Jussi Jokinen, Adrian E. Boström, Andreas Chatzittofis, Diana M. Ciuculete, Katarina Görts Öberg, John N. Flanagan, Stefan Arver, Helgi B. Schiöth
DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.psyneuen.2017.03.007
Destaquem
- • Els pacients amb trastorn hipersexual tenien nivells reduïts de metilació en un lloc del gen CRH.
- • Els pacients amb trastorn hipersexual tenien nivells més elevats (TNF) -a en comparació amb voluntaris sans.
abstracte
El trastorn hipersexual (HD) definit com a trastorn de desig sexual no parafílic amb components de compulsivitat, impulsivitat i addicció del comportament, i proposat com a diagnòstic en el DSM 5, comparteix algunes funcions que es solapen amb el trastorn de l’ús de substàncies, inclosos sistemes comuns de neurotransmissor i hipotalàmia hipotalàmica desregulada. -adrenal (HPA) funció de l’eix. En aquest estudi, que inclou pacients masculins 67 HD i voluntaris sans 39 masculins, hem volgut identificar els llocs CpG acoblats a l’eix HPA, en què s’associen modificacions del perfil epigenètic amb la hipersexualitat.
El patró de metilació a tot el genoma es va mesurar a sang sencera mitjançant la EPIC BeadChip Illumina Infinium Methylation Metilation, mesurant l’estat de metilació de més llocs 850 K CpG. Abans de l'anàlisi, el patró global de metilació de l'ADN es va preprocessar segons els protocols estàndard i es va ajustar a l'heterogeneïtat del tipus de glòbuls blancs. Vam incloure els llocs CpG situats dins de 2000 bp del lloc d’inici transcripcional dels següents gens acoblats a l’eix HPA: hormona alliberadora de corticotropina (CRH), proteïna que uneix l’hormona (CRHBP) que allibera corticotropina, corticotropina que allibera el receptor de l’hormona 1 (CRHR1) receptor 2 (CRHR2), FKBP5 i receptor del glucocorticoide (NR3C1). Vam realitzar diversos models de regressió lineal de valors de metilació M a una variable categòrica d’hipersexualitat, ajustant-se per a la depressió, dexametasona estat de no supressió, puntuació total del Qüestionari de trauma infantil i nivells plasmàtics de TNF-alfa i IL-6.
De 76 llocs de CpG individuals provats, quatre eren nominalment significatius (p <0.05), associats als gens CRH, CRHR2 i NR3C1. Cg23409074: situat a 48 pb aigües amunt del lloc d’inici de transcripció del gen CRH - es va significativament hipometilat en pacients hipersexuals després de correccions de proves múltiples mitjançant el mètode FDR. Els nivells de metilació de cg23409074 es van correlacionar positivament amb l'expressió gènica del gen CRH en una cohort independent de subjectes masculins sans 11. Els nivells de metilació al lloc de CRH identificat, cg23409074, es van relacionar significativament entre sang i quatre regions cerebrals diferents.
CRH és un important integrador de les respostes a l’estrès neuroendocrí al cervell, amb un paper clau en els processos d’addicció. Els nostres resultats mostren canvis epigenètics en el gen CRH relacionats amb el trastorn hipersexual en homes.
Discussion
En aquest estudi, vam trobar que els pacients homes amb trastorn hipersexual tenien nivells reduïts de metilació en un lloc de metilació (cg23409074) situat al lloc 48 bp aigües amunt del lloc inicial de transcripció del gen CRH. A més, aquest lloc de metilació es va correlacionar significativament amb l'expressió del gen CRH en una cohort independent de subjectes masculins sans. Segons sabem, aquest és el primer informe sobre canvis epigenètics relacionats amb el trastorn hipersexual. Hem utilitzat xips de metilació a tot el genoma amb més de llocs Xpn 850K CpG, tanmateix, en base a les troballes anteriors sobre la desregulació de l’HPA en homes amb trastorn hipersexual (Chatzittofis et al., 2016), vam aplicar un enfocament dirigit sobre gens candidats de l’eix HPA.
El CRH és un important integrador de les respostes d'estrès neuroendocrí al cervell, modulant el comportament i el sistema nerviós autònom (Arborelius et al., 1999), així com en la neuroplasticitat (Regev i Baram, 2014). Tenint en compte el trastorn hipersexual en el marc de la neurobiologia de l’addicció, està ben establert que la CRH té un paper clau en el procés d’addicció (Zorrilla et al., 2014). En els models de rosegadors, el sistema CRF condueix l’addicció a través d’accions a l’amígdala estesa central, produint un comportament semblant a l’ansietat, dèficits de recompensa, autoadministració compulsiva de medicaments i comportament de cerca de drogues induït per l’estrès (Zorrilla et al., 2014). A més, l’activació de les neurones CRF a l’escorça prefrontal medial pot contribuir a la pèrdua de control observada en subjectes HD. S'ha demostrat que l'ús crònic de drogues condueix a un eix HPA hiperactiu amb nivells d'ACTH augmentats, mentre que el CRH té un paper central en la mediació de respostes afectives negatives a l'estrès durant la retirada del medicament (Kakko et al., 2008; Koob et al., 2014). De la mateixa manera, un eix HPA hiperactiu amb nivells ACTH més alts i canvis epigenètics en el gen CRH en pacients masculins amb trastorn hipersexual pot conduir a un cercle de desitjos i recaigudes, amb un nou estat alostàtic emocional negatiu, mantenint un comportament hipersexual en un esforç inútil per compensar un estat emocional disfòric. Participar repetidament en fantasies sexuals, impulsos o comportaments en resposta a estats d’ànim disfòrics i / o en resposta a esdeveniments estressants de la vida són símptomes clau en els criteris diagnòstics proposats del trastorn hipersexual (Kafka, 2010). Els nostres resultats d’hipometilació d’un parell de locus de metilació associat al gen CRH que es va associar amb expressió gènica en una cohort independent, s’afegeix a les troballes anteriors de la desregulació de l’eix HPA en pacients masculins amb trastorn hipersexual a nivell molecular. El comportament d’autoadministració de l’heroïna es va associar amb l’expressió gènica de senyalització CRH diferencial parcialment regulada per canvis de metilació en un model animal (McFalls et al., 2016) i es va informar que la metilació promotora tenia un impacte en el patró d’expressió de CRH (Chen et al., 2012). Tanmateix, la magnitud de la metilació diferència en el locus del gen CRH (cg23409074) era bastant baixa (diferència mitjana aproximadament 1.60%), i rellevància fisiològica de Els canvis subtils de metilació no es diluciden del tot. Hi ha, però, un volum de literatura cada cop més gran gens específics, que suggereixen conseqüències transcripcionals i traslacionals àmplies de subtils Canvis de metilació (1-5%), especialment en síndromes multifactorials complexes com la depressió o esquizofrènia (Leenen et al., 2016).
En aquest estudi, hem pres en consideració les confusions més rellevants, com ara depressió, estat de no supressió del DST, puntuació total del TCQ i nivells plasmàtics de TNF-alfa, en les anàlisis d’associació entre la metilació de gens relacionats amb l’eix HPA i el trastorn hipersexual. . Curiosament, els pacients amb trastorn hipersexual tenien nivells significativament més alts (TNF) -a en comparació amb voluntaris sans (Jokinen et al., 2016). Degut a la interacció entre glucocorticoides i inflamació i les diferències de grup en TNF-alfa i els nivells d’IL-6 entre pacients i controls sans, hem utilitzat marcadors inflamatoris com a covariables tenir en compte la possible confusió de neuroinflamacions de baix grau. La desregulació immunològica té una importància en la fisiopatologia subjacent a diversos trastorns psiquiàtrics incloent la depressió major, el trastorn bipolar i l’esquizofrènia (Danzer et al., 2008). La neuroinflamació de baix grau es veu sovint en pacients amb desregulació de l’eix HPA (Horowitz et al., 2013) i la hipòtesi inflamatòria emfatitza el paper de les disfuncions psico-neuroimmunològiques (Zunszain et al., 2013). És possible que la inflamació i la senyalització glucocorticoide puguin actuar de forma independent sobre les mateixes estructures i processos sense que la interacció directa doni lloc a un efecte de dany additiu; en aquesta cohort, els pacients masculins amb HD presentaven nivells més alts de TNFα en comparació amb voluntaris masculins sans, independentment de la desregulació de l’eix HPA (Jokinen et al., 2016). As anteriorment (Chatzittofis et al. 2016), la medicació antidepressiva o la gravetat de la depressió no eren associada significativament amb les mesures de funció de HPA en la població d'estudi.
A més en aquest estudi, a causa del fet que els pacients van informar més adversitat de la vida primerenca en comparació amb controls sans i els efectes ben coneguts del trauma infantil sobre l’epigenoma, vam utilitzar l’adversitat de la vida primerenca en els models de regressió per tenir en compte els possibles efectes de confusió de la infància. trauma en els patrons de metilació. La desregulació de l’eix HPA relacionada amb les adversitats de la vida primerenca reflecteix la vulnerabilitat i l’esforç per compensar els efectes de l’adversitat infantil (Heim et al. 2008) i l’adversitat de la vida primerenca està relacionada amb els canvis epigenètics dels gens relacionats amb l’eix HPA (Turecki i Meaney, 2016).
La conceptualització del trastorn hipersexual ha estat intensament debatuda i, tot i que el diagnòstic no estava inclòs al DSM-5, el camp d’estudi ha demostrat un alt grau de fiabilitat i validesa per als criteris de diagnòstic proposats per al trastorn hipersexual (Reid et al. , 2012).
Els punts forts de l’estudi són una població de pacients relativament homogènia amb diagnòstic detallat del trastorn hipersexual, el grup de control igualat amb l’edat de voluntaris sans, sense trastorns psiquiàtrics presents o passats, així com sense antecedents familiars de trastorns psiquiàtrics majors i experiències traumàtiques greus. A més, es pot considerar la força de la consideració de possibles confusions com l'adversitat infantil, la depressió, els marcadors neuroinflamatoris i els resultats de les proves de dexametasona.
Algunes limitacions: l’autoreportatge de l’adversitat de la vida precoç i el disseny transversal de l’estudi, que no permet cap conclusió sobre la causalitat. A més, atès que es tracta del primer estudi que investiga epigenòmica en homes amb trastorn hipersexual, seria útil replicar les nostres troballes en una cohort independent de subjectes HD. A més, tot i que cg23409074 es va demostrar que es correlaciona amb l’expressió gènica del gen CRH en controls sans, encara no s’ha demostrat fins a quin punt això pot reflectir modificacions produïdes en subjectes HD i una mesura de CRF hauria estat útil per a l'estudi. Es necessiten altres estudis per investigar el patró d’expressió diferencial potencial de CRH en homes amb HD. An La pregunta important és si la metilació del component de CRH en sang sencera reflecteix els efectes sobre el cervell. Utilitzant una eina fiable per comparar la metilació entre la sang sencera i el cervell, els nivells de metilació es troben a el lloc de CRH identificat, cg23409074, es va correlacionar significativament entre sang i quatre diferents regions cerebrals, amb la correlació més forta de l'escorça prefrontal, un regulador clau de la resposta a l'estrès. Això proporciona una mica de suport que pot tenir l’estat de metilació diferencial observat a la sang sencera reflecteixen modificacions que es produeixen en certes regions cerebrals. A més, l’anàlisi d’associació de metilació i expressió es va realitzar en un grup relativament reduït de voluntaris sans i van ser significatius en els models robusts, però no per les correlacions de Pearson. Aquest resultat conflictiu es podria explicar perquè es recomana fer servir models lineals robusts en cas de mida petita de la mostra, per tenir en compte qualsevol nivell de diferència o heteroscedasticitat en les dades que puguin biar els resultats (Joubert et al., 2012). A més, realitzant anàlisis de correlació intraindividualment, reduïm molt la probabilitat de confondre’s a causa de la variància interindividual, Altres factors de confusió potencials no comptats també podrien induir canvis en els patrons de metilació, per exemple, els patrons dietètics o estats prandials (Rask-Andersen et al., 2016) i no controlant les concentracions plasmàtiques de dexametasona durant el DST (Menke et al., 2016).
En conclusió, la nostra troballa d’epigenètica van ser en el gen CRH, que es connecta a la literatura sobre neurobiologia per addicció, en homes amb trastorn hipersexual, pot contribuir a dilucidar els mecanismes fisiopatològics biològics del trastorn hipersexual.
;