de MP al plasma, que no difereix entre grups, prediu els nivells de bloqueig de DAT (Volkow et al., 1998, 1999), la resposta brusc a la MP suggereix que els alcohòlics tenen un alliberament més baix que els controls. Els decrementos es van accentuar més en VS (70% per sota dels controls), la qual cosa corrobora les troballes anteriors de reducció de la DA en VS després d’anfetamina en alcohòlics (50% per sota dels controls) (Martinez et al., 2005). Aquests resultats també coincideixen amb estudis preclínics que mostren una reducció profunda de l’activitat de cèl·lules de DADiana et al., 1993; Bailey et al., 1998; Shen et al., 2007) en VTA i DMA disminuïda en NAc (Weiss et al., 1996) després de la retirada d’alcohol crònic. La disminució de la reactivitat de la via DA VTA-accumbens als alcohòlics podria posar-los en risc per consumir grans quantitats d'alcohol per compensar aquest dèficit. De fet, l’administració aguda de l’alcohol restaura l’activitat de les cèl·lules VTA DA en animals tractats de manera crònica amb alcohol.Diana et al., 1996; Weiss et al., 1996).

Els alcohòlics també van mostrar increments de DA induïts per MP en XIF (47% per sota dels controls). Això probablement reflecteix la implicació de cèl·lules DA a la substància negra, que es projecten a PUT i estan implicades en el comportament del motor. Els dèficits de DA en PUT podrien explicar la major vulnerabilitat dels símptomes motors extrapiramidals en alcohòlics (Shen, 1984).

Estudis previs en maltractadors de cocaïna també van documentar reduccions significatives en els augments de DA induïts per MP (50% per sota dels controls) (Volkow et al., 1997), que suggereix que la disminució de l’activitat de la cèl·lula DA pot reflectir una anomalia comuna en l’addicció.

Reducció de les respostes reforçadores a MP intravenosa en alcohòlics

Les respostes subjectives, gratificants, als MP als alcohòlics van ser menors que en els controls. El fet que aquests efectes subjectius de la MP estiguessin associats amb augments de DA en SV suggereixen que les respostes de reforç a les MP reflecteixen la disminució de l’activitat de les cèl·lules VTA DA. En la mesura que les cèl·lules VTA DA, en part a través de la seva projecció a NAc, estan involucrades en la modulació de les respostes de reforçament als reforçadors de no-medicaments, la disminució de l’activitat de les cèl·lules DA podria ser la base de la reducció de la sensibilitat a les recompenses no alcohòliques dels alcohòlics (Wrase et al., 2007).

Comorbilitat entre l'alcohol i la nicotina

En els subjectes alcohòlics que eren fumadors, els canvis de DA provocats per MP es van correlacionar amb les històries de fumar. Aquesta associació podria reflectir respostes d’adaptació comunes a l’alcohol i al tabac perquè la nicotina crònica també disminueix l’activitat espontània de les cèl·lules VTA DA (Liu i Jin, 2004). No obstant això, a causa de que els canvis en la DA no van diferir entre els fumadors i els no fumadors ni entre els fumadors i els no fumadors, és poc probable que les reduccions de DA siguin atribuïbles només al tabac, però que puguin reflectir vulnerabilitats comunes (True et al., 1999; Bierut et al., 2004; Le et al., 2006).

Línia base DA D2/D3 mesures del receptor

Línia base DA D2/D3 la disponibilitat dels receptors va ser menor en alcohòlics que en els controls en VS, el que corrobora la imatge prèvia (Heinz et al., 2004; Shen et al., 2007) i postmortem (Tupala et al., 2001, 2003) estudis.

Línia base D2/D3 la disponibilitat dels receptors als alcohòlics (però no als controls) es va associar amb el metabolisme en CG i DLPFC. Això és coherent amb les troballes anteriors en la cocaïna i en els maltractadors de metamfetamina i en subjectes amb alt risc genètic per al’alcoholisme en els quals també es va informar d’una associació entre el estriatal basal D2/D3 disponibilitat de receptors i metabolisme prefrontal (Volkow et al., 1993b, 2001, 2006). No obstant això, contrasta amb les correlacions entre el metabolisme prefrontal i els canvis de DA provocats per MP, que van ser significatius per als controls, però no per als alcohòlics. És probable que això reflecteixi el fet que corresponen a diferents mesures de la neurotransmissió de DA; canvis a Bmàx′ /Kd′ Reflecteixen l’alliberament de DA de les neurones DA, que és una funció de l’excés de cèl·lules DA i és modulat per activitat prefrontal, mentre que D2/D3 La disponibilitat dels receptors reflecteix majoritàriament els nivells dels receptors que, probablement, són modulats per factors genètics i epigenètics, però, segons el nostre coneixement, no per l’activitat prefrontal. Així, l’associació entre la línia de base D2/D3 és probable que els receptors reflecteixin la modulació dopaminèrgica de les regions corticals prefrontals (Oades i Halliday, 1987). De fet, als alcohòlics s'ha demostrat que la reducció de la disponibilitat de D2R a la SVA està associada a la gravetat del desig d’alcohol i amb una major activació induïda per la indicació de l’escorça prefrontal medial i la CG anterior tal com s’ha avaluat amb la ressonància magnètica funcional (Heinz et al., 2004).

Metabolisme regional de referència de la glucosa cerebral

En aquest estudi, no vam mostrar diferències en el metabolisme de la glucosa cerebral (inclosa l’escorça frontal) entre els controls i els alcohòlics. Això difereix dels estudis anteriors, que han mostrat reduccions en el metabolisme frontal en alcohòlics (per a revisió, vegeu Wang et al., 1998). No obstant això, com que les reduccions en el metabolisme cerebral es recuperen significativament a les setmanes de desintoxicació 2 – 4 (particularment a l'escorça frontal) (Volkow et al., 1994b), el fet de no veure les reduccions en els nostres subjectes podria reflectir el fet que abans d’estudi havien retirat de l’alcoholisme almenys 30 d.

Limitacions

Primer, perquè [18F] FDG, té una vida mitjana de 120 min, no era possible fer el [11C] mesures racloprides el mateix dia (es requereixen 10 h entre les injeccions). No obstant això, a causa de que les mesures metabòliques regionals basals del cervell i les mesures dels canvis de DA provocats per MP són estables quan els subjectes s'analitzen en dies separats (Wang et al., 1999a,b), és probable que les correlacions haguessin estat similars si hagués estat possible provar-les el mateix dia.

En segon lloc, les correlacions amb CG, DLPFC i insula no van ser significatives quan es va normalitzar l'activitat al metabolisme del cervell sencer, per la qual cosa en aquestes regions les associacions haurien de ser considerades com a preliminars. A més, les correlacions no impliquen necessàriament associacions causals ni transmeten direccionalitat i, per tant, no es pot descartar que l’associació en comptes de reflectir la regulació prefrontal de la publicació DA reflecteixi la modulació DA de les regions prefrontals.

En tercer lloc, la reducció de la línia base D2/D3 disponibilitat de receptors quan es mesura amb [11C] la racloprida podria reflectir nivells baixos de receptors o augment de l'alliberament de DAGjedde et al. 2005). No obstant això, el fet que els alcohòlics, quan se'ls donava MP, mostrava una reducció en la seva publicació indica que les mesures basals baixes de D2/D3 la disponibilitat dels receptors en els alcohòlics reflecteixen, com es va informar anteriorment en estudis postmortem (Tupala et al., 2003), nivells baixos de D2 receptors.

Finalment, fumar és una confusió, però perquè ∼90% dels alcohòlics fuma (Batel et al., 1995), els nostres resultats són clínicament rellevants per a la majoria dels alcohòlics.

Conclusió

Aquests resultats són consistents amb la hipòtesi de la pèrdua de la modulació prefrontal de l’activitat de les cèl·lules DA als alcohòlics i de la disminució profunda de l’activitat de DA en aquests subjectes. La relació entre l’augment de la DA en els EE i la reducció de les respostes satisfactòries a la MP suggereix que les anomalies de DA poden ser la base de l’anedònia dels alcohòlics i poden contribuir al risc d’abús d’alcohol com a mecanisme per compensar aquest dèficit. Aquests descobriments suggereixen que les intervencions per restablir la regulació prefrontal i el dèficit DA poden ser terapèuticament beneficioses per als alcohòlics.

Notes al peu

  • Rebut el 25 de juliol de 2007.
  • La revisió va rebre l'octubre 2, 2007.
  • Acceptat 2 d’octubre, 2007.

  • Aquest treball va ser recolzat en part pel Programa de Recerca Intramural dels Instituts Nacionals de Salut -Institut Nacional sobre Alcoholisme i Abús d'Alcohol, pel Departament d'Energia (Oficina d'Investigacions Biològiques i Ambientals, contracte DE-AC01-76CH00016) i per part de National Subvenció de l'Institut de Salut Mental MH66961-02. Agraïm a Donald Warner les operacions de PET; David Schlyer i Michael Schueller per a operacions de ciclotrons; David Alexoff i Paul Vaska per al control de qualitat de les mesures de PET; Colleen Shea, Lisa Muench i Youwen Xu per a la síntesi del radiotestador; Pauline Carter per a cures d'infermeria; Karen Apelskog per a la coordinació de protocols; i Linda Thomas per a l'assessorament editorial.

  • La correspondència s'ha d'adreçar a la Dra. Nora D. Volkow, National Institute on Drug Abuse, 6001 Executive Boulevard, Room 5274, Bethesda, MD 20892. [protegit per correu electrònic]

referències

  1. ↵
    1. Bailey CP,
    2. Manley SJ,
    3. Watson WP,
    4. Wonnacott S,
    5. Molleman A,
    6. Petit HJ

    (1998) L'administració crònica d'etanol altera l'activitat a les neurones de l'àrea tegmental ventral després de la cessació de la hiperexcitabilitat d'abstinència. Brain Res 24: 144-152.

  2. ↵
    1. Batel P,
    2. Pessió F,
    3. mestre C,
    4. Rueff B

    (1995) Relació entre l'alcohol i les dependències del tabac entre els alcohòlics que fumen. Addicció 90: 977-980.

  3. ↵
    1. Bierut LJ,
    2. Arròs JP,
    3. Cabra A,
    4. Hinrichs AL,
    5. Saccone NL,
    6. Foroud T,
    7. Edenberg HJ,
    8. Cloninger CR,
    9. Begleiter H,
    10. Conneally PM,
    11. Crowe RR,
    12. Hesselbrock V,
    13. Li TK,
    14. Nurnberger JI Jr.,
    15. Porjesz B,
    16. Schuckit MA,
    17. Reich T

    (2004) Una exploració genòmica per al tabaquisme habitual en famílies d'alcohòlics: factors genètics comuns i específics en la dependència de substàncies. Am J Med Genet A 124: 19-27.

  4. ↵
    1. Carr DB,
    2. Sesack SR

    (2000) Projeccions de l'escorça prefrontal de la rata a l'àrea tegmental ventral: especificitat de l'objectiu en les associacions sinàptiques amb mesoaccumbens i neurones mesocorticals. J Neurosci 20: 3864-3873.

  5. ↵
    1. Collins DL,
    2. Holmes CJ,
    3. Peters TM,
    4. Evans AC

    (1995) Segmentació neuroanatòmica automàtica basada en models 3D. Mapatge del cervell humà 3: 190-208.

  6. ↵
    1. Diana M,
    2. Pistis M,
    3. Carboni S,
    4. Gessa GL,
    5. Rossetti ZL

    (1993) Disminució profunda de l'activitat neuronal dopaminèrgica mesolímbica durant la síndrome d'abstinència d'etanol en rates evidències electrofisiològiques i bioquímiques. Proc Natl Acad Sci USA 90: 7966-7969.

  7. ↵
    1. Diana M,
    2. Pistis M,
    3. Muntoni A,
    4. Gessa G

    (1996) La reducció dopaminèrgica mesolímbica supera la síndrome d'abstinència d'etanol: evidència d'abstinència prolongada. Neurociència 71: 411-415.

  8. ↵
    1. Fischman MW,
    2. Foltin RW

    (1991) Utilitat de les mesures d'efectes subjectius per avaluar la responsabilitat per l'abús de drogues en humans. Br J Addict 86: 1563-1570.

  9. ↵
    1. Gariano RF,
    2. Groves PM

    (1988) Esclat de ràfega induït a les neurones de dopamina del mesencefalo per estimulació de les còrtexs cingulades anteriors i prefrontals medials. Brain Res 462: 194-198.

  10. ↵
    1. Gaspar P,
    2. Berger B,
    3. Febvret A,
    4. Vigny A,
    5. Henry JP

    (1989) Innervació de catecolamines de l'escorça cerebral humana tal com es va revelar per la immunohistoquímica comparativa de la tirosina hidroxilasa i la dopamina-beta-hidroxilasa. J Comp Neurol 279: 249-271.

  11. ↵
    1. Gjedde A,
    2. Wong DF,
    3. Rosa-Neto P,
    4. Cumming P

    (2005) Mapping neuroreceptors at work: sobre la definició i interpretació dels potencials d'unió després de 20 anys de progrés. Int Rev Neurobiol 63: 1-20.

  12. ↵
    1. Hamilton M

    (1959) L'avaluació dels estats d'ansietat per valoració. Br J Med Psychol 32: 50-55.

  13. ↵
    1. Hamilton M

    (1960) Una escala de valoració per a la depressió. J Neurol Neurosurgia Psiquiatria 23: 56-62.

  14. ↵
    1. Heinz A,
    2. Siessmeier T,
    3. Escriu J,
    4. Hermann D,
    5. Klein S,
    6. Grusser SM,
    7. Flor H,
    8. Braus DF,
    9. Buchholz HG,
    10. Grunder G,
    11. et al.

    (2004) Correlació entre els receptors de dopamina D (2) a l'estriat ventral i el processament central de les indicacions i el desig d'alcohol. Am J Psychiatry 161: 1783-1789.

  15. ↵
    1. Homayoun H,
    2. Moghaddam B

    (2006) Progressió de les adaptacions cel·lulars a l'escorça prefrontal i orbitofrontal medial en resposta a l'amfetamina repetida. J Neurosci 26: 8025-8039.

  16. ↵
    1. Jentsch JD,
    2. Taylor JR

    (1999) Impulsivitat resultant de la disfunció frontostriatal en l'abús de drogues: implicacions per al control del comportament per estímuls relacionats amb la recompensa. Psicofarmacologia (Berl) 146: 373-390.

  17. ↵
    1. Kalivas PW

    (2004) Sistemes de glutamat en l'addicció a la cocaïna. Curr Opin Pharmacol 4: 23-29.

  18. ↵
    1. Kalivas PW,
    2. Volkow ND

    (2005) La base neuronal de l’addicció: una patologia de la motivació i l’elecció. Am J Psychiatry 162: 1403-1413.

  19. ↵
    1. Koob GF,
    2. Roberts AJ,
    3. Schulteis G,
    4. Parsons LH,
    5. Heyser CJ,
    6. Hyytia P,
    7. Merlo-Pich E,
    8. Weiss F

    (1998) Objectius de neurocircuits en recompensa i dependència d'etanol. Alcohol Clin Exp Res 22: 3-9.

  20. ↵
  • ↵
    1. Dirigir,
    2. Li Z,
    3. Funk D,
    4. Shram M,
    5. Li TK,
    6. Shaham Y

    (2006) Augment de la vulnerabilitat a l'autoadministració de nicotina i la recaiguda en la descendència ingènua d'alcohol de rates criades selectivament per a una ingesta elevada d'alcohol. J Neurosci 26: 1872-1879.

  • ↵
    1. Liu ZH,
    2. Jin WQ

    (2004) Disminució de l'activitat neuronal de la dopamina de l'àrea tegmental ventral en rates amb abstinència de nicotina. NeuroReport 15: 1479-1481.

  • ↵
    1. Logan J,
    2. Fowler JS,
    3. Volkow ND,
    4. Wolf AP,
    5. Dewey SL,
    6. Schlyer DJ,
    7. MacGregor RR,
    8. Hitzemann R,
    9. Bendriem B,
    10. Gatley SJ,
    11. Christman DR

    (1990) Anàlisi gràfica de la unió de radiolligands reversible a partir de mesures de temps-activitat aplicades a estudis PET de [N-11C-metil]-(-)-cocaïna en subjectes humans. J Cereb Blood Flow Metab 10: 740-747.

  • ↵
    1. Martinez D,
    2. Gil R,
    3. Slifstein M,
    4. Hwang DR,
    5. Huang Y,
    6. Pérez A,
    7. Kegeles L,
    8. Talbot P,
    9. Evans S,
    10. Krystal J,
    11. Laruelle M,
    12. Abi-Dargham A

    (2005) La dependència de l'alcohol s'associa amb la transmissió de dopamina contundent a l'estriat ventral. Biol Psiquiatria 58: 779-786.

  • ↵
    1. Murase S,
    2. Grenhoff J,
    3. Chouvet G,
    4. Gonon FG,
    5. Svensson TH

    (1993) L'escorça prefrontal regula el tret de ràfega i l'alliberament del transmissor a les neurones de dopamina mesolímbiques de rata estudiades in vivo. Neurosci Lett 157: 53-56.

  • ↵
    1. Naqvi NH,
    2. Rudrauf D,
    3. Damasio H,
    4. Bechara A

    (2007) El dany a l'ínsula altera l'addicció al tabaquisme. ciència 315: 531-534.

  • ↵
    1. Nestler EJ

    (2004) Mecanismes moleculars de la drogodependència. Neurofarmacologia 47 (Suppl 1): 24-32.

  • ↵
    1. Oades RD,
    2. Halliday GM

    (1987) Sistema tegmental ventral (A10): neurobiologia. 1. Anatomia i connectivitat. Brain Res 434: 117-165.

  • ↵
    1. Phelps ME,
    2. Huang SC,
    3. Hoffman EJ,
    4. Selin C,
    5. Sokoloff L,
    6. Kuhl DE

    (1979) Mesura tomogràfica de la taxa metabòlica de la glucosa cerebral local en humans amb (F-18)2-fluoro-2-desoxi-D-glucosa: validació del mètode. Ann Neurol 6: 371-388.

  • ↵
    1. Robbins TW,
    2. Everitt BJ

    (2002) Sistemes de memòria límbic-estriatal i addicció a les drogues. Neurobiol Aprendre mem 78: 625-636.

  • ↵
    1. Shen RY,
    2. Choong KC,
    3. Thompson AC

    (2007) Reducció a llarg termini de l'activitat de la població de neurones de dopamina de l'àrea tegmental ventral després d'un tractament repetit amb estimulants o etanol. Biol Psiquiatria 61: 93-100.

  • ↵
    1. Shen WW

    (1984) Símptomes extrapiramidals associats a la abstinència d'alcohol. Biol Psiquiatria 19: 1037-1043.

  • ↵
    1. Sokoloff L,
    2. Reich M,
    3. Kennedy C,
    4. Des Rosiers MH,
    5. Patlak CS,
    6. Pettigrew KD,
    7. Sakurada O,
    8. Shinohara M

    (1977) El mètode [14C]desoxiglucosa per a la mesura de la utilització local de glucosa cerebral: teoria, procediment i valors normals en la rata albina conscient i anestesiada. J Neurochem 28: 897-916.

  • ↵
    1. WR veritable,
    2. Xian H,
    3. Scherrer JF,
    4. Madden PA,
    5. Bucholz KK,
    6. Heath AC,
    7. Eisen SA,
    8. Lyons MJ,
    9. Goldberg J,
    10. Tsuang M

    (1999) Vulnerabilitat genètica comuna per a la dependència de la nicotina i l'alcohol en homes. Arch Gen Psychiatry 56: 655-661.

  • ↵
    1. Tupala E,
    2. Sala H,
    3. Bergstrom K,
    4. Sarkioja T,
    5. Rasanen P,
    6. Mantere T,
    7. Callaway J,
    8. Hiltunen J,
    9. Tiihonen J

    (2001) Densitats de receptors i transportadors de dopamina D(2)/D(3) al nucli accumbens i amígdala dels alcohòlics tipus 1 i 2. Psiquiatria Mol 6: 261-267.

  • ↵
    1. Tupala E,
    2. Sala H,
    3. Bergstrom K,
    4. Mantere T,
    5. Rasanen P,
    6. Sarkioja T,
    7. Tiihonen J

    (2003) Receptors i transportadors de dopamina D2 en alcohòlics tipus 1 i 2 mesurats amb autorradiografia de l'hemisferi sencer humà. Mapatge del cervell humà 20: 91-102.

  • ↵
    1. Volkow ND,
    2. Fowler JS,
    3. Wang GJ,
    4. Dewey SL,
    5. Schlyer D,
    6. MacGregor R,
    7. Logan J,
    8. Alexoff D,
    9. Shea C,
    10. Hitzemann R,
    11. Angrist B,
    12. Wolf AP

    (1993a) Reproductibilitat de mesures repetides de la unió de carboni-11-racloprida al cervell humà. J Nucl Med 34: 609-613.

  • ↵
    1. Volkow ND,
    2. Fowler JS,
    3. Wang GJ,
    4. Hitzemann R,
    5. Logan J,
    6. Schlyer DJ,
    7. Dewey SL,
    8. Wolf AP

    (1993b) La disminució de la disponibilitat del receptor de dopamina D2 s'associa amb un metabolisme frontal reduït en els consumidors de cocaïna. Synapse 14: 169-177.

  • ↵
    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Fowler JS,
    4. Logan J,
    5. Schlyer D,
    6. Hitzemann R,
    7. Lieberman J,
    8. Angrist B,
    9. Pappas N,
    10. MacGregor R,
    11. Burr G,
    12. Cooper T,
    13. Wolf AP

    (1994a) Imatge de la competència de dopamina endògena amb [11C] racloprida al cervell humà. Synapse 16: 255-262.

  • ↵
    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Hitzemann R,
    4. Fowler JS,
    5. En general JE,
    6. Burr G,
    7. Wolf AP

    (1994b) Recuperació del metabolisme de la glucosa cerebral en alcohòlics desintoxicats. Am J Psychiatry 151: 178-183.

  • ↵
    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Fowler JS,
    4. Logan J,
    5. Gatley SJ,
    6. Hitzemann R,
    7. Chen AD,
    8. Dewey SL,
    9. Pappas N

    (1997) Disminució de la resposta dopaminèrgica estriatal en subjectes dependents de cocaïna desintoxicats. Nature 386: 830-833.

  • ↵
    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Fowler JS,
    4. Gatley SJ,
    5. Logan J,
    6. Ding YS,
    7. Hitzemann R,
    8. Pappas N

    (1998) Ocupacions de transportadors de dopamina al cervell humà induïdes per dosis terapèutiques de metilfenidat oral. Am J Psychiatry 155: 1325-1331.

  • ↵
    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Fowler JS,
    4. Gatley SJ,
    5. Logan J,
    6. Ding YS,
    7. Dewey SL,
    8. Hitzemann R,
    9. Gifford AN,
    10. Pappas NR

    (1999) El bloqueig dels transportadors de dopamina estriatal per metilfenidat intravenós no és suficient per induir autoinformes de "alta". J Pharmacol Exp Ther 288: 14-20.

  • ↵
    1. Volkow ND,
    2. Chang L,
    3. Wang GJ,
    4. Fowler JS,
    5. Ding YS,
    6. Sedler M,
    7. Logan J,
    8. Franceschi D,
    9. Gatley J,
    10. Hitzemann R,
    11. Gifford A,
    12. Wong C,
    13. Pappas N

    (2001) Baix nivell de receptors de dopamina D2 cerebrals en abusadors de metamfetamina: associació amb el metabolisme a l'escorça orbitofrontal. Am J Psychiatry 158: 2015-2021.

  • ↵
    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Fowler JS,
    4. Logan J,
    5. Franceschi D,
    6. Maynard L,
    7. Ding YS,
    8. Gatley SJ,
    9. Gifford A,
    10. Zhu W,
    11. Swanson JM

    (2002) Relació entre el bloqueig dels transportadors de dopamina per metilfenidat oral i els augments de la dopamina extracel·lular: implicacions terapèutiques. Synapse 43: 181-187.

  • ↵
    1. Volkow ND,
    2. Fowler JS,
    3. Wang GJ

    (2003) El cervell humà addicte: coneixements d'estudis d'imatge. J Clin Invest 111: 1444-1451.

  • ↵
    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Begleiter H,
    4. Porjesz B,
    5. Fowler JS,
    6. Telang F,
    7. Wong C,
    8. Ma Y,
    9. Logan J,
    10. Goldstein R,
    11. Alexoff D,
    12. Thanos PK

    (2006) Nivells elevats de receptors de dopamina D2 en membres no afectats de famílies alcohòliques: possibles factors protectors. Arch Gen Psychiatry 63: 999-1008.

  • ↵
    1. Wang GJ,
    2. Volkow ND,
    3. Roque CT,
    4. Cestaro VL,
    5. Hitzemann RJ,
    6. Cantos EL,
    7. Levy AV,
    8. Dhawan AP

    (1993) Importància funcional de l'ampliació ventricular i l'atròfia cortical en subjectes sans i alcohòlics, tal com es va avaluar amb PET, imatges per RM i proves neuropsicològiques. Radiologia 186: 59-65.

  • ↵
    1. Wang GJ,
    2. Volkow ND,
    3. Hitzemann RJ,
    4. Wong C,
    5. Angrist B,
    6. Burr G,
    7. Pascani K,
    8. Pappas N,
    9. Lu A,
    10. Cooper T,
    11. Lieberman JA

    (1997) Efectes conductuals i cardiovasculars del metilfenidat intravenós en subjectes normals i consumidors de cocaïna. Eur Addict Res 3: 49-54.

  • ↵
    1. Wang GJ,
    2. Volkow ND,
    3. Fowler JS,
    4. Pappas NR,
    5. Wong CT,
    6. Pascani K,
    7. Felder CA,
    8. Hitzemann RJ

    (1998) El metabolisme cerebral regional en dones alcohòliques de severitat moderada no difereix del dels controls. Alcohol Clin Exp Res 22: 1850-1854.

  • ↵
    1. Wang GJ,
    2. Volkow ND,
    3. Levy AV,
    4. Felder CA,
    5. Fowler JS,
    6. Pappas NR,
    7. Hitzemann RJ,
    8. Wong CT

    (1999a) Mesura de la reproductibilitat de les respostes metabòliques cerebrals regionals al lorazepam mitjançant mapes paramètrics estadístics. J Nucl Med 40: 715-720.

  • ↵
    1. Wang GJ,
    2. Volkow ND,
    3. Fowler JS,
    4. Logan J,
    5. Pappas NR,
    6. Wong CT,
    7. Hitzemann RJ,
    8. Netusil N

    (1999b) Reproductibilitat de mesures repetides de competència endògena de dopamina amb [11C] racloprida al cervell humà en resposta al metilfenidat. J Nucl Med 40: 1285-1291.

  • ↵
    1. Weiss F,
    2. Parsons LH,
    3. Schulteis G,
    4. Hyytiä P,
    5. Lorang MT,
    6. Bloom FE,
    7. Koob GF

    (1996) L'autoadministració d'etanol restaura les deficiències associades a la retirada en l'alliberament de dopamina accumbal i 5-hidroxitriptamina en rates dependents. J Neurosci 16: 3474-3485.

  • ↵
    1. FJ blanc,
    2. Hu XT,
    3. Zhang XF,
    4. Wolf ME

    (1995) L'administració repetida de cocaïna o amfetamina altera les respostes neuronals al glutamat al sistema de dopamina mesoaccumbens. J Pharmacol Exp Ther 273: 445-454.

  • ↵
    1. Escriu J,
    2. Schlagenhauf F,
    3. Kienast T,
    4. Wustenberg T,
    5. Bermpohl F,
    6. Kahnt T,
    7. Beck A,
    8. Strohle A,
    9. Juckel G,
    10. Knutson B,
    11. Heinz A

    (2007) La disfunció del processament de recompenses es correlaciona amb el desig d'alcohol en alcohòlics desintoxicats. Imatge Neuro 35: 787-794.

    • Articles que citen aquest article

    • Disponibilitat del receptor de dopamina D2/3 i alliberament de dopamina induït per amfetamina en l'obesitat Journal of Psychopharmacology, 1 de setembre de 2014, 28(9):866-873
    • La disminució de la reactivitat cerebral de la dopamina en els abusadors de marihuana s'associa amb l'emocionalitat negativa i la gravetat de l'addicció PNAS, 29 de juliol de 2014, 111(30):E3149-E3156
    • Mecanismes de la disfunció del circuit de recompensa en la malaltia psiquiàtrica: interaccions prefrontal-estriatal The Neuroscientist, 1 de febrer de 2014, 20(1):82-95
    • La cocaïna crònica disminueix la senyalització de dopamina durant la intoxicació per cocaïna i desequilibra la senyalització del receptor D1 sobre D2 Journal of Neuroscience, 2 October 2013, 33 (40): 15827-15836
    • Les diferències individuals en el gruix cortical frontal es correlacionen amb la resposta de dopamina estriatal induïda per d-amfetamina en humans Journal of Neuroscience, 18 setembre 2013, 33 (38): 15285-15294
    • Predomini dels receptors D2 en la mediació dels efectes de la dopamina en el metabolisme cerebral: efectes de l'alcoholisme Journal of Neuroscience, 6 March 2013, 33 (10): 4527-4535
    • Factors pronòstics dels resultats de 2 en pacients amb trastorn bipolar comòrbido o depressió amb dependència de l'alcohol: importància de l'abstinència primerenca Alcohol and Alcoholism, 1 de gener de 2013, 48(1):93-98
    • Dependència de la recompensa social i microestructura de la matèria blanca del cervell Còrtex cerebral, 1 novembre 2012, 22 (11): 2672-2679
    • Aturar o no aturar-se? Science, 3 de febrer de 2012, 335(6068):546-548
    • El consum d'alcohol indueix a l'alliberament d'òpids endogen a la cortiza orbitofrontal humana i al nucli accumbens Science Translational Medicine, 11 de gener de 2012, 4(116):116ra6
    • Addicció: més enllà dels circuits de recompensa de dopamina PNAS, 13 2011 de setembre, 108 (37): 15037-15042
    • Trastorns per l’ús de substàncies a l’esquizofrènia: implicacions clíniques de la comorbilitat Butlletí d'esquizofrènia, 1 pot 2009, 35 (3): 469-472